KR20000023583A - 점막표면으로부터 극성약물의 흡수를 향상시키기 위한 조성물 - Google Patents

점막표면으로부터 극성약물의 흡수를 향상시키기 위한 조성물 Download PDF

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Abstract

대사불가능한 다즙염유사체 및 치료제로 구성된 포유동물의 점막표면으로의 투약조성물.
바람직하게는 대사불가능한 담즙염유사체는 자연에서 발견되지 않는 콜산 및 아미노산의 복합체이고, 특히 콜릴사르코신이다. 바람직하게는 치료제는 극성분자이다.

Description

점막표면으로부터 극성약물의 흡수를 향상시키기 위한 조성물{composition for enhanced uptake of polar drugs from mucosal surfaces}
인축약물에 있어서, 위장관으로의 약물투여는 바람직한 방법이다.
어떤 화합물은 매개수송이나 능동수송과 같은 더욱 특정한 메카니즘에 의해 흡수되지만, 대부분의 종래 약물들은 통상 수동확산과정에 의해 장으로부터 용이하게 흡수된다.
키메티딘, 라니티딘, 소듐 크로모글리케이트, 비스포스포네이트(클로드로 네이트와 같은) 및 카프토프릴과 같은 극성분자들은 경구투여 되면 가끔 불충분 하거나 엉뚱한 흡수를 보인다.
인슐린, 칼시토닌, 파라티로이드 호르몬 또는 분획물 또는 유사체, 황체형성호르몬 방출호르몬{LHRH 또는 유사체 (예를들면, 나파레닌, 부세레닌 및 고세 레닌), 성장호르몬, 성장호르몬 방출호르몬, 콜로니 자극인자, 에리트로포에틴, 소마토스타틴, 인터페론 및 헤파린}과 같은 폴리펩티드 및 다당류 약물은, 이들의 극성 및 크기로 인한 불충한 흡수뿐만 아니라 위장관내에 존재하는 내생효소에 의해 분해되기 때문에 경구투여될 수 없다.
이러한 약물들이 경구투여 된다면, 절대적인 생물학적 이용능(즉, 체순환계에 도달하는 양)은 비경구투여될 때와 비교할 때 일반적으로 낮다(즉, 1% 이하).
폴리펩티드인 시클로스포린은 이러한 규칙에 상당히 예외적이다. 시클로스 포린은 비극성이고 100이상의 분배계수(올탄올/물)를 가진다. 이 약물은 위장관 으로부터 아주 용이하게 흡수된다. 점막내외 및 실질적인 경구흡수를 향상시키기 위한 시도를 포함하여 극성약물투여와 관련되어 내재된 문제점들을 해결하기 위한 다양한 시도가 이루어졌다. 적용된 전략에는 화학적변형을 포함하는데, 이는 약물의 안정화 및/또는 약물의 지용성 향상을 이루어 지질막 또는 위장관을 가로지르는 확산가능성을 향상시키는 의도로 시도된 것이다. 다른 연구자들은 펩티다아제 금지제(예를 들면 아프로티닌)와 같은 안정제를 대사손실을 줄이기 위한 목적으로 첨가하였고, 또 다른 연구자들은 비이온성 계면활성제, 천연담즙염 및 유사체(소듐 타우로디히드로퓨시데이트와 같은), 인지질, 킬레이팅제 및 아실카르니틴 형태의 다양한 흡수촉진제를 점막내외 흡수를 향상시킬 목적으로 사용하였다.
이러한 종래 시도들은 관련 문헌에 검토되어 있다.
예를 들어, 단백질, 펩티드 및 다른 극성약물의 장투과성 향상을 위한 다양한 시도는 스웬손 및 큐라토로(Swenson and Curatolo)에 의해 검토되었다(Advan. Drug Del. Rev. 8,39 (1992)). 적용된 향상제는 천연담즙염 및 천연담즙염과 올레인산과 같은 다른 물질과의 혼합물을 포함한다. 예를 들어, 소듐 글리코코레이트(30mM) 및 40mM의 지방산(리놀레인산)으로 구성된 혼합 미셸(micelle)시스템을 사용하여 10유닛/kg의 인슐린을 개에게 회장결장 전달(ileocolonic delivery) 하는 것은 스코트-몬크리프(Scott-Moncrieff) 및 다른 연구자에 의해서 기술되어 있다(J. Pharm. Sci. 83,1465(1994)). 보고된 생물학적 이용능은 1.4% 이다.
담즙염 및 이들의 유도체 및 유사체(예를 들면, 소듐 타우로디히드로퓨시데이트)는 위장관에 사용될 때 뿐만아니라 점막표면(코, 뇨생식관, 폐 및 구강에서 발견되는)과 함께 사용될 때에도 우수한 향상제로 알려져 있지만, 문제는 이들의 자극성때문에, 인체에는 이들 물질을 통상 사용할 수 없다는 것이다. 복합담즙염(Conjugated bile salts) 또한 위장관에 적용되었으나, 이러한 물질들은 대사되어 흡수향상능이 불충분한 문제점이 있다. 비복합담즙염 또한 이들의 분비효과 때문에 장내에서 특히 대장에서 문제를 일으키는 것으로 알려져 있다. 분비 효과는 위장 장애 및 설사를 유발할 수 있다. 실제로, 과거에는 비복합담즙액은 설사제로 사용되었다.
따라서, 점막표면으로부터 불충분하게 흡수되는 약물의 투여에 있어서 사용될 수 있는 흡수향상제가 필요하며, 흡수향상제는 점막표면에 용이하게 투여되고 소량으로 효과를 발휘하며, 세포에 최소한의 손상이 있도록 하여, 투여부위에 정상적인 생리기능에 영향을 주지 않아야 한다. 투여부위가 장일때에는 마지막 요구 사항은 수(水)분비 및 설사유발을 특히 언급하는 것이다. 놀랍게도 상기 문제점들은 치료제와 합성 담즙염유도체 콜릴사르코신을 포함한 대사 불가능한 담즙염유사체를 포함한 조성물의 투여로 해결됨을 알수 있었다. 콜릴사르코신을 포함한 대사불가능한 담즙염유사체는 위장관, 코, 질, 구강 및 직장과 같은 점막표면을 가로 질러 불충분하게 흡수되는 극성분자의 흡수를 향상시킴을 알 수 있었다.
본 발명은 포유동물의 점막표면 특히 장의 인접결장부위로부터 극성분자의 흡수를 향상시키기 위한 새로운 조성물에 관한 것이다.
도1은 (a) 대사불가능한 담즙염유사체, 콜릴사르코신과 함께 인슐인을; (b) 비복합 담즙염, 글리코데옥시콜린산과 함께 인슐린을; 및 (c) 대조물(담즙염 또는 그 유사체)을 돼지에게 투여한후의 혈장 글루코스농도를 도시한 것이다.
도2는 (a) 대사불가능한 담즙염유사체, 콜릴사르코신과 함께 인슐인을; (b) 비복합 담즙염, 글리코데옥시콜린산과 함께 인슐린을; 및 (c) 대조물(담즙염 또는 그 유사체)을 양에게 투여한후의 혈장 글루코스농도를 도시한 것이다.
(실시예1)
<인슐린의 경구흡수>
첨가된 콜릴사르코신과 함께 인슐린을 함유한 제제는 돼지 모델에서 평가되었다.
소듐 인슐린(유도된 전구인슐린, 품목코드 QD 339G, 로트번호 191 EM7, 순수인슐린 28.1 IU/㎎)은 엘리 릴리 앤드 컴퍼니, 인디아나폴리스, 미국(Eli Lilly and Company, Indianapolis, USA)으로부터 입수되었다. 분광광도법에 의해 사전에 결정된 물질순도는 88%이었다. 이것은 24. 728 IU 인슐린/㎎과 동일한 것이다.
사용된 기타 화합물은 다음과 같다: 글리코데옥시콜산은 시그마, 풀, 돌세트(Sigma, Poole, Dorset)에서 입수되었다. 아비셀(미세결정 셀룰로오즈)는 분산제로 사용되며, 하니윌 & 스테인, 슈톤, 영국(HoneyWill & Stein, Sutton, UK)으로부터 입수되었다. 사용될 수 있는 기타 분산제는 락토오즈와 실리카를 포함한다.
콜릴사르코신은 제이. 릴리나우. 시. 디 등(J. Lillienau, C.D. et al), J. Clin. Invest. 1992, 420-431 및 트세른그 등(Tserng et al.), J. Lipid. Res., (1997) 18,404에 의한 방법에 따라 조제되었고, 이 방법에서는 콜릴사르코신 에틸에스테르가 처음 생성된다. 트리에틸아민(17.3mL, 125mmol)을 함유한 에틸아세테이트(HPLC등급)중의 사르코신에틸에스테르 히드로 클로라이드(18.67g; 122mmol)의 현탁액은 실온에서 30분동안 저어졌다. 이 용액에 콜산(35.5g; 87mmol) 및 N-에톡시카르보닐-2- 에톡시-1,2-디히드로퀴노린(EEDQ; 30g ; 122mmol)이 첨가되었고, 혼합물을 밤새 환류시켰다. 습기는 건조튜브를 사용하여 제거되었다. 냉각후, 반응혼합물을 고체잔여물로부터 경사분리시켜서, 0.5M NaOH(aq), 0.5M HCI(aq), 물 및 염수로 세척시키고, 건조하여(Mgso4) 증발시켜 점성오일(46g) 의 표제에스테르를 생성하였다(Th.=44.1g).
콜릴사르코신을 만들기 위하여 다음 작업이 수행되었다: 에탄올(AR; 175ml)중의 콜릴사르코신 에틸 에스테르(44.1g; 87mmol; 상기 기술된 바와 같이 얻어진) 용액을 환류하에서 가열하였고; 15분후에 K2CO3용액(10%,;175ml)을 첨가하였다. 용액을 15분동안 환류시켰고, 진공중에서 원래부피의로 줄였고, 물(300ml)로 희석하였고, 2M HCI(aq)로 산성화하여 에틸아세테이트로 추출하였다. 고여있는 유기추출물들을 물과 염수로 세척시켰고, 건조하여(MgSO4) 증발시켜 회색이 도는 흰색의 비결정질 고체의 콜릴사르코신(25g)을 생성하였다.
상기 조제된 유리산은 물 또는 수성 수산화나트륨 용액에서 용이하게 용해 되지 않으나, 수성 탄산수소나트륨 용액에서는 용이하게 용해될 수 있었다. 수성 시스템에서 생물학적 평가를 위하여 완전히 수용성인 나트륨염이 조제되었다.
메탄올(40ml)중의 수산화나트륨(2.2g, 55mmol)용액을 메탄올중의 콜릴사르코신(25g; 49mmol) 용액에 첨가하였다. 생성물을 에테르(건조된 나트륨이 가장 좋다)로 용액에서 침전시켰고, 에틸아세테이트로 세척시켰다. 진공중에서 휘발성물질을 제거후, 흰 비결정질 고체의 생성물(20,5g)을 얻었다.
생물학적 평가를 위한 각각의 제제(formulation)조제를 위하여, 성분들은 플라스틱 중량보트로 무게를 달아서 유리병으로 옮겨서 온화하게 흔들어 완전히 혼합시켰다. 그후, 녹말 캡슐(카필TM; 스위스, 캅슐겔에서 입수)내로 충진시켰다. 총무게가 약 200-220mg의 캡슐 혼합물조성은 다음과 같다:
제제 1 인슐린 19.8IU/kg
콜릴사르코신 180mg
아비셀14mg
제제 2 인슐린 19.8IU/kg
글리코데옥시콜산 180mg
아비셀14mg
제제 3 인슐린 19.8IU/kg
아비셀172mg
분말혼합물은 필요할때까지 4℃에서 건조시키면서 보관하였다.
그후 캡슐은 돼지들에게 투여되었다. 돼지들은 외과적인 변형을 통하여 누출관이 돌막창자판막 바로위의 말단회장에 삽입되었고, 노쪽피부정맥에 유혈시켜 반복적인 혈 채취가 가능하도록 하였다. 평균체중이 30∼50kg인 돼지들 3마리를 한 그룹으로하여 연구되었다. 각각의 돼지에 하나의 캡슐이 돌창자 누출관으로 투여되었다. 수시로 혈 재취하여, 혈장분리하여 글루코즈에 대한 분석을 하였다. 혈장에서 인슐린 수준이 방사선 면역측정법으로 측정되었다.
표1 및 2 그리고 도1에 그 결과가 도시된다.
향상제를 함유하지 않은 대조제제(제제3)에 대하여는, 혈장 글루코즈수준 변화가 측정되지 않았음을 알 수 있으나, 반대로, 글리코데옥시콜레이트 제제 및 콜릴사르코신 제제에 대하여는, 혈장 글루코즈수준이 떨어져 약 60분에는 최저점에 도달됨을 알 수 있다. 감소는 양물질 모두 거의 유사하였다.
표2는 혈장글루코즈 감소가 혈장 인슐린수준 증가와 동반됨을 보여준다. 최고수준은 23mn/l이고 측정된 AUC는 599mn/l.min이다.
놀랍게도, 합성된 대사불가능한 담즙염유도체는 비복합담즙염; 글리코데옥시콜산 형태인 양성대조물과 같은 흡수향상효과를 보인다.
고상제제의 인슐린 및 향상제가 돼지돌창자에 투여된 후의 혈장 글루코즈 농도 인슐린투여량 19.8 IU/kg
투여전 또는 투여후의 시간(분) 혈장 글루코즈(기본 농도의 %)
콜릴사르코신 글리데옥시콜레이트 향상제 없음
평균 표준편차 평균 표준편차 평균 표준편차
-10-55153045607590120180240 100.0100.098.794.487.673.441.572.563.473.089.991.6 0.00.03.87.011.126.330.320.824.625.911.34.2 100.0100.0102.395.470.160.458.969.175.280.387.192.8 0.00.03.115.36.222.223.925.926.68.93.84.8 100.0100.0101.6101.5100.3100.9101.398.6101.097.493.697.8 0.00.04.63.22.32.46.17.28.99.05.75.9
고상제제의 인슐린과 가능성 있는 향상제가 돼지돌창자에 투여된 후의 혈장 인슐린농도(향상제로 콜릴사르코신) 인슐린투여량 19.8 IU/kg
투여전 또는투여후시간(분) 인슐린 농도(mM) 평균 표준편차
돼지 42 돼지 43 돼지 44
-10-55153045607590120180240 12.112.212.016.719.216.316.319.116.412.012.612.0 8.511.210.112.022.941.443.548.865.821.65.26.5 2.75.82.73.311.716.111.613.03.96.26.44.4 7.89.78.310.717.924.623.027.028.713.38.17.6 4.73.44.96.85.714.617.219.132.77.94.03.9
(실시예2)
<연어칼시토닌의 경구흡수>
연어칼시토닌 제제는 약물과 만니톨을 혼합하여 조제되었다. 캡슐당 용량은 75iu/kg이었다. 콜릴사르코신은 실시예1과 같이 조제되어 1.0mg/kg농도로 첨가 되었다. 혼합물이 녹말캡슐(카필TM, 스위스 캅슐겔에서 입수)로 충진되었고, 5마리 돼지들 각각에 대하여 하나의 캡슐이 투여되었다. 각각의 캡슐은 돌창자누출관을 통하여 직접 말단회장에 투여되었다. 혈 샘플은 정맥접근포트를 통하여 채취되었다. 혈은 투여 15분전에 4ml 헤파린첨가 튜브에 채취되었고, 투여 5, 15, 30, 45, 60, 75, 90, 120, 180, 240 및 300분후에 채취되었다. 혈장은 원심분리로 분리 되었고 약물의 약동력학적효과는 표준절차를 이용한 저칼슘응답으로 측정되었다. 혈장에서의 평균 칼슘수준은 90분에 기본수준의 86%로 최저정에 도달되게 감소하였다. 녹말캡슐에 연어칼시토닌 500iu/kg용량(용량당 4.09mg)이 충진된 대조실험도 수행되었다. 이러한 대조캡슐은 전과 같이 4마리 돼지들로 이루어진 하나의 그룹에 투여되었고, 혈 샘플은 전과 같이 채취되었다. 혈장 칼슘 수준은 표준절차를 이용하여 측정되었다. 연어칼시토닌(500IU/kg)의 고용량에도 불구하고 대조제제는 콜릴사르코신이 있는 테스트제제보다 6배이상의 수준에서 사용되었을 때조차 혈장칼슘수준감소를 보이지 않았다. 결과는 표3에 도시된다.
콜릴사르코신과 함께 그리고 콜릴사르코신 없이 연어칼시토닌(S-CT)이 함유된 캡슐제제의 연어칼시토닌이 돌창자에 투여된 후의 혈장 칼슘농도
S-CT 투여량: 75 IU/kg,콜릴사르코신 (1.0 mg/kg) S-CT 투여량: 500 IU/kg,향상제 없음
투여전 또는투여후시간(분) 혈장칼슘(기본농도의 %) 투여전 또는투여후시간(분) 혈장칼슘(기본농도의 %)
평균 표준편차 평균 표준편차
-155153045607590120150180240300 100.097.597.494.190.787.585.786.187.488.990.595.895.7 0.01.20.25.04.95.26.47.48.29.67.50.53.2 -10-551530456075901201802403003604801440 100.0100.099.199.399.898.197.899.699.297.897.198.997.498.697.2101.4 0.00.04.11.82.31.63.21.73.72.52.73.02.44.37.93.1
(실시예3)
<인슐린의 경구흡수>
담즙염이 없는 상태 또는 콜릴사르코신(0.5%) 또는 글리코데옥시콜레이트(0.5%)와 함께 인슐린 경비흡수실험이 양을 모델로하여 연구되었다.
인슐린 원액:
인슐린(161.76mg;QD339G)을 10ml 체적플라스크에서 무게를 달아, 14.65mM의 인산완충용액으로 10ml를 만들고, pH를 측정하였다.
경비용제제:
각각의 담즙염제제에 대하여, 필요한 25mg의 담즙염은 5ml 체적플라스크에서 14.65mM의 인산완충용액 2ml에 용해시켰다. 여기에 400IU/ml 인슐린 원액 2.5ml를 첨가하였다. 14.65mM 인산완충용액으로 플라스크 내용물이 5ml가 되도록 하였다.
담즙염이 없는 인슐린용액제제에 대하여, 400IU/ml 인슐린 원액 2.5ml를 5ml 체적플라스크에 담고, 14.65mM 인산완충용액으로 플라스크 내용물이 5ml가 되도록 하였다.
본 연구를 위하여 무게를 알고있는 알려진 12마리의 교잡육종된 암컷양들을 이용하였다. 양의 평균무게는kg이었다. 양들은 통상 외부에 거주하였으나, 연구가 진행되는 동안은 내부로 들여 놓았다. 이 동물들은 인슐린 투여전에 단식을 시키지 않았다. 연구 첫번째 날에 각각의 동물들의 외경정맥들중 하나 속으로 약 15cm 정도 내재 비고 세카론 배관(indwelling Viggo secalon cannula)가 놓여진다. 그리고, 필요할때마다 배관을 헤파린첨가(25 IU/ml) 0.9% 살린용액으로 씻어내어 개방을 유지하였다.
양들은 4마리씩 3그룹들로 분류되어 각각의 동물들에게 제제중 하나를 투여하였다.
양들은 케타민 히드로클로라이드 2.25mg/kg을 정맥내 투여하여 안정시켰고, 이것은 동물들은 감금시키려는 목적과 또한 투여중 재채기에 대한 방지책으로 수행되었다. 마취는 약 3분동안 계속되었다.
용액제제의 비강내 투여를 위하여, 용액량(0.01ml/kg) 전달전에 미리 청색선 배꼽 배관(blueline umbilical cannula)이 양의 콧구멍속으로 삽입되었다. 양들의 유혈된 경정맥으로부터 혈 샘플 4.0ml가 인슐린투여 20,15 및 5분전에 채취되었고 투여 5, 10, 15, 20, 30, 40, 60, 75, 90, 120, 150, 180 및 240분 후에 채취되었다. 혈 샘플들은 4ml의 헤파린첨가 튜브(리티움 헤파린, 60IU, 사르스테트, 레이세스터, 영국(Sarstedt, Leicester, U.K.))에서 온화하게 혼합되었고, 이것들은 혈장분리전에 부순얼음상에 유지되었다. 혈장은 4℃에서 약 3200rpm의 원심분리로 분리되었고, 각각의 혈장샘플은 두부분으로 부분표본되었고, 하나는 인슐린 분석용으로, 그리고 또 다른 하나는 글루코즈 분석용이었다. 그후 혈장은 인슐린 및 글루코즈 분석전까지는 -20℃에서 보관되었다.
혈장글루코즈 농도는 에펜도르프(올림푸스)사의 ERIS 6170 선별 멀티 테스트 분석기를 이용하여 분석되었고, 혈장 글루코즈농도(기본수준에 대한 퍼센트)는 표4 및 도2에 도시되었다.
여러 용액제제의 인슐린은 양의 비강내로 투여한 후의 혈장 글루코즈 농도(기본값의 퍼센트)
투여전또는투여후 시간(분) 평균 혈장 글루코즈(기본 농도의 %)
콜릴사르코신 표준편차 GDC 표준편차 대조 제제3 표준편차
제제1 제제1
-15-55101520304050607590120150180240 100.0100.096.492.484.675.260.458.460.767.878.785.388.593.191.494.1 0.00.01.45.67.98.09.06.112.48.86.26.05.03.03.83.8 100.0100.095.392.981.073.859.058.265.875.279.988.289.994.296.0102.0 0.00.02.23.95.16.05.65.78.38.15.15.21.72.32.611.6 100.0100.098.098.699.298.299.896.496.498.8100.598.697.097.099.296.9 0.00.02.62.52.83.82.13.23.24.76.07.36.76.44.75.9
2 IU/kg의 인슐린 대조용액 투여에 있어서는, 연구진행 동안 평균 혈장글루코즈농도가 기본수준에 머물러 있는 결과를 보였다. 콜릴사르코신 및 글리코데옥시콜레이트 제제의 경비투여는 평균 최소 혈장글루코즈농도가 약 58%인 결과를 보였다.
(실시예4)
<저분자량 헤파린 및 콜릴사르코신의 제제>
저분자량 헤파린을 인체에 투여하기 위한 제제는 다음과 같이 조제된다.
저분자량 헤파린 174g
콜릴사르코신 180g
아비셀14g
원료들을 V-혼합기에서 혼합한 후, 부분표본들을 보쉬주입기를 이용하여 녹말캡슐(캅슈겔 AG, 스위스에서 입수된)에 충진하였다. 준비된 제제는 1000캡슐을 조제하기에 충분하고, 이것은 캡슐 충진량이 370mg이라는 것을 의미한다.
캡슐은 국제특허출원 번호. PCT/GB95/01458에서 제공된 방법에 따라 위장관의 결장부위에서 방출할 수 있는 고분자층으로 코팅된다.
방법은 다음과 같다:
히드록시프로필 메틸셀룰로오즈(메토셀; ESM)20g과 PEG400 2g 및 물 200ml로 이루어진 용액으로 캡슐을 코팅한다. 코팅은 저면분무기가 있는 에어로 메틱 STREA-1 유동층 코팅기를 이용하여 수행된다. 각각의 캡슐에 적용되는 HPMC 평균양은 31mg이다. 유드라지트L100 39g 및 유드라지트 S100 13g을 이소프로판올 650ml 및 물 20ml의 혼합액중에 용해하고, 디부틸프탈레이트 10g을 유드라지트 용액에 혼합한다. 마지막으로, 활석 10g을 조심스럽게 이소프로판올 가소제를 사용하여 페이스트중에 혼합한다. 코팅용액은 에어로메틱 STREA-1 유동층 코팅기를 이용하여 적용된다. HPMC로 코팅된 캡슐은 캡슐당 평균 89ml의 중량이 늘도록 유드라지트 용액으로 코팅된다.
HPMC/유드라지트로 코팅된 캡슐의 용해여부는 USP 메소드 1(50 rpm으로 회전되는 바스킷)을 사용하여 테스트된다. 테스트 처음 2시간 동안은, 0.1M HCI이 테스트 매질로 이용되고, 2시간후, 테스트 매질은 pH6.8의 0.05M 인산완충 용액으로 변경된다. 코팅의 실패를 뜻하는 녹말잔여물 나타남을 확인하기 위하여 용해 용기는 주기적으로 육안으로 관찰된다.
(실시예5)
<삼파트리래트 및 콜릴사르코신 제제의 결장흡수>
삼파트리래트{피젤(Pfizer) Ltd., 켄트, 영국}제제는 1600mg 삼파트리래트와 1600mg 콜릴사르코신을 염산으로 pH를 7로 조정한 초순수 50ml에 용해하여 조제되었다. 제제 6.52ml(32mg/ml 삼파트리래트)를 직접 6마리 돼지들의 말단회장에 회장누출관을 통해 투여되었다. 돼지들은 실시예1에 기재된 바와 같이 외과적으로 변형되었다. 삼파트리래트(32mg/ml)만의 용액도 교차계획법에 따라 동일 돼지들에게 투여 되었다. 혈은 투여 15분전 및 투여 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 36, 48, 72, 96, 120 및 144시간 후에 헤파린첨가튜브에 채취되었다. 혈장은 원심분리로 분리한 후, 삼파트리래트의 혈장농도를 소정의 경쟁 면역분석법으로 측정하였고, 그 결과는 표5에 나타낸다.
콜릴사르코신 및 삼파트리래트의 돼지의 결장흡수에 대한 약물동태학적 데이타
돼지번호 Cmax(ng/ml) Tmax(시간) AUC(ng/ml. 시간)
제제 그룹 1 (삼파트리래트 대조용액)
124567평균(±표준편차) 82.825.0126.0207.0451.0328.0203.3 (±160.75) 0.50.5110.50.50.67 (±0.26) 984.2778.51642.91125.41929.52176.11439.4 (±559.78)
제제 그룹 2 (삼파트리래트와 콜릴사르코신 용액)
123456평균(±표준편차)돼지1∼6평균(±표준편차)돼지1.5 & 6평균(±표준편차)돼지2.3 & 4 17.82110.02460.02750.0131.0336.01300.8 (±1268.39)161.6 (±161.29)2440.0 (±320.47) 120.50.50.50.50.52.4 (±4.69)4.3 (±6.64)0.5 (±0.00) 1354.64604.95043.55887.31347.41798.73339.4 (±2062.93)**1500.2 (±258.47)5178.6 (±651.78)***
대조제제에 비하여 콜릴사르코신이 함유된 제제는 6마리중 3마리의 돼지들에게서 결장 흡수를 약 3.6배 증가시킨 것을 알 수 있다.
그러므로, 본 발명의 첫번째 측면에 의하면, 포유동물의 점막표면으로의 투여를 위한 담즙염유사체와 치료제로 구성된 조성물이 제공되며, 담즙유사체는 대사불가능한 것을 특징으로 하며, 이하 "본 발명에 의한 조성물"이라고 언급한다. "대사불가능한"이라는 용어는 위장관내의 통상 조건하에서 대사될 수 없는 화합물, 예를 들면 pH 5∼8 범위, 40℃이하에서 가수분해될 수 없는 화합물을 의미한다.
본 발명에 의한 조성물에 적용되는 화합물은 콜릴사르코신, 및 기타 천연에서 발견되지 않고 대사불가능한 콜산 및 아미노산의 복합제를 포함한다. 적용될 수 있는 바람직한 화합물은 콜릴사르코신을 포함한다. 콜릴사르코신은 담즙산 대체제로 개발된 복합담즙산 유사체이다. 이것은 콜산과 사르코신의 합성복합체이다.
인체에서, 이것은 투여후에 대사되지 않고 무독성이다{쉬마스만 등(Schmassmann et al.), 위장병학 104, 1171-1181(1993)}, 토끼의 결장에 주입될 때, 심한 수(水)분비를 유발시키는 케노데옥시콜레이트와 비교하여 콜릴사르코신은 수(水) 흡수 또는 에리스리톨로의 투과에 영향을 주지 않는다. 결장으로부터 콜릴사르코신의 흡수는 거의 없다. US5079240 특허에서는 콜릴사르코신이 담즙산 대체요법, 특히 세균탈접합(deconjugation)에 대하여 저항성을 가진다는 점에서 유용 하는 점을 개시하고 있다. 그러나, 콜릴사르코신을 흡수촉진제로 사용하는 것은 이전에 기술되지 않았다.
본 발명에 의한 조성물은 비극성 또는 극성인 치료제와 함께 사용될 수 있지만, 치료제가 극성화합물 또는 극성분자인 것이 바람직하다. 극성화합물 또는 극성분자는 pH 7.4에서 물과 옥탄올간의 분배계수가 10이하인 화합물로 정의된다.
극성화합물은 100Da∼100,000Da 범위의 분자량을 가지고, 바람직한 범위는 300Da∼30,000Da이다. 필수적인 요구사항은 아니지만, 극성분자가 전하를 띠지 않는 것이 바람직하다.
본 발명에 의한 조성물에서 사용에 적당한 극성화합물은 아래에 나열되어 있으며, 이것은 단지 예시를 위한 것이며 제한적인 것은 아니다. 키메티딘, 라니티딘, 소듐 크로모글리케이트, 클리드로네이트와 비스포스포네이트; 카프토프릴 및 삼파트리라트와 같은 안지오텐신 변환효소(ACE)금지제; 인슐린, 칼시토닌, 파라티로이드 호르몬, 이들의 분획물 또는 유사체, 황체형성호르몬 방출호르몬 또는 나파레린, 부세레린, 고세레린, 성장호르몬, 성장호르몬 방출인자 또는 호르몬, 파라티로이드호르몬 및 파라티노이드 관련 호르몬, 콜로니자극인자, 에리트로포에틴, 소마토스타틴, α-, β-, 또는 γ-인터페론, 전구인슐린, 글로카곤, 바소프레신, 데스모프레신, 티로이드 자극 호르몬, 심방펩티드, 조직플라스미노겐 활성자, 인자Ⅷ, 콜레시스토키닌, 옥트레오티드와 같은 폴리펩티드 및 단백질-기초약물; 저분자량 헤파린과 같은 다당류 약물 또는 글리코사민글리콜; 올리고뉴클레오티드와 같은 안티센스제; 및 DNA백신과 같은 유전자치료용 DNA 또는 치료유전자.
상기 치료제들의 어떠한 것들의 결합이 사용될 수 있다.
본 발명에 의한 조성물에서 사용될 수 있는 바람직한 치료제는 인슐린, 칼시토닌, 카프토프릴, 성장호르몬, 헤파린, 비스포스포네이트, 데스모프레신, 콜로니자극인자, α-인터페론, γ-인터페론, 에리트로포에트, 파라티로이드호르몬 및 파라티로이드 관련 호르몬을 포함한다.
본 발명에 의한 조성물은 당업자에게 통상적인 약학적으로 수용될 수 있는 다양한 투여형태로 경구, 경비, 질, 구강 및 직장 투여될 수 있다. 예를 들면, 경비투여용 조성물은 비무기구를 통하여 용액으로 투여되거나 경비흡입기를 통하여 분말로 투여될 수 있고; 구강투여용 조성물은 구강패취 또는 구강정으로 투여될 수 있고; 질투여용 조성물은 젤로 투여되거나 질좌제(패서리)형태로 투여될 수 있고; 직장투여용 조성물은 좌제로 투여될 수 있다. 그러나, 본 발명에 의한 조성물은 정제, 캡슐/ 또는 펠렛 또는 미소구체시스템 형태로 경구투여되는 것이 바람직 하다. 이들 형태는 당업자에게 통상적인 기술로 제제될 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 의하면, 본 발명에 의한 조성물, 조제방법이 제공 되며, 이 방법은 대사불가능한 담즙염유사체와 치료제를 약학적으로 수용가능한 투여형태로 혼합하는 것으로 구성된다. 경구투여 될 수 있는 본 발명에 의한 조성물은 치료제가 소장 또는 위장관의 결장, 특히 인접결장부위에 전달되도록 수용 된다. 바람직하게는, 제제(formulation)가 소장 또는 결장에 도달되기까지는 치료제방출을 방지할 수 있는 수단이 제공된다. 소장에 도달되기까지 방출을 방지하기 위하여 적용되는 수단들은 당업자에게 통상적인 것이다. 적당한 시스템으로는 위에서의 산성 조건에는 용해되지 않으나, 포유동물의 소장에서의 알카리조건에서는 용해되는 소위 장(腸)고분자로 코팅된 투여형태를 포함한다. 적절한 장용물질(enteric coating materials)은 변형셀룰로오즈폴리머 및 아크릴폴리머를 포함 하며, 특히 유드라지트( Eudragit) 상표로 판매된다. 결장전달을 위하여, 코팅된 캡슐시스템은 국제특허출원 번호. PCT/GB94/12394에서 기술된 바와 같이 적용될 수 있고, 여기서는 결장부위에 약물을 전달하기 위한 약물전달 조성물로 약물을 포함하는 녹말캡슐을 제공하며, 녹말캡슐은 약물이 결장 및/또는 말단회장에서 캡슐로부터 탁월하게 방출되도록 코팅되어 있다. 기타 적용될 수 있는 결장전달시스템은 국제특허출원 번호. PCT/GB96/01933에 기술된 것들을 포함한다. 또한, 결장으로의 부위특정전달은 코팅된 캡슐 또는 정제를 사용하여 달성될 수 있으며, 이때 코팅물질은 미생물의 작용 및/또는 환원분위기로 인하여 결장환경에서 특별히 분해될 수 있다. 이러한 물질은 아조폴리머 및 디설피드폴리머(참조, 예를 들면, 국제특허 출원 번호. PCT/BE91/00006), 아밀로즈{참조, 미로제빅 등(Milojevic et al), Proc. Int. Symp. Contr. Rel. Bioact. Mater., 20,288(1993); 알우드 등(Allwood et al), 국제특허출원 번호. PCT/GB90/25373}, 칼슘펩티네이트{참조, 루벤스테인 등(Rubenstein et al), Pharm. Res., 10,258(1993)}, 펙틴 {참조, Pharm. Res. 12, suppl. S-221(1995)}, 콘드로이틴 설파이트{참조, 루벤스테인 등(Rubenstein et al), Pharm. Res., 9,276(1992)}, 변경구아검{참조, 루벤스테인 및 글리코-카빌(Rubenstein and Gliko-Kabir), S.T.P. Pharma Sciences, 5, 36-40, (1995)}, p-시클로텍스트린{시프케 등(Siefke et al), Eu. J. Pharm. Biopharm., 40,(Suppl.), 33S (1994)}, 고분자함유 당류{신토브 및 루벤스테인(Sintov and Rubenstein), 국제특허출원 번호. PCT/US91/03014}, 메타아크릴레이트-갈락토만난{레만 및 드레어(Lehmann and Dreher), Proceed. Int. Symp. Contr. Rel. Bioact. Mater18, 331,1991}, 데스트란 히드로겔{호브가아드 및 브뢴스테드(Hovgaard and Brondsted), 3판 Symp. Control. Drug Del., Abstract book (1994) 87}, pH-감지 히드로겔{코펙섹 등(Kopecek et al), J. Control. Rel., 19,121, 1992} 및 상부 위장관에서 효소에 의해 분해되지 않으나 결장에서 효소에 의해 분해되는 저항성 녹말, 예를 들면 유리빌 아밀로즈 등을 포함하지만, 이에 국한 되는 것은 아니다.
본 발명에 의한 조성물은 이에 국한되는지 않는 아래 시스템을 포함한 결장목표시스템을 사용하여 결장에 전달될 수도 있다: 경구박동델리버리시스템이고 소정시간에 위장관내의 부위에 약물이 방출되도록 형성된 펄신캡TM시스템(WO 90/09168), 이 장치는 약물을 함유하고 목 오리피스(neck orifice)에서 히드로겔 플러그로 밀폐된 비투과성 캡슐몸체로 실질적으로 구성된다. 그리고, 통상의 젤라틴캡이 장치의 몸체상에 놓여진다. 섭취된 후, 젤라틴캡이 용해되어 플러그를 수화시킨다. 소정의 그리고 조절된 시간에 팽창된 플러그는 장치의 몸체로부터 사출되어, 캡슐 내용물을 방출시켜 약물이 방출되어진다. 활성약물을 함유한 정제코아가 약학적참가제층으로 코팅된 정제시스템인 타임클럭방출시스템TM{포지등(Pozzi et al), AVP Course on Pulsatile Drug Delivery, Konigswinter, May 20, 1992}, 첨가제는 수화되어 정해진 시간에 표면층을 터지게 한다. 사용될 수 있는 기타의 시스템은 US4871549 특허(여기에 참고로 결합된)에서 기술된 바와 같은 시간 제어 폭발 시스템이다.
기타 첨가제가 본 발명에 의한 조성물에서 적용될 수 있음은 당업자에게 용이하게 이해될 것이다. 예를 들면, 고상투여 형태에서, 적용될 수 있는 기타 첨가제는 미세결정 셀룰로오즈{예를 들면, 아비셀(Avicel), FMC}, 인산2칼슘 및 녹말과 같은 희석제; 미세결정셀룰로오즈, 녹말 및 교차결합된 카르복시메틸셀룰로오즈와 같은 이화제(disintegrant); 마그네슘 스테아레이트 및 스테아르산과 같은 윤활제; 포비돈과 같은 입화제(granulating agent); 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈 및 히드록시프로필 셀룰로오즈와 같은 방출조절제를 포함한다. 이러한 첨가제의 적당량은 활성성분 및 이용되는 특수 투여형태에 따라 달라질 것이다.
본 발명에 의한 조성물에 적용되는 대사불가능한 담즙염유사체의 적당량은 적용되는 전달방식에 따라 달라질 것이다. 적당한 점막표면에 0.5∼1% 농도를 제공하기 위하여 당업자는 제제에 있어서 활성 성분양을 용이하게 선택할 수 있을 것이다. 따라서, 100㎎∼1.5g 중량의 단일 유닛 경구투여 형태에서, 이것은 10∼90% W/W의 양을 의미한다. 경비 델리버리용 용액-기초의 전달형태에서, 적정한 농도는 조성물에서 대사불가능한 담즙염유사체의 0.05∼30%W/V 범위일 것이다.
본 발명에 의한 조성물은 점막표면에 용이하게 투여되고, 소량으로 효과가 있으며, 세포에 최소한의 손상을 일으키고, 투여부위의 정상적인 생리기능에 부작용이 없는 장점이 있음을 알 수 있었다. 특히, 본 발명에 의한 조성물은 위장관 으로부터 불충분하게 흡수되거나, 저생물학적 이용능 때문에 공지된 기술수단에 의해 경구투여될 수 없는 약물의 투여를 가능하게 하는 장점이 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 의하면, 치료제(특히, 점막표면(특히, 위장관)을 통하여 불충분하게 흡수되는)의 개선된 투약방법이 제공되며, 본 발명에 의한 조성물을 피혁제, 바람직하게는 인체에 투여함으로 구성된다.
본 발명에 의한 조성물에 적용되는 치료제 양은 사용되는 치료제에 따라 달라질 것이다. 그러나, 치료제 투여량은 용이하게 비발명적으로 결정될 수 있음은 당업자에게 명백할 것이다. 예를 들어, 투여량의 10%가 흡수된다는 가정하에 공지된 주사용 생성물로부터 추정될 수 있다.
본 발명에서 선택된 약물을 위한 적절투여량은 다음과 같다.
인슐린 20 i.u./kg
칼시토닌 100 units/kg
성장호르몬 100 mg
헤파린 10,000 units
비스포스포네이트 200 mg
데스모프레신 100-300 p,g
콜론 자극인자 3 million units/kg
인터페론 α 10 million units
인터페론 γ 18 million units
에리트로포에틴 200 units/kg
본 발명은 다음 실시예를 통하여 예시되나 한정되는 것은 아니다.
공지된 향상제물질인 글리코데옥시콜레이트는 양성대조물(positive control)로써 사용되었다. 향상제가 첨가되지 않은 인슐린으로 구성된 제제는 또 다른 대조물로써 사용되었다.

Claims (30)

  1. 담즙염유사체와 치료제로 구성된 포유동물의 점막표면으로의 투약조성물에 있어서, 담즙염유사체는 대사불가능한 것을 특징으로 하는 투약조성물.
  2. 제1항에 있어서, 담즙염유사체가 천연에서 발견되지 않는 콜산 및 아미노산의 복합체인, 투약조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 담즙염유사체가 콜릴사르코신인, 투약조성물.
  4. 상기 선행하는 어느 하나의 항에 있어서, 치료제가 극성분자인, 투약조성물.
  5. 제1항 내지 제4항중 어느 하나의 항에 있어서, 치료제가 펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질인, 투약조성물.
  6. 제1항 내지 제4항중 어느 하나의 항에 있어서, 치료제가 황산 다당류염 또는 글리코스아미노글리콜인, 투약조성물.
  7. 제6항에 있어서, 치료제가 헤파린, 또는 저분자량 헤파린인, 투약조성물.
  8. 제1항 내지 제5항중 어느 하나의 항에 있어서, 치료제가 인슐린인, 투약조성물.
  9. 제1항 내지 제5항중 어느 하나의 항에 있어서, 치료제가 칼시토닌인, 투약 조성물.
  10. 제1항 내지 제5항중 어느 하나의 항에 있어서, 치료제가 데스모프레신인, 투약조성물.
  11. 제1항 내지 제5항중 어느 하나의 항에 있어서, 성장호르몬인, 투약조성물.
  12. 제1항 내지 제5항중 어느 하나의 항에 있어서, 성장호르몬 방출인자 또는 성장호르몬 방출호르몬인, 투약조성물.
  13. 제1항 내지 제5항중 어느 하나의 항에 있어서, 파라티로이드 호르몬 또는 파라티로이드 관련 호르몬인, 투약조성물.
  14. 제1항 내지 제5항중 어느 하나의 항에 있어서, 콜로니자극인자인, 투약조성물.
  15. 제1항 내지 제5항중 어느 하나의 항에 있어서, 에리트로포에틴인, 투약조성물.
  16. 제1항 내지 제5항중 어느 하나의 항에 있어서, α-, β- 또는 γ-인터페론인, 투약조성물.
  17. 제1항 내지 제4항중 어느 하나의 항에 있어서, 올리고뉴클레오티드와 같은 안티센스제인, 투약조성물.
  18. 제1항 내지 제4항중 어느 하나의 항에 있어서, 유전자치료용 DNA 또는 치료유전자인, 투약조성물.
  19. 제1항 내지 제4항중 어느 하나의 항에 있어서, 비스포스포네이트인, 투약 조성물.
  20. 제1항 내지 제4항중 어느 하나의 항에 있어서, 안지오텐신변환효소(ACE) 금지제인, 투약조성물.
  21. 상기 선행하는 어느 하나의 항에 있어서, 점막표면이 위장관인, 투약조성물.
  22. 제1항 내지 제20항중 어느 하나의 항에 있어서, 점막표면이 구강인, 투약 조성물.
  23. 제1항 내지 제20항중 어느 하나의 항에 있어서, 점막표면이 코인, 투약조성물.
  24. 제1항 내지 제20항중 어느 하나의 항에 있어서, 점막표면이 질인, 투약조성물.
  25. 제1항 내지 제21항중 어느 하나의 항에 있어서, 치료제가 소장 또는 위장관의 결장부위에 방출되어지는, 투약조성물.
  26. 제25항에 있어서, 결장부위는 인접결장인, 투약조성물.
  27. 약학적으로 수용 가능한 투여 형태로 대사불가능한 담즙염유사체와 치료제의 혼합으로 구성된 제1항 내지 제26항중 어느 하나의 항에 의한 조성물 조제방법.
  28. 제1항 내지 제26항중 어느 하나의 항에 의한 조성물을 피험체에 투여함으로 구성된 개선된 치료제 투약방법.
  29. 점막표면을 통하여 흡수가 불충분한 치료제의 개선된 투여를 위한 약제 제조에 있어서 대사불가능한 담즙염유사체의 용도.
  30. 제29항에 있어서, 점막표면이 위장관인, 대사불가능한 담즙염유사체의 용도.
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