KR20010020541A

KR20010020541A - 구강용 항산화제 제조물

Info

Publication number: KR20010020541A
Application number: KR1019997012377A
Authority: KR
Inventors: 테오도르 허쉬
Original assignee: 티오네 인터내셔날 인코포레이티드
Priority date: 1997-06-27
Filing date: 1998-06-18
Publication date: 2001-03-15
Also published as: WO1999000106A1; AU739194B2; CN1268884A; IL133723A0; CA2294725A1; US5906811A; CN1153563C; AU8148498A; EP1001737A1; IL133723A; EP1001737A4; JP2002507974A

Abstract

각종 상승작용성 항산화제, 효소형 보조인자 및 아미노산을 에어로졸담체, 연무기 및 펌프형 구강 스프레이에 사용되는 전달부형제, 구강관주기, 구강세정제 및 세척제의 용액, 혹은 겔 및 고형조성물에 함유하여된 복합물을, 흡연자 및 간접흡연자의 구강인두 및 구강점막, 잇몸 및 혀를 포함한 입 또한 상부 기도에 대하여 담배연기나 무연담배, 유해한 씹는 담배나 유독성, 악취성 혹은 유해성물질, 또한 기타로서 간접흡연자에 대한 담배의 영향을 포함하여 유해환경오염물 및 분진 등으로인한 유리라디칼 물질에 의해 일어나는 손상으로 발생하는 징후 및 증상과 합병증을 예방하고 개선하는 수단으로 이용한다.

Description

구강용 항산화제 제조물{INTRA-ORAL ANTIOXIDANT PREPARATIONS}

흡연과다로 인한 부정적인 영향은 잘 알려져있으며 관계당국 및 단체에서 지속적으로 이것의 과학적 및 표면적 증거에 대응하고 있다. 담배는 사실 전세계적으로 사망률에 크게 영향을 미치는 공중보건 위해요인이다. 흡연시 인두강과 기도에 불쾌감을 주는 다량의 산화물이 생기며 더불어, 국소적인 공기오염물도 존재하게되며 흡연자의 기관 전체에 미치는 산화물질의 해악은 특히 심혈관질환, 만성 폐색성 폐질환 및 구강, 인두, 식도나 폐 등에 생기는 육종을 포함한 각종암을 유발할 아테롬성경화증 발생 혹은 증강 등이 그 증거이다.

담배는 중독성이 매우 강한 니코틴약물이 함유된 티코티아나 타바쿰 식물의 말린잎 및 줄기로 구성된 물질이다. 이 식물은 북아메리카가 원산지이나 현재 전세계적으로 재배되고 있다. 담배남용은 질병과 사망에 있어서 예방가능성이 큰 유일한 원인으로 인식되었다. 담배연기에는 다수의 독성화학물질 및 유리라디칼종이 들어있다. 담배를 소비하는 기본형태는 ; 흡연, 씹거나 코에 넣기 혹은 흡입하기 등이다. 5천만명에 이르는 미국인이 흡연하고 있으며 그밖의 수많은 다수가 간접흡연자로서 담배연기를 마시고 있다. 흡연자의 자녀들이 호흡할 때마다 간접흡연을 하게되며 또한 비흡연자의 자녀들보다 훨씬 많은 호흡기문제를 나타낸다. 무연담배는 천2백만명 정도가 이용하고 있으며 이것은 구강에 유해한 영향을 미칠뿐 아니라 니코틴 및 기타 화학물질의 구강내흡수로 인해 계통적으로도 악영향을 미친다. 씹는잎 담배와 "코에넣는" 축축한 흡입담배가 무연담배로서 일반적으로 사용되고 있다. "흡입" 즉, "코흡입"용 무수분말형 담배를 콧구멍속에 넣는 것은 현재 거의 드물다. 무연담배로 인한 건강의 위험은 아직도 매우 크며 이것이 흡연의 대체방법이 될 수는 없다.

연구결과 담배흡연시 3,000종 이상의 성분이 발생하며 대다수는 독성물질로서, 암을 유발하거나 또한 유리라디칼 물질을 발생하는 것으로 예상되었다. 이들 화합물 대부분은 소위 메인스트림 및 사이드스트림 담배연기에서 확인되었다. 전자는 담배를 피울 때 입안을 통해 흡입되는 연기량이고 사이드스트림 연기는 담배를 빨아들이는 사이간격에 방출되는 연기를 말한다. 타르와 니코틴은 담배필터에 남아있지만 필터와 무필터담배를 비교할 때 주로 메인스트림연기에 관련한다. 메인스트림연기 방출량은 또한 저타르 및 초저타르함유 담배 양쪽에서 현저히 감소도니다. 그러나, 사이드스트림연기내에 함유된 독성 및 암유발성분의 방출은 무필터담배와 비교할 때 필터담배에서 그리 크게 감소하지않는다. 따라서, 사이드스트림연기는 주로 흡연자와 그 주변에 있는 비흡연동료들 소위 간접흡연자들에게 모두 해로운 영향을 미치는 주변연기에 주로 기여한다. 비록 저발생담배 및 필터담배를 피우면 메인스트림연기내의 농도가 감소하긴 하지만 고연기발생량의 담배를 저속으로 태워도 사이드스트림에서 발생한 암유발물질 및 유리라디칼 생성가능성이 있는실내오염물량은 크게 감소하지않는다.

담배연기는 지질, DNA 및 단백질, 특히 단백질-SH기에 대한 산화성손상을 유발하며 이는 연기에 유리라디칼, 아세트알데히드(에탄올), 프로판올 및 아크롤레인을 포함한 알데히드류, 또한 기타의 다른 유해한분자물이 고농도로 함유되어 있기 때문이다.

담배연기에 대비한 효율적인 필터를 발표했던 Irimi 등의 미국특허 제5,060.672호(1991년 10월 29일자)를 참조한다. 이들의 역학적 및 흡착성 여과성분은 또한 궐련연기속의 알데히드류를 감소시키기 위해 화학흡착성을 제공한다.

궐련, 시가 혹은 파이프 등으로 흡연하는 담배 혹은 소위 무연담배나 씹는담배 형태는 구강에 통상 바람직하지 못한 영향을 미친다. 담배연기는 흡연자가 담배를 빨아들일 때와 또한 내뱉을 때 모두 입에 유해한 영향을 미친다. 미국폐학회에서는 코담배라고 하는 씹는담배, 무연의 고형담배류 역시 아직까지 담배형태로 정의하고 있다. 니코틴함량은 궐련과 유사하며 이 담배는 씹거나 입, 볼 혹은 입몸에 닿은채로 있을 경우 구강암을 일으키는 원인이된다.

궐련과 유사하게, 시가역시 독성과 중독성이 있다는 것을 보여주는 증거가 있다. 시가와 궐련 흡연자는 모두 비슷한 구강 및 후두암의 위험을 안고있다. 궐련담배는 일반적으로 연기를 제거하여 약산성 물질을 발생하며 시가는 제거속도가 느리므로 약알칼리성이 된다. 이 pH에서, 니코틴이 더 쉽게 흡수된다. 권련과 달리, 시가는 균일성이 떨어지고 크기와 니코틴함량이 다양하다. 시가흡연자가 단일종인 큰 "하바나" 1대를 피우는데 약 1시간이 걸리며 연기를 거의 들이마시지 않는 경우도 있다.; 그러나, 연기를 흡입하지않는 경우, 궐련흡연자에서 일어나는 것 같이 독성흡수가 거의 없이 니코틴량이 증강되기도 한다. 또한 시가흡연자는 대체로 입에 시가를 물고있는 일이 많아 니코틴을 국소적으로 흡수하게된다. 떠러따라서, 시가소비는 연기배출량을 증가시키고 또한 구강인두질환의 위험 및 부작용을 일으킬 유리라디칼을 구강내에서 국소적으로 생성한다. 시가의 경우, 파이프담배와 무연담배처럼 대중성 및 소비자정보가 궐련흡연자의 경우보다 부족하나 본 발명의 상승작용성 항산화제 조성물을 공동투여할 경우 구강암예방 및 궐련이나 시가, 파이프 혹은 무연담배에 관계없이 담배남용에 따른 구강인두합병증세를 개선시키는데 도움을 주기도한다.

담배연기는 두가지 형태 즉 타르 및 기체형연기로 나눌 수 있다. 궐련타르는 고농도 유리라디칼을 함유한다. 가장 일반적인 산화물은 특히 점성 타르 매트릭스에 존재하는 히드로퀴논 및 퀴논류와 평형을 이루는 세미퀴논류도 포함한다. 대부분의 타르추출물 및 산화물은 수용성이며 부동변화하여 H₂O₂를 형성할 수 있는 과산화물 라디칼로 산소를 환원시킨다. 중요한 것은, 유리섬유형 궐련필터가 0.1마이크론 이상의 타르입자를 거의 대부분 구속한다는 사실이다. 한번 빨아들일 때마다 10¹⁵보다 큰 무수한 수량의 유리라디칼이 기체형 연기속에 들어있다. 타르내의 산화물은 안정하나 기체형 연기 속의 유기성 라디칼은 극단의 반감기를 갖는 반응성 탄소와 산소중심의 라디칼이다. 흥미로운 것은 유리라디칼의 농도를 10분이상 고농도로 유지할 수 있고 담배연기가 노화될 때 증가하는 경향이 있다는 점이다. 따라서, 이들 기체형 연기 산화물은 연속생성 및 파괴되는 안정상태에 있다. 산화물의 반응은 스모그내에서 발생하는 것과 유사하며 이는 오염된 대기환경에서 직접 및 간접흡연자에게 심한 유해자극을 가져온다. 담배연기 산화물의 피해로부터 가장 우수한 예방책은 개인적 및 "환경적"절제로 금연하는 것이나, 항산화제 예방법은 본 발명에서 설명한대로 경구용액, 분무기 및 에어로졸 투여 또한 임상조사에서 제안한 바와 같이 보조식이요법수단을 이용하는 것으로 가능하다. 경구용 스프레이 및 흡입수단은 흡연자 및 주변의 비흡연자들, 또한 씹는(무연)담배 사용자들에게 미칠수 있는 담배 산화물피해를 개선시키거나 지연한다.

상술한 것 이외에도, 기타 체외연구에서 기체형 담배연기는 인체혈장에 대한 산화물영향에 관하여 여과상태 및 비여과상태에서 평가했다. 연구자들은 기체상 연기에는 노출했으나 전체(비여과된)담배연기에 대해서는 노출하지않은 혈장내 지질과산화반응의 확산을 기록했다. 지질과산화반응은 내인성 아스코르빈산이 다 소비될 때까지 즉, 비타민C가 완전 산화되었을 때까지 개시되지않았다. 궐련연기가 혈장단백질 티올(메티오닌 및 시스테인 아미노산 결합)과 저밀도 지질단백질에 의해 노출된 것으로 나타났다. 기체상 연기의 산화물로 인한 지질과산화반응은 죽종형성에 연관된 지질단백질의 변화를 일으키는 것으로 판단했다. 이 발표내용에 따르면, 환원성 글루타티온, 셀레노메티오닌 및 아스코르빈산 혹은 아스코르빈산 유도체의 상승효과는 담배산화물과 대항하는 것 또한 구강인두 및 상부기도점막의 영향을 개선시키거나 지연하는 데에 유리하다.

산화성 스트레스를 받는 세포는 세포기능에 심각한 영향을 미치고 막지질, 단백질, 세포골격구조 및 DNA에 손상을 일으키기도 한다. DNA에 대한 유리라디칼 손상은 단사파편 혹은 2중사파편의 형성 및 염색체손상으로 축정되었다. 이온화방사선 및 담배연기에 노출된 세포는 세포내 DNA손상, 돌연변이 및 악성종양 성장 등을 증가시키는 것으로 밝혀졌다.

대식세포와 신경절은 혈장막 NADPH 산화제활성에 의존하는 소위 "호흡폭발"작용과 함께 식세포활동을 한다. 그결과로나온 산소라디칼은 과산화물 디스무타제에 의해 H₂O₂로 변형된다. 연구자들은 흡연자가 비흡연자보다 더 큰 폐포성 대식세포와 말단 호중구의 "호흡폭발"작용을 나타내며 또한 흡연자가 더 큰 구강 및 호흡증세 및 징후이상을 나타낸다는 것을 알아내었다. 흡연자의 "호흡폭발"작용 감소는 다량의 항산화제를 경구투약하여 보조할 수 있다. 상승작용 항산화제를 이용한 본 발명의 경구 및 흡입용 제조물 따라서 직간접 흡연자에게 모두 유익하다.

산소 및 자외선조사에 대해 피부가 노출되는 것과 같이 구강인두의 환경접촉 때문에, 구강조직은 특히 적극적 및 수동적 흡연자 모두가 흡입, 섭취 및 씹는 유해물질 및 기체나 입상재료를 이용할 경우에 손상되기도 하며 또한 계통적 제노바이오틱 또한 염증작용 등의 외인성치료에 의한 상처로도 손상을 입을 수 있다. 흡입된 담배연기, 오존 및 질소산화물에 의해 유발된 반응성 산화물질은 유리라디칼 발생 및 염증반응을 유발하는 중요변수이다. 다른 조직에서와 같이, 항산화성효소는 구강인두에 존재하고 또한 과산화물을 과산화수소와 또한 과산화수소가 물로 환원되도록 하는 촉매로 변환시키는 과산화물 디스무타제(SOD)를 포함한다. 반응은 또한 보조인자인 셀레늄에 의해 촉매분해되어 기질역할을 하는 환원 글루타티온(GSH)를 이용하는 효소 글루타티온 페록시다제를 형성할 수 있다.

글루타티온, 황함유 트리펩티드(L-감마-글루타밀-1-시스테이넬-글리신)이 포유동물세포내 가장 풍부한 비단백질 티올이며 최초의 항산화제로 인식된다. 환원형 글루타티온은 GSH로 알려졌으며, 제노바이오틱 화합물의 탈독성화반응과 또한 반응성 산소물질 및 기타 유리라디칼의 항산화반응에 대하여 반응을 촉매화할 GSH-S-전달효소와 GSH 과산화효소(셀레늄 보조인자함유)를 위한 기질역할을 한다. GSH 합성은 다음 2가지 단계로 일어난다:

(1) 최기 속도제한단계는 감마 글루타밀 시스테인 합성효소에 의해 촉매분해되어 감마 글루타밀시스테인을 형성한다.

(2) 글루타티온 합성효소가 글리신 및 글루타밀시스테인간 반응을 촉매화시켜 GSH를 형성한다.

감마 글루타밀 결합의 세포내 펩태다제에 대한 내성에 의해 GSH에 세포내 안정도가 GSH에 제공된다. 이 결합은 세푸막의 외표면에 위치하는 것이 일반인 감마 글루타밀 펩티드전이효소에 의해 분해된다. 이것은 GSH가 튜브형 세포 및 상기의 펩티드전이작용에 의해 신장청정화되는 경우 신장에서 큰 활성효과가 있으며 그결과, 요소분비 혹은 아미노산성분, 글루타민, 시스테인 및 글리신 등으로서 혈장으로의 재운반이 이루어진다. 이과정은 소화 및 소규모 흡수작용에 의해 영양공급유도된 아미노산을 따라 진행되며, 상기 아미노산은 간에서 GSH합성에 활용된다. 간과 폐는 또한 GSSG라고 하는 산화형태의 GSH를 분비하며 이는 과산화물이 GSH 페록시다제에 의해 탈독성화할 때 생성된다. GSSG 는 NADPH와 반응시 글로타티온 환원효소에 의해 환원형인 GSH로 재순환된다.

도처에 편재하는 글루타티온은 세포성분에 민감한 반응성 산소물질-유리라디칼의 합체성을 유지하는데 생체기능을 발휘한다. 이것은 환원형(GSH)인 항산화제와 상술한 보조인자로서 직접역할을 통해 달성된다. 세포에서, 항산화제활성을 위한 GSH농도는 효소 글루타티온 환원효소에 의해 평형유지된다. 영양장?? 및 삼한 산화응력을 포함한 GSH 분리상태에서, 세포는 과다한 유리라디칼 손상으로인해 상처입거나 죽기도 한다.

항산화제역할을 하는 다른 비효소분자는 유리라디칼 포착제로서 산화성 플루타티온(GSSG)과 반응하고 이것을 GSH로 환원시키는 아스코르빈산염(비타민C)을 포함한다. 또한 세포의 지질막에서 소수성 알파-토코페롤(비타민E)은 비타민C과 상승작용하여 궐련연기에 의해 유발되는 것과 유사학게 지질과산화물과 기타 라디칼을 활성포착하여 지질과산화반응을 억제한다.

담배연기나 기타 다른 유해성 환경요인때문에 각종기관에 대해 또한 모든국가에서 공공보건에 계속적인 희생을 가져오는 것에 대해 산화제응력이 중요한 영향을 미친다는 사실이 각종연구와 상호관계한다. 궐련, 시가 및 파이프와 씹는담배에 따른 국소적 구강경로를 통한 담배흡연이 사망율에 큰 원인이 된다. 피부과학적 연구에서 구강인두 및 기도 종양형성을 포함한 각종 악성종양과 죽종형성의 병원론에서 담배를 더한층 깊게 연구했다. 습관적 흡연은 산화성손상을 우발하는 유리라디칼의 출현에 관계한다. 혈액, 요소 각종 항산화제의 조직 혹은 유리라디칼 대사과정의 부산물내 측정량은 담배흡연 및 환경오염에 관련한 각종질환의 병원론에서 조직산화손상을 뒷받침해준다.

구강인두에서, 담배연기는 유해물질에 대항하여 국소적 호중구 및 대식세포 활성을 회복시켜 반응성 산소물질의 생성을 가속화한다. 혈장단백질에 대한 담배연기 및 유리라디칼의 공격은 카르보닐분석과 효소활성 및 SH기의 손실로 측정한다. 연구인들은 특히 GSH에 의해 억제된 인체혈장내 카르보닐의 형성을 전체 및 기체상 담배연기가 유발시키는 것을 발견했다. 이와 대조적으로, 전체연기가 아닌 기체상에 대한 인체혈장의 노출은 지질에 대한 산화적손상을 일으킨다.

백반증은 구강점막에 생기는 담배유발형 백색패치가 발연담배 혹은 무연담배와 직접접촉에 따른 국소적이상이며 이것은 담배남용 횟수 및 년수에 직접적인 관계가있다. 백반증은 양성구강병변이나 암으로 발전할 병변의 조직생검을 필요로하는 악성질환이 될 가능성이 있다. 백반증은 담배를 끊을 때 완전히 회복하거나 해소될 수 있다. 주치의와 치과의의 적절한 구강검사가 입과 치아의 병변을 유발할 흡연억제보다 우선한다.

덧붙여서, 담배는 구강 및 치아의 기타 다른 구강증후 혹은 병변에 기여한다. 담배는 구취의 원인이며, 미뢰를 둔감하게 만들고 따라서 음식냄새와 맛을 느끼는데 지장을 준다. 치아를 변색시키고 또한 치아우식증에도 영향을 미친다. 흡연자는 비흡연자보다 치석량이 많다. 담배는 또한 잇몸질환과 치아손상에도 관계한다. 심각한 괴사성궤양성치은염("참호구내염")은 주로 궐련흡연자에게서 나타나는 통증을 동반한 염증성상태이다. 공막팽윤은 또한 담배연기에 "알레르기성"인 사람에게서 나타나는 것이다.

백반증 이외에도, 구강점막의 백색얼룩이 구강의 점막성섬유 전체에 나타난다. 이질환은 주로 인도에서 발생하였으며 만성적인, 그리고 점차진행되는 악성상태이다. 원인은 담배나 빈랑열매 혹은 그 모두를 늘 씹기 때문이다. 섬유종은 입을 벌리는데 지장을 주거나 구개, 편도오목, 구강점막 및 하부근육이 이에 수반된다. 이러한 조건은 또한 구강인두암에도 관계하며 역시 인도에서 발생빈도가 높고 씹는담배의 경우 약 70%에 해당한다. 무연담배와 빈량열매는 또한 파키스탄, 방글라데시 및 자바에서도 널리 애용하고 있으며 미국과 영국으로 이주한 인도계도 마찬가지이다.

연간 약 30,000건 이상의 새로운 구강암이 발생하며 이는 신규한 전체암발생의 약 2내지 4%에 해당한다. 구강암으로 매년 8,000명이 사망하며 연간 진단자의 절반정도만 5년간 생존한다. 대다수의 환자들은 담배이용자들이다. 다른 위험원인은 알콜남용, 영양결핍 및 구강생부족 등을 포함한다.

연구자들은 최근에 담배연기 속의 벤조피렌을 인체 P53유전자의 돌연변이와 연관지었으며 이는 구강 및 호흡기 악성종양을 유발한다. 특히, 3,4-벤조피렌은 로스엔젤레스, 멕시코시티, 런던 등의 대도시의 오염된 대기속에 존재하며 대부분 자동차 특히 디젤엔진에서 배출하는 생성물이다. 이 화합물이 고농도로 함유된 오염공기를 특히 런던 같은 안개낀 조건에서 흡입할 경우 골초흡연자보다 예상되는 돌연변이 인자가 100배 이상 제공된다.

따라서, 본 발명은 사람들에게, 특히 차량이 많고 스모그와 안개가 심한 도시의 흡연자들에게 크게 유익한 것이다. 이것은, 대기오염물의 제거 및 공중보건를 위한 특별히 중요한 방법이나 금연을 위한 특별한 노력 없이도, 사람의 신체에서 생성된 유리라디칼과 돌연변이인자에 대한 예방방법을 제공한다.

담배필터는 니코틴타르를 "포집"하나 기체상화합물은 방출한다. 각국에서 행하는 피부학적 연구에서 타르함량, 흡연량, 담배종류, 또한 필터사용 등이 구강인두 및 후두암 위험에 미치는 다양한 영향을 증명하였다.

흡연은 유리라디칼과 또한 피부등 기타기관에 영향을 미치는 다른 메카니즘을 통해 수없이 많은 악영향을 끼쳤다. 1985년 영국의 더글라스 모델 박사는 비급연자와 대조하여 116건의 사진을 통한 연구에서 "흡연자의 얼굴"이라는 용어를 의학사전에 추가시켰다. 광손상과 유사한, 흡연자의 얼굴모습은 훨씬 늙어보이고 주름이 많았다. 또한 설암 ?? 구강압 빈도수가 증가하였다.

최근에는, 특히 여성과 여성에게 친숙한 "시가바"의 전개와 함께 친숙해진 탓에 시가판매량이 증가하고 있다. 그러나 연구결과에 따르면, 시가의 암발생입자가 궐련3개피의 양을 초과하며 일산화탄소량도 30배 이상 많다고 나타났다. 시가의 연기는 간접흡연자에게 큰 영향을 준다. 피부학적연구에서 심장질환, 기종 및 구강 및 인두암 발생빈도가 비흡연자와 비고했을 때 시가흡연자에게서 훨씬 많이 나타난다는 사실을 보여준다.

다수의 제조물이 덴티프라이스, 겔, 호흡프레시너 및 구강세척제와 세정제 등의 형태로 판매되고 있으며 이는 모두 구강과 치아를 씹는담배 혹은 피는담배가 미치는 영향으로부터 보호해준다. 궐련의 타르는 치아, 잇몸, 혀 및 기타 구강의 다른 표면에 침착하게 된다. 담배타르는 검고 미끈거리며 점성을 가진 다가 방향족 및 지방족 탄화수소로서 궐련, 시가, 혹은 파이프담배에서 담배연소시 발생한다. 흡연자는 타르를 흡입하며 기타 다른 담배연기 연소물질은 구강 및 호흡기관을 통해 빨아들이게된다. 그 뒤 연기를 내뱉을 때 이는 2차로 입안을 통과하며 타르를 침착시키게된다. 이는 치아 및 기타 다른 구강면의 변색을 가져온다. 흡연자의 "나쁜 호흡" 뿐만 아니라 치아붕괴 및 잇몸질환도 생긴다. 무연담배는 국소적으로 이와 마찬가지의 해악을 가져온다. 음식물 입자, 오일 및 기타 물질도 구강면에 쌓일수 있다. 타르와 메인스트림 연기는 유리라디칼과 염증반응물을 유발하여 입안과 기타 점막면에 미치게한다. 본 발명의 항산화제와 회복제조물은 구강 및 치과조성물로서 또한 호흡 프레시너, 불소함유물, 항세균제, 또한 타르용해제와 에센스오일 등의 성분을 첨가하여 조제할 수도 있다. 치과제품은 대부분 "담배방지"용도로 사용되는 것으로 치약 및 겔 형이다.

다이아몬드는 담배타르와 기타 양파 및 마늘 에센스오일의 용해 및 제거를 위해 비이온성 및 무이온성 계면활성제와 적어도 하나이상의 에센스오일을 혼합하여된 복합물을 흡연자를 위한 치과용 제조물로서 특허받았다. 미국특허 5,514,366(1996년 5월 7일)는 본 발명의 예방 및 회복효과를 보충이용하는 것에 관계한다.

GSH는 독성제거와 분리시 세포외 유체내에서 복수기능을 갖는 것으로 증명되었으며 세포는 화학독성의 위험이 증가하는 것과 무관하지않다. 식이요법형 황 아미노산함량변화는 크지만 이 변화는 혈장액내 GSH 레벨과 상호관계가 없다. 이러한 GSH레벨은 그러나 연령과 성별에 따라 다르며 또한 식이습관과 섭취량에 따라서도 상이하다. 연구자는 혈장, 기도 라이닝액 및 구강과 소장을 포함한 세포외 GS층은 화학유발손상에 대해 GSH 생체 보호물이다. 이것은 담배연기와 기타 환경오염물의 화학물질 및 무연담배 제조물과 기타 씹거나 구강섭취형 물질내의 화학물질을 포함하기도 한다. GSH 및 이에 관련된 본 발명의 상승작용형 항산화제를 통해 상술한 층은 화학물질을 체외적으로 독성제거하고 GSH와 그 선구 아미노산을 세포에 공급하고 혈장막의 세포외면을 손상으로부터 보호한다. GSH 조건의 변화는 GSH에 의한 조절기능을 변화시키고 또한 그결과 아폽토시스에 의해 세포사멸을 화학적으로 유도하게될 강도를 저하시켜 GSH를 각종담배와 같이 유독한 화학물질의 다수의 단일 및 혼합물에 대한 위험에 대한 유용한 보호물 및 바이오마커로 만든다.

포유동물세포는 트리펩티드 글루타티온을 흡수할 수 있다. 또한 특히 간 같은 기관에 의해 합성되기도 한다. 각종 과학학술지에 특히 글루타티온 소모상태에서 세포농도를 증가시킬 글루타티온의 적절한 대체방법이 소개되었다. 어떤 질환은 대사성 중간물로서 각종 유독한 유리라디칼 물질과 내적으로 반응하여 글루타티온을 소모시키는 원인이 된다. "내인성 혹은 외인성의 고반응성 독성물질의 공유결합을 형성하여 중성화 및 그로인한 독성제거반응을 위한 생리학적 해독제" 로서 세포간농도의 라벨화 글루타티온은 신체의 글루타티온레벨을 회복하기 위한 악리학적 성질을 가진 디펩티드화합물로서 Pilotto 가 특허를 받았다. 이들의 미국특허 4,761,399 (1988년 8월 2일)에서는 각종경로 즉, 구강과 흡입 및 비경구적 방법으로 글루타티온농도를 증가시키는 것을 발표한다. 또한 Meister의 미국특허 4,710,489 (1987년 12월 1일)에서는 글루타티온의 세포농도를 증가시킬 새로운 분자를 발표한다. '489의 발명은 특히 에스테르가 카르복실산 글리신인 경우 굴루타티온의 순수 알킬 모노-에스테르를 사용하는 것에 대해 개시한다. 이 분자들은 경구 혹은 주사로 투여한다.

따라서, 본 발명의 목적은 상기와 같이 구강인두와 또한 구강점막, 잇몸, 치아 및 혀를 포함한 입과 또한 상부기도에 대해 담배산화물 및 기타 기체형 및 입상형 오염물의 결과로 생긴 징후나 증상과 합병증을 예방하고 개선시키기 위한 각종조성물과 또한 그 조성물을 이용하는 방법에 관계한다.

이들 목적 및 그외의 목적은 다음의 설명과 첨부된 특허청구의 범위를 고찰하면 더욱 용이하게 이해할 수 있게된다.

본 발명은 각종 상승작용성 항산화제, 효소형 보조인자 및 아미노산을 에어로졸담체, 연무기 및 펌프형 구강 스프레이에 사용되는 전달부형제, 구강관주기, 구강세정제 및 세척제의 용액, 혹은 겔 및 고형 조성물에 함유하여된 복합물을, 흡연자 및 간접흡연자의 구강인두와 또한 구강점막, 잇몸 및 혀를 포함한 입, 또한 상부 기도에 대하여 담배연기나 무연담배, 유해한 씹는 담배나 유독성, 악취성 혹은 유해성물질, 또한 기타로서 간접흡연자에 대한 담배의 영향을 포함하여 유해환경오염물 및 분진 등으로인한 유리라디칼 물질에 의해 일어나는 손상으로 발생하는 징후 및 증상과 합병증을 예방하고 개선하는 수단으로 이용하는 것에 관계한다.

본 발명은 구강내 및 에어로졸 전달체계에서 사용하는 상승작용성 항산화제를 사용하여 구강인두 및 상부기도에 대하여 흡연으로인한 유리라디칼 손상을 예방하고 개선시키는 것에 관계한다. 고형조성물, 구강내 분무 및 각종전달방법에 의한 에어로졸 흡입법을 통해 공급된 성분들은 환원 글루타티온, 원소형 셀레늄이나 셀레노메티오닌 같은 셀레노아미노산형 셀레늄, 또한 황함유 아미노산 L-시스테인이나 N-아세틸-N, 시스테인 및/또는 L-메티오닌, 아스코르빈산 및/또는 그 유도체와 알파-토코페롤 및/또는 그 유도체를 포함한다. 목표기관과 또다른 질병상태나 조건에 따라, 다른 항산화제나 분자가 이들 구강내 조성물에 함유되기도 한다. 이들은 특별한 제한은 없으나 효소과산화 디스무타제, 비타민 A 및/또는 베타 카로틴, 아연 및 불소 화합물, 기관지확장제, 거담제 기타 치료용 성분들도 포함한다.

항산화제는 종양발생의 모든 단계를 저해하는 것으로 밝혀졌으며 어떤 항산화제는 종양발생 혹은 촉진이나 종양진행에 대해 더욱 특이적이고 효율적이다. 글루타티온과 셀레늄은 종양발생의 예방과 다른 암을 예방하는데 중요한 역할을 하는 것으로 나타났으며 셀레늄은 경구섭취하여 체내의 셀레늄량을 보충하는데 필요하다.

마찬가지로, 글루타티온의 농도를 화학물질로 억제할 때 종양발생을 저해하며 그결과 글루타티온농도는 크게 저하되고, 화학적 발암현상이 증진되고 종양수와 종양크기의 발달이 한층 강화된다. 세포내 GSH농도 감소는 산화적손상에 대한 감도를 증가시킨다. 세포내GSH 증가가 바람직하다는 연구결과가 나왔다. L-시스테인 전달제는 내인성 세포GSH 농도를 강화할 뿐 아니라 내인성 과산화수소로 인한 손상으로부터 세포를 보호하였다. GSH의 예방역할은 중요한 생물학적 가치를 갖는다. 특별한 이론에 근거하지 않아도, 환원된 글로타티온은 자체산화되어 산화성 응력에 대해 세포를 보호하기위해 사용하는 것으로 알려졌다. 따라서, L-글루타티온은 다른 효소계와 복합적으롤 작용해야하며 그결과 유리라디칼 포착제 역할을 하도록 갱신되기도 한다. GSH 기능은 또한 생물학적 항산화기능을 위해 셀레늄을 보조인자로 요구하는 효소 글루타티온 과산화효소와 공조한다. 셀레늄화합물은 체내에서 환원글루타티온으로 산소중심 라디칼을 포착하는 것으로 알려졌다. 셀레늄-GSH 과산화효소는 환원글루타티온의 존재하에서 독성 수소 과산화효소를 촉매분해하는 것으로 이해된다. 이 반응은 글루타티온을 환원하여 글루타티온 GSSG를 산화시킨다. 계속해서, GSSG는 효소GSH환원효소에 의해 GSH로 다시 환원되고 그결과 세포형 GSH의 양을 풍부하게 유지하여 유리라디칼을 다시 포착한다.

요약하면, 지질과산화반응을 예방함에 있어서 환원 글루타티온(GSH)의 주된역할은 3가지 반응형태에 관련되며, 모두 비-효소적 포착제 및 효소적 또한 식이형 항산화제를 조합할 때 상호관계 및 상승효과가 있다.

1. 셀레늄 보조인자 글루타티온 과산화효소를 가진 GSH는 독성과산화물을 제거한다.

2. GSH는 비타민C의 산화형태를 환원하고 계속해서, 비타민E를 환원형으로 유지하여 대사기능을 촉진한다. 따라서,GSH는 2가지 영양성 항산화물, 비타민C와 E의 유리라디칼 환원 및 유리라디칼 사슬 종료기능을 지원한다.

3. GSH는 지질 과산화반응과정에서 생성된 반응성 알데히드를 독성제거하기 위해 글루타티온 S-전달효소를 통해 반응하는 기능이 있다.

이미 언급한 바와 같이, 세포중 일부는 GSH를 위한 나트륨형 흡수체계를 갖고 있으며 이는 세포가 외인성 GSH와 내인성 합성GSH를 사용하게하고 그결과, 산화성 및 유리라디칼물질 손상을 회생시키는 세포기능을 증진한다. 이 형태에서, 세포외 GSH는 세포생존을 보호한다.

연구결과 세포의 생명은 미토콘드리아의 GSH의 양과 가장큰 상호관계가 있다. GSH의 결핍시, 지질 과산화반응은 제어할 수 없으며 세포손상과 사멸을 유도한다. 전환하면, GSH는 세포를 유리라디칼의 침입으로부터 보호하고 항산화성 효소 및 식이성 비타민 항산화제와 상승작용적으로 반응한다.

본 발명의 가장 바람직한 측면에서, 상술한 경구용 혹은 흡입형 약물, 아미노산 및 활성 항산화제함유 조성물 등은는 환원형 L-아스코르빈산, 토코페롤 및 기타 비타민의 일일권장량을 포함하여 일일총소모량의 제형을 갖는다. 또한 L-글루타티온을 제외하고, 바람직한 셀레늄 용량은 1일당 약 10mcgm, 가장 바람직하게는 25mcgm의 원소형 셀레늄이다. 이는 또한 2염기성 인산칼슘을 포함한 0.5% 가루약에 통상 사용하는 셀레노메티오닌으로서 이용되기도 한다. 이 미립분말은 셀레노메티오닌 제조물 1그램당 5,000 내지 5,300mcgm의 셀레늄을 함유한다. 이 조성물은 약 30US의 D,L-알파 토코페롤과 약 1000mcgm의 비타민A를 함유하며, 이때 비타민A로서 5,000유닛에 상당하는 레티놀이 20-40%의 베타카로틴을 함유한 것이다. 이것은 일일권장량이며 활성성분은 각각 단독으로 캡술화하거나 복합캡슐화하여 구강용 리포좀속에 담아 투여하기도 한다. Knight의 미국특허 5,049,388 (1991년 9월 17일)에서는 소립형 에어로졸 리포좀을 소개했다. 이들 입자의 직경은 5마이크론을 넘지않는다. 약물 혹은 활성성분이 리포좀막과 반응하는 형태로 리포좀과 복합시켜 투약했다.

상술한 조성물은 씹는담배로 인한 구강손상을 포함하여 특히 담배연기나 기타 기체형 혹은 입상형 물질에 노출되는 것을 예방 및 치료하는데 유용하다. 이들은 성분간에 엄격한 평형을 이루어 다수의 유리라디칼을 환원할 뿐 아니라 조직의 대사성 산화작용을 저해하는 역할을 한다. 본 발명의 더 바람직한 제형은 또한 흡수된후 제형 속의 어떤 항산화성분들을 재순환시키거나 또는 제형에 장기사용 기능을 제공하여 조성물의 성능을 증진시키는 것이다. 이러한 조성물은 충분한 용량을로 일정시간동안 제공될 경우 치료와 또한 담배연기, 무연담배 및 기타 환경오염물에 노출되었던 구강인두 및 상부기도내 손상의 예방에 효과적이다.

글루타티온과 셀레늄은 모두 동일한 효소계의 성분이므로 체내에서 상승작용한다. GSH는 특수공여기질이며 셀레늄은 셀레늄, 셀레노아미노산 혹은 셀레늄 이스트추출물 등의 정상투약된 제조물로부터 국소적으로 또는 영양공급원으로 제공되며 이는 GSH과산화요소의 보충군을 제공한다. 글루타콘과 셀레늄 항산화제 기능은 과산화효소의 반응을 지속이켜 GSH와 셀레늄이 유리산소 라디칼 즉, 과산화수소의 부동변화 제거에 기여한다. 넓은 관점에서, GSH와 셀레늄은 과산화수소에 의해 개시되거나 유지되는 유리라디칼사슬을 조절한다. 셀레늄은 본 발명에서서 항산화제로써 또한 항암 및 항돌연변이성 효과를 위하여 사용된다. 따라서, 셀레늄-글루티온 착염은 타르상과 기체상 담배연기 흡입부산물 특지, 사이드스트림연기를 포함한 각종 발암촉진 화학물질로부터 발생되는 과산화물 라디칼의 잠재적 손상정도를 약화시킨다.

글루타티온 과산화효소, 수용성효소군은 또한 수성 및 막결합 과산화수소물의 파괴를 촉진시킨다. 식이성 셀레늄결핍에서, 이들 효솔벨은 현저히 감소하며 이결과 조직에 대한 심각한 유리라디칼을 가져온다. 다른 관련된 항산화제 체계는 셀레늄과 셀레늄 의존형 효소의 국소활성 억제에 효과가 없다. 따라서, 이들 구강용 항산화성 제조물에 셀레늄을 포함시키는 것과 또한 적절한 영양보충물을 제공하는 것이 모두 중요하다. 셀레늄은 구강용 리포좀에 보호되는 셀레노메티오닌 같이 셀레노아미노산 형태로 제공된다.

L-아스코르빈산(비타민C)나 그 유도체는 기본적으로 이들의 항산화제활성을 위한 조성물에 포함시킬 수 있다. 안정화된 비타민C는 산화에 대한 감도가 커서 생리학적 환원활성을 잃지않기위해 사용한다. 성인을 위한 최소 일일요구량은 정해지지않았다. 그러나, 궐련흡연자는 비타민C를 보충할 필요가 있으며 항산화제로서의 비타민C는 비타민, 음료, 식품, 약품 및 화장품에 사용되어왔다. 비타민C는 또한 질병의 예방에 사용되고 사전-악성병변 및 악성종양의 성장에 대한 항산화성에 의해 예방성을 가진다. 사카이의 미국특허 5,508,390(1996년 4월 16일)는 L-아스코르빈산의 사용분야를 개괄적으로 개시하였다. 안정화된 비타민C는 각종 제조물의 첨가제로 사용된다. 이 아스코르빈산 제조물의 강조는 안정화 및 환원기능에 있다. 토드주니어의 미국특허 5,084,293(1992년 1월 28일)에서는 "활성"아스코르빈산 제조물을 항산화성 조성물과 함께 사용하는 방법을 설명한다. 이것음 무수조성물로 프로필렌글리콜 혹은 비이온성 계면작용제를 구현한 것으로써 지방, 오일, 또한 카로티노이드의 항산화제활성 증가와 함께 비타민C를 제공한따.

비타민C, 아스코르빈산은 인체대사에 중요한 역할을 한다. 항산화제로서, 이것은 피부를 방사선, 담배연기, 기타 흡입 및 팽윤성 환경오염물에 의해 발생된 유리라디칼 손상으로부터 피부를 보호한다. 비타민C는 콜라겐합성, 조직회복 및 상처회복을 촉진한다. 비타민C는 또한 담배연기에 관련된 각종 화학물질과 또한 니코틴 및 일산화탄소, 질소산화물 질산기체 및 기타의 물질에 대해 중요한 예방기능을 가진다. 비록 아스코르빈산이 이 포착제역할은 약해지더라도 아스코르베이트 라디칼은 환원분자들의 공급원인 NaDPH 효소계에 의해 분리되기도 한다. 따라서 비타민C는 다른것과의 상승작용기능에 의해 지질 과산화반응과정을 단축시키도록 재순환된다. 마크햄의 미국특허 4,822,891에서는 비타민C의 유리라디칼 속성을 나타낼 수 있도록 비타민C를 경구투약하는 것을 개시한다. 그 밖에도 만성적 흡연자가 비흡연자보다 더 큰 8-EPI-프로스타글란딘 F2A의 뇨농도를 나타내는 것을 입증하였다. 비타민C을 경구보충하면 이 대사물질의 뇨농도를 억제하게되며 이는 산화응력의 감소를 제시하게한다.

흡연자는 비흡연자보다 더 낮은 아스코르빈산 혈장농도를 갖는다. 임상 및 연구증거에 따르면 흡연자는 아스코르빈산 요구량이 더 크며 보충을 위한 식이성 비타민C가 흡연자에게 예방차원이 된다는 사실을 확인할 수 있다. 체외연구결과 항산화제 및 환원성물질은 연기에 의해 유발된 엘라스타제저해제 능력소멸을 예방할 수 있게된다고 밝혀졌다.

미국특허 4,525,341(1985년 6월 25일)에서 델리는 에어로졸로 공기호흡동물에게 비타민을 투약하는 방법을 설명했다. 델리는 생물학적활성 즉, 비타민A와 베타카로틴, 비타민B착염 및 비타민C,D,E 및 K를 가진 공지 비타민 및 착염분자를 모두 포함시켰다. 액상담체는 비타민의 용해도에 의존하며 이는 A,D,E,K가 모두 지용성이기 때문이다. 또한 선택사항으로서 호흡 프레시너와 향을 사용할 수 있다. 비타민 제조물은 국소적인 구강점막흡수를 위해 코나 입속으로 분무하며 일부는 액체나 고체형(태블릿, 캡슐, 씹는제품)제조물 형태를 취한 비타민류로서 후속의 소장흡수를 위한 살리바와 함께 팽윤한다. "에어로졸"의 정의는 여기서 기체담체에 액체물방울이 들어있는 콜로이드형 분산물, 이들 물방울이 담체속에 담긴 일시적 분산물을 모두 포함하며 통상 향수, 콜론 및 호흡프레시너용 "분무기" 형태로 사용된다. 여기서 액상은 미세한 스프레이로 감소한다. 이 특허에서, 코나 구강경로를 통한 비타민은 식이성 보충물처럼 분무투약을 제안하였으며 이것으로 통상적인 구강 혹은 비경구형 투여경로에 의해 공급되는 비타민 제조물을 대체한다.

다른 성분들은 또한 본 발명 실행에서 유용한 것으로 조사되었으며 예컨대, 황함유 아미노산 시스테인은 트리펩티드 항산화성 글루타티온의 3가지 아미노산성분 중 하나이다. 연구에서 시스테인과 시스테인 유도체는 Puricelli의 미국특허 4,910,222호에서 언급한 바와 같이 액화 및 거담성을 갖는다. 이들 화합물은 고형(캡슐)이나 액체(에멀젼) 같은 구강경로 및 에어로졸 스프레이 등으로 투약한다.

비타민A는 기본영양소이다. 비타민A의 결핍은 구강점막을 포함한 피부와 점막에 부작용을 나타낸다. 이것의 변화는 비타민A 혹은 그 유도체의 보충과 역의 관계가 있다. 미국특허 5,556,611(1996년 9월 17일)는 비타민A를 에어로졸 흡입물의 투약방법을 설명한다.

크실리톨은 완충형 당대체물중 가장 단맛이 강한 것으로 설탕과 맛이 유사하나 끝맛이 없고 열량은 당의 40% 에 불과하다. 열량치 2.4kcal/g은 영양라벨화에 적합하다. 5탄당 알코올은 이것을 입에서 녹였을 때 특히 민트향을 함께 사용한 경우 냉각효과를 가져오는 흡열용액을 가져온다. 당을 섭취하면, 입속의 세균들이 당을 발효시켜 pH값을 4 정도까지 떨어뜨린다. 입안이 산성이면, 치아에나멜의 무기질제거반응이 일어난다. 자극적인 알칼리성 살리바를 공급하여 입안의 pH값을 정상수준으로 복귀시켜야한다. 따라서, 크실리톨을 사용하면 치아에 대한 무기질화 반응을 돕고 또한 건강한 치아의 무기질제거를 저해하여 치아에 대한 민감성을 감소시킬 수 있다. 또한 연구결과 당분이 들어있는 검과 비교할 때 성인용 크실리톨검이나 크실리톨/소르비톨 검 혹은 구강세정제가 치아프라그를 크게 감소시킨다는 사실도 밝혀졌다. 이들의 치아프라그는 pH값 감소를 억제하는 능력개선을 보여준다. 크실리톨군에서, 연구결과 크실리톨은 각종 구강암 발생 박테리아 특히 스트렙토코쿠스 돌연변이물의 성장을 억제하는 것이 밝혀졌다.

치아우식증에 대한 민감성은 각종 요인에 의해 영향을 받음며 예컨대 다이어트와 식습관, 치아표면 및 타액분비율 등이 중요하다. 에나멜과 상아질의 내성은불소물에 계통적으로 치아가 정규노출하면 증가한다. 이는 물을 마시고 불화물정제를 먹거나 치약, 겔 및 구강세정제를 통해 달성된다. 각종연구에서, 비록 소량의 크실리톨을 소비하더라도 기존의 불화물반응프로그램의 효과를 개선하여 새로운 치아우식을 감소시킬 수 있다고 입증하였다. 크실리톨을 구강세정제 등으로 공급할 때에도 유사한 경향을 나타낸다.

본 발명의 제조물이 구강분무,겔, 치약, 구강세정제, 가글제, 구강관주기 등의 형태이면 이들 조성물에 생산기술에 따라 향을 첨가하기도 한다. 향은 스피아민트 및 페퍼민트의 오일에 기초한다. 다른 향제로는 멘톨, 계피향, 윈터그린, 시트러스과일향, 유칼립투스, 아니스열매 기타 상용하는 향재료를 사용할 수 있다.

향료는 제품에 대해 총 조성물의 0.1 내지 6.0중량% 정도이다.

제품이 겔형이면, 중탄산나트륨을 조성물에 농후제로서 첨가하며 그 양은 0.5 내지 5.0중량% 이다. 통상의 중탄산나트륨과 아연염을 포함한 농후제는 특별히 제한되지않으나, 치클, 산탐, 아라비아고무, 카라야 혹은 트라가칸스검 등이 있다. 알긴산염, 카라기난 및 카르복시메틸, 메틸, 혹은 히드록시에틸 화합물같은 셀룰로우스 유도체는 제조물, 계면활성제와 연마제 용도로 적합하며 이들도 역시 포함된다. 알코올은 구강암의 공지된 위험요인으로 피해야한다. 대사성 당, 또한 사카린 시클라멘산 나트륨, 소르비톨, 아스파탐 및 기타 물질 등을 사용할 필요없이 감미제충치를 감소시키고 향을 첨가하기 위해, 총조성물의 0.005 내지 5.0중량%으로 첨가할 수 있는 물질로는 크실리톨이 바람직하다.

락티롤은 또한 무가당 조성물의 설탕대체물로서 사용된다. 락티롤은 고수용성 및 저습윤성 락토오스로부터 유도된 디사카라이드 당알코올이며 고형복용형태로 사용할 적절한 무열량형 감미제가 되었다.

다수의 화합물을 본 발명의 액상조성물에 첨가하여 이들 제조물의 향이나 맛을 개선시킨다. 이들 물질은 상술한 바와 같이 향을 제공하기도 한다. 그레이프프루트와 시트러스향은 담배를 피우기전 및 피울 때 메인스트림과 사이드스트림 양측에 이미 첨가해왔다. 메틸페닐 펜타놀 유도체는 향수 및 콜론 같이 향을 첨가 및 개선하기위해 사용했다. Schreck의 미국특허 4,458,699(1994년 7월 10일)에서 담배와 그 제품에 사용되는 이들 유도체를 발표했다. 플로란, 그린, 위디, 과일향 및 박하향, 시트러스향, 오리엔탈 및 그린페퍼향과 맛 등은 향료분야에서 잘알려진 것으로써 구강분무제, 구강세정제와 세척제, 겔, 덴티프라이스 및 기타 의약, 영양공급 혹은 호흡 프레시녀 제품류에서 많이 이용하고 있다.

국립보건교육연구소의 Wahl 은 미국특허 5,499,688(1995년 9월 12일)에서 만성염증성 질환을 치료하는 방법을 소개하였다. 이들은 염증부위에 질소산화물의 양을 감소시키기 위해 산화질소 포착제를 효과량만큼 투약하였다. 이들 화합물은 L-아르키닌, L-카나베닌, 시트룰린 및 아미노 구아니딘을 함유한 착염에 속하는 것이다. 이들은 항산화제를 유리라디칼중화처리에 사용하는 것이 바람직하다는 주장과 유사한 내용을 기록하고 있다. '688 특허는 치은염과 치주염을 치료하는 방법을 설명한다. Kleinberg의 미국특허 RRE31191(1983년 3월 15일)에서는 또한 아르기닌과 아르기닌 펩티드를 구강위생 제조물에 사용하는 것에 대해 설명한다.

수세기동안, 중국한의사들은 허브가 인체나 치료적 성질에 유익한 효과가 있음을 확인했다. 국립보건연구소는 최근 이들 소위 대체요법이라는 것에 대해 연구할 부서를 신설했다.

경구 제조물은 입에 국소적인 효과를 제공하거나 또는 구강흡수용 허브추출물을 제공하도록 개발된 것이며 이에 특이한 허브성질에 따라 계통적효과를 제공한다.

허브조성물은 팽윤시 위산이 파괴하거나 또는 장의 효소에 의해 소화되어 버리므로, 허브형 제품 역시 미국특허 5,466,443 (1995년 11월 14일)에서 제안한 바와 같이 겔과 치약으로 제조되었다. 상기 특허발명자인 Ho박사는 허브를 치클이나 검과 같은 경구전달하며 이결과 허브추출물이 구강점막을 통해 흡수된다고 밝혔다.

본 발명의 항산화제는 가능한 순수형태로 제공하는 것이 바람직하다. 이는 때때로 에어로졸 악품공업상의 전달부형제로서 사용하는 유해한 윤활제(모래, 비누, 활석), 필터, 색소, 결합제, 분산제 혹은 보조제 등 없이 존재한다. 경구 분??제 및 구강세정제는 그러나 호흡 프레시너 및/또는 향료를 함유하는 것이 바람직할 것이다. 항산화제성분과 기타 제형내 다른 성분들을 복합투약하여 이들의 상승작용 및 치료효과를 제공하며, 반면에 편리함과 약량의 일관성을 위해 또한 다양한 약량의 성분들을 균일하게 투약하기 위해서는 상술한 성분들을 화학조성물에 함께 넣어 투약하거나 혹은 레시틴 리포좀이나 기타 다른 구강전달매질 등 캡슐화형태로 보호하는 것 등 공지된 방법에 따른다.

구강용 스프레이는 이 분야에서 친숙한 방법이다. 구강용 스프레이는 다양한 크기 및 밀리리터농도의 물약병으로 준비되며 여기에는 비-에어로졸형 펌프로부터 나온 예정된 수의 사전측정한 분무제가 에어로졸분무제용 추진제와 함께 포함된다. 약량은 제품의 조성에 따라 다르며 라벨표시하여 예정된 수의 분무제가 1일약량과 동일하다는 사실을 알수 있게한다. 사전제조물은 직접 적정간격으로 입안에 직접 분무한다. 다른 경구형 사전제조물은 향과 함께 농축 호흡분무제로서 존재한다. 본 발명의 물질을 투여할 때, 호흡프레시작용이나 구강내 비타민 및 항산화제 흡수를 위해 직접 분무한다. 이 구강용 스프레이는 비타민 및 상승작용형항산화제를 함유하며 이 영양분의 신속한 구강흡수 때문에 FDA규정에 따라 식이성 보조제로 라벨표시한다.

본 발명의 활성성분을 위한 담체는 특별히 제한하지 않으나 구강 겔, 분말 및 치약 등의 고형 전달체계가 있다. 조성물은 제품제조분야에서 공지된 바와 같은 통상의 것이다. 치약의 경우 특별한 제한은 없으나, 2인산칼슘, 메틸 셀룰로웃스, 사카린, 글리세린, 클로로필, 황산라우릴나트륨 및 기타의 성분들이 포함된다. 또한 중탄산나트륨같은 치아연마제, 민트 등의 향료, 또한 치아부식을 방지하는 불소함유물 등도 포함할 수 있다. 검의 경우, 또한 아라비아고무와 구아검 및 기타 공지된 물질을 포함시킬 수 있다.

황함유 아미노산 시스테인은 트리펩티드 항산화제 글루타티온의 3가지 아미노산 성분 중 하나이다. 연구결과 시스테인과 그 유도체로서 N-아세틸시스테인은 Puricelli 의 미국특허 4,910,222에서 밝힌 바와 같이 기관지확장성 및 거담성을 갖는다. 이들 화합물은 고형(캡슐형) 혹은 액체형(에멀젼)으로서 경구투약한다. 다른 투약경로는 직장(좌약)이나 흡입(분무기나 에어로졸)법이 있다. 후자의 경우, 흡입을 위한 약량단위는 활성물질 5.0 내지 500mg 정도이다. 본 발명의 조성물에서, 이들은 경구용 리포좀 같은 매질을 통해 투약한다.

다양한 제품을 투약하여 타액내 뮤신점도를 낮추기도 한다. 마른기침은 흔한 증세이다. 기도내의 가래, 특히 흡연자와 또한 시스틴섬유종을 포함한 기타 다른 조건에서의 가래는 기침시럽 및 거담제로 치료한다. Ceramin 및 Tabachnik는 미국특허 4,424,216(1984년 1월)의 특허에서 페렴, 만성기관지염 및 섬유종 환자에게서 타액점도를 낮추기위한 술프히드릴 화합물 감소방법을 설명했다. 이들은 젤라틴캡슐내 경구적으로 공급될 바람직한 술프히드릴 작용제 WR2721로 제안되었으며 체내에서 유리 술프히드릴기를 방출하기도 한다.

본 출원에서 설명한 바와 같이, 기침억제제, 기관지학장제와 또한 시스테인, 아르기닌, 메티오닌, 타우린, 비타민A와 기타물질들을 조성물에 첨가하여 뮤신점도를 떨어뜨릴수 있다. 뮤신점도의 저하는 타액을 더욱 액화시켜 만성 흡연자나 혼자에게 거담효과를 쉽게 제공해준다. 미국특허 4,927,850 은 호흡기질환의 염증증세를 가라앉혀줄 경구 미 비경구제조물을 소개한다.

선택적인 한 실시형태로서, 상승작용형 항산화제에서 설명한 조성물은 구강인두의 유리라디칼에 대항할 수 있으며 아연이나 아연화합물을 함유하기도한다. 구강위생 및 치료 분야에서 아연은 구취를 없애는데 효과적이며 아연이온은 프라그제거 및 치은염제거에 효과적인 것으로 이미 공지되었다. 구강세정 및 세척제와 겔 및 덴티프라이스는 구강 및 치과예방에서 크실리톨의 특성을 보완해준다.

경구 조성물에 함유된 아연화합물 및 기타의 착염에 관한 특허는 다수 있다. Momke 및 Bergman은 미국특허 5,587,147(1996년 12월 24일) 구취억제, 치과위상?? 및 또한 아연의 금속성맛과 미끈거리는 느낌을 없애기 위한 용액으로 수성아연-폴리아미드 착염을 소개했다. 이 특허에서는 염화아연, 술폰산페놀아연, 시트르산아연 및 기타 아연착염 등의 아연염에 관한 기존특허문헌을 소개하면서 이중 일부가 구강의 세균방지활성을 갖는다고 개시하였다. 이 조성물의 아연이온 농도는 약 0.1 내지 3.0중량%이며 알칼리성 pH값으로서 산성농도일 때 나타나는 치아에나멜의 무기질제거영향을 피할 수 있다. 어떤 경우라도, 이들 수성조성물은 pH6이하일 수 없으며 바람직하게는 약 7 이다.

경구용 스프레이제품에서 또다른 활성성분 응용방법은 다양한 항산화제, 무기질 및 아미노산 등을 경로형 조성물에 사용되는 나노스페어, 글리코스페어 등과 유사한 리포좀 혹은 기타 통상의 캡슐화 매질에 제공하는 것이다. 리포좀은 레시틴구이며 이는 조성물의 활성성분 둘레에 보호막을 형성한 것이다. 이들 담체는 또한 예방 및 치료기능을 위해 국소적으로 활성성분을 전달해주며 또한 계통적으로 구강점막흡수를 통해 전달하기도 한다. Unger 등의 미국특허 5,580,575(1996년 12월 3일)는 치료악 전달계에 대해 설명했으며 이는 기체충전된 리포좀을 함유하여 이속에 활성제조물을 캡슐화한 것이다. 초기에, Chakrabarti 의 특허 5,380,531 (1995년 1월 10일)에서는 지질과 변형펩티드를 함유한 제조물을 발표했으며 이는 아미노산 및 펩티드를 리포좀에 넣어 사용하는 것과 유사하다. Knight (미국특허 '388)는 약절단용도로서 소립형 에어로졸 리포좀를 소개하였다.

본 발명에서 선택적으로 포함하는 다른 제조물은 비강내 분무제 및 증기형 흡입기와 가습기에도 이용된다. 이들은 보통 감기나 건초열 및 상부 호흡기 알레르기나 부비동 등으로 인해 외비공과 비동의 점막이 팽창하는 것을 감??소시키는 화합물로 알려졌다.

"스팀 흡입기" 가 다수 시판되고 있으며 이들 수용성 항산화제 분자를 함유한 수용액을 투여한다. 얼굴에 대는 특수고안품으로 부드러운 수증기구름이 다양한 강도로 약 5분 내지 30분까지 얼굴에 부딪친다.

스팀과 함께 사용되는 상승효과적인 본 발명의 항산화제는 유리라디칼 광손상, 담배연기로 인한 손상 (소위 "흡연자얼굴")이나 기타 다른 환경오염물이나 화학물질을 방지 및 개선시키는 보조제로 유용하다. 안면 스팀기는 또한 스킨케어를 위한 화장품에 맞는 피부를 만들기 위해 활용되며 스팀증기가 클린징 및 보습효과를 제공해준다. 본 발명의 항산화제 착염을 시스테인과 함께 함유하는 스팀흡입기를 또한 감기나 알레르기 증상의 일시개선용도로 사용할 수 있으며 직접 스팀구름을 비강 및 구강에 대고 만성질환, 알레르기성 항원 혹은 오염물과 담배연기 등에 의한 유리라디칼에 대항시킨다. 이 조성물은 리포좀을 보호담체로 사용하여 전달된다.

상기 조성물에 관계한 실시예는 "드롭퍼"로 고농도물질을 전달하거나 또는 1 1/2-4온즈의 수돗물과 증류수에 연결한 고정량 분무기 혹은 튜브를 이용해 직접전달한다. 이 용액은 따라서 흡입기 및/또는 스킨케어제품 으로서 스팀을 투여하기 위한 가열장치의 저장기에 들어간다. 또는, 이들 조성물을 수용성 포치내에 포장하기도 한다. 즉석포치는 수용성필름으로 구성되며 예비측정량 형태와 마찬가지로 분말형 착염을 특정량으로 보유한다. 개별포치는 특정 스팀흡입기, 가습기, 혹은 구강세척기구 등에 사용될 액체량에 따라 측정된다. 이 약량은 또한 스팀사용시간에도 관계하며 안면스팀 흡입기의 경우 5 내지 30분 정도이다.

에어로졸은 평균 0.15 내지 5 마이크론 크기로서 기체매질내 분산이나 현탁시킨 전통적인 입자 혹은 물방울을 말한다. 더 구체적으로 에어로졸이란 액상이나 반고형 스트림, 안개, 안면습윤분무기, 분말 및 심지어 발포물 등의 압력분산형 제품을 모두 포함하는 말로 확대되었다. 에어로졸기술은 당해분야에서 잘알려져 있으며 생리화학적 및 독성학적 성질을 에어로졸계와 추진제 형태 양측에 대한 분산 검사방법 및 용기에 대해서도 문헌상에서 설명하였다. 에어로졸의 제조 및 시험회사가 다수 판매 승인허가를 받았다. 시판회사는 또한 측정된 약량의 흡입기 및 에어로졸 악품을 제조함에 있어서, 또한 연방환경보호국의 규정을 만족하는 경우에 승인허가를 받을 수 있다.

에어로졸제품은 여기서 설명한 바와 같이 추진제로서 탄화수소를 사용하며 이것은 현재 가장 크게 제한되고 있는 클로로플루오로카본의 대체물이다. 에어로졸제품은 일반적으로 반구형 밀봉되어 있으며 내용물이 새거나 흐르거나 아니면 오염되지 않도록 한다. 포장은 고정식이며 제조물을 폐수가 거의 없는 효과적인 방식으로 선택위치 즉, 구강인두 및 상부기도에 전달할 수 있게 되었다. 분무패턴, 입자크기, 또한 시간당 전달량 등을 조절하여, 제품은 사용자의 접촉없이도 직접 원하는 곳에 가할 수 있다.

에어로졸은 모두 제품농도, 추진제, 용기 및 밸브로 구성된다. 농축물은 활성성분과 필수의 용매 및 충전제를 함유한다. 적절한 추진제와 밸브시스템은 농축물의 용매성 및 점성에 따라 고려해야한다. 이와 비교하여, 스프레이를 구강내 혹은 비강내나 구강인두 조성물로서 전달하기 위해서는 균일한 용액을 제조해야하며 또한 여기에는 추진제와 용매가 포함된다. 이 경우, 추진제는 알코올, 아세톤 혹은 글리콜 중에서 선택한다. 에어로졸 의약제조물에서, 측정량의 밸브는 올바른 약량의 활성성분을 구강인두에 전달할 수 있게해준다. 이것은 국소적으로 또한 점막흡수뒤의 계통적으로 모두 작용한다. 예를들어, 천식환자가 쓰는 흡입기는 구강인두 점막에 접촉하는 미립형안개를 발생한다. 스프레이속도는 역시 추진제, 사용용매, 밸브와 증기압 등으로 측정한다. 분무 건조도 혹은 습윤도와 물방울크기 등은 추진제농도에 관계한다.

2가지 종류의 구강스프레이가 있으며 이는 활성성분을 입안 혹은 혀밑(설하스프레이)에 투여하는 형태이다. 후자는 주로 저분자량의 약물 즉, 질소-글리세린을 분산시키는데 사용하며 이상적인 점막전달흡수력을 보여준다.

구강 스프레이는 주로 구강 프레시너로서 시판하고 있다. 지적한 바와 같이, 이 시스템은 매질과 추진제속에서는 용해해야하며 저약량에서도 치료효과가 우수해야한다. 또한 에어로졸과 펌프를 이용한 다양한 신전달체계가 있다. 에어로졸 체계는 휘발작용을 통해 비에어로졸 용기에 의한 활성약물의 손실을 감축할 수 있다.

요약하면, 구강인두와 상부기도의 점막면에 대한 국소형 투여에 있어서, 직접전달체계가 바람직하다. 이것은 특별한 제한은 없으나 구강내 분무기, 안개, 측정량 흡입기, 연무기 및 에어로졸 등을 포함한다. 이 방식에서 특별한 상승효과적 항산화제, 비타민 및 무기질과 기타 향료나 호흡 프레시너 등을 각 예상용도에 맞게 추가할 수도 있다.

연무식 에어로졸은 본 발명의 착염을 비수성 친지질형 휘발용매에 용해시킬 수 있다. 담체용기체를 사용하거나 분산물 혹은 에멀젼을 물속에서 제조할 수 있다. 담체기체에 함유된 생리학적 융화가능한 액체의 수성혼합물을 검토한다.

상술한 목적에 적합한 스프레이 혹은 에어로졸 분배를 위한 기타의 전달기술은 소위 펌프형 분무기도 포함한다. 스프레이 헤드의 피스톤펌프기구를 이용하여, 과량의 압력이 분무기용기에 발생하고 이것이 분무기제트를 통해 본 발명의 활성액 착염에 힘을 가하여 주변의 공기속으로 분배시킨다. 에어로졸 추진기체팩은 액상기체계를 포함하며 압력용기내의 추진기체가 액상 및 기상으로 존재하는 2상계, 또한 현탁에어로졸 및 압력기체계를 포함한 기타의 계를 포함한다. 이것은 Biesalske, H.K.의 미국특허 5,112,598(1992년 5월 12일)에서 설명한 전달계에서 이미 공지된 바와 같다. 용액 및 분산액은 에어로졸을 통해 분무할 수 있으며 이것은 에어로졸 추진기체팩, 펌프 에어로졸 혹은 랙상연무 및 고체상 분무장치처럼 개별용량으로 존재하는 기구 등 담체기체내의 극미립자속에 분배된다. 이역시 당해분야에서 공지된 기술이다.

구강인두 및 상부기도내 유리라디칼 손상의 예방 및 개선은 효율적인 항산화계의 존개를 필요로 한다. 산화성 조직손상에 대한 점막의 대응 은 하나이상의 구강 혹은 기도의 징후 및 증세를 야기하는 염증 및 혈장분비로 나타난다. 신체의 내인성 항산화제는 유리라디칼의 중화에 그 목적이 있다.

문헌상으로는 저농도 항산화제를 경구 혹은 비경구경로를 통해 보충한 경우에 대한 연구가 다수 있었다. 흡연자의 비타민C 혈액농도 증가의 예를 인용하였다. 구강인두 점막은 구강내 스프레이, 연무스프레이, 흡입기, 가습기 및 분무기 형태로 이들 항산화제를 수용하게된다. 흡입을 통한 스프레이 물방울은 상부 기도에 축적되는 경향이 있다. Sanches 및 Handler의 미국특허 5,461,080(1995년 10월 24일)에서 기체상 페놀형 항산화제에 의한 산화성조직손상에 대해 공수형 보호제를 제공하는 것에 대해 개시하였다. 이 기체혼합물의 성분들은 각종 치료식 호흡기구를 통해 투약되었다.

구강내 조성물은 펌프기구(에어로졸 혹은 추진제 없음)를 단 스프레이 용기에 담는다. 라벨표시는 삭 성분들을 측정량과 함께 열거하며 이 양은 측정량 당 마이크로그램 혹은 밀리그램단위로 표시된다. 또한 라벨표시에는 1994년도 FDA 건강교육법 식품규정에 따른 영양소나 영양성분 스프레이 혹은 보충성분을 명시한다. 성분들은 미국 약전 및 가정약전을 포함한 정부의약요람에 나와있는 것들이다. 모든 성분들은 모두 안전한 것으로 확인되었다. 활성성분들은 플라그나 충치예방을 위한 향 및 인공감미료를 첨가할 수 있다.

구강내 스프레이는 사용자가 1일 2 내지 3번씩 3,4회 정도 투여한다. 적절한 포장용량은 .45fl.oz. 약병으로 정해진 개수(240)의 스프레이를 포장한 것이다. 제조물은 담배와 기타 오염물로 인한 입과 목구멍의 유리라디칼 손상을 예방하는데 도움을 준다. 입의 라이닝을 통한 비타민 및 항산화제 흡수는 신체 대사를 위한식이보충물이 필요할 때 일어난다. 스프레이는 상술한 효과와 함께 감미제 크실리톨을 사용함으로써 호흡을 신선하게 하고 구강위생에 도움을 줄 수 있다.

이 조성물은 피스톤펌프기구 같은 펌프분무기로 투여하기도 한다. 스프레이헤드에 이 기구를 사용하면 과량의 압력이 활성착염과 함께 용액이나 분산물을 함유한 분무기용기에서 발생하며 이것이 액체에 힘을 가해 분무기를 통과시킨다. 스프레이액내의 미립분포된 입자들은 이에의해 구강내 목표지점까지 도달하게된다. 측정량은 1일당 X 갯수의 스프레이가 다음의 상승효과적 항산화제의 총량을 전달할 수 있도록 하는 양으로 계산된다.

(실시예1)

다음 조성물로된 구강내 스프레이를 다음처럼 제조하였다:

L-글루타티온 20 mg

셀레노메티오닌 40 mcgm

아스코르빈산 60 mg

알파 토코페롤 30 I.U.

L-시스테인 10 mgm

비타민 A 500 I.U.

글루콘산아연 15 mg

인공감미료인 크실리톨과 향은 고찰한 바와 같이, 페퍼민트오일 혹은 시트러스군 등 호흡프레시너 역할을 할 수 있는 종류로 첨가하였다. 활성성분 단독이나 복합체 형태로 상술한 바와 같이 리포좀에 넣어 투여했다.

(실시예2)

다음 조성물은 에어로졸 추진기체팩에 넣어 제조했으며 이는 당해업계에서 통상의 방식이다. 이 에어로졸은 미립분배된 입자들을 구강인두점막에 대해 활성착염과 함께 전달했다. 연무형 에어로졸은 다음과 같이 담체기체에 활성물질로된 액을 담았다.

L-글루타티온 20 mg

셀레늄 50 mcgm

아스코르빈산 (비타민C) 60 mgm

알파 토코페롤 (비타민 E) 30 I.U.

L-시스테인 20 mg

크실리톨 10 mg

글루콘산아연 15 mg

이 제형은 스프레이당 고정량을 제공하도록 펌프설계하여 1일당 예정량의 물질을 전달할 수 있도록 계산한다. (정량주걱으로 측정함) 이 전달메카니즘은 펌프나 연무기형 혹은 상응한 추진제 즉 클로로플루오로카본을 제외한, 이소부탄, I134 및 기타의 물질을 함유한 에어로졸을 이용한 것이다.

활성성분은 활성착염의 보조제 역할을 하는 기타 성분들을 함유하기도 하는 이 조성물에 적합하게, 물 및 글리세린 등 기타의 필요한 용매에 용해시킨다. 지적한 바와 같이, 이들 활성성분은 각각 단독으로 혹은 혼합하여 경구용 리포좀 같은 보호형 전달매질에 캡슐화시킬 수 있다. 실시예에서는 지용성 비타민A 혹은 일일 최소요구량에 상응하여 1000mcgms 에 상당하는 레티놀 등을 포함한다. 비타민A는 또한 캐로티노리드 혹은 베타 캐로틴(120mcgm) 형태로 투여되기도 한다. 글루콘산아연 혹은 아세트산아연은 15mg이며 비타민D-3(콜레칼시페롤)은 적절한 칼슘 및 마그네슘염을 함유한 상태로 첨가한다. 각종 천연항산화제는 이러한 구강내 스프레이 일부를 형성하며 특별한 제한은 없으나, 소나무껍질이나 포도씨로부터 얻은 프로안토시아니딘(20mgs/일), 일본 녹차의 카테킨 및 크산틴류, 또한 바이오플라보노이드, 장미열매나 아세로라 등이 포함된다. 새로운 허브제조물은 또한 은행잎, 에키나시아 및 기타 보건위생 및 자연요법분야에서 공지된 재료 등을 포함할 수 있다.

이들 구강내 스프레이나 구강세정용 제조물은 크실리톨 등의 인공감미료로 감미시켜 이것의 바람직한 구강효과 (상기참조)를 얻는다. 이 조성물에서, 호흡 프레시너 등 바람직한 향을 첨가하는 것도 이미 설명한 바와 같다.

지적한 바와 같이, 기타의 성분들도 본 발명의 에어로졸 조성물에 첨가할 수 있으며 이는 치료용도에 따라 다양하다. 특별한 이론에 구애됨 없이, 흡연자의 구강인두 및 상부기도에 있는 유리라디칼에 대응할 수 있는 종류의 구강내 스프레이 조성물을 일반 거담제, 뮤신점도 강하제, 기관지확장제 및 타우린 등과 결합시킬 수도 있으며 이것은 흡연에 의해 악화된 목쉼, 천식, 기관지염, 혹은 기타의 폐호흡경로상의 문제가 있고, 또한 기관지경련을 감소시키고 이에 관련된 증세 즉, 천명이나 기침, 가쁜숨 등의 증세를 개선하기 위해 기관지확장조치가 필요한 흡연자를 위한 것이다. 뮤신점도를 떨어뜨리는 화합물은 L-시스테인 등의 다른 첨가제도 포함시킬 수 있다.

본 출원의 상승효과적 항산화제 착염을 입속에서 부서지는 식품형태로 공급할 수 있다. 이러한 예로서 Cherukuri의 미국특허 5,587,182(1996년 12월 24일)의 내용을 참조한다.

다수의 구강세정제 및 청정용 제조물을 구취예방 및 국소치료등의 치과위생용도로 사용하고 있다. 적절한 항세균제로 구강세균에 대항하거나 또는 치아붕괴방지 및 치과위생 촉진 등 특별한 목적을 다루기도 한다. 이들 구강세정제는 통상 Wuelknitz의 미국특허 4,923,685(1990년 5월 8일) 및 Weisz의 미국특허 3,975,513(1976년 8월 17일)에서 설명한 바와 같이 항세균제나 불소함유물을 포함한 수성-알코올형 제조물이다.

구강세정제는 투명하거나 불투명하거나 또는 색소 및 향이 있는 즉석제조형 용액 등이 있다. 어떤 것은 희석하지 않고 사용하며 어떤 것은 농축고형물 혹은 분말형으로 사용전에 물로 적정비율 희석하여 사용해야한다. 구강용 조성물은 Barrows의 미국특허 5,372,802(1994년 12월 13일)에서 설명한 바와 같이 겔형으로 이용되거나 또는 덴티프라이스 조성물이 있으며 이는 Ratcliff의 미국특허 5,348,734(1994년 9월 20일)에서 이미 공지되었다.

여기서 구강세정제란 용어는 특정한 구강인두 및 치과학적 조건에 맞는 의약품이 함유되고 의약적으로 구강세정제라고 알려진 조성물을 포함한다. 실시예에서는 즉, AIDS환자에게서 일어나는 구강칸디다증(백반창) 치료용 제제나 구강인두궤양의 치료를 위한 구강세정제용 코르티코스테로이드 같은 항세균제를 포함한다. 이러한 구강상태에서 특히, AIDS환자나 이들이 걸릴 위험이 있는 감염증 등을 가진 환자에게서, 유리라디칼은 상기 질환을 유발할 병인이 된다. HIV 감염환자는 혈장, 세포외액, 또한 세포내의 비정상 GSH농도를 나타낸다. 이들환자의 CD-4 세포에서 GSH 소모는 생존율이 낮다는 것을 예시한다. 따라서, HIV-AIDS 환자의 GSH는 국소적으로 우수한 방어력을 위해 GSH보충 혹은 N-아세틸시스테인이나 프로약물 시스테인을 보충하여 GSH농도를 회복시키는 것이 절대로 필요하며, 본 발명은 조성물 및 구강투약의 계통적인 방법으로 이를 제시한다. 따라서, 구강세정제와 또한 상기 조성물을 함유한 구강내 스프레이는 상기의 구강조건 특히 HIV 및 AIDS 증상의 환자를 치료함에 있어서 중요한 보조요법에 사용된다.

(실시예3)

다음의 조성물은 상술한바와 같이 활성 항산화제의 구강투약을 위한 구강세정제로서 제조하였다 (중량%로 표시함):

물 잔유량

SD 알코올 4.00

아스코르빈산 1.00

알파 토코페롤 0.75

캐롯오일 0.10

셀레노메티오닌 0.20

글루콘산 칼슘 0.25

L-글루타티온 0.10

크실리톨-감미제 7.00

착색제 0.20

향 0.50

(실시예4)

담배, 알코올 및 기타 구강에 대한 유리라디칼손상을 유발할 오염물을 감소시키기 위하여, 본 발명의 바람직한 실시형태는 알코올이 없는 구강세정제 제조물을 제공하는 것이다. 마찬가지로, 감미제로서 유리당이나 사카린을 함유할 수 없으며 대신 상술한 크실리톨과 유사하게 입, 잇몸 및 치아에 유익한 효과를 가진 폴리올 감미제는 함유할 수 있다. 이러한 조성물은 다음과 같이 제조하였다 (중량% 로 표시함)

L-글루타티온 0.10

셀레노메티오닌 0.05

L-아스코르빈산 1.00

알파-토코페롤 0.75

녹차 추출물 0.05

크실리톨 감미제 9.25

향제(페파민트오일) 1.0

깨, 카시아, 피스타치오, 아프리코트 커넬유, 글리세린 및 기타의 식물성오일을 사용하여 향을 만들고 신체에 사용한다. 알로에베라 및 용설란액은 완화설질 및 바람직한 효과를 가진 성분들이다. 비알코올형 윗치헤이젤인 아스트린젠트는 다른 항세균제, 항세균성효소, 셀룰로오스 및 무이온형 계면활성제로서 폴록살렌 등을 함유할 수 있으며 이것은 당해업계에서 공지되었다.

(실시예5)

겔형 활성성분을 투여하기 위해 다음의 조성물을 제조했다 (중량%로 표시함):

글리세린 42.0

폴록사머 18.0

아스코르빈산 2.0

황산라우릴나트륨 1.2

천연 페퍼민트오일 1.0

알파토코페롤 0.75

녹차 0.5

젖산칼슘 0.25

셀레노메티오닌 0.20

불화나트륨 0.20

L-글루타티온 0.10

착색제 0.10

탈염수 잔유량

크실리톨 감미제 15.0

아세트산아연 0.15

본 발명 조성물의 선택적인 실시형태로서, 다른 성분들을 호흡 프레시너 및 호흡청정제(구취제거제)로 첨가할 수 있다. Plevy의 미국특허 4,740,368(1988년 4월 26일)에서, 아밀라제를 호흡청정제로 첨가한 조성물을 발표했다. 알파아밀라제는 침샘과 외분비췌장에서 합성되며 탄수화물을 소화시킨다. Plevy의 제조물은 전분분해를 위한 진균성 공급원의 알파-아밀라제의 1-8-SKB단위체를 사용했다. 인공감미제와 향에 있어서, 이 효소는 검이나 로젠기 같은 먹는과자의 주성분이었다. 이와 별도로, 또한 Pera의 미국특허 4,775,525(1988년 10월 4일)를 참조하면 알긴산나트륨을 함유한 치과제형도 존재한다. 칼슘 킬레이트화제로서 프라그와 치아간 결합을 약화시키는 제제도 사용할 수 있다. 상기 발명인은 염화벤즈알코늄과 아연을 공동사용하는 것을 주장했다.

구강관주기는 노즐이나 팁을 통해 물을 분사하는 것이다. 관주기는 음식물 찌꺼기, 세균 및 기타 칫솔이나 치실로는 닦을수 없는 부분의 박테리아를 제거하는데 효과적이다. 플라그는 상술한 물질이 접착성으로 변하여 치아의 잇몸선 혹은 그아래에 부착된 상태를 말한다. 상술한 것들은 위치 때문에 제거하기가 어렵지만 자기장치를 부착한 관주기의 이용으로 치석의 40% 이상을 제거할 수 있음을 보여주었다. 플라그와 치석은 잇몸질환을 일으킨다. 관주기는 또한 치은염 및 치주염 치료에 보조적인 역할을 한다. 전동칫솔은 상기의 구강관주기를 대신할 수 없다. 유리라디칼은 플라그가 원인인 치은염의 간접적인 염증반응동안에 발생된다. 이 처리중 일부로서, 구강관주기는 구강세정제를 첨가할 수 있는 저장소를 갖는다. 본 발명의 구강세정제는 인공감미제인 크실리톨과 상승작용형 항산화제 착염을 포함하는 것으로써 이것은 예측되는 구강세균 다수와 스트렙토코쿠스를 제거하고 또한 프라그형성도 감소시킬 수 있으며 히드로플로스와 마찬가지로 구강관주기에 사용될 수 있다. 또다른 조성물은 10cc의 각 패킷내에 크실리톨과 함께 착염을 제조하여 저장소의 물에 첨가하는 방식으로 농축한 구강세정제를 포함하며 이결과, Wa Brunson의 미국특허 D.372,778(1996년 8월 13일)에서 설명한 내용과 같이, 항산화제는 이 기구의 진동세척수에 또다른 치료방법이 될 수 있다.

(실시예6)

본 발명의 활성성분 농축물은 4 내지 6개의 저장소를 가진 유리 적하기에 의해 투약될 수 있도록 제조되었다. 조성물의 농도는 다음과 같다 (중량%로 표시함).:

L-글루타티온 0.2

L-셀레노메티오닌 0.05

아스코르빌 팔미테이트 2.00

L-시스테인 0.10

비타민 E 아세테이트 1.00

비타민 A 0.50

녹차 추출물 0.50

아세트산아연 0.25

용매인 글리세린과 감미제인 크실리톤 및 치아보호제도 첨가했다. 구강관주기의 물저장소에 추가된 적하기를 이용해 농축물을 탈염수와 함께 투약했다.

다른 치과위생 및 구강위생제를 여기서 사용할 수 있다. 예를들어, 성분중 일부는 에로스토마 및 잇몸질환의 치료를 위한 타액분비촉진제를 함유하기도 한다. Kleinberg의 미국특허 5,078,129(1992년 1월 7일)에서는 유기산성화제, 식용감매제, 또한 인산칼슘 같이 타액을 자극하는 고안을 발표했다. 역시 동일한 출원인의 미국특허 RE31181(1983년 3월 15일)에서는 펩티드를 함유한 아르기닌을 사용하는 구강동에 대한 자연방어력을 개선하는 수단과 방법도 발표했으며 이들은 물론 당업계에서 공지된 다른 고안과 함께 이용할 수 있다. 본 발명의 크실리톨 감미제 착염이 포함된 상승효과적인 항산화제를 단독으로 또한 혼합하여 구강에 대해 타액분비촉진제, 항세균제, 불소함유물이나 또한 기타 특이하고 유익한 치료효과를 제공할 수 있다.

본 발명의 활성성분은 또한 페록시젠 구강위생제품에도 관계하며 이는 치아미백계, 덴티프라이스, 구강세정제 및 구강세척제 등을 포함하는 것이다. 과염류 화합물은 과붕산나트륨 모노히드레이트나 탄산나트륨 과수화물을 포함하기도한다. 이들은 연마제인 통상의 덴티프라이스제형을 포함하여 깨끗하고 광택있는 치아를 갖도록해주며 탄산칼슘이나 마그네슘 혹은 인산칼슘 등이 여기에 속한다. 또한 검이나 카르복시메틸셀룰로우스 같은 결합제 및 농후제, 계면활성제, PEG나 글리세린 같은 흡습성물질, 또한 방부제도 포함할 수 있다. 과산화물은 항산화제와 결합하여 덴트프라이스 세정작용을 향상시키는 거품을 발생하며 이결과 유리라디칼이 구강내에서 중화된다.

일반 치약제형을 보호용 리포좀내 캡슐화된 형태로 또는 그대로 이용되는 본 발명의 활성성분 항산화제 첨가와 함께 사용한다. 사용되는 기본제형은 당업계에서 공지된 것이며 앞서 말한 바와 같이 불화물 및 아연염류를 함유하기도 한다. 본 발명의 덴트프라이스는 잇몸을 포함하여 구강내에서 담배 등으로 인해 생긴 유리라디칼을 감소시키고자 하는 소비자가 사용할 수 있다. 덴트프라이스는 통상 칫솔에 묻히거나 잇몸에 발라 사용한다.

(실시예7)

다음 조성물을 덴트프라이스로 사용했다 (중량%로 표시함):

성분 중량%

물 잔유량

글리세롤 32.0

탄산 마그네슘 3.5

불화나트륨 3.5

아세트산아연 0.50

L-글루타티온 0.10

L-셀레노메티오닌 0.05

아스코르빈산 1.50

N-아세틸시스테인 0.50

비타민 E 0.25

염화벤즈알코늄 0.10

폴리비닐 피롤리돈 7.5

크실리톨-감미제 0.25

착색제 0.20

향, 페퍼민트 0.20

아스코르빈산이나 아스코빌 팔미테이트는 보호용 리포좀에 함입되며 또한 글루타티온과 시스테인, N-아세틸 시스테인 및/또는 기타 아미노산도 덴티프라이스 제형에 사용된다. 앞서 설명한 바와 같이, 모노플루오로인산나트륨 같은 표백제와 항세균제 역시 치과제형에 포함시킬 수 있다.

Claims

환원 글루타티온, 또한 셀레노메티오닌 및 셀레노시스테인으로 된 군에서 선택된 셀레늄 공급원, 아스코르빈산이나 이의 유도체, 알파토코페롤, 또한 황함유 아미노산의 복합물을 포함하는 담배 및 환경오염물 유발성 유리라디칼에 의한 손상의 감소를 위한 조성물에 있어서, 상기 복합물은 스프레이 및 구강세정제로서 구강내투여를 위한 적절한 담체와 혼합되고 이때의 농도는 흡연자 및 간접흡연자의 구강, 인두 및 상부기도에 대하여, 담배 및 기타 환경오염물에 의해 유발된 유리라디칼로 인한 손상을 감소시킬 수 있는 양인 것을 특징으로하는 유리라디칼 손상 감소조성물.
제 1 항에 있어서,

상기의 환원 글루타티온은 상기 복합물 전체 중량에 대하여 0.001 내지 15중량% 혹은 중량당 적어도 5mgm의 양으로 존재하는 것을 특징으로하는 유리라디칼 손상 감소조성물.
제 1 항에 있어서,

상기의 셀레늄 공급원은 원소형 셀레늄, 셀레노메티오닌, 셀레노시스테인으로 된 군에서 선택된 성분을 적어도 0.001% 내지 10%의 양으로 함유하는 것을 특징으로하는 유리라디칼 손상 감소조성물.
제 1 항에 있어서,

상기의 아스코르빈산이나 그 유도체는 상기 복합물의 총중량에 대해 1.0 내지 25.0중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로하는 유리라디칼 손상 감소조성물.
제 1 항에 있어서,

상기의 황함유 아미노산은 시스테인인 것을 특징으로하는 유리라디칼 손상 감소조성물.
제 1 항에 있어서,

상기의 아스코르빈산이나 그의 유도체는 스프레이용액에 존재하며 이 스프레이가 비타민C의 적어도 하나의 RDA를 약 60mg의 양으로 전달하는 것을 특징으로하는 유리라디칼 손상 감소조성물.
제 1 항에 있어서,

상기의 황함유 아미노산은 L-시스테인, 그의 에스테르, N-아세틸 시스테인 및 L-메티오닌으로된 군에서 선택된 한 성분을 함유하는 것을 특징으로하는 유리라디칼 손상 감소조성물.
제 1 항에 있어서,

상기의 셀레늄 공급원은 상기 복합물 전체중량에 대하여 0.001 내지 10.0중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로하는 유리라디칼 손상 감소조성물.
제 8 항에 있어서,

상기의 셀레늄 공급원은 구강용 용액에 셀레늄이 적어도 5mcgm의 양으로 존재하는 것을 특징으로하는 유리라디칼 손상 감소조성물.
제 1 항에 있어서,

상기의 황함유 아미노산은 구강용 용액에 1.0mg 내지 500mgm의 양으로 존재하는 것을 특징으로하는 유리라디칼 손상 감소조성물.
제 1 항에 있어서,

상기의 복합물이 또한 0.01 내지 10.0중량%의 D, L-알파 토코페롤 아세테이트를 더 함유하는 것을 특징으로하는 유리라디칼 손상 감소조성물.
제 1 항에 있어서,

상기의 복합물이 0.01 내지 3.0중량%의 과산화물 디스무타제를 함유하는 것을 특징으로하는 유리라디칼 손상 감소조성물.
사용자의 구강인두 및 상부기도에 대한 유리라디칼에 의한 손상을 효과적으로 감소시키기 위한 적절한 담체에 환원 글루타티온, 아스코르빈산 혹은 그 유도체, 셀레늄 공급원 또한 황함유 아미노산의 복합물을 투여하는 것을 특징으로하는 담배 및 환경오염물 유발성 유리라디칼 손상 감소방법.
제 13 항에 있어서,

상기의 복합물과 담체는 비강내 증기흡입기 혹은 가습기, 스팀흡입기 또는 치과관주기에 의해 사용자의 구강인두 및 상부 기도에 공급되는 것을 특징으로하는 유리라디칼 손상 감소방법.
제 13 항에 있어서,

상기의 복합물과 담체는 구강내 스프레이에 의해 사용자의 구강인두 및 상부 기도에 공급되는 것을 특징으로하는 유리라디칼 손상 감소방법.
제 13 항에 있어서,

상기의 복합물과 담체는 에어로졸에 의해 사용자의 구강인두 및 상부 기도에 공급되는 것을 특징으로하는 유리라디칼 손상 감소방법.
제 13 항에 있어서,

상기의 복합물과 담체는 증기흡입기, 분무기 또는 증발기에 의해 사용자의 구강인두 및 상부 기도에 공급되는 것을 특징으로하는 유리라디칼 손상 감소방법.
제 13 항에 있어서,

상기의 셀레늄 공급물은 원소형 셀레늄 및 셀레노메티오닌으로된 군에서 선택된 성분을 함유하는 것을 특징으로하는 유리라디칼 손상 감소방법.
제 13 항에 있어서,

상기의 황함유 아미노산은 L-시스테인과 L-메티오닌으로된 군에서 선택된 성분을 함유하는 것을 특징으로하는 유리라디칼 손상 감소방법.
제 13 항에 있어서,

상기의 환원 글루타티온은 상기 복합물 전체 중량에 대하여 0.01 내지 10중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로하는 유리라디칼 손상 감소방법.
제 13 항에 있어서,

상기의 아스코르빈산이나 그 유도체는 상기 복합물의 총중량에 대해 1.0 내지 25.0중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로하는 유리라디칼 손상 감소방법.
제 13 항에 있어서,

상기의 셀레늄 공급원은 상기 복합물의 총중량에 대해 0.001% 내지 10%의 양으로 존재하는 것을 특징으로하는 유리라디칼 손상 감소방법.
제 13 항에 있어서,

상기의 황함유 아미노산은 상기 복합물의 총중량에 대해 0.001 내지 2.0중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로하는 유리라디칼 손상 감소방법.
제 13 항에 있어서,

상기의 복합물이 또한 0.1 내지 5.0중량%의 D, L-알파 토코페롤 아세테이트를 더 함유하는 것을 특징으로하는 유리라디칼 손상 감소방법.
환원 글루타티온, 아스코르빈산이나 그의 유도체, 셀레늄 공급원, 알파토코페롤 또한 황함유 아미노산의 복합물을 포함하는 담배 및 환경오염물 유발성 유리라디칼에 의한 손상의 감소를 위한 조성물에 있어서, 상기 복합물은 구강세정제 및 세척제와 겔형태의 구강내투여를 위한 적절한 담체와 혼합되고 이때의 농도는 사용자의 구강, 인두 및 상부기도에 대하여, 담배 및 기타 환경오염물에 의해 유발된 유리라디칼로 인한 손상을 감소시킬 수 있는 양인 것을 특징으로하는 유리라디칼 손상 감소조성물.
제 25 항에 있어서,

상기의 환원 글루타티온은 상기 복합물 전체 중량에 대하여 0.001 내지 15중량% 의 양으로 존재하는 것을 특징으로하는 유리라디칼 손상 감소조성물.
제 25 항에 있어서,

상기의 셀레늄 공급원은 원소형 셀레늄과 셀레노메티오닌으로 된 군에서 선택된 성분을 함유하는 것을 특징으로하는 유리라디칼 손상 감소조성물.
제 25 항에 있어서,

상기의 아스코르빈산이나 그 유도체는 상기 복합물의 총중량에 대해 1.0 내지 25.0중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로하는 유리라디칼 손상 감소조성물.
제 25 항에 있어서,

상기의 황함유 아미노산은 L-시스테인과 L-메티오닌으로 된 군에서 선택된 성분을 함유하는 것을 특징으로하는 유리라디칼 손상 감소조성물.
제 25 항에 있어서,

상기의 셀레늄 공급원은 상기 복합물 전체중량에 대하여 0.001 내지 10.0중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로하는 유리라디칼 손상 감소조성물.
제 25 항에 있어서,

상기의 황함유 아미노산은 구강용 용액에 1.0mg 내지 500mgm의 양으로 존재하는 것을 특징으로하는 유리라디칼 손상 감소조성물.