KR20010033407A - 신규이소프로필-메틸-[2-(3-ｎ-프로폭시페녹시)에틸]아민의인산염 - Google Patents

신규이소프로필-메틸-[2-(3-ｎ-프로폭시페녹시)에틸]아민의인산염 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규의 이소프로필-메틸-[2-(3-n-프로폭시페녹시)에틸]아민의 일인산염에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이소프로필-메틸-[2-(3-n-프로폭시페녹시)에틸]아민의 일인산염뿐만 아니라 그를 함유하는 제약 제형의 제조 방법 및 의학에서 그의 용도에 관한 것이다.

Description

신규 이소프로필-메틸-[2-(3-ｎ-프로폭시페녹시)에틸]아민의 인산염 {A Novel Phosphate Salt of Isopropyl-Methyl-[2-(3-ｎ-Propoxyphenoxy)Ethyl]Amine}
이소프로필-메틸-[2-(3-n-프로폭시페녹시)에틸]아민은 마취성을 지닌 화합물이다. 그러므로 이것은 마취성 화합물로서 국소 통증을 포함한 통증의 치료에 유용하다.
이소프로필-메틸-[2-(3-n-프로폭시페녹시)에틸]아민뿐만 아니라 그의 제조방법이 국제 특허 출원 공개 제9715548호에 기재되어 있다. 언급된 방법에는 3-n-프로폭시페놀을 1,2-디브로모에탄과 반응시켜 1-(2-브로모에톡시)-3-n-프로폭시벤젠을 얻는 것으로 시작하는 두 반응 단계가 포함된다. 또한, 1-(2-브로모에톡시)-3-n-프로폭시벤젠을 N-메틸이소프로필아민과 오토클레이브에서 반응시킨다. 이소프로필-메틸-[2-(3-n-프로폭시페녹시)에틸]아민인 그 생성물은 그 후 진공에서 증류하여 더 정제되었다.
〈발명의 개요〉
본 발명의 목적은 이소프로필-메틸-[2-(3-n-프로폭시페녹시)에틸]아민의 일인산염을 제공하는 것이다. 본 발명에 따라서, 또한 용매 시스템에서 이소프로필-메틸-[2-(3-n-프로폭시페녹시)에틸]아민을 인산으로 처리하는 것을 포함하는, 이소프로필-메틸-[2-(3-n-프로폭시페녹시)에틸]아민의 일인산염의 제조 방법을 제공한다.
이소프로필-메틸-[2-(3-n-프로폭시페녹시)에틸]아민의 일인산염은 결정질이고 이소프로필-메틸-[2-(3-n-프로폭시페녹시)에틸]아민의 안정한 염이므로, 유리한 특성을 갖는다.
또한, 이소프로필-메틸-[2-(3-n-프로폭시페녹시)에틸]아민의 결정질 일인산염은 이소프로필-메틸-[2-(3-n-프로폭시페녹시)에틸]아민의 제조 방법에서 결정질 중간물을 도입하는데 사용할 수 있다. 이는 모든 다른 중간물이 시럽인 반응 순서에서 단일 및 편리한 정제 단계를 도입한다. 그에 따라, 종래 기술에 따른 방법에서 사용된 시간 소모적이고 에너지 소모적인 증류를 피한다. 이소프로필-메틸-[2-(3-n-프로폭시페녹시)에틸]아민의 일인산염의 결정화로 단일 알칼리화 단계에 의해 상응하는 이소프로필-메틸-[2-(3-n-프로폭시페녹시)에틸]아민으로 더 전환될 수 있는 고순도의 중간물을 얻는다.
〈제법〉
이소프로필-메틸-[2-(3-n-프로폭시페녹시)에틸]아민의 일인산염의 제조에서 에틸 아세테이트 중 이소프로필-메틸-[2-(3-n-프로폭시페녹시)에틸]아민의 함량을 먼저 분석하고, 이소프로필-메틸-[2-(3-n-프로폭시페녹시)에틸]아민 g당 에틸 아세테이트 6 내지 10 mL로 조정한다. 에틸 아세테이트 중 이소프로필-메틸-[2-(3-n-프로폭시페녹시)에틸]아민의 함량은 바람직하게는 이소프로필-메틸-[2-(3-n-프로폭시페녹시)에틸]아민의 g당 에틸 아세테이트 7 내지 9 mL이다. 에틸 아세테이트 중 이소프로필-메틸-[2-(3-n-프로폭시페녹시)에틸]아민의 분석되는 용액에 메탄올 및 메탄올 중 인산 용액을 가한다. 인산량은 약 0.9 내지 1.0 몰 당량, 바람직하게는 0.95 당량이어야 한다. 분석되는 용액에 가해진 메탄올의 총량은 사용되는 인산량으로 조절되어야 한다. 메탄올/에틸 아세테이트 중 이소프로필-메틸-[2-(3-n-프로폭시페녹시)에틸]아민의 얻어진 용액 중 인산의 농도는 약 5 내지 15 부피%, 바람직하게는 9 내지 11 부피%가 되어야 한다. 침전된 염을 예를 들어 여과 또는 원심분리로 모은 후, 에틸 아세테이트로 세척한다.
이소프로필-메틸-[2-(3-n-프로폭시페녹시)에틸]아민의 일인산염은 그 후, 당분야에 공지된 방법에 의해 더 처리, 예를 들어 수성 염기로 처리하여 그의 염기형태, 즉 이소프로필-메틸-[2-(3-n-프로폭시페녹시)에틸]아민으로 전환될 수 있다.
〈의학 및 제약적 용도〉
이소프로필-메틸-[2-(3-n-프로폭시페녹시)에틸]아민의 일인산염은 약리학적 활성을 갖기 때문에 유용하고, 특별히 마취성 화합물로 사용하는데 유용하다. 그러므로 이는 특별히 국소 통증을 포함한 통증의 치료에 약제로 적용된다.
본 발명의 더 상세한 측면에 따라서, 이에 특별히 통증의 치료에서 약제로서 사용하기 위한 이소프로필-메틸-[2-(3-n-프로폭시페녹시)에틸]아민의 일인산염을 제공한다.
〈제약 제형〉
이소프로필-메틸-[2-(3-n-프로폭시페녹시)에틸]아민의 일인산염은 제약학상 허용가능한 투여 형태내의 활성 성분을 함유하는 제약 제형의 형태로 대개 비경구적으로, 특별히 주사로 투여될 것이다. 비경구적 투여를 위한 이소프로필-메틸-[2-(3-n-프로폭시페녹시)에틸]아민의 일인산염을 함유하는 조성물에는 제약학상-활성 성분의 비경구적 투여에 대개 사용하는 다른 성분이 있을 수 있다.
따라서 본 발명의 더 상세한 측면에 따라서, 제약학상 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 배합된 이소프로필-메틸-[2-(3-n-프로폭시페녹시)에틸]아민의 일인산염을 함유하는 제약 제형을 제공한다. 이소프로필-메틸-[2-(3-n-프로폭시페녹시)에틸]아민의 일인산염을 함유하는 제형을 그 자체로 공지된 기술에 의해 제조할 수 있다. 대개 활성 물질은 제제의 0.5 내지 10 중량%, 더 특이적으로는 1 내지 5 중량%를 구성한다.
본 발명의 더 상세한 측면에 따라서, 통증을 겪고있거나 겪게될 가능성이 있는 환자에게 치료학상 유효량의 이소프로필-메틸-[2-(3-n-프로폭시페녹시)에틸]아민의 일인산염을 투여하는 것을 포함하는, 통증의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 신규의 이소프로필-메틸-[2-(3-n-프로폭시페녹시)에틸]아민의 인산염에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이소프로필-메틸-[2-(3-n-프로폭시페녹시)에틸]아민의 인산염뿐만 아니라 그를 함유하는 제약 제형의 제조 방법 및 의학에서 그의 용도에 관한 것이다.
실시예 1. 이소프로필-메틸-[2-(3-n-프로폭시페녹시)에틸]아민의 일인산염의 제조
에틸 아세테이트(8 mL EtOAc/g 이소프로필-메틸-[2-(3-n-프로폭시페녹시)에틸]아민) 중 이소프로필-메틸-[2-(3-n-프로폭시페녹시)에틸]아민(19.0 kg, 75.7 mol)의 분석된 용액에 MeOH(9.6 L)를 가한 후, H3PO4(4.85 L, 72.5 mol)을 가하고, 3 시간 동안 주변 온도에서 MeOH(19.2 L)에 용해하였다. 그 후, 표제 화합물의 얻어진 슬러리를 여과함으로써 단리하고, 고상 물질을 EtOAc로 세척하였다. 수율 89%(41.8 kg 습윤 화합물, 건조 화합물 67.6 mol에 해당함); 융점:131-134 ℃

Claims (15)

  1. 이소프로필-메틸-[2-(3-n-프로폭시페녹시)에틸]아민의 인산염.
  2. 이소프로필-메틸-[2-(3-n-프로폭시페녹시)에틸]아민의 일인산염.
  3. i) 유기 용매 시스템 중 이소프로필-메틸-[2-(3-n-프로폭시페녹시)에틸]아민의 용액에 인산을 가하고;
    ii) 이 용액을 결정화하고;
    iii) 따라서 얻어진 이소프로필-메틸-[2-(3-n-프로폭시페녹시)에틸]아민의 일인산염을 단리하는 단계를 포함하는, 이소프로필-메틸-[2-(3-n-프로폭시페녹시)에틸]아민의 일인산염의 제조 방법.
  4. 제3항에 있어서, 단계 i)에서 사용된 유기 용매 시스템이 에틸 아세테이트인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제3항에 있어서, 단계 i)에서 가해진 인산이 인산의 알코올성 용액으로 가해지는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 알코올성 용액이 메탄올성 용액인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제3항에 있어서, 단계 i)에서 인산 0.9 내지 1.0 당량이 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제3항에 있어서, 단계 i)에서 인산 0.95 당량이 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제3항에 있어서, 완전히 가한 후 얻어진 용액 중 인산의 농도가 5 내지 15 중량%인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제3항에 있어서, 가한 후 얻어진 용액 중 인산의 농도가 9 내지 11 중량%이어야 하는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 이소프로필-메틸-[2-(3-n-프로폭시페녹시)에틸]아민의 일인산염 및 제약학상 허용가능한 담체 또는 희석제를 함유하는 제약 제형.
  12. 치료에서 이소프로필-메틸-[2-(3-n-프로폭시페녹시)에틸]아민의 일인산염의 용도.
  13. 통증의 치료를 위한 의약의 제조에서 이소프로필-메틸-[2-(3-n-프로폭시페녹시)에틸]아민의 일인산염의 용도.
  14. 제3 내지 10항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 제조된 이소프로필-메틸-[2-(3-n-프로폭시페녹시)에틸]아민의 인산염.
  15. 통증을 겪고있는 환자에게 치료학상 유효량의 이소프로필-메틸-[2-(3-n-프로폭시페녹시)에틸]아민의 일인산염을 투여하는 것을 포함하는 통증의 치료 방법.
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