CZ20002312A3

CZ20002312A3 - Nová fosfátová sůl izopropylmethyl-[2-(3-npropoxyfenoxy)ethyl]aminu

Info

Publication number: CZ20002312A3
Application number: CZ20002312A
Authority: CZ
Inventors: Karol Horvath; Ulf Larsson; Rune Sandberg
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 1998-12-15
Filing date: 1998-12-15
Publication date: 2000-11-15

Abstract

Řešení se týká nové monofosfátové soli izopropylmethyl-[2- (3-n-propoxyfenoxy)ethyl]aminu, dále způsobu přípravy monofosfátové soli izuopropylmethyl-[2-(3-npropoxyfenoxy)ethyl]aminu a farmaceutického prostředku, který tuto sůl obsahuje, ajeho použití v medicíně.

Description

Oblast techniky

Přítomný vynález se týká nové fosfátové soli izopropylmethyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy) ethyl]aminu, dále se přítomný vynález týká způsobu přípravy fosfátové soli izopropylmethyl-[2- (3-n-propoxyfenoxy) ethyl]aminu, stejně jako farmaceutického prostředku, který tuto sůl obsahuje, a jeho použití v medicíně.

Dosavadní stav techniky

Izopropylmethyl-[2- (3-n-propoxyfenoxy) ethyl]amin je sloučenina, která má anestetické účinky. Proto je účinná jako anestetická sloučenina pro terapii bolesti, včetně bolesti lokalizované.

Dokument WO 97/15548 popisuje izopropylmethyl-[2-(3n-propoxyfenoxy)ethyl]amin a způsob jeho přípravy. Zmíněný způsob zahrnuje několik reakčních kroků začínajících reakcí 3-n-propoxyfenolu s 1,2-dibromethanem, čímž se připraví 1-(2-bromethoxy)-3-n-propoxybenzen. Dále 1-(2-bromethoxy)3-n-propoxybenzen reaguje s N-methylizopropylaminem v autoklávu. Produkt, izopropylmethyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy) ethyl]amin, se dále čistí destilací ve vakuu.

Podstata vynálezu

Předmětem přítomného vynálezu je poskytnutí monofosfátové soli izopropylmethyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy) ethyl]aminu.

·· 99 ·· ·· • · · · ···· • · 9 9 · · · · * · · 9 9 9 9 9 · · · • 9 9 9 9 9 9 ·· 99 99 99

Podle přítomného vynálezu je dále popsán způsob přípravy monofosfátové soli izopropylmethyl-[2-(3-npropoxyfenoxy ) ethyl]aminu, který zahrnuje zpracování izopropylmethyl-[2- (3-n-propoxyfenoxy) ethyljaminu s kyselinou fosforečnou v systému rozpouštědel.

Monofosfátová sůl izopropylmethyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy) ethyl]aminu je krystalická a stabilní sůl izopropylmethyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy) ethyljaminu, a proto má výhodné vlastnosti.

Navíc je možné krystalickou monofosfátovou sůl izopropylmethyl-[2- (3-n-propoxyfenoxy) ethyljaminu použít pro zavedení krystalického meziproduktu ve způsobu přípravy izopropylmethyl-[2- (3-n-propoxy-fenoxy) ethyljaminu. Toto zavedení představuje jednoduchý a pohodlný krok čištění v reakčním postupu, ve kterém jsou všechny další meziprodukty ve formě sirupu. Z toho vyplývá, že časově a energeticky náročná destilace používaná ve způsobech v oboru dříve popsaných může být eliminována. Krystalizace monofosf átové solí izopropyl-methyl-[2-(3-n-propoxyf enoxy) ethyljaminu vede k získání meziproduktu s vysokou čistotou, který může být dále konvertován na odpovídající izopropylmethyl-[2- (3-n-propoxyfenoxy) ethyljamin jednoduchým krokem alkalizace.

Příprava

Při přípravě monofosfátové soli izopropylmethyl-[2(3-n-propoxyfenoxy) ethyljaminu se nejprve stanoví obsah izopropylmethyl-[2- (3-n-propoxyfenoxy) ethyljaminu ··· · · ·♦ ·· ··· · · · · ·

9 9 9 9 9 9· 9 9 9 9 ····· ·· · ····· · · 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 v ethylacetatu, a upraví se na 6 až 10 ml ethylacetatu na gram izopropylmethyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy) ethyl]aminu.

Obsah izopropylmethyl-[2- (3-n-propoxyfenoxy) ethyljaminu v ethylacetatu je s výhodou 7 až 9 ml ethylacetatu na gram izopropylmethyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy) ethyljaminu.

Ke zkoumanému roztoku izopropylmethyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy) ethyljaminu v ethylacetatu se přidá methanol a roztok kyseliny fosforečné v methanolu. Množství kyseliny fosforečné by mělo být přibližně 0,9 až 1,0 molární ekvivalent, s výhodou 0,95 ekvivalent. Celkové množství methanolu přidaného ke stanovovanému roztoku by mělo být upraveno vzhledem k množství použité kyseliny fosforečné.

Koncentrace kyseliny fosforečné ve výsledném roztoku izopropylmethyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy) ethyljaminu ve směsi methanolu a ethylacetatu by měla být přibližně 5 až 15 % objemových, s výhodou 9 až 11 % objemových. Vysrážená sůl se zachytí, například filtrací nebo odstředěním, a potom se promyje ethylacetátem.

Monofosfátová sůl izopropylmethyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy) ethyljaminu může být dále zpracována způsoby v oboru známými, například konvertována zpět na svou výchozí bázickou formu, tedy izopropylmethyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy) ethylj-amin, a to zpracováním s vodnou bází.

Použití v medicíně a farmacii

Monofosfátová sůl izopropylmethyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy) ethyljaminu je výhodná, protože má farmakologické účinky, obzvláště při použití jako anestetická sloučenina.

Proto je indikována jako farmaceutický prostředek, zejména pro léčbu bolesti, včetně bolesti lokalizované.

• 4 • Φ * · · · 4 4

4 4 4 4 44 4

4 4 4 4444 4449 • · 9949 4 4 4 444 9 4 4 4 4 ·· · ·· 4 4444 ♦· · 44 44 44 44

Následně je v dalším aspektu podle přítomného vynálezu poskytnuta monofosfátová sůl izopropylmethyl-[2(3-n-propoxyfenoxy) ethyl]aminu pro použití jako farmaceutický prostředek, obzvláště pro terapii bolesti.

Farmaceutické prostředky

Monofosfátová sůl izopropylmethyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)ethyljaminu bude obvykle podávána parenterálně, zejména injekčně ve formě farmaceutických prostředků obsahujících účinnou složku ve farmaceuticky přijatelné dávkové formě. Prostředky obsahující monofosfátovou sůl ízopropylmethyl-[2- (3-n-propoxyfenoxy) ethyljaminu pro parenterální způsob podání mohou obsahovat další složky, které se běžně používají při parenterálním podávání farmaceuticky účinných sloučenin.

Podle dalšího aspektu přítomného vynálezu je proto poskytnut farmaceutický prostředek obsahující monofosfátovou sůl izopropylmethyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy) ethyljaminu ve směsí s farmaceuticky přijatelným přídatným přípravkem, ředidlem nebo nosičem. Prostředky obsahující monofosfátovou sůl izopropylmethyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy) ethyljaminu mohou být připraveny postupy, které jsou jako takové v oboru známé. Obvykle bude aktivní sloučenina tvořit 0,5 až 10 % hmotnostních prostředku, konkrétněji 1 až 5 % hmotnostních.

Podle dalšího aspektu přítomného vynálezu je poskytnut způsob léčby bolesti zahrnující podání terapeuticky účinného množství monofosfátová soli izopropylmethyl-[2- (3-n-propoxyfenoxy) ethyljaminu osobě, která trpí nebo je susceptibilní na bolest.

• · φ •Φ φφ ·· • φ φ φ · · · • ····*· φ φ ·· • φ · φ φ ·· φ φφ ·♦

Přítomný vynález je detailněji popsán v následujících, ne však limitujících příkladech.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava monofosfátové soli izopropylmethyl-[2-(3-npropoxyfenoxy) ethyl]aminu

Ke zkoumanému roztoku 19,0 kg (75,7 mol) izopropylmethyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy) ethyl]aminu v ethylacetatu (8 ml EtOAc na 1 g izopropylmethyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)ethyl]aminu) se přidá 9,6 litrů MeOH a potom 4,85 litru (72,5 mol) H3PO4 rozpuštěné v 19,2 litrů MeOH, v průběhu 3 hodin, při teplotě místnosti. Výsledná suspenze sloučeniny pojmenované v nadpisu se potom izoluje filtrací a pevná látka se promyje EtOAc. Výtěžek je 89 % (41,8 kg vlhké sloučeniny, což odpovídá 67,6 mol suché sloučeniny).

Teplota tání 131 až 134 °C.

Claims

1. Fosfátová sůl izopropylmethyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy) ethyl]aminu.

2. Monofosfátová sůl izopropylmethyl-[2-(3-npropoxyfenoxy) ethyl]aminu.

3. Způsob přípravy monofosfátová soli izopropylmethyl-[2-(3-n-propoxyf enoxy) ethyl]aminu, vyznačuj í- c í se tím, zahrnuje následující kroky:

i) přidání kyseliny fosforečné k roztoku izopropylmethyl[2-(3-n-propoxyfenoxy)ethyl]aminu v systému organických rozpouštědel;

ii) ponechání roztoku krystalovat;

iii) izolaci monofosfátová soli roztoku izopropylmethyl-[2(3-n-propoxyfenoxy)ethyl]aminu tímto postupem získané.

4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že systém organických rozpouštědel použitý v kroku i) je ethylacetat.

5. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že kyselina fosforečná přidaná v kroku i) , se přidá jako alkoholový roztok kyseliny fosforečné.

6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že alkoholový roztok je methanolový roztok.

7. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se v kroku i) použije 0,9 až 1,0 ekvivalentu kyseliny fosforečné.

• 4 • 4

4 4 4

4 4 4 4

4 4 4 4 4 4

4 4 44

4 4 4

4 444 4 4

44 44

8. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se v kroku i) použije 0,95 ekvivalentu kyseliny fosforečné.

9. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že koncentrace kyseliny fosforečné ve výsledném roztoku po ukončení přidávání je 5 až 15 % hmotnostních.

10. Způsob podle nároku 3, vyznačuj ící se t i m, že koncentrace kyseliny fosforečné ve výsledném roztoku po ukončení přidávání by měla být 9 až 11 % hmotnostních.

11. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t i m, že obsahuje monofosfátovou sůl izopropylmethyl[2-(3-n-propoxyfenoxy) ethyljaminu a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.

12. Použití monofosfátové soli izopropylmethyl-[2(3-n-propoxyfenoxy) ethyl]aminu v terapii.

13. Použití monofosfátové soli izopropylmethyl-[2(3-n-propoxyfenoxy) ethyl]aminu pro výrobu léčiva pro léčbu bolesti.

14. Fosfátová sůl izopropylmethyl-[2-(3-npropoxyfenoxy) ethyl]aminu připravená způsobem podle kteréhokoliv z nároků 3 až 10.

15. Způsob léčby bolesti, vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství monofosfátové soli izopropylmethyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy) ·» 99

9 9 9 9

9 9 999

9 9 9

99 99 ·· · • 9 9

9 9 9 9 • 9 9999 9

9 9 9

99 ·

99 99 • 9 9 9

9 9 9 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9

99 99 ethyl]aminu pacientovi, který trpí bolestí.