KR20000022035A - 직접혈액관류에 사용하는 흡착체용 담체 및 그 소립경화법 - Google Patents

직접혈액관류에 사용하는 흡착체용 담체 및 그 소립경화법 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 극한점도가 0.005 ~ 0.5 ㎗/g 로서, 황함량이 5 ~ 22 중량% 황산화 다당류 및/또는 그 염이, 수불용성 담체 1 ㎖ 당 0.02 ~ 200 ㎎ 의 양으로서 결합하여, 직접혈액관류에 사용하는 흡착체용 담체의 소립경화법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 통혈장해를 야기하지 않고, 흡착체의 소립경화를 가능하게 한다.

Description

직접혈액관류에 사용하는 흡착체용 담체 및 그 소립경화법
혈액 중의 악성물질을 흡착제거하기 위하여, 배위자를 담체에 고정화한 흡착체를 사용하는 것은 공지되어 있다. 이러한 흡착제거방법으로 혈액을 관류시켜 연속적으로 처리하는 방법이 있으며, 이 관류법에는 혈액을 혈구세포 (혈구성분) 와 혈장성분으로 분리하여 혈장성분만 흡착제거처리를 행하는 방식과, 혈구세포와 혈장성분을 분리하지 않고 혈액의 형태로 흡착제거처리하는 직접혈액관류방식이 있다.
일반적으로 흡착효율을 높이기 위해서는 흡착체 및 그 담체의 입경을 작게 하여 유효표면적을 크게 하면 된다. 이 방법은 예컨대, 일괄처리나 점도가 낮고 혈구세포를 포함하지 않는 혈장성분만을 흡착처리함으로써 직접혈액관류방식이 용이하다.
한편, 혈액을 대상으로 하는 직접혈액관류방식은 흡착체를 칼럼 등에 충전하여 그 안으로 혈액을 통혈시키는 방식 (온라인방식이라고도 함) 이 일반적으로 채택되고 있으나, 그 외에 혈액 백 등에 흡착체를 분산첨가하여 혈액과 혼합하여 흡착처리한 후, 흡착체를 여과하여 혈액을 환자에게 되돌리는 방식 (배치방식) 이 있다. 어느 방식이든, 혈액이 직접 흡착체에 접촉하기 때문에, 혈구세포, 예컨대 혈소판 등의 부착, 파손, 활성화나 혈액응고계의 활성화가 발생하여 혈액이 응고하는 쪽으로 진행한다. 이 현상은 흡착체용 담체를 구성하는 재질이나 입경의 영향을 크게 받으며, 특히 입경이 작아질수록 현저해진다. 따라서, 더욱 작은 입경의 흡착체를 사용하면 흡착효율이 상승됨을 알아도, 안정된 통혈성을 확보한다는 관점에서, 직접혈액관류방식에서 흡착체의 소립경화는 곤란하다. 특히, 온라인방식의 경우 혈구세포의 부착이나 응집이 발생하면 혈액유로가 확보되지 않아 통혈성에 문제가 생긴다. 이러한 점에서 현재로서는 평균입경이 약 400 ㎛ 를 넘는 흡착체용 담체가 사용되고 있다.
배치방식에서는 통혈성은 특별히 문제가 되지 않으며 온라인방식에 비하여 작은 입경의 흡착체를 사용할 수 있다. 그러나, 이 경우에도 작은 입경으로 되면 상기한 혈구세포의 부착이나 혈액응고를 유발하기 때문에, 역시 소립경화에는 한계가 있다.
이와 같이 혈액을 대상으로, 직접혈액관류에 사용하는 흡착체는, 단지 작은 입경만으로는 반드시 만족할 수는 없으며, 혈구세포의 부착 등을 가능한 한 억제하는 것이 중요하다.
본 발명의 목적은 뛰어난 통혈성을 유지한 채로 직접혈액관류용 담체를 소립경화하는 데 있다.
본 발명자들은 황산화 다당류의 헤파린 유사성, 독성, 혈구세포나 단백질의 상호작용 등에 관해 예의 연구한 결과, 황산화 다당류 또는 그 염에 의한 담체가공을 행하면, 직접혈액관류용 담체를 더욱 소립경화하여도 높은 혈구세포의 통과성을 나타내고 활성화도 억제되며, 혈액응고시간도 단축되지 않는 것 등을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
발명의 개시
즉, 본 발명은 황산화 다당류 및/또는 그 염을, 수불용성 담체에 결합하는 것을 특징으로 하는 직접혈액관류에 사용하는 흡착체용 담체 및 그 소립경화법에 관한 것이다.
본 발명은 직접혈액관류에 사용하는 흡착체용 담체 및 그 소립경화법에 관한 것이다.
본 발명에서 사용하는 황산화 다당류 또는 그 염은, 혈구세포를 활성화시키지 않고, 혈액응고 등의 통혈 장해를 야기하지 않고, 다른 요인으로 혈구세포에서 방출된 방출인자 (셀로트닌, 히스타민 등의 생리활성아민이나 혈소판 제 4 인자 (PF 4), β트롬보글로부린 (βTG) 등의 염기성 폴리펩티드 및 트롬보스폰딘, 피브로넥틴 등의 헤파린과 친화성을 갖는 단백질, 과립구엘라스타제 등의 중성프로테아제 등의 생체에 과잉반응을 일으키는 인자) 를 흡착·포착하는 작용을 갖고 있으며, 배위자로서도 유용하다.
수불용성 담체에 결합하는 황산화 다당류 또는 그 염은, 극한점도가 0.005 ㎗/g 이상 0.5 ㎗/g 이하인 것이 혈구세포의 부착을 억제하는 점에서 바람직하고, 0.007 ㎗/g 이상 0.4 ㎗/g 이하로 하면, 고정화를 더욱 효율적으로 실현할 수 있는 점에서 보다 바람직하고, 특히 0.008 ㎗/g 이상 0.2 ㎗/g 이하인 것이, 이와같은 이점을 첨가하여 혈장성분의 비특이흡착을 억제하는 점에서 바람직하다.
또한, 황산화 다당류 또는 그 염의 황함량은 5 중량% 이상 22 중량% 이하인 것이 혈구세포의 부착을 억제하는 점에서 바람직하고, 8 중량% 이상 22 중량% 이하인 것이 항응혈성의 면에서 보다 바람직하고, 특히 13 중량% 이상 22 중량% 이하인 것이 더욱 안정된 혈구세포의 부착억제와 항응혈성의 발현이 수득되는 점에서 바람직하다.
또한, 수불용성 담체에 황산화 다당류 또는 그 염의 결합량은, 수불용성 담체 1 ㎖ 당 0.02 ㎎ 이상 200 ㎎ 이하인 것이 혈구세포의 부착억제와 항응혈성이 발현하므로 바람직하고, 0.1 ㎎ 이상 100 ㎎ 이하인 것이 과도한 항응혈성을 억제하는 점에서 보다 바람직하고, 특히 0.5 ㎎ 이상 40 ㎎ 이하인 것이 실용면 및 뛰어난 혈구세포의 부착억제효과, 항응혈성이 발현하는 점에서 바람직하다.
그리고, 극한점도가 0.005 ㎗/g 이상 0.5 ㎗/g 이하로서, 황함량이 5 중량% 이상 22 중량% 이하인 황산화 다당류 및/또는 그 염을 수불용성 담체 1 ㎖ 당 0.02 ㎎ 이상 200 ㎎ 이하의 양으로 결합하는 것이 통혈성 확보에서 바람직하다.
본 발명에 사용하기에 적합한 황산화 다당류 또는 그 염의 대표예로서는, 예를 들면 헤파린, 덱스트란황산, 콘드로이틴황산, 콘드로이틴폴리황산, 헤파란황산, 켈라탄황산, 헤파리틴황산, 크실란황산, 카로닌황산, 키틴황산, 키토산황산, 셀룰로오스황산, 아가로오스황산, 아가로펙틴황산, 펙틴황산, 이눌린황산, 알긴산황산, 글리코겐황산, 폴리락토오스황산, 카라게닌황산, 전분황산, 폴리글루코오스황산, 라미날린황산, 갈락탄황산, 레반황산, 메페설페이트 등의 황산화 다당류 및 이들의 칼륨염, 나트륨염 등을 들 수 있다. 본 발명은 이들만으로 한정되는 것은 아니다. 제조비용이나 원료입수 등의 점에서 가장 바람직한 예로서는 헤파린, 덱스트란황산, 콘드로이틴폴리황산을 들 수 있다.
본 발명에서 소립경화 가능한 담체는 수불용성이면 되며, 소프트 겔이나 하드 겔이어도 된다. 소프트 겔로서는 예를 들면 덱스트란, 아가로오스, 폴리아크릴아미드 등을 들 수 있다. 그러나, 직접혈액관류에 사용하는 점에서 내압성인 것 (압밀성이 작음) 이 바람직하기 때문에, 하드 겔 편이 바람직하다. 하드 겔 중에서도 다공질체가 비교적 용이하게 얻을 수 있는 점, 수팽윤성(水彭潤性)이 작은 점에서 폴리머 하드 겔이 바람직하다. 본 발명에서 말하는 폴리머 하드 겔에는 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리비닐알코올, 스티렌-디비닐벤젠 공중합체, 가교폴리비닐알코올, 가교폴리아크릴레이트, 가교된 비닐에테르-무수말레인산 공중합체, 가교된 스티렌-무수말레인산 공중합체, 가교폴리아미드 등의 합성고분자화합물이나 셀룰로오스 등의 천연고분자화합물을 원료로 하는 경질다공체, 다공질 유리, 다공질 실리카 겔 등의 무기다공질체 및 이들의 표면에 다당류, 합성고분자 등을 코팅한 것 등이 포함된다. 이들 폴리머 하드 겔은 단독으로 사용하여도 되고 2 종류 이상 혼합하여 사용하여도 된다. 그러나, 본 발명은 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
하드 겔과 소프트 겔은 이하 방법에 의해 구별할 수 있다. 즉, 겔을 양단에 구멍직경 15 ㎛ 의 필터를 장착한 유리제 원통 칼럼 (내경 9 ㎜, 칼럼길이 150 ㎜) 에 균일하게 충전하고, 수성액체를 흘려보낸 후, 압력손실과 유량의 관계가 하드 겔에서는 거의 직선이 되는 데 비하여, 소프트 겔에서는 압력이 어느 점을 넘으면 겔이 변형되서 압밀화되어 유량이 증가하지 않게 된다. 본 발명에서는 상기한 칼럼을 사용한 경우, 적어도 0.3 ㎏/㎠ 까지 상기 직선관계가 있는 것을 하드 겔이라 한다.
담체의 형상은 입상이나, 다소 변형되어 있어도 된다. 본 발명의 방법에 의하면 담체를 상당히 작게 (입경 약 30 ㎛) 할 수 있다. 배치방식에서는 흡착처리 후, 혈액과 흡착체를 확실하게 분리하기 위해서는 약 30 ㎛ 이상의 평균입경을 갖는 것이 바람직하다. 직접혈액관류의 온라인방식에 사용할 경우, 하한 평균입경이 80 ㎛ 미만에서는 개체차에 의해 직접혈액관류가 어려워지는 경우가 생긴다. 또한, 상한은 특별히 한정되지 않으나 흡착성능에서 평균입경은 5000 ㎛ 이하가 바람직하다. 온라인방식에서 안정된 직접혈액관류의 실시 및 흡착성능면에서 100 ㎛ 이상 1000 ㎛ 이하가 보다 바람직하며, 특히 바람직하게는 120 ㎛ 이상 800 ㎛ 이하이다. 또한, 직접혈액관류를 안정적으로 행하고 또한 부주의하게 혈구세포를 활성화하여 방출인자를 방출시키지 않는다는 의미에서도, 입자의 평균입경분포를 한정하는 것이 본 발명의 요지이다. 평균입경분포는 너무 넓으면 혈구세포의 부착이나 활성화 등을 유발하고, 분포가 좁으면 난류 (亂流) 등으로 인한 물리적인 부착이나 활성화는 억제경향을 나타낸다. 따라서, 본 발명에서는 담체입자의 80 용량% 이상의 입자 입경이, 평균입경의 ±75 % 이내에 분포하고 있는 것이 바람직하며, 그리고 흡착장치 자체에 의한 혈구세포의 활성화를 억제하고, 혈구세포의 방출인자를 효율적으로 흡착제거하기 위해서는 ±50 % 이내에 분포하고 있는 것이 보다 바람직하다. 특히 바람직하게는 ±25 % 이내에 분포하고 있다.
본 발명의 방법은 상기 황산화 다당류 및/또는 그 염을 상기 수불용성 담체에 결합하는 것이다. 종래 공지의 코팅법 외에 물리흡착법, 이온결합법, 공유결합법 등의 고정화법이 있지만, 이들로 특별히 한정되는 것은 아니다. 황산화 다당류는 현재 활발하게 연구개발되고 있는 여러 가지 항혈전성을 갖는 합성고분자재료보다는 안전하나, 체내에 유입되는 것은 바람직하지 못한 점에서 결합이 강하여 잘 떨어지지 않는 공유결합에 의한 방법이 보다 바람직하다. 또한, 멸균시에 황산화 다당류가 탈리되지 않는 것도 중요하기 때문에, 이 점에서도 결합의 강고한 공유결합법이 바람직하고, 이온결합법을 사용한다 하더라도 황산화 다당류를 공유결합적으로 가교해 두는 것이 바람직하다. 특히, 스페이서를 담체와 황산화 다당류 사이에 도입함으로써, 단백질이나 혈구세포와의 상호작용을 억제하는 것이 가능하다.
황산화 다당류의 고정화에는, 담체표면에 황산화 다당류와 용이하게 반응할 수 있는 관능기가 존재하는 것이 바람직하다. 이러한 관능기의 대표예로서는, 예를 들면 아미노기, 카르복실기, 히드록실기, 티올기, 산무수물기, 숙시닐이미드기, 염소원자, 알데히드기, 아미드기, 에폭시기 등을 들 수 있다. 이들 관능기는 필요에 따라 공지의 방법에 의해 담체에 도입된다. 공유결합법에 의한 고정화의 구체적 방법으로서는, 예를 들면 할로겐화시안법, 에피클로로히드린법, 비스에폭시드법, 할로겐화트리아진법 등을 들 수 있으며, 결합이 특히 강고하며 황산화 다당류의 탈리의 위험성이 적은 에피클로로히드린법이 가장 바람직하다.
본 발명의 방법은 황산화 다당류 또는 그 염이 갖는 혈구세포의 부착억제작용 및 혈액응고시간을 연장하는 작용을 이용하는 것이다. 따라서, 본 발명의 방법에 의해 소립경화된 담체에 특정 목적의 배위자를 고정화하면, 양호한 통혈성을 유지하면서 효율적으로 특정의 혈중물질을 흡착제거할 수 있다. 배위자의 고정화에는 종래 공지의 방법을 이용할 수 있다. 이러한 배위자로서는 (1) 생체유래의 특정 물질에 친화성을 갖는 물질, 예를 들면 면역 글로부린이나 면역글로부린의 Fab, Fab', F(ab')2등의 프래그먼트, 헤파린 등의 글루코사미노글루칸이나 당류 등 ; (2) (폴리)음이온이나 (폴리)양이온 등의 정전적인 상호작용으로 친화성을 나타내는 물질, 예를 들면 카르복실기, 술폰산기, 황산기나 인산기 등의 음이온성 기를 갖는 물질 또는 아미노기나 치환아미노기 등의 양이온성 기를 갖는 물질 ; (3) 소수적인 상호작용에 의해 친화성을 나타내는 물질 ; 예를 들면 장쇄알킬기, 방향족기, 규소화합물이나 불소화합물 등을 갖는 물질, 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 담체를 사용한 흡착체는 상기한 배치방식 및 온라인방식 중 어느 것에나 사용할 수 있는데, 이들만으로 한정된 것은 아니며, 혈액을 처리대상으로 하여 흡착처리후, 환자의 체내로 되돌리는 직접혈액관류방식이면 어떠한 방법에나 적용할 수 있다.
또한, 상기한 바와 같이 본 발명에서 사용하는 황산화 다당류 또는 그 염 자신, 혈구세포에서 방출된 방출인자, 예를 들면 셀로트닌, 히스타민 등의 생리활성아민 ; 혈소판 제 4 인자, β트롬보글로부린, 혈소판유래증식인자 (PDGF), 염기성 선유 아세포 증식인자 (bFGF) 등의 염기성폴리펩티드 ; 트롬보스폰진, 피브로넥틴, 상피세포증식인자 (EGF) 등의 헤파린과 친화성을 갖는 단백질 ; 과립구 엘라스타아제 등의 중성프로테아제 등의 생체에 과잉반응을 일으키는 인자 ; 혈액 중의 LDL 이나 VLDL 등의 리포단백질류를 흡착·포착하는 작용을 갖고 있다. 따라서, 다른 배위자를 고정화하지 않아도 본 발명에 의해 얻어진 흡착체용 담체는 단독으로 상기 방출인자나 리포단백질류를 직접혈액관류로서 흡착제거하기 위한 흡착체로서 유용하다.
이하, 본 발명의 방법을 실시예에 의거하여 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이러한 실시예만으로 한정되는 것은 아니다.
이하의 실시예에서는 본 발명의 방법에 따라 제조한 소립경화 담체와 혈구세포의 상호작용 및 혈액응고시간의 변동에 대하여 검토하여, 직접혈액관류에 있어서 통혈성의 평가를 하였다. 통상, 혈액은 혈관내에 존재하지 않는 다른물질과 접촉하면 빠르게 혈구세포가 다른물질표면에 부착하거나 혈액응고계가 활성화되는 것 등에 기인하고 있기 때문에, 이들 항목을 지표로 하는 것은, 담체와 혈액의 상호작용을 평가하는 데 적합하다. 실시예에서는 혈구세포와의 상호작용에 관한 결과는, 통과율 (%) 및 비접착율 (%) 로 평가하고, 모든 경우에 100 % 를 상한치로 하여 그 값이 높은 편이 각종 담체와 혈구세포의 상호작용이 약한 것을 의미한다. 또한, 혈액응고시간에 관해서는, 다른물질 접촉의 영향을 반영하기 쉬운 내인계 응고시간과, 조직인자 등에 의해 활성화되는 외인계 응고시간의 2 종류의 응고시간을 측정하였다. 혈액응고시간은 담체와의 접촉에 의해 활성화를 받아 짧아지는 것보다 불변 혹은 연장 (다른물질 접촉으로 인한 응고를 억제한다는 관점에서) 되는 경우가 바람직하다. 본 실시예에서도 채혈시의 수치에 비교하여 짧아지는 경우, 혈액이 응고하기 용이해짐을 나타내며, 담체와 적합성은 낮다고 판단할 수 있다. 한편, 불변 혹은 연장경향에 있는 경우, 혈액이 응고하기 쉬운 상태가 아니라는 의미에서 적합성은 높다고 판단할 수 있다.
실시예 1
다공질 셀룰로오스 겔 (칫소(주) 제조, 평균입경 80 ㎛, 80 용량% 이상의 입자가 평균입경 ±10 % 이내) 을 침강체적으로 20 ㎖ 나누어, 20 ㎖ 의 역삼투수 (RO 수, Yamato Pure Line RO 21, 야마토가가쿠(주) 제조) 를 첨가하여 내온을 40 ℃ 로 승온한다. 여기에 2M NaOH 를 11 ㎖ 첨가하여 40 ℃ 에서 30 분간 잘 흔든다. 이어서, 에피클로로히드린 3.6 ㎖ 를 첨가하여 40 ℃ 에서 2 시간 반응시킨다. 반응종료 후, 약 2 ℓ 의 RO 수로서 겔을 세정하여 에폭시화 겔을 얻는다. 도입된 에폭시기 양은 13 μmol/g 이다.
에폭시화 겔을 침강체적으로 15 ㎖ 나누어, 여기에 덱스트란황산 (분자량 약 2,000, 극한점도 0.012 ㎗/g, 황함량 13 중량%) 10.5 g 을, 역삼투수 19 ㎖ 에 용해하여 얻어진 용액에 첨가여 교반한다. 이어서, 2 N 의 NaOH 로 pH 10 에 맞춘 후, 45 ℃ 에서 24 시간 반응시켜 덱스트란황산을 고정화한다.
모노에탄올아민 115 ㎕ 에 RO 수를 첨가하여 전량을 3.3 ㎖ 로 한다. 수용액을, 상기 덱스트란황산 고정화 겔 (침강체적 15 ㎖) 에 첨가하고, 다시 23 ㎖ 의 RO 수를 첨가한다. 45 ℃ 에서 2 시간 반응시켜, 미반응 에폭시기를 개환반응 (봉지(封止)반응) 하여, 흡착체 (이하, CKA80-DS) 를 얻는다. 이 담체의 덱스트란황산 고정화량은 2.09 ㎎/㎖ (겔 침강체적) 이다.
동일한 방법에 의해 표 1 에 나타내는 수불용성 담체를 사용해서 흡착체용 담체를 제작한다.
그리고, 제조번호 5 는 하기와 같은 방법으로 제작한다.
에폭시화스티렌-디비닐벤젠 공중합체 (퍼세퍼티브바이오시스템즈(주) 제조의 POROS 50 EP, 평균입경 36 ㎛, 80 용량% 이상의 입자가 평균입경 ±20 % 이내, 이하 POR-EP 라 함) 를 침강체적으로 10 ㎖ 계량한다. CKA80-DS 에서 사용한 것과 동일한 덱스트란황산 7.0 g 과 역삼투수 5.0 ㎖ 를 완전하게 용해시킨 후, 계량한 POR-EP 와 혼합하여 실온에서 2 M NaOH 를 첨가하여 pH 9.2 로 조정한다. 이어서, 항온수조 중에서 45 ℃ 에서 24 시간 교반시켜, 덱스트란황산을 고정화한다. 이어서, 모노에탄올아민 77 ㎕ 에 역삼투수를 첨가하여 전량을 2.2 ㎖ 로 한다. 본 용액을 덱스트란황산 고정화가 끝난 겔 10 ㎖ (침강체적) 에 첨가하고, 다시 15.3 ㎖ 의 역삼투수를 첨가하여 45 ℃ 에서 2 시간 반응시켜, 미반응 에폭시를 개환반응 시킨다.
제조번호 약호 수불용성 담체
재 질 평균입경(㎛) 입경분포1)(%) 고정화양2)(㎎/㎖)
12345 CKA80-DSCKA200-DSCKA250-DSCKA350-DSPOR-DS 다공질 셀룰로오스 겔다공질 셀룰로오스 겔다공질 셀룰로오스 겔다공질 셀룰로오스 겔에폭시화스티렌-디비닐벤젠공중합체 8020025035036 ±10±10±10±20±20 2.092.602.272.142.26
1) : 80 용량% 이상의 입자의 입경이 평균입경의 몇% 에 들어있는지를 나타냄2) : 겔 침강체적 1 ㎖ 기준
실시예 2
[흡착실험]
실시예 1 에서 제작한 제조번호 1 ∼ 5 의 덱스트란황산 고정화 다공질 셀룰로오스 겔을 헤파린가생리식염수 (헤파린의 최종농도가 7 U/㎖ 로 되도록 조정) 로 세정하여 헤파린의 평형화를 행한다. 겔의 탈포를 행한 후, 침강체적으로 1 ㎖ 의 상기 겔을 폴리프로필렌제 미니칼럼 (내경 9 ㎜, 높이 16 ㎜ : 테르모사 제조) 에 충전한다. 칼럼입구측에 폴리염화비닐제 튜브 (내경 1 ㎜, 외경 3 ㎜, 길이 1 m) 를 장착하여 혈액회로가 부착된 미니칼럼을 제작한다.
혈액은 항응고제로서 헤파린을 사용하고, 건강한 보통사람으로부터 18 G 의 주사침을 사용해서 주의깊게 채혈한다. 채혈한 혈액을 계속해서 테프론제 삼각플라스크 (내용량 100 ㎖, 샨와(주) 제조) 내에 넣고, 37 ℃ 의 항온조내에서 스터러 바에서 저속 회전시켜 유속 0.5 ㎖/min 으로 칼럼내로 통혈을 개시한다.
혈액이 미니칼럼의 출구측에서 유출되어 온 시점을 통혈개시시로 하고, 이후 5 분마다 칼럼출구측 혈액을 소정량 채취하고, 혈액 중의 혈구세포수 (적혈구, 백혈구, 혈소판) 를 혈구카운터 (Microcell Counter) CC-180, 시스멕스(주) 제조) 로 측정하여, 다음 식에 따라 통과율을 산출한다. 결과 (3 회 평균) 를 표 2 에 나타낸다. 그리고, 적혈구의 통과율은 모두 100 % 였다.
통과율 (%) = (칼럼출구측 혈구세포수 / 채혈시의 혈구세포수) × 100
비교를 위하여 덱스트란황산을 고정화하지 않은 다공질 셀룰로오스 겔에 대해서도 동일한 방법으로 통혈성을 조사한다. 결과를 표 2 에 함께 나타낸다. 평균입경 80 ㎛, 200 ㎛, 250 ㎛ 및 350 ㎛ 의 것을 각각 CKA80, CKA200, CKA250 및 CKA350 이라 약칭한다. 그리고, 이들 담체에 있어서도 적혈구의 통과율은 100 % 였다.
통과율 (%)
CKA80-DS CKA80 CKA200-DS CKA200 CKA250-DS CKA250 CKA350-DS CKA350
백혈구10 분 통혈후20 분 통혈후30 분 통혈후 968685 756763 979892 868075 1009990 927975 10010097 948380
혈소판10 분 통혈후20 분 통혈후30 분 통혈후 487378 383678 657592 514777 588290 474284 598391 534976
표 2 에서 알 수 있는 바와 같이 백혈구의 통과율은 CKA350-DS, CKA250-DS, CKA200-DS 모두 100 % 가까운 통과율을 나타낸다. 또한, CKA80-DS 에서는 약 90 % 의 통과율을 나타낸다. 혈소판의 통과율은 CKA200-DS, CKA250-DS, CKA350-DS 에서는 차가 거의 없으며 통혈개시초기에 있어서는 약 50 % 이나, 그 후 시간이 지날수록 상승하여 통혈개시 20 분 이후에서는 80 % 이상의 수치를 나타낸다. 또한, CKA80-DS 는 통혈개시초기에 약 40 % 를 나타내고, 그 후 시간이 지날수록 통과율 상승을 나타내고, 평가종료의 30 분 수치는 약 75 % 였다.
덱스트란황산을 고정화하지 않은 겔의 경우, 백혈구의 통과율은 CKA80, CKA200, CKA250, CKA350 모두 덱스트란황산을 고정화한 각 입경에 상당하는 겔보다 통과율이 10 % ∼ 20 % 낮은 수치를 나타낸다. 한편, 혈소판의 통과율에 있어서도 덱스트란황산 미고정 겔은, 각 입경 모두가 덱스트란황산 고정화 겔보다 10 % ∼ 40 % 저하되었다.
실시예 3
실시예 2 에서 제작한 실험계를 사용하고, 동실시예와 동일한 방법의 실시예 1 에서 제작한 각종 입경의 덱스트란황산 고정화 겔을 충전한 미니칼럼을 통과시킨 후, 혈액응고시간을 혈액응고시간 측정장치 (Blood Coagulation analyzer CA-100 시스멕스(주)) 로 측정한다. 혈액응고시간 (외인계 및 내인계) 의 측정은 통혈개시초기부터 10 분마다 칼럼출구측 혈액을 소정량 채취하고, 3000 rpm, 15 분간 원심분리한 후, 황산프로타민으로 혈장 중의 헤파린을 중화함으로써 측정한다. 비교를 위해 덱스트란황산 미고정 각 입경의 겔에 대해서도 측정한다. 결과 (3 회의 평균) 를 표 3 에 나타낸다.
CKA80-DS CKA80 CKA200-DS CKA200 CKA250-DS CKA250 CKA350-DS CKA350
외인계 응고시간 (초)(채혈시)10 분 통혈후20 분 통혈후30 분 통혈후 (20)542724 (20)201618 (20)252120 (20)201919 (20)252323 (20)232324 (20)242122 (20)242323
내인계 응고시간 (초)(채혈시)10 분 통혈후20 분 통혈후30 분 통혈후 (82)290516881016 (82)768268 (82)1393459368 (82)767275 (82)588433278 (82)969895 (82)396280268 (82)1009695
외인계 응고시간 (프로트롬빈시간) 에 관해서는 CKA350-DS, CKA250-DS 에서는 채혈시의 수치의 변동은 없으나, CKA200-DS 는 통혈처리개시 10 분후, 약간 연장되는 경향을 나타낸다. 그리고, CKA80-DS 에 있어서는 통혈처리개시 10 분후, 채혈시의 약 3 배의 수치를 나타낸다. 그 후, 외인계 응고시간은 급격하게 회복경향을 나타내고, 통혈처리종료시에서는 다른 입경의 겔과 거의 차이가 없다.
내인계 응고시간 (활성화부분 트롬보플라스틴시간) 에 대해서는 어느 입경의 겔이나 모두 평가시간 10 분 수치 및 20 분 수치에서 현저하게 연장됨이 확인 되었다. 시간이 지날수록 응고시간은 채혈시의 수치에 가까워지는 경향을 나타내는데, 평가종료 30 분후에도 회복되지 않았다.
한편, 덱스트란황산 미고정 겔에서는 어느 입경의 겔이나 혈액응고시간 (외인계, 내인계 모두) 은 채혈시의 수치를 유지하며 변동이 거의 없었다.
실시예 4
실시예 1 의 제조번호 5 에서 제작한 POR-DS 를 겔 침강체적의 20 배량의 생리식염액 (최종 헤파린농도가 7 U/㎖ 로 되도록 조제를 마침) 으로 겔을 세정한다.
POR-DS 를 침강체적 (800 rpm, 30 초 동안 겔의 침강을 행함) 으로 0.5 ㎖ 씩 폴리프로필렌제 시험관에 넣은 후, 상등수를 제거하여 헤파린으로 항응고한 혈액 (7 U/㎖) 을 3 ㎖ 씩 첨가하여 뚜껑을 밀봉한 후, 37 ℃ 에서 60 회/min 로 30 분간 잘 흔든다.
흔들기 시작하여 30 분후, 혈액 중에 존재하는 혈소판 수를 계측함으로써, 겔에 접착하지 않은 혈소판 수의 비율 (비접착율) 을 하기 식에 의해 산출한다. 또한, 본 샘플을 3000 rpm, 15 분간 원심분리한 후, 상등수 0.5 ㎖ 채취하여 황산프로타민으로 헤파린을 중화하고, 혈액응고시간 (내인계 및 외인계) 을 실시예 3 과 동일한 방법으로 측정한다. 그리고, 비교를 위해 덱스트란황산을 고정화하지 않은 원료 POR-EP 에 대해서도 동일한 방법으로 측정한 결과 (2 회평균) 를 표 4 에 제시했다.
비접착율(%)=(샘플 겔 첨가 혈액중의 혈소판수/겔 미첨가 혈액중의 혈소판수)×100
비접착율 (%) 외인계 응고시간 (초) 내인계 응고시간 (초)
채혈시POR-EPPOR-DS -5770 182158 90841945
표 4 에서 알 수 있는 바와 같이 POR-DS 에 대한 혈소판의 비접착율은 70 % 라는 높은 수치를 나타낸다. 또한, 혈액응고시간에 관해서는 외인계의 응고시간이 채혈시 수치의 약 3 배, 내인계 응고시간이 채혈시 수치의 약 20 배 연장되었다.
한편, 덱스트란황산을 고정화하지 않은 POR-EP 에서는 겔에 접착하지 않은 혈소판 수의 비율 (비접착율) 은, 겔 미첨가의 콘트롤에 비교하여 약 57 % 라는 낮은 수치를 나타낸다. 한편, 혈액응고시간에 관해서는 외인계 및 내인계의 응고시간 모두 채혈시의 수치를 유지하고 있으며, 큰 변동은 인정되지 않았다.
본 발명의 방법을 사용함으로써, 백혈구나 혈소판의 부착을 대폭 억제할 수 있고, 또한 혈액응고시간을 대폭 연장할 수 있게 되며, 그 결과 직접혈액관류에 사용하는 수불용성 담체의 입경을 더욱 소립경화 가능케 하므로써 흡착용량의 증가와 직접혈액관류의 통혈성 향상을 동시에 달성 가능케 한다.

Claims (7)

  1. 황산화 다당류 및/또는 그 염이 수불용성 담체에 결합되어 생성되는 직접혈액관류에 사용하는 흡착체용 담체.
  2. 극한점도가 0.005 ㎗/g 이상 0.5 ㎗/g 이하로서, 황함량이 5 중량% 이상 22 중량% 이하인 황산화 다당류 및/또는 그 염이 수불용성 담체에 결합되어 생성되는 직접혈액관류에 사용하는 흡착체용 담체.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 황산화 다당류 및/또는 그 염이 수불용성 담체 1 ㎖ 당 0.02 ㎎ 이상 200 ㎎ 이하의 양으로서 수불용성 담체에 결합되어 생성되는 흡착체용 담체.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 수불용성 담체의 평균입경이 30 ㎛ 이상인 흡착체용 담체.
  5. 황산화 다당류 및/또는 그 염을 수불용성 담체에 결합하는 것을 특징으로 하는 직접혈액관류에 사용하는 흡착체용 담체의 소립경화법.
  6. 극한점도가 0.005 ㎗/g 이상 0.5 ㎗/g 이하로서 황함량이 5 중량% 이상 22 중량% 이하인 황산화 다당류 및/또는 그 염을 수불용성 담체에 결합하는 것을 특징으로 하는 직접혈액관류에 사용하는 흡착체용 담체의 소립경화법.
  7. 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서, 황산화 다당류 및/또는 그 염을 수불용성 담체 1 ㎖ 당 0.02 ㎎ 이상 200 ㎎ 이하의 양으로서 수불용성 담체에 결합하는 것을 특징으로 하는 소립경화법.
KR10-1998-0710433A 1996-06-21 1997-05-30 직접혈액관류에사용하는흡착체용담체및그소립경화법 KR100470502B1 (ko)

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