KR20000029190A

KR20000029190A - 니코틴아미드 유도체의 제조 방법 및 중간체

Info

Publication number: KR20000029190A
Application number: KR1019990045464A
Authority: KR
Inventors: 제리안토니 머리
Original assignee: 데이비드 존 우드; 화이자 프로덕츠 인크.
Priority date: 1998-10-21
Filing date: 1999-10-20
Publication date: 2000-05-25
Also published as: AU5595399A; HU9903736D0; PL336111A1; CA2286646A1; IL132405A0; JP2000128835A; AR020919A1; BR9904696A; ZA996624B

Abstract

하기 화학식 5의 화합물의 제조 방법은 화학식 4의 화합물을 알코올 용매 중에서 탄산염 염기와 반응시키는 것을 포함한다.

화학식 4의 화합물은 화학식 3의 화합물을 불활성 용매 중에서 메틸 그리나드(Grignard) 시약과 반응시켜서 제조한다. 화학식 3의 화합물은 화학식 2의 화합물을 염소화 용매 중에서 무수 아세트산 및 아민 염기와 반응시켜서 제조한다. 화학식 2의 화합물은 화학식 1의 화합물을 산성 매질 중에서 알코올과 반응시켜 에스테르기를 형성함으로써 제조한다. 본 발명은 또한 하기 화학식 3 및 화학식 4의 신규 화합물들을 포함한다.

상기 식에서, R은 (C₁-C₆)알킬이다.

Description

니코틴아미드 유도체의 제조 방법 및 중간체 {Process and Intermediates for Preparing Nicotinamide Derivatives}

본 발명은 니코틴아미드 유도체의 제조 방법과 중간체에 관한 것이다. 본 발명에 따라 제조되는 니코틴아미드 유도체는 미국 특허 제4,861,891호 (1988년 8월 31일 출원, "Antidepressant-N-substituted Nicotinamide Compounds")와 PCT 출원 제PCT/IB9800315호 (1998년 3월 10일 출원, "Nicotinamide Derivatives")에 개시되어 있다. 상기 미국 특허와 PCT 국제 출원의 각각의 전문을 본원에 참고로 인용하였다.

본 발명의 화합물과 방법은 칼슘 의존성 포스포디에스테라제의 선택적 억제제이며 항우울제로서 유용한 N-치환된 니코틴아미드 유도체의 제조에 유용하다. 이러한 니코틴아미드 유도체는 포스포디에스테라제 유형 4 (PDE 4) 및 종양 괴사 인자 (TNF) 생산의 선택적인 억제제이다.

본 발명은 하기 화학식 4의 화합물을 알코올성 용매 중에서 염기와 반응시키는 것을 포함하는 하기 화학식 5의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

＜화학식 5＞

＜화학식 4＞

본 발명의 추가의 측면에서, 화학식 4의 화합물은 하기 화학식 3의 화합물을 불활성 용매 중에서 알킬 그리나드(Grignard) 시약과 반응시켜 제조한다.

＜화학식 3＞

상기 식에서, R은 (C₁-C₆)알킬이다.

본 발명의 추가의 측면에서, 화학식 3의 화합물은 하기 화학식 2의 화합물을 염소화 용매 중에서 아민 염기의 존재 하에 무수 트리플루오로아세트산과 반응시켜 제조한다.

상기 식에서, R은 (C₁-C₆)알킬이다.

본 발명의 추가의 측면에서, 화학식 2의 화합물은 하기 화학식 1의 화합물을 산성 매질 중에서 알코올과 반응시켜 에스테르를 형성함으로써 제조한다.

화학식 1의 화합물을 제조할 때, 바람직하게는 과량의 그리나드 시약을 사용한다. 적합한 그리나드 시약의 예는 염화메틸마그네슘, 브롬화메틸마그네슘 및 요오드화메틸마그네슘이다. 바람직하게는 그리나드 시약은 염화메틸마그네슘이다. 용매는 반응 조건 하에 불활성이고, 바람직하게는 테트라히드로푸란이다. 염기는 탄산염, 바람직하게는 메틸 알코올 용매 중 탄산칼륨이다. 에스테르화제는 무수 아세트산 및 아민, 바람직하게는 디클로로에틸렌 중 무수 트리플루오로아세트산 및 트리메틸 아민이다. 에스테르 형성기는 염산 중 메틸 알코올이다.

본 발명은 또한 하기 화학식 3의 신규 화합물에 관한 것이다.

＜화학식 3＞

상기 식에서, R은 (C₁-C₆)알킬이다.

본 발명은 또한 하기 화학식 4의 신규 화합물에 관한 것이다.

＜화학식 4＞

이들 신규 화합물들은 칼슘 의존성 포스포디에스테라제의 선택적인 억제제로서 유용한 N-치환된 니코틴아미드 유도체에 대한 중간체와 포스포디에스테라제 유형 4 (PDE4) 및 종양 괴사 인자 (TNF) 생산의 선택적인 억제제로서 유용한 니코틴아미드 유도체에 대한 중간체의 제조에 사용된다.

신규 합성 방법을 하기 반응식 1에 나타냈다.

아미노메틸 벤조산 화합물 (1)을 산성 매질 중에서 알코올로 처리하여 그의 산 관능기를 전환시켜 에스테르 화합물 (2)를 얻는다. 화합물 (2)의 유리 아민을 보호하기 위해 아세트아미드기를 사용하여 트리플루오로아세트아미드 에스테르 화합물 (3)을 얻는다. 트리플루오로아세트아미드 에스테르 화합물 (3)을 불활성 용매 중에서 메틸 그리나드 시약으로 처리하여 원하는 3급 알코올 화합물 (4)를 얻는다. 아세트아미드 화합물 (4)를 알코올성 용매 중에서 탄산염 염기와 반응시켜 트리플루오로아세트아미드를 탈보호시켜 원하는 아미노 알코올 화합물 (5)를 얻는다.

선행의 화합물 (5)의 합성법은 4-시아노벤조산 메틸 에스테르에 선택적인 메틸 그리나드 첨가에 의존하였다 (제PCT/IB9800315호). 이 메틸 그리나드 첨가는 복잡한 반응 혼합물을 제공하여 크로마토그래피로 정제할 필요가 있었다. 본 발명의 방법은 지루한 정제 과정을 필요로 하지 않으면서 다량의 원하는 아미노 알코올을 제조한다.

화합물 (5)는 포스포디에스테라제 유형 4 (PDE4) 및 종양 괴사 인자 (TNF) 생산의 선택적인 억제제인 니코틴아미드 유도체를 형성하기 위해 미국 특허 제4,861,891호에 개시된 바와 같이 2-아릴옥시-니코틴산 화합물과 함께 중간체로서 사용될 수 있다.

이들 PDE4 및 TNF의 유용한 억제제는 다양한 투여형으로 투여할 수 있다.

염증성 질환의 치료 또는 예방 처치에서 사람에게 투여하기 위해, 화학식 1의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 (활성 화합물)의 경구 투여량은 평균 성인 환자 (70 ㎏)에 대해 일회 또는 분할 투여량으로 일반적으로 1일 0.1 내지 1000 ㎎ 범위일 것이다. 활성 화합물은 일회 또는 분할 투여량으로 투여할 수 있다. 개별 정제 또는 캡슐제는 적합한 제약학적으로 허용되는 비히클 또는 담체 중에 일반적으로 0.1 내지 100 ㎎의 활성 성분을 함유할 것이다. 정맥내 투여를 위한 투여량은 전형적으로 필요하면 일회 투여당 0.1 내지 10 ㎎ 범위 내일 것이다. 비강내 또는 흡입 투여를 위해, 투여량은 일반적으로 0.1 내지 1% (w/v) 용액으로 제형화된다. 실제, 의사는 개별 환자에게 가장 적합할 실제 투여량을 결정할 것이고, 이는 특정 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 변할 것이다. 상기 투여량은 평균 케이스의 예이며, 물론 보다 많거나 보다 적은 투여량 범위가 이로운 개별적인 경우가 있을 수 있으며, 이러한 모든 투여량은 본 발명의 범위 내에 있다.

사람에게 사용하기 위해, 본 발명의 활성 화합물은 단독으로 투여할 수 있지만, 일반적으로 의도되는 투여 경로와 표준 제약 업무에 관해서 선택된 제약학적 희석제 또는 담체와의 혼합물로서 투여할 것이다. 예를 들면, 본 발명의 활성 화합물은 전분 또는 락토즈와 같은 부형제를 함유하는 정제 형태로, 단독 또는 부형제와의 혼합물로 캡슐제로, 또는 향미제 또는 착색제를 함유하는 엘릭시르제 또는 현탁액제 형태로 경구 투여할 수 있다. 본 발명의 활성 화합물은 예를 들면, 정맥내, 근육내 또는 피하로 비경구 주사할 수 있다. 비경구 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 예를 들면, 용액을 등장성으로 하기에 충분한 염 또는 글루코스와 같은 다른 물질을 함유할 수 있는 멸균 수용액 형태로 가장 잘 사용된다.

또한, 본 발명의 활성 화합물은 피부의 염증성 질환의 치료시 외용으로 투여될 수 있으며, 이는 표준 제약 업무에 따라 크림제, 젤리제, 겔제, 페이스트제 및 연고제를 사용하여 수행할 수 있다.

치료 화합물은 또한 사람 이외의 포유동물에게 투여할 수도 있다. 포유동물에게 투여되는 투여량은 동물의 종과 치료할 질환 또는 장애에 따를 것이다. 치료 화합물은 캡슐, 볼러스(bolus), 정제 또는 액체 드렌치(drench) 형태로 동물에게 투여할 수 있다. 치료 화합물은 또한 주사에 의해 또는 이식물(implant)로서 동물에게 투여할 수도 있다. 그러한 제형은 표준 수의학 업무에 따라 통상의 방식으로 제조된다. 별법으로서, 치료 화합물은 동물 사료와 함께 투여할 수도 있으며, 이러한 목적으로, 보통의 동물 사료와 혼합하기 위한 농축 사료 첨가제 또는 프리믹스(premix)를 제조할 수 있다.

본 발명은 하기 실시예로 예시되지만, 그의 상세한 내용에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

4-[(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-메틸]-벤조산 메틸 에스테르

N₂도입구, 기계 교반기와 첨가 깔때기가 장착된 100 ㎖의 3가지 플라스크에 CH₂Cl₂50 ㎖ 중 4-아미노메틸-벤조산 메틸 에스테르 염산염 5.00 g (24.8 밀리몰)을 채웠다. 트리에틸아민 7.3 ㎖ (52.1 밀리몰)을 시린지를 통해 첨가하고, 반응 혼합물을 아세톤/빙욕에서 0℃로 냉각시켰다. 무수 트리플루오로아세트산 3.7 ㎖ (26.0 밀리몰)을 첨가 깔때기에 채우고, 반응물에 30분에 걸쳐 적가하였다. 3.1℃로 발열이 일어났다. 무수 트리플루오로아세트산을 첨가한 후 빙욕을 제거하고, HPLC (Waters Symmetry C-8, 50:50 CH₃CN:완충액 pH=3, 1 ㎖/분, 254 및 205 ㎚)로 측정하여 반응을 완결시켰다. 반응물을 H₂O 50 ㎖로 분할한 다음, 층들을 분리시켰다. 수성층을 CH₂Cl₂2×50 ㎖로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 1×100 ㎖로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고 농축시켜 백색 고체 5.43 g (84%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl₃, 400 ㎒) d 8.01 (2H, br d, CH), 7.28 (2H, br d, CH), 4.58 (2H, br d, CH₂), 3.90 (3H, s, CH₃); 13C NMR (CDCl₃, 100 ㎒) d 166.5, 140.8, 130.3, 130.1, 127.7, 52.2, 43.4; IR (KBr, cm-1) 3290, 1723, 1702, 1559, 1438; EA 이론치: C 50.58, H 3.86, N 5.36, F 21.82. 실제: 융점 70.6℃-74.4℃.

실시예 2

2,2,2-트리플루오로-N-[4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-벤질]-아세트아미드

N₂도입구, 기계 교반기와 첨가 깔때기가 장착된, 화염 건조시킨 200 ㎖의 3가지 플라스크에 THF 135 ㎖ 중 4-[(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-메틸]-벤조산 메틸 에스테르 3.37 g (12.9 밀리몰)을 채웠다. 이를 아세톤/빙욕에서 0℃로 냉각시켰다. 염화메틸마그네슘 (THF 중 3M 용액 21.5 ㎖, 64.5 밀리몰)를 첨가 깔때기에 채우고 15분에 걸쳐 반응물에 적가하였다. 반응물이 7.4℃로 발열하였다. 그리나드 시약을 첨가한 후 반응물을 실온으로 가온시켰다. 반응을 HPLC (Waters Symmetry C-8, 50:50 CH₃CN:완충액 pH=3, 1 ㎖/분, 254 및 205 ㎚)로 모니터하였고, 3.5시간 후 완료되었다. 이어서, 반응물을 H₂O 130 ㎖ 중 NH₄Cl 3.45 g (64.5 밀리몰)로 서서히 켄칭시켰다. 수성층을 EtOAc 2×250 ㎖로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 1×500 ㎖로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고 농축시켜 엷은 오일 3.11 g (92.6%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl₃, 400 ㎒) d 7.50 (2H, br d, CH), 7.27 (2H, br d, CH), 4.50 (2H, br d, CH₂), 1.57 (3H, s, CH₃); 13C NMR (CDCl₃, 100 ㎒) d 149.4, 134.1, 127.9, 125.2, 112.4, 72.4, 43.6, 31.8; IR (순수, cm-1) 3300, 3092, 2977, 1707, 1558, 1218; EA 이론치: C 55.17, H 5.40, F 21.82, N 5.36.

실시예 3

2-(4-아미노메틸-페닐)-프로판-2-올

교반 막대가 장착된 100 ㎖의 1가지 플라스크에 MeOH 31 ㎖ 중 2,2,2-트리플루오로-N-[4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-벤질]-아세트아미드 3.11 g (11.9 밀리몰)을 채웠다. 여기에 H₂O 9.6 ㎖ 중 K₂CO₃4.11 g (29.75 밀리몰)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 교반하였다. 반응을 HPLC (Waters Symmetry C-8, 50:50 CH₃CN:완충액 pH=3, 1 ㎖/분, 254 및 205 ㎚)로 모니터하였고 24시간 후 완료되었다. CHCl₃150 ㎖와 염수 150 ㎖을 첨가하여 반응물을 후처리하였다. 층들을 분리시키고, 수성층을 10% MeOH/CH₂Cl₂3×150 ㎖로 추출하였다. 층들을 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고 농축시켜 왁스상 황색 고체 1.18 g (60%)를 얻었다.

실시예 4

4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-벤질-암모늄; 벤조에이트

교반 막대가 장착된 25 ㎖의 둥근 바닥 플라스크에 이소프로필 알코올 2.7 ㎖ 중 2-(4-아미노메틸-페닐)-프로판-2-올 184 ㎎ (1.12 밀리몰)을 채웠다. 벤조산 136 ㎎ (1.12 밀리몰)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 즉시 고체가 침전하기 시작하였다. 1시간 후, 혼합물을 여과하고 고체를 추가의 이소프로필 알코올로 세척하였다. 백색 고체 141 ㎎ (44% 수율)을 단리하였다. 여액을 실온에서 밤새 교반하였다. 제2 수득물 32 ㎎ (10% 수율)을 단리하였다.

본 발명의 방법을 이용하여 칼슘 의존성 포스포디에스테라제의 선택적 억제제이고 항우울제로서 유용한 N-치환된 니코틴아미드 유도체를 제조할 수 있다. 본 발명은 이러한 니코틴아미드 유도체의 제조에 유용한 신규한 중간체들을 제공한다. 이들 신규 중간체들을 칼슘 의존성 포스포디에스테라제의 선택적인 억제제로서 유용한 N-치환된 니코틴아미드 유도체에 대한 중간체와 포스포디에스테라제 유형 4 (PDE4) 및 종양 괴사 인자 (TNF) 생산의 선택적인 억제제로서 유용한 니코틴아미드 유도체에 대한 중간체의 제조에 사용된다.

Claims

하기 화학식 4의 화합물을 알코올 용매 중에서 탄산염 염기와 반응시키는 것을 포함하는(comprising), 하기 화학식 5의 화합물의 제조 방법.

＜화학식 5＞

＜화학식 4＞
제1항에 있어서, 상기 탄산염이 탄산칼륨인 방법.
제1항에 있어서, 상기 용매가 메틸 알코올인 방법.
제1항에 있어서, 상기 화학식 4의 화합물은 하기 화학식 3의 화합물을 반응 불활성 용매 중에서 메틸 그리나드(Grignard) 시약과 반응시켜서 제조하는 방법.

＜화학식 3＞

상기 식에서, R은 (C₁-C₆)알킬이다.
제4항에 있어서, 그리나드 시약을 약 5 당량 이상 사용하는 방법.
제4항에 있어서, 상기 그리나드 시약이 염화메틸마그네슘인 방법.
제4항에 있어서, 상기 용매가 테트라히드로푸란인 방법.
제4항에 있어서, 상기 화학식 3의 화합물은 하기 화학식 2의 화합물을 염소화 용매 중에서 무수 아세트산 및 아민 염기와 반응시켜서 제조하는 방법.

＜화학식 2＞

상기 식에서, R은 (C₁-C₆)알킬이다.
제8항에 있어서, 상기 무수 아세트산이 무수 트리플루오로아세트산인 방법.
제8항에 있어서, 상기 아민이 트리에틸아민인 방법.
제8항에 있어서, 상기 용매가 디클로로에틸렌인 방법.
제8항에 있어서, 상기 화학식 2의 화합물은 하기 화학식 1의 화합물을 산성 매질 중에서 알코올과 반응시켜 에스테르기를 형성함으로써 제조하는 방법.

＜화학식 1＞
제12항에 있어서, 상기 에스테르 형성기가 염산 중 메틸 알코올인 방법.
하기 화학식 3의 화합물.

＜화학식 3＞

상기 식에서, R은 (C₁-C₆)알킬이다.
하기 화학식 4의 화합물.

＜화학식 4＞