KR20000029846A - 티아졸린화합물의파라톨루엔술폰산염수화물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식
로 표시되는 티아졸린 화합물의 파라톨루엔술폰산염 2수화물 및 이것을 유효 성분으로 하는 피브리노겐 수용체 길항약에 관한 것이다.
본 발명은 우수한 피브리노겐 수용체 길항 작용을 가지며, 흡습성이 없어 보존 및 경구 투여용의 제제화가 용이한 화합물을 제공한다.
Description
혈소판의 응집은 각종 혈소판 응집 야기 물질의 자극에 의해 혈소판 막당단백질 GPⅡb/Ⅲa 복합체 상에 피브리노겐의 결합 부위가 발현되고, 그 결과 혈소판이 서로 피브리노겐을 통하여 결합함으로써 일어난다고 한다.
일본 특허 공개 (평) 7-242646호 공보에 개시된 하기 화학식 1로 표시되는 화합물은 우수한 피브리노겐 수용체 길항 작용을 갖기 때문에 피브리노겐 수용체가 관여하는 각종 질환에 대하여 매우 유용한 화합물이다.
그러나, 화학식 1의 화합물은 흡습성이 있어 보존시 또는 경구 투여용 제제로 만들기에는 부적합하였다.
본 발명의 목적은 우수한 피브리노겐 수용체 길항 작용을 가지며, 흡습성이 없어 보존 및 경구 투여용의 제제화가 용이한 화합물을 제공하는 데에 있다.
＜발명의 개시＞
본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위하여 화학식 1의 화합물의 각종 염 또는 수화물에 대하여 예의 연구를 진행한 결과, 일본 특허 공개 (평) 7-242646호 공보에는 구체적인 기재가 없는 화학식 1의 화합물의 파라톨루엔술폰산염의 수화물, 특히 2수화물이 우수한 피브리노겐 수용체 길항 작용을 가지며 흡습성이 없다는 것을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 화학식 1의 화합물의 파라톨루엔술폰산염 2수화물 및 이것을 유효 성분으로 하는 피브리노겐 수용체 길항약에 관한 것이다.
본 발명의 파라톨루엔술폰산염 2수화물은 화학식 1의 화합물 또는 그 염(예를 들면 나트륨염 등)으로부터 염을 제조하는 통상의 방법과 마찬가지로 하여 제조할 수 있는데, 공업적으로는 다음이 바람직하다.
출발 원료로서는 WO95/19360의 실시예 1에 기재되어 있는 N-(2-메톡시카르보닐에틸)-2-[4-(메틸티오이미드일)벤조일이미노]-3,4-디메틸-3H-티아졸린-5-카르복사미드·메틸 황산염(2)을 사용한다. 화학식 2의 화합물을 1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데칸과 반응시켜 화학식 3의 화합물을 만들고, 이것을 수산화 나트륨 존재하에 가수 분해하여 화학식 1의 화합물의 나트륨염을 얻는다. 화학식 1의 화합물의 나트륨염은 파라톨루엔술폰산과의 염의 형성에 바람직하다. 화학식 1의 화합물의 나트륨염은 파라톨루엔술폰산의 수용액과 실온하에서 반응시킴으로써 본 발명의 수화물로 만들 수 있으며, 여기에서 얻어진 수화물은 물로 세정하는 것만으로도 공업적으로 충분한 순도를 갖는다.
본 발명은 피브리노겐 수용체 길항 작용을 가짐으로써 혈소판 응집 억제 작용 등을 갖는 티아졸린 화합물의 염 수화물에 관한 것이다.
도 1은 시험예에서의 각 시료의 흡습 시험 결과를 나타낸 그래프로서, 종축은 중량 변화율, 횡축은 상대 습도를 나타낸다.
이하, 실시예 및 시험예를 통하여 본 발명의 수화물에 대하여 구체적으로 설명한다.
＜실시예 1＞
(1) 50 ℃로 가온한 1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데칸 (52.1 g), 아세트산 (20.8 ㎖) 및 아세톤 (1100 ㎖)의 혼합물 중에, 교반하에 N-(2-메톡시카르보닐에틸)-2-[4-(메틸티오이미드일)벤조일이미노]-3,4-디메틸-3H-티아졸린-5-카르복사미드·메틸 황산염(153 g)을 첨가하여 가열 환류하에 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉시킨 후 석출된 결정을 여취(濾取)하여 아세톤(400 ㎖)으로 세정하였다. 얻어진 조결정을 뜨거운 메탄올(1500 ㎖)에 용해하고 불용물을 여과하여 제거한 후, 여액을 약 1/4까지 감압하에 농축하였다. 얻어진 현탁액에 톨루엔(1000 ㎖)을 첨가하여 80 ℃에서 1시간, 다시 빙냉하에서 1시간 교반하고, 석출된 결정을 여취하여 N-(2-메톡시카르보닐에틸)-2-{4-[(4,4-에틸렌디옥시피페리딘-1-일)이미드일]벤조일이미노}-3,4-디메틸-3H-티아졸린-5-카르복사미드·메틸 황산염(149.8 g)을 얻었다.
융점: 215 내지 216 ℃(분해)
(2) 상기에서 얻은 화합물(102 g), 수산화 나트륨(14 g), 물(280 ㎖) 및 2-프로판올(1000 ㎖)의 혼합물을 실온에서 110분간 교반하였다. 석출된 결정을 여취하고, 이것을 2-프로판올로 세정하여 3-{2-{4-[(4,4-에틸렌디옥시)피페리딘-1-일]이미드일벤조일이미노}-3,4-디메틸-3H-티아졸린-5-카르보닐아미노}프로피온산 나트륨(65.5 g)을 얻었다.
융점＞300 ℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm):
1.62(4H,m), 2.09(2H,t,J=6Hz), 2.62(3H,s), 3.31(4H,q,J=6Hz), 3.33(4H,m), 3.82(3H,s), 3.89(4H,m), 7.47(2H,d,J=8Hz), 8.25(2H,d,J=8Hz), 9.00(1H,t,J=6Hz)
(3) 파라톨루엔술폰산·1 수화물(23.4 g)의 수용액(600 ㎖)에 상기 (2)에서 얻은 화합물(30 g)을 첨가하여 19 내지 20 ℃에서 2시간 교반하였다. 석출된 결정을 여취하고, 이것을 물로 세정한 후 건조하여 N-(2-카르복시에틸)-2-{4-[(4,4-에틸렌디옥시)피페리딘-1-일]이미드일벤조일이미노}-3,4-디메틸-3H-티아졸린-5-카르복사미드·파라톨루엔술폰산염·2수화물(37.2 g, 이하 화합물 1이라 칭함)을 얻었다.
융점 133 내지 133.5 ℃
＜시험예 1＞
시료는 실시예에서 얻어진 화합물 1 및 화학식 1의 화합물의 2수화물을 사용하였다.
약 100 ㎎의 시료를 칭량병에 넣고 그 중량을 정확히 측정하였다. 칭량병으로 양을 측정한 시료를, 특정 포화염 용액을 사용함으로써 특정 상대 습도로 설정된 데시케이터 내 또는 소정의 상대 습도로 설정된 항온 항습기(타바이에스텍 SH-220형) 내에서 25 ℃로 보존하였다.
보존 30일 후의 시료의 중량을 측정하고 중량의 변동율을 계산하여 흡습성의 지표로 삼았다. 그 결과를 도 1에 나타냈다.
＜시험예 2＞ 피브리노겐 수용체(GpⅡb/Ⅲa) 결합 저해 시험
정제 GpⅡb/Ⅲa는 Pytela 등의 방법(Science 231 (1986) 1559)에 준하여 조제하였다. 또한, 고상화 GpⅡb/Ⅲa 결합 측정계는 Kouns 등의 방법(Blood 80 (1992) 2539)에 준하여 행하였다.
96웰 마이크로플레이트에, 정제한 GpⅡb/Ⅲa 수용체를 20 mM 트리스염산, 150 mM 염화나트륨, 1 mM 염화 칼슘, 1 mM 염화 마그네슘, 0.0005% Triton X-100 중의 pH 7.4, 4 ℃에서 16시간 반응시켜 고상화하였다. 20 mM 트리스 염산, 150 mM 염화 나트륨, 1 mM 염화 칼슘, 1 mM 염화 마그네슘, 0.05% Tween 20, pH 7.4(완충액 B)로 1회 세정후, 20 mM 트리스 염산, 150 mM 염화 나트륨, 1 mM 염화 칼슘, 1 mM 염화 마그네슘, 25% 블록에이스, pH 7.4(150 ㎕/웰)로 실온에서 2시간 블로킹하였다. 완충액 B로 1회 세정한 후, 20 mM 트리스 염산, 150 mM 염화 나트륨, 1 mM 염화 칼슘, 1 mM 염화 마그네슘, 10% 블록에이스, pH 7.4에 용해시킨 2 ㎍/㎖의 피브리노겐과 각종 농도의 저해제를 혼합한 것(100 ㎕/웰)을 4 ℃에서 16시간 반응시키고 완충액 B로 3회 세정한 후, 플레이트에 결합되어 있는 피브리노겐양을 항피브리노겐 1차 항체 및 퍼옥시다아제 표지 2차 항체를 사용하는 효소 항체법으로 측정하여 IC50값을 산출하였다.
화합물 1 및 대조약으로서 사용한 GRGDS(Gly-Arg-Gly-Asp-Ser: 시그마사 제품)의 측정 결과를 표 1에 나타냈다
| 피시험약 | IC50값(M) |
| 화합물 1 | 8.05 x 10-11 |
| GRGDS | 6.80 x 10-7 |
＜시험예 3＞ 사람의 시험관내 혈소판 응집 억제 시험
시험 개시 2주전부터 혈소판의 기능에 영향을 미치는 것으로 알려져 있는 약제를 복용하지 않은 건강한 사람의 주정맥으로부터 시트르산 채혈(3.13% 시트르산 나트륨액 1 용액: 혈액 9 용액)을 행하고, 그 혈액을 실온에서 120 g으로 15분간 원심분리하여 얻은 상청액을 다혈소판 혈장(PRP)으로 하고, 1500 g으로 10분간 원심분리하여 얻은 상청액을 혈소판 결핍 혈장(PPP)으로 하였다.
PRP의 혈소판수를 PPP로 희석함으로써 50 내지 60×104개/㎕로 조정하였다.
혈소판 응집 측정은 본(Born)의 방법[Born, G.V.R., Nature, 제194권, 제927페이지(1962년)]에 기초하여, 응집 야기 물질로서 아데노신 2인산(시그마사 제품: 이하 ADP라 칭함)을 사용하여 행하였다. 즉, 피시험약으로서 화합물 1 또는 화학식 1의 화합물의 2수화물을 디메틸술폭시드로 용해하고, 생리 식염수로 소요 농도로 조정한 액 25 ㎕를 PRP 250 ㎕에 첨가하여 37 ℃에서 3분간 인큐베이션하고, 여기에 ADP(최종 농도 7 μM) 25 ㎕을 첨가하고, 혈소판 응집 능력 측정 장치(아그리코더 TM·PA-3210, 도꾜 다이이찌 가가꾸 제품)로 5분간 측정하여 최대 응집을 50% 억제하는 피시험약 농도(IC50)를 산출하였다.
그 결과를 표 2에 나타냈다
| 피시험약 | IC50값(nM) |
| 화합물 1 | 22.1 |
| 화학식 1의 화합물의 2수화물 | 21.1 |
이와 같이 하여 얻어진 본 발명의 수화물은 혈소판 상의 피브리노겐 수용체(GpⅡb/Ⅲa)에 대한 피브리노겐의 결합을 저해하여 혈소판의 응집 억제 작용을 갖는다. 따라서, 본 발명의 수화물은 혈전증, 뇌경색, 심근경색 등의 허혈성 질환, 동맥 경화증 등의 질환의 예방 및 치료제, 악성 종양의 전이 억제제 등으로 사용할 수 있다.
이 목적을 위해서는 본 발명의 수화물에 통상 사용되는 증량제, 결합제, 붕괴제, pH 조절제, 용해제 등을 첨가하여 상용의 제제 기술에 의해 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 분제, 액제, 유제, 현탁제, 주사제 등으로 조제할 수가 있다.
본 발명의 수화물은 성인 환자에 대하여 통상 경구 투여의 경우 1 내지 1000 ㎎, 비경구 투여의 경우 0.01 내지 100 ㎎을 1일 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수가 있다. 이 투여량은 질병의 종류, 환자의 연령, 체중, 증상에 따라 적절히 증감할 수 있다.
Claims (7)
- 화학식로 표시되는 티아졸린 화합물의 파라톨루엔술폰산염 2수화물.
- 제1항에 기재한 티아졸린 화합물의 파라톨루엔술폰산염 2수화물로 이루어지는 의약.
- 제1항에 기재한 티아졸린 화합물의 파라톨루엔술폰산염 2수화물의 의약으로서의 사용.
- 제1항에 기재한 티아졸린 화합물의 파라톨루엔술폰산염 2수화물의 피브리노겐 수용체 길항약으로서의 사용.
- 제1항에 기재한 티아졸린 화합물의 파라톨루엔술폰산염 2수화물의 혈소판 응집 억제약으로서의 사용.
- 제2항에 있어서, 피브리노겐 수용체 길항약인 의약.
- 제2항에 있어서, 혈소판 응집 억제약인 의약.
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