KR101236046B1

KR101236046B1 - 수불용성 미립자를 제거한 흡착재를 충전시킨 직접 혈액관류용 흡착기, 및 수불용성 미립자를 제거한 직접 혈액관류용 흡착재를 얻는 방법

Info

Publication number: KR101236046B1
Application number: KR1020077002739A
Authority: KR
Inventors: 고지 후지타; 마사루 나카타니; 아키라 고바야시; 다케히로 니시모토
Original assignee: 카네카 코포레이션
Priority date: 2004-07-23
Filing date: 2005-07-20
Publication date: 2013-02-21
Also published as: KR20070035593A; EP1790365A4; CN1988926A; US20080314817A1; JPWO2006009179A1; JP4908216B2; EP1790365A1; EP1790365B1; US8272518B2; WO2006009179A1; CN1988926B

Abstract

특수한 구조 설비나 코팅 설비가 불필요하고, 비교적 입수하기 쉬운 입경 분포를 갖는 수불용성 담체를 이용하여 이루어지고, 또한 수불용성 미립자를 제거한 흡착재를 충전시킨 직접 혈액 관류용 흡착기, 및 수불용성 미립자를 제거한 직접 혈액 관류용 흡착재의 취득 방법을 제공하는 것이다. 흡착기의 메시의 눈금 사이즈에 대한 수불용성 미립자를 제거하는 메시 눈금 사이즈의 비가 1.3 이상, 1.5 이하인 수불용성 미립자 제거 메시를 이용하여, 흡착재를 손실하지 않고, 개수 기준의 평균 입경이 300㎛ 이상, 600㎛ 이하이고, 미립 분포의 변동계수가 10% 이상, 20% 이하이며, 또한 수불용성 미립자를 안전한 레벨까지 제거한 흡착재를 충전한 직접 혈액 관류용 흡착기의 취득에 이르렀다.

Description

수불용성 미립자를 제거한 흡착재를 충전시킨 직접 혈액 관류용 흡착기, 및 수불용성 미립자를 제거한 직접 혈액 관류용 흡착재를 얻는 방법{DIRECT HEMOPERFUSION ADSORBER PACKED WITH ADSORBENT HAVING WATER INSOLUBLE MICROPARTICLE REMOVED THEREFROM, AND METHOD OF OBTAINING DIRECT HEMOPERFUSION ADSORBENT HAVING WATER INSOLUBLE MICROPARTICLE REMOVED THEREFROM}

본 발명은 개수 기준의 평균 입경이 300㎛ 이상, 600㎛ 이하이고, 입경 분포의 변동 계수가 10% 이상, 20% 이하이며, 또한 수불용성 미립자를 제거한 흡착재를 충전시킨 직접 혈액 관류용 흡착기, 및 수불용성 미립자를 제거한 직접 혈액 관류용 흡착재를 얻는 방법에 관한 것이다.

환자의 혈액 중에 존재하는 병인(病因) 물질을 적극적으로 제거하는 혈액 정화 흡착 요법이 활발히 시도되고 있고, 많은 난치병에 대해서 그 효과가 인정되고 있다. 혈액 정화 흡착 요법에는 혈장 관류 방식과 직접 혈액 관류 방식이 있다. 혈장 관류 방식은 혈장 분리 수단과 혈액 정화 수단의 2 단 시스템으로, 안전한 조작을 위한 전용 장치가 필요해져 치료비는 고액이 되고, 또한 번잡한 조작이 필요해진다. 한편, 직접 혈액 관류 방식은 직접 혈액을 흡착기에 관류시키는 1 단 시스템이기 때문에 조작이 간단하며, 또한 체외 순환 혈액량이 적어져 환자의 부담을 경감시키는 것이 가능하다. 단, 직접 혈액 관류 방식에 사용되는 흡착기의 과제 중 하나로 흡착기 내에 존재하는 수불용성 미립자에 관한 문제가 있었다.

수불용성 미립자란 주로 흡착재에서 유래하는 것이며, 직접 혈액 관류 방식의 치료시에 흡착기 내로부터 유출되어 체내로 들어가는 것이 이론상 가능한 입자를 가리킨다. 수불용성 미립자가 대량으로 체내로 유입된 경우, 혈관 폐색이나 장기로의 축적 등, 안전상 큰 문제가 상정된다.

직접 혈액 관류용 흡착기로 현재 시판되고 있는 제품의 대표예로는 이하의 것이 있다 (비특허 문헌 1 참조).

그 하나가 카네카 화학 공업 (주) 의 β2 마이크로글로불린 (분자량 : 약 12000) 제거용 흡착기이다. 이 흡착기에 사용되고 있는 흡착재 (비특허 문헌 2 참조) 는 입경이 약 500㎛ 로 입경 분포가 균일한 것이다. 용도는 관절통을 수반하는 아밀로이드증에 적용되고, 혈액 투석시에 이용된다. 흡착재의 입경 분포가 균일하기 때문에 수불용성 미립자의 제거 장치 (특허 문헌 1 참조) 등을 이용한 경우, 흡착재를 손실하지 않고 수불용성 미립자를 제거하는 것이 용이하다. 즉 수불용성 미립자에 대한 대책의 중 하나로서 입경 분포가 균일한 흡착재를 이용하고 있다. 단, 입경 분포가 균일한 흡착재 (특허 문헌 2 참조) 를 제조하는 데에는 특수한 조립(造粒) 장치 (특허 문헌 3 참조) 가 필요하다. 또, 흡착재의 담체로서 적용할 수 있는 균일한 입경 분포를 갖는 범용 수불용성 담체는 시판품으로서 존재하지 않는 것이 실상이다.

또 하나가 쿠라레 메디컬 (주) 의 신장 보조용 흡착형 혈액 정화기이다. 이 흡착기에 사용되고 있는 흡착재 (비특허 문헌 2 참조) 는 입경이 400∼900㎛ 이고, 용도는 신장 보조로서 요독소 원인 물질 (분자량 : 약 100∼2000) 을 제거하기 위해서 사용되고 있다. 직접 혈액 관류용 흡착재로서 사용하기 위해서, 수불용성 미립자가 발생하지 않도록 활성탄 표면에 폴리히드록시에틸메타크릴레이트의 코팅이 행해져 있다. 즉 수불용성 미립자에 대한 대책 중 하나로서 흡착재에 코팅이 행해져 있다. 그러나, 흡착재의 코팅이 필요하기 때문에 제조 공정이 복잡해진다.

이상과 같이, 이들 흡착기는 수불용성 미립자에 의한 안전성의 시점에서 직접 혈액 관류용으로 특수한 공정에 의해 제조된 것이다. 이들 특수한 공정이 필요하기 때문에 제품의 제조 비용도 높아져 버린다. 그래서, 특수한 조립 설비나 코팅 설비가 불필요하며 범용의 수불용성 담체 등을 이용하여 간편하게 취득할 수 있는 직접 혈액 관류용 흡착기가 요망되고 있다.

또한, 지금까지 의료용 흡착재의 수불용성 미립자 제거에 관한 특허 (특허 문헌 1 참조) 도 공개되어 있지만, 복수의 순환·미립자 제거 라인을 갖는 것을 특징으로 하는 것이며, 수불용성 미립자를 제거하는 흡착재의 입경 분포의 기재도 없고, 또, 흡착기의 메시의 눈금 사이즈에 대한 수불용성 미립자를 제거하는 메시의 눈금 사이즈의 비의 규정도 기재되어 있지 않다.

특허 문헌 1 : 일본 공개특허공보 평04-14594

특허 문헌 2 : 일본 공개특허공보 평01-275601

특허 문헌 3 : 일본 공개특허공보 소62-191033

비특허 문헌 1 : 일본 의료 기재 공업회, 특정 보험 의료용 재료 가이드북, p175∼, 2003 년

비특허 문헌 2 : 인공 장기, Vol.23, No.2, p439∼, 1994 년

비특허 문헌 3 : 화학 공학, Vol.50, No.10, p685∼, 1986 년

발명이 해결하고자 하는 과제

본 발명은 특수한 조립(造粒) 설비나 코팅 설비가 불필요하고, 비교적 입수하기 쉬운 입경 분포를 갖는 수불용성 담체 (개수 기준의 평균 입경이 300㎛ 이상, 600㎛ 이하이고, 입경 분포의 변동 계수가 10% 이상, 20% 이하) 를 이용하여 이루어지고, 또한 수불용성 미립자를 제거한 흡착재를 충전시킨 직접 혈액 관류용 흡착기, 및 수불용성 미립자를 제거한 직접 혈액 관류용 흡착재를 얻는 방법을 제공하는 것이다.

과제를 해결하기 위한 수단

본 발명자들은 특수한 조립 설비나 코팅 설비가 불필요하고, 비교적 입수하기 쉬운 입경 분포를 갖는 수불용성 담체를 이용하여 이루어지고, 또한 수불용성 미립자를 제거한 흡착재를 충전시킨 직접 혈액 관류용 흡착기의 취득에 대하여 예의 검토를 실시했다. 그 결과, 수불용성 미립자를 제거할 때에 흡착재를 손실하지 않고, 또한 치료에 의해 안전한 레벨까지 수불용성 미립자를 제거한 흡착재를 충전시킨 직접 혈액 관류용 흡착기의 발명에 이르렀다.

즉 본 발명은, 개수 기준의 평균 입경이 300㎛ 이상, 600㎛ 이하이고, 입경 분포의 변동 계수가 10% 이상, 20% 이하의 수불용성 담체의 입자군으로 이루어지는 흡착재가 충전된 직접 혈액 관류용 흡착기로서, 이 흡착기 내에 존재하는 10㎛ 이상의 수불용성 미립자 수의 측정값의 평균 + 6SD 가 흡착기당 24000 개 이하, 25㎛ 이상의 수불용성 미립자 수의 측정값의 평균 + 6SD 가 흡착기당 4000 개 이하인 직접 혈액 관류용 흡착기에 관한 것이다.

또 본 발명은, 흡착기의 메시의 눈금 사이즈에 대한 수불용성 미립자를 제거하는 메시의 눈금 사이즈의 비가 1.3 이상, 1.5 이하인 메시를 이용하여, 개수 기준의 평균 입경이 300㎛ 이상, 600㎛ 이하이고, 또한 입경 분포의 변동 계수가 10% 이상, 20% 이하의 입자 군으로 이루어지는 흡착재로부터 수불용성 미립자를 제거하여, 직접 혈액 관류용 흡착기에 충전시키는 흡착재를 취득하는 방법에 관한 것이다.

발명의 효과

본 발명에 의하면, 수불용성 미립자를 제거하기 쉬운 입경 분포가 균일한 흡착재를 제조하기 위해서 특수한 조립 장치를 필요로 하지 않고, 또 수불용성 미립자의 발생을 억제하는 코팅 처리를 하지 않고, 비교적 입수하기 쉬운 입경 분포를 갖는 수불용성 담체를 이용하여 이루어지고, 또한 수불용성 미립자를 치료에 의해 안전한 레벨까지 제거한 흡착재를 충전시킨 직접 혈액 관류용 흡착기를 얻을 수 있다. 본 발명에 의해 용이하게 직접 혈액 관류용 흡착기를 취득하고, 이것을 이용함으로써 치료시의 수불용성 미립자에 관한 안전성도 높일 수 있다.

도 1 은 미립자 제거의 개략도

도 2 는 흡착기

도 3 은 유량과 압력 손실의 관계를 나타내는 그래프이다.

부호의 설명

1 흡착재

2 수불용성 미립자

3 수불용성 미립자를 제거하는 메시

4 필터

5 펌프

6 노즐

7 미립자 제거 조

8 혈액의 유입구

9 혈액의 유출구

10 칼럼

11 흡착기

12 흡착기의 메시

발명을 실시하기 위한 최선의 형태

이하, 본 발명의 실시 양태에 대하여 구체예를 들어 설명한다.

본 발명에 있어서의 흡착재란 병인 물질에 친화성이 있는 것이면 특별히 한정되지 않는다. 일례로서 수불용성 담체에 병인 물질에 친화성이 있는 리간드를 고정화한 흡착재 등을 들 수 있다.

본 발명에 있어서의 수불용성 담체는, 상온 상압에서 고체이고 수불용성이며, 또한 적당한 크기의 세공을 갖는, 즉 다공 구조를 갖는다. 수불용성 담체의 형상은 구상 또는 입상의 것이 이용된다. 겔 여과제, 이온 교환체의 원료, 어피니티크로마토그라피용 담체, 고분자 담체, 체액 정화용 담체, 화장품 첨가제 등의 용도로 종래부터 사용되고 있는 범용의 것을 사용할 수 있다.

직접 혈액 관류 방식에 있어서, 구상 또는 입상의 수불용성 담체를 이용하는 경우, 혈구 등이 통과하는 유로를 확보하기 위해서, 혈장 등 액상 성분을 흘려 보내는 경우 (혈장 관류 방식) 에 비해 입자경을 크게 할 필요가 있다. 그러나, 입경이 커짐에 따라 흡착시키는 병인 물질의 확산 거리가 증가하여 동적 흡착 성능이 저하되어 버린다. 즉 치료 시간이 길어져 버린다. 본 발명에 있어서의 흡착재로서, 직접 혈액 관류 방식으로 양호한 통혈 및 흡착 효율을 발휘할 수 있는 흡착재의 평균 입경은 300㎛ 이상, 600㎛ 이하인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 400㎛ 이상 500㎛ 이하이다.

직접 혈액 관류 방식에 있어서 수불용성 담체의 입경 분포는, 통혈성 면에서, 보다 균일한 쪽이 바람직하다. 그러나, 균일한 것은 조립이 곤란해져 특수한 설비가 필요해진다. 한편, 입경 분포가 넓어지면 흡착재가 조밀하게 충전되어 버려 혈액의 유로가 좁아짐으로써 통혈이 곤란해진다. 또, 입경 분포가 넓 은 경우, 수불용성 미립자의 제거시, 제거 처리에 수반하여 흡착재의 손실량도 많아져 버린다.

본 발명의 흡착재는 특수한 조립 설비를 필요로 하지 않는 비교적 입수하기 쉬운 입경 분포를 갖는 범용의 수불용성 담체 등을 사용할 수 있다. 그 입경 분포의 변동 계수 (표본에 있어서의 개수 기준의 표준 편차/평균 입경×100) 가 10% 이상, 20% 이하가 현실적으로 바람직하다. 또한, 흡착재의 평균 입경 및 입경 분포의 변동 계수는, 실체 현미경 등에 의한 흡착재의 확대 사진으로부터 직경을 개개로 100 개 이상 측정하여 개수 기준으로 구한 것이다.

본 발명에 있어서의 수불용성 담체의 강도는 지나치게 부드러운 것, 용이하게 부서지는 것은 바람직하지 않다. 혈액을 흘려보낸 경우에, 압밀화가 발생하면 충분한 혈액 유량이 얻어지지 않게 되어 처치 시간의 연장 또한 처치 속행이 불가능해질 수 있다. 흡착재의 압밀화를 방지하기 위해서는, 흡착재는 충분한 기계적 강도를 갖는 것 (경질) 이 바람직하다. 여기서 말하는 경질이란, 후기 참고예에 나타내는 바와 같이, 흡착재를 원통 형상 칼럼에 균일하게 충전시켜, 수성 액체를 흘려 보냈을 때의 압력 손실과 유량의 관계가, 적어도 0.3㎏f/㎠ 까지 직선 관계에 있는 것을 말한다. 또, 이송이나 충전 등 여러가지 공정시에 수불용성 미립자가 계속 발생하는 수불용성 담체는 바람직하지 않다.

본 발명에 있어서의 수불용성 담체의 재질은 특별히 한정되지 않지만, 셀룰로오스, 아세트산셀룰로오스, 키틴, 키토산, 덱스트린, 아가손실 등의 다당류로 이루어지는 유기 담체, 폴리스티렌, 스티렌-디비닐벤젠 공중합체, 폴리아크릴아미드, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 폴리아크릴산에스테르, 폴리메타크릴산에스테르, 폴리비닐알코올 등의 합성 고분자 등을 대표예로서 들 수 있다. 또, 필수는 아니지만 히드록시에틸메타크릴레이트 등의 히드록시기를 갖는 고분자 재료나, 폴리에틸렌옥사이드 쇄를 갖는 단량체와 다른 중합성 단량체의 공중합과 같은 그래프트 공중합체 등의 코팅층을 갖고 있어도 된다. 또 유리, 알루미나, 세라믹 등의 무기물 등도 이용할 수 있다. 이들 중에서 셀룰로오스나, 폴리비닐알코올 등으로 이루어지는 합성 고분자가, 담체 표면에 활성기를 도입하기 쉽기 때문에, 실용상 바람직하게 이용된다.

그 중에서도 셀룰로오스로 이루어지는 담체가 가장 바람직하게 이용된다. 셀룰로오스로 이루어지는 담체는 기계적 강도가 비교적 높고, 강인하기 때문에 파괴되거나 수불용성 미립자를 발생시키거나 하는 경우가 적고, 흡착기에 충전시킨 경우에 혈액을 고유속으로 흘려 보내도 잘 압밀화되지 않기 때문에 고유속으로 혈액을 흘려 보내는 것이 가능해진다. 또, 합성 고분자 담체에 비해 안전성이 등의 높은 우수한 점을 갖고 있어, 본 발명에 있어서의 수불용성 담체로서 가장 바람직하게 이용할 수 있다.

본 발명에 있어서의 병인 물질의 예로는 체액 중에 존재하는 저비중 리포 단백질, 초저비중 리포 단백질 등의 동맥 경화의 원인 물질인 리포 단백질, 면역 글로불린 (A, D, E, G, M), 항 DNA 항체, 항아세틸콜린 리셉터 항체, 항혈액형 항체, 항혈소판 항체 등의 자기 항체 및 항원 항체 복합물, 엔도톡신, 류머티즘 인자, 마이크로파지, 암 조직 침윤 T 세포 등을 들 수 있다.

본 발명에 있어서의 병인 물질에 친화성이 있는 물질로는 목적의 병인 물질을 흡착하는 것이면 특별히 한정되지 않는다. 병인 물질에 친화성이 있는 물질과 병인 물질의 친화력은, 생물학적 상호 작용과 물리 화학적 상호 작용을 이용한 것으로 분류된다. 생물학적 상호 작용을 이용한 것으로는, 항원을 고정시킨 것, 항체를 고정시킨 것, 보체 결합이나 Fc 결합, 그 이외의 생물학적 상호 작용을 이용한 병인 물질에 친화성이 있는 물질을 들 수 있다. 물리적 상호 작용을 이용한 것으로는, 정전적 상호 작용, 소수적 상호 작용을 이용한 병인 물질에 친화성이 있는 물질이 있다.

물리 화학적 상호 작용을 이용한 병인 물질에 친화성이 있는 물질의 구체예로서, 저비중 리포 단백질을 흡착하려고 하는 경우, 예를 들어 음성기를 갖는 병인 물질에 친화성이 있는 물질을 이용할 수 있다. 음성기를 갖는 병인 물질에 친화성이 있는 물질을 예시하면, 덱스트란 황산, 헤파린, 콘드로이틴 황산, 콘드로이틴폴리 황산, 헤파리틴 황산, 자일란 황산, 칼로닌 황산, 셀룰로오스 황산, 키틴 황산, 키토산 황산, 펙틴 황산, 이눌린 황산, 알긴산 황산, 글리코겐 황산, 폴리락토스 황산, 카라게닌 황산, 전분 황산, 폴리글루코오스 황산, 라미라닌황 아세트산, 갈락탄 황산, 레반 황산, 메페설페이트 등의 황산화 다당, 인텅스텐산, 폴리 황산화 아네톨, 폴리비닐알코올 황산, 폴리인산, 폴리아크릴산 등을 들 수 있다. 이 중에서 특히 황산화 다당에 있어서 효과가 크다. 임상에서의 실용성 면에서 바람직한 예로서, 헤파린이나 덱스트란 황산을 들 수 있다.

소수적 상호 작용을 이용한 병인 물질에 친화성이 있는 물질의 구체예로서, 피브리노겐을 흡착시키려고 하는 경우, 소수성 아미노산인 트립토판 유도체를 이용할 수 있다. 트립토판 유도체란, 트립토판, 트립토판에틸에스테르, 트립토판메틸에스테르 등의 트립토판에스테르류, 트립타민, 트립토파놀 등의 인돌 환을 갖는 트립토판과 유사한 구조를 갖는 화합물을 말한다. 또 이들 트립토판 유도체는 L 체, D 체, DL 체, 또 이들의 혼합물 중 어느 하나이어도 된다. 또 2 종류 이상의 트립토판 유도체의 혼산물이어도 된다. 이들 트립토판 유도체 중에서도, 트립토판이 안전상 바람직하고, 그 중에서도 L-트립토판이 천연형의 아미노산인 점, 그 안전성에 관한 데이터가 풍부한 점, 염가로 입수하기 쉬운 점에서, 실용상 가장 바람직하게 이용된다.

이상의 음성기 및 소수기를 갖는 병인 물질에 친화성이 있는 물질을 예시한 바와 같이, 목적으로 하는 병인 물질에 의해 상호 작용을 나타내는 각종의 병인 물질에 친화성이 있는 물질을 이용할 수 있다. 또, 상기의 병인 물질에 친화성이 있는 물질을 복수 고정화해도 된다. 구체예로서 저비중 리포 단백질과 피브리노겐을 모두 흡착시키려고 하는 경우에는 덱스트란 황산과 트립토판 유도체를 병인 물질에 친화성이 있는 물질로서 모두 선택하는 것도 가능하다.

본 발명에 있어서의 병인 물질에 친화성이 있는 물질을 수불용성 담체에 고정화하는 방법으로서, 공유 결합, 이온 결합, 물리 흡착, 포리, 표면에 대한 침전 불용화 등의 공지된 방법이 있고, 병인 물질에 친화성이 있는 물질과 상기 수불용성 담체의 재질에 의해 적당한 방법을 선택할 수 있다. 멸균시에 있어서의 병인 물질에 친화성이 있는 물질의 용출성을 고려하면 공유 결합에 의해, 고정화, 불 용화하는 것이 바람직하다. 또, 필요에 따라 스페이서를 수불용성 담체와 병인 물질에 친화성이 있는 물질 사이에 도입해도 된다.

병인 물질에 친화성이 있는 물질을 공유 결합에 의해 수불용성 담체에 고정화할 때, 수불용성 담체의 병인 물질에 친화성이 있는 물질에 대한 반응성을 향상시키는 방법의 예로서 할로겐화 시안법, 에피클로로히드린법, 비스에폭시드법, 프로모아세틸프로미드법 등이 알려져 있다. 이들 방법에 의해, 아미노기, 카복실기, 히드록실기, 티올기, 산무수물기, 숙시닐이미드기, 염소기, 알데히드기, 에폭시기, 트레실기 등의 관능기가 수불용성 담체에 도입된다. 이 중에서 가열 멸균시의 안정성보다 에피클로로히드린법에 의해 유도되는 에폭시기를 특히 바람직한 예로서 들 수 있다.

본 발명에 있어서의 수불용성 담체의 구상 단백질의 배제 한계 분자량은 병인 물질의 분자량보다 커야하고, 2×10⁴ 이상의 것이 바람직하게 이용된다. 배제 한계 분자량이란, 성서 (사이즈 배제 크로마토그래피, 모리 사다오 저, 쿄리츠 출판) 에 기술되어 있는 바와 같이, 사이즈 배제 크로마토그래피에 있어서 각종 분자량을 갖는 시료를 흘려 보냈을 때에, 세공 내에 침입할 수 없는 (제거되는) 분자 중, 가장 작은 분자량을 갖는 것의 분자량을 말한다. 구체적으로는, 예를 들어 흡착시키는 병인 물질을 저밀도 리포 단백질 및 피브리노겐으로 한 경우, 구상 단백질의 배제 한계 분자량이 5×10⁵ 를 하회하면 피브리노겐 및 저밀도 리포 단백질의 흡착 능력이 작아, 실용적이지 않다. 또 구상 단백질의 배제 한계 분자량이 1×10⁸ 을 초과하면, 포어(pore) 사이즈 (세공 직경) 가 지나치게 커져, 흡착에 기여하는 표면적이 저하되는 결과, 피브리노겐 및 저밀도 리포 단백질의 흡착 능력이 저하된다. 이상으로부터, 본 발명에 있어서의 수불용성 담체의 구상 단백질의 배제 한계 분자량은 5×10⁵ 이상, 1×10⁸ 이하의 것이 바람직하고, 흡착 성능 발휘의 관점에서 보다 바람직하게는 1×10⁶ 이상, 1×10⁸ 이하, 더욱 바람직하게는 2×10⁶ 이상, 1×10⁸ 이하이다.

본 발명에 있어서의 흡착기는 혈액의 유입구 및 유출구를 갖고, 혈구 성분을 함유하는 혈액은 통과시키지만 흡착재는 통과시키지 않는 메시를 유입구 및 유출구에 장착한 칼럼에 본 발명의 흡착재를 충전시켜 이루어진다. 본 발명에 있어서의 흡착기의 용량은, 혈액 내의 병인 물질의 농도를 저하시키기 위해서는, 100㎖ 이상인 것이 필요하다. 흡착 성능의 관점에서는 흡착기의 용량에 제한은 없지만, 체외로 반출되는 혈액량이 지나치게 많으면 혈압 저하를 일으킬 위험성이 있기 때문에, 흡착기 용량은 600㎖ 이하인 것이 바람직하다. 또, 혈액 투석 등 다른 혈액 정화 요법의 회로 중에 주입해도 혈액의 체외 순환량이 극단적으로 커지지 않고, 혈액이 체외로 나오는 것에 수반하여 발생될 가능성이 있는 혈압 저하를 가능한 한 방지하기 위한 관점에서, 흡착기 용량은 400㎖ 이하가 바람직하다.

본 발명에 있어서의 흡착기는 조작이 간편한 직접 혈액 관류법에 이용되기 때문에, 그 메시는 흡착재가 흡착기로부터 유출되지 않는 메시 눈금이면서 혈구 성 분이 포착되지 않는 눈금이어야 한다. 흡착기의 메시의 눈금이 혈구 성분보다 작은 메시를 흡착기에 부착하면, 혈구 성분이 흡착기에 포착되어 버린다. 또 흡착기의 메시의 눈금이 흡착재보다 큰 메시를 흡착기에 부착하면 흡착기 내의 흡착재가 통혈 중으로 유출되어 체내로 들어가 버린다. 따라서 흡착기의 메시 눈금은, 100㎛ 이상 200㎛ 이하가 바람직하다.

본 발명에 있어서의 수불용성 미립자란, 치료시에 흡착기의 메시로 보충되지 않고 흡착기로부터 유출되어 체내로 들어갈 수 있는 수불용성 입자이다. 따라서 수불용성 미립자로서 정의되는 입경의 상한값은 사용하는 흡착기의 메시 눈금에 의존한다. 예를 들어, 흡착기의 메시의 눈금 사이즈가 150㎛ 인 경우, 수불용성 미립자의 입경의 상한값은 150㎛ 이다.

흡착기로부터 유출 가능한 사이즈의 수불용성 미립자가 흡착기 내에 존재하는 것은 안전성의 면에서 큰 문제이다. 「제 14 개정 국방 제제 총칙 17 주사제」 의 「수불용성 미립자 시험법」 에 기재되어 있는 주사제 (용적 100㎕ 이상) 의 불용성 미립자의 기준으로부터 직접 혈액 관류용 흡착기에 관한 수불용성 미립자의 안전성에 관한 기준은 이하와 같이 생각된다.

상기 시험 방법은 2 개 기재되어 있지만, 제 1 법 「광차폐형 자동 미립자 측정 장치에 의한 방법」 보다 한도가 엄격한 제 2 법 「현미경에 의한 방법」에서는, 주사제 (용량 100㎖ 이상) 의 수불용성 미립자 수의 기준은 1㎖ 중에 10㎛ 이상의 수불용성 미립자가 12 개 이하, 또한 25㎛ 이상의 수불용성 미립자가 2 개 이하로 되어 있다. 혈액 여과와 같이 보액으로서 15∼18ℓ 를 정맥에 대량 주입 하는 예도 있지만, 성서 (도표 수액 매뉴얼, 키타무라 타테키 저, 추가이 의학사 출판) 에 기술되어 있는 바와 같이, 통상 수액으로서 이용되는 수액 총량은 1 일에 2∼2.5ℓ 이하이다. 여기서 2ℓ 를 총 수액량으로 하여, 이 때에 수액 내에 함유하는 것이 허용되어 있는 최대값이 흡착기 내의 전체 수불용성 미립자가 치료시에 체내로 들어갔다고 해도 안전하다고 한 경우, 수불용성 미립자 수의 안전성에 관한 기준은 10㎛ 이상의 수불용성 미립자가 흡착기당 24000 개 이하, 또한 25㎛ 이상의 수불용성 미립자가 흡착기당 4000 개 이하가 된다. 따라서, 수불용성 미립자 수의 안전성에 관한 기준은, 개개의 흡착기 내의 수불용성 미립자 수의 편차를 고려한 경우, 10㎛ 이상의 수불용성 미립자 수의 측정값의 평균 + 6SD 가 흡착기당 24000 개 이하, 25㎛ 이상의 수불용성 미립자 수의 측정값의 평균 + 6SD 가 흡착기당 4000개 이하기 된다. 또한, 본 발명에 있어서의 수불용성 미립자 수의 측정값의 평균 및 SD 는 6 개의 흡착기로부터 각각 측정한 개수 기준에 의한 흡착기당의 수불용성 미립자 수의 평균값 및 표준 편차이다. 6SD 는 표준 편차의 6 배값이다. 본 발명에 있어서 수불용성 미립자 수의 측정은, 상기 제 2 법 「현미경에 의한 방법」에 따라 실시하지만, 쿨터 카운터 (어퍼쳐를 입자가 통과할 때의 전기 저항의 검출에 의해 등체적구 상당 직경을 측정한다) 에 의해 측정하는 것도 가능하다.

본 발명에 있어서의 수불용성 미립자 수는 이하와 같이 구한다. 흡착재가 충전된 흡착기에 0.22㎛ 의 필터로 여과시킨 물을 통수하면서, 수불용성 미립자가 발생하지 않는 용기 (예 : 시판되고 있는 생리 식염액의 빈 용기) 에 흡착재를 빼내고, 하나 더 준비한 용기에 슬러리를 전량 옮겨, 그 옮기는 조작을 용기간에 5 회 반복하여 흡착재를 충분히 교반한 후, 흡착재가 침강할 때까지 정치시킨다. 흡착재가 침강하자마자, 상청액을 샘플링하여, 상청액 내의 미립자 농도를 상기 측정 방법으로 측정한다. 그 미립자 농도의 측정값으로부터 흡착기 내에 포함되어 있던 수불용성 미립자 수를 산출하여 흡착기당의 수불용성 미립자를 구한다.

수불용성 미립자의 제거는 데칸테이션 등의 뱃치 조작에 의해 실시하는 것도 가능하지만, 시간을 필요로 하여 비효율적이다. 즉, 이하와 같은 연속적으로 수불용성 미립자를 제거할 수 있는 것이 바람직하다. 본 발명에 있어서의 수불용성 미립자의 제거에 대하여, 일 실시예의 개략도를 도 1 에 나타낸다. 도 1 중, 1 은 흡착재, 2 는 수불용성 미립자, 3 은 미립자를 제거하는 메시, 4 는 필터, 5 는 펌프, 6 은 노즐, 7 은 미립자 제거 조이다. 수불용성 미립자는 통과 하지만, 흡착재는 통과하지 않는 메시를 설치한 용기 내의 세정액에 흡착재를 분산시키고, 메시에 의해 구분된 흡착재가 들어 있지 않은 개소로부터 수불용성 미립자를 포착하는 필터를 갖는 순환·수불용성 미립자 제거 라인을 이용하여, 세정액 중의 수불용성 미립자를 필터에 의해 포착시키면서 세정액을 노즐을 거쳐 재주입하여, 미립자 제거 조 내의 흡착재를 상시 분산시켜, 수불용성 미립자의 제거를 실시한다.

도 1 은 일례에 지나지 않고, 수불용성 미립자를 제거하는 메시를 갖는 장치이면 특별히 한정되지 않는다. 또 수불용성 미립자의 제거 라인은 복수 있어도 된다.

이 수불용성 미립자를 제거하는 메시의 눈금 사이즈는, 지나치게 작으면 수불용성 미립자를 제거할 수 없게 되고, 지나치게 크면 수불용성 미립자의 제거시에 흡착재가 메시로부터 유출되어 손실가 발생해 버린다. 또한, 메시로부터 유출된 흡착재의 양이 많으면 수불용성 미립자를 제거하는 필터가 막혀 연속적인 처리가 곤란해진다. 수불용성 미립자를 제거하는 메시의 눈금 사이즈는 흡착기의 메시의 눈금 사이즈에 대한 수불용성 미립자를 제거하는 메시의 눈금 사이즈의 비는 1.3 이상, 1.5 이하가 되는 사이즈가 바람직하다.

다음으로, 본 발명에 있어서의 흡착기에 대하여, 일 실시예의 개략 단면도를 도 2 에 나타낸다.

도 2 중, 1 은 흡착재, 8 은 혈액의 유입로, 9 는 혈액의 유출로, 10 은 칼럼, 12 는 흡착기의 메시, 11 은 흡착기이다. 그러나 본 발명에 있어서의 흡착기는 이러한 구체예에 한정되지 않고, 액의 입구 및 출구를 갖고, 또한 흡착재의 용기 밖으로의 유출을 방지하는 수단을 구비한 용기 내에, 병인 물질의 흡착재를 충전시킨 것이면 형상은 특별히 한정되지 않는다.

실시예

이하, 본 발명의 실시예에 기초하여 구체적으로 설명한다.

(참고예)

양단에 구멍 직경 15㎛ 의 필터를 장착한 유리제 원통 칼럼 (내경 9㎜, 칼럼 길이 150㎜) 에 아가손실 재료 (바이오 래드 (Bio-rad) 사 제조의 BiogelA-5m, 입경 50∼100메시), 비닐 고분자 재료 (도소 (주) 제조의 토요펄 HW-65, 입경 50∼ 100㎛) 및 셀룰로오스 재료 (칫소 (주) 제조의 셀룰로파인 GC-700m, 입경 45∼105㎛) 를 각각 균일하게 충전하고, 펠리스타틱 펌프에 의해 물을 흘려, 유량과 압력손실 ΔP 의 관계를 구했다. 그 결과를 도 3 에 나타낸다.

도 3 에 나타내는 바와 같이, 토요펄 HW-65 및 셀룰로파인 GC-700m 이 압력의 증가에 거의 비례하여 유량이 증가하는데 반하여, 바이오겔A-5m 은 압밀화를 일으켜, 압력을 증가시켜도 유량이 증가하지 않는 것을 알 수 있다. 본 발명에 있어서는 전자와 같이, 압력 손실 ΔP 와 유량의 관계가 0.3㎏f/㎠ 까지의 직선 관계에 있는 것을 경질이라고 한다.

(제조예)

평균 입경 약 446㎛, 입경 분포의 변동 계수 14%, 구상 단백질의 배제 한계 분자량이 5×10⁷ 인 다공질성 셀룰로오스 비즈 24ℓ, 4N NaOH 수용액 6.6ℓ 및 에피클로로히드린 7ℓ 를 첨가하고, 물을 첨가하여 전체량 33ℓ 로 하여, 40℃ 에서 2 시간 교반하여 반응시켰다. 반응 후 비즈를 물로 충분히 세정하여 에폭시화 셀룰로오스 비즈를 얻었다. 에폭시화 셀룰로오스 비즈의 에폭시기 양은 16.4μ㏖/㎖ (습윤 체적) 이었다.

덱스트란 황산 (황 함량 약 18%, 분자량 약 4000) 3㎏ 을 15ℓ 의 물에 용해시킨 덱스트란 황산 수용액을 조제하여, 물에 습윤된 상태의 에폭시화 셀룰로오스 비즈 24ℓ 를 첨가하고, NaOH 수용액에 의해 알칼리성으로 한 후, 45℃ 에서 6 시간 반응시켰다. 반응 후, 비즈를 물 및 식염수로 충분히 세정 한 후, L-트립토 판 0.34㎏ 을 희 NaOH 수 11ℓ 에 용해시킨 액을 첨가하여, 50℃ 에서 8 시간 반응시켰다. 그 후, 비즈를 물 및 식염수로 충분히 세정하여 덱스트란 황산 및 트립토판 고정화 셀룰로오스 비즈의 흡착재를 얻었다. 이 흡착재는 평균 입경 446㎛, 입경 분포의 변동 계수 14% 이었다. 또한, 평균 입경 및 입경 분포의 변동 계수는 수불용성 담체 및 흡착재의 슬러리를 잘 교반하여 적당량을 샬레에 채취하고, 실체 현미경을 사용하여 약 150㎛ 이상의 흡착재에 초점을 맞춰 촬영한 확대 사진으로부터 3 점 원법으로 100 개의 흡착재를 측정하여 개수 기준에 의해 구했다.

(실시예 1)

제조예의 흡착재를, 양단에 눈금 150㎛ 의 폴리에틸렌테레프탈레이트제 메시를 장착한 내경 10㎜, 길이 34㎜ 의 아크릴제 칼럼 (용적 2.7㎖) 에 충전시켜, 흡착기를 얻었다. 다음으로, 혈액 1㎖ 에 대하여 5 단위의 헤파린을 첨가하여 항응고된 정상인 혈액 40㎖ 를 유속 6.5㎖/min 으로 2 시간 순환시켰다. 2 시간 순환 전후의 풀 혈액의 혈구 수는 표 1 에 나타내는 바와 같으며, 모든 혈구가 양호한 통과성을 나타냈다. 또 순환 전후의 풀 혈액 중의 LDL-콜레스테롤, 피브리노겐, 및 HDL-콜레스테롤의 농도는 표 2 에 나타내는 바와 같으며, LDL-콜레스테롤이 163㎎/dL 에서 105㎎/dL 로, 피브리노겐이 210㎎/dL 에서 152㎎/dL 로 저하했지만, HDL-콜레스테롤은 49㎎/dL 에서 46㎎/dL 로 저하하는 것에 그쳤다.

또한, 제조예의 흡착재의 트립토판 고정화량은 흡착재의 질소 함유량으로부터 구했다. 즉 1㎖ 의 제조예의 흡착재를 물로 충분히 세정한 후, 60℃ 에서 6 시간 이상 감압 건조시킨 후, 미량 전질소 분석 장치에 의해 정량했다. 그 결과, 제조예의 흡착재의 트립토판 고정화량은 7.8μ㏖/㎖ 이었다.

또, 제조예의 흡착재의 덱스트란 황산 고정화량은 덱스트란 황산과 톨루이딘 블루가 친화성을 갖는 것을 이용하여 측정했다. 즉 3㎖ 의 제조예의 흡착재에 대하여, 약 90㎎/ℓ 로 조정한 톨루이딘 블루 (베이직·블루 17 (토쿄 카세이)) 수용액을 100㎖ 정도 첨가하여, 10 분간 교반, 정치시킨 후, 상청의 톨루이딘 블루를 630㎚ 에 있어서의 흡광도에 의해 정량하여, 그 감소량으로부터 구했다. 그 결과, 제조예의 흡착재의 덱스트란 황산 고정화량은 0.23μ㏖/㎖ 이었다.

(실시예 2)

212㎛ 의 눈금의 메시를 설치한 조 내에 제조예의 흡착재 (슬러리 농도 30%, 액체량 16ℓ) 를 분산시켜, 메시에 의해 구분된 흡착재가 들어 있지 않은 개소로부터 슬러리 용매액 (물) 을 순환 라인을 이용하여, 노즐을 거쳐 조 내에 슬러리 용매액을 재주입하고, 조 내의 흡착재를 항시 분산시키면서, 슬러리 용매액의 순환을 유량 32ℓ/min 으로 10 분간 실시했다. 또, 메시를 설치한 조 밖에 있는 슬러리 용매액의 순환 라인에는 눈금 104㎛ 의 메시가 설치되어 있고, 상기 10 분간의 순환 중에 눈금 212㎛ 의 메시로부터 유출되어 눈금 104㎛ 의 메시에 포착된 흡착재의 양을 구했다. 그 양은 표 3 과 같이 8.0㎖ 이었다.

순환 라인 중의 눈금 104㎛ 의 메시 대신에, 수불용성 미립자를 포착하는 0.22㎛ 의 필터를 부착하여, 상기 조건으로 수불용성 미립자의 제거를 실시한 경우를 상정하여도, 수불용성 미립자의 제거에 수반되는 흡착재의 손실 (유출) 량은 약 8.0㎖ 로 예상되어, 그 양은 적다. 또, 이 유출량이면, 연속 운전할 때에 수불용성 미립자를 포착하는 필터의 앞에 프리필터를 설치함으로써, 유출된 수불용성 미립자에 의한 필터의 막힘도 회피할 수 있다.

또한, 흡착기의 메시 눈금를 실시예 1 과 동일한 사이즈를 채용하여, 수불용성 미립자의 제거 조의 메시 눈금을 본 실시예와 동일한 사이즈를 이용한 경우, 수불용성 미립자를 제거하는 메시의 눈금 사이즈 (212㎛) 에 대한 흡착기의 메시의 눈금 사이즈 (150㎛) 의 비는 1.41 이다.

(비교예 1)

233㎛ 의 눈금의 메시를 설치한 조 내에 제조예의 흡착재 (슬러리 농도 30%, 액체량 16ℓ) 를 분산시켜, 메시에 의해 구분된 흡착재가 들어 있지 않은 개소로부터 슬러리 용매액 (물) 을 순환 라인을 이용하여, 노즐을 거쳐 조 내에 슬러리 용매액을 재주입하고, 조 내의 흡착재를 항시 분산시키면서, 슬러리 용매액의 순환을 유량 32ℓ/min 로 10 분간 실시했다. 또, 메시를 설치한 조 밖에 있는 슬러리 용매액의 순환 라인에는 눈금 104㎛ 의 메시가 설치되어 있고, 상기 10 분간의 순환 중에 눈금 233㎛ 의 메시로부터 유출되어 눈금 104㎛ 의 메시로 포착된 흡착재의 양을 구했다. 그 양은 표 3 과 같이 20㎖ 이었다.

순환 라인 중의 눈금 104㎛ 의 메시 대신에, 수불용성 미립자를 포착하는 0.22㎛ 의 필터를 부착하여, 상기 조건으로 수불용성 미립자의 제거를 실시한 경우를 상정하여도, 수불용성 미립자의 제거에 수반되는 흡착재의 손실 (유출) 량은 약 20㎖ 로 예상되어, 그 양은 실시예 2 에 비해 많다. 또, 연속 운전할 때에, 수불용성 미립자를 제거하는 필터의 막힘을 회피하기 위해서 프리필터를 설치했다고 해도 프리필터의 사이즈가 실시예 2 에 비해 커져 버린다.

또한, 흡착기의 메시 눈금를 실시예 1 과 동일한 사이즈를 채용하여, 수불용성 미립자의 제거 조의 메시 눈금을 본 예와 동일한 사이즈를 이용한 경우, 수불용성 미립자를 제거하는 메시의 눈금 사이즈 (233㎛) 에 대한 흡착기의 메시의 눈금 사이즈 (150㎛) 의 비는 1.55 이다.

(실시예 3)

212㎛ 의 눈금의 메시를 설치한 미립자 제거 조 내의 세정액에 제조예의 흡착재 (슬러리 농도 15%, 액체량 16ℓ) 를 분산시켜, 메시에 의해 구분된 흡착재가 들어 있지 않은 개소로부터, 212㎛ 의 메시로부터 유출된 수불용성 미립자를 포착하는 0.22㎛ 의 필터를 갖는 순환·수불용성 미립자 제거 라인을 이용하여, 세정액 내의 수불용성 미립자를 필터에 의해 포착시키면서 세정액을 유량 32ℓ/min 으로 순환시켜, 미립자 제거 조 내에 세정액을 노즐을 거쳐 재주입하여, 미립자 제거 조 내의 흡착재를 상시 분산시켜, 수불용성 미립자의 제거를 10 분간 실시했다. 또한, 수불용성 미립자를 제거하는 메시의 눈금 사이즈 (212㎛) 에 대한 흡착기의 메시의 눈금 사이즈 (150㎛) 의 비는 1.41 이다.

수불용성 미립자를 제거한 약 250㎖ 의 흡착재를 실시예 1 에서 사용한 흡착기의 메시를 갖는 용량이 250㎖ 인 칼럼에 폐쇄계로 6 개 충전시킨 후, 0.22㎛ 의 필터로 여과시킨 물을 흡착기 내에 통수하면서 흡착재를 빼내고, 흡착기 내의 수불용성 미립자 수를 측정했다 (흡착기의 메시의 눈금 사이즈가 150㎛ 인 점에서, 수불용성 미립자 입경의 상한값은 150㎛ 이다.). 수불용성 미립자의 측정 방법에 관하여, 제 14 개정 국방 제제 총칙 17 주사제의 수불용성 미립자 시험법에서는, 셀룰로오스계 흡착재가 반투명인 점에서, 그 방법으로 측정하는 것은 불가능하다. 그래서, 어퍼쳐를 입자가 통과할 때의 전기 저항의 검출에 의해 등체적구 상당 직경을 측정하는 쿨터 카운터를 이용하여 수불용성 미립자를 측정했다. 단, 흡착재의 수불용성 담체는 다공질성이기 때문에, 실제 입경은 쿨터 카운터에 의해 측정된 입경에 보정 계수를 곱한 것 (실제 입경=측정된 입경×2) 으로 했다 (이후의 실시예 및 비교예의 수불용성 미립자 수의 측정은 본 측정 방법으로 실시했다.). 흡착기 6 개 분의 흡착기 내의 수불용성 미립자 수를 측정한 결과는, 표 4 와 같이 10㎛ 이상 150㎛ 이하의 수불용성 미립자의 측정값의 평균 + 6SD 가 흡착기당 8474 개, 및 25㎛ 이상 150㎛ 이하의 수불용성 미립자의 측정값의 평균 + 6SD 가 흡착기당 1648 개이었다. 이상과 같이, 수불용성 미립자 수는 안전한 레벨에 이르렀다.

(실시예 4)

212㎛ 의 눈금의 메시를 설치한 미립자 제거 조 내의 세정액에 제조예의 흡착재 (슬러리 농도 30%, 액체량 16ℓ) 를 분산시켜, 메시에 의해 구분된 흡착재가 들어 있지 않은 개소로부터, 212㎛ 의 메시로부터 유출된 수불용성 미립자를 포착하는 0.22㎛ 의 필터를 갖는 순환·수불용성 미립자 제거 라인을 이용하여, 세정액 중의 수불용성 미립자를 필터에 의해 포착시키면서 세정액을 유량 32ℓ/min 으로 순환시키고, 미립자 제거 조 내에 세정액을 노즐을 거쳐 재주입하고, 미립자 제거 조 내의 흡착재를 상시 분산시켜, 수불용성 미립자의 제거를 10 분간 실시했다. 또한, 수불용성 미립자를 제거하는 메시의 눈금 사이즈 (212㎛) 에 대한 흡착기의 메시의 눈금 사이즈 (150㎛) 의 비는 1.41 이다.

수불용성 미립자를 제거한 약 250㎖ 의 흡착재를 실시예 1 에서 사용한 흡착기의 메시를 갖는 용량이 250㎖ 인 칼럼에 폐쇄계로 6 개 충전시킨 후, 0.22㎛ 의 필터로 여과시킨 물을 흡착기 내에 통수하면서 흡착재를 빼내고, 흡착기 내의 수불용성 미립자 수를 측정했다 (흡착기의 메시의 눈금 사이즈가 150㎛ 인 점에서, 수불용성 미립자 입경의 상한값은 150㎛ 이다.). 흡착기 6 개 분의 흡착기 내의 수불용성 미립자 수를 측정한 결과는, 표 4 와 같이 10㎛ 이상 150㎛ 이하의 수불용성 미립자의 측정값의 평균 + 6SD 가 흡착기당 8501 개, 및 25㎛ 이상 150㎛ 이하의 수불용성 미립자의 측정값의 평균 + 6SD 가 흡착기당 1652 개 이었다. 이상과 같이, 수불용성 미립자 수는 안전한 레벨에 이르렀다.

(실시예 5)

212㎛ 의 눈금의 메시를 설치한 미립자 제거 조 내의 세정액에 제조예의 흡착재 (슬러리 농도 50%, 액체량 16ℓ) 를 분산시키고, 메시에 의해 구분된 흡착재가 들어 있지 않은 개소로부터, 212㎛ 의 메시로부터 유출된 수불용성 미립자를 포착하는 0.22㎛ 의 필터를 갖는 순환·수불용성 미립자 제거 라인을 이용하여, 세정액 중의 수불용성 미립자를 필터에 의해 포착시키면서 세정액을 유량 32ℓ/min 으로 순환시키고, 미립자 제거 조 내에 세정액을 노즐을 거쳐 재주입하고, 미립자 제거 조 내의 흡착재를 상시 분산시켜, 수불용성 미립자의 제거를 10 분간 실시했다. 또한, 수불용성 미립자를 제거하는 메시의 눈금 사이즈 (212㎛) 에 대한 흡착기의 메시의 눈금 사이즈 (150㎛ ) 의 비는 1.41 이다.

수불용성 미립자를 제거한 약 250㎖ 의 흡착재를 실시예 1 에서 사용한 흡착기의 메시를 갖는 용량이 250㎖ 인 칼럼에 폐쇄계로 6 개 충전시킨 후, 0.22㎛ 의 필터로 여과시킨 물을 흡착기 내에 통수하면서 흡착재를 빼내고, 흡착기 내의 수불용성 미립자 수를 측정했다 (흡착기의 메시의 눈금 사이즈가 150㎛ 인 점에서, 수불용성 미립자 입경의 상한값은 150㎛ 이다.). 흡착기 6 개 분의 흡착기 내의 수불용성 미립자 수를 측정한 결과는, 표 4 와 같이 10㎛ 이상 150㎛ 이하의 수불용성 미립자의 측정값의 평균 + 6SD 가 흡착기당 4412 개, 및 25㎛ 이상 150㎛ 이하의 수불용성 미립자의 측정값의 평균 + 6SD 가 흡착기당 831 개이었다. 이상과 같이, 수불용성 미립자 수는 안전한 레벨에 이르렀다.

(비교예 2)

180㎛ 의 눈금의 메시를 설치한 미립자 제거 조 내의 세정액에 제조예의 흡착재 (슬러리 농도 30%, 액체량 16ℓ) 를 분산시키고, 메시에 의해 구분된 흡착재가 들어 있지 않은 개소로부터, 180㎛ 의 메시로부터 유출된 수불용성 미립자를 포착하는 0.22㎛ 의 필터를 갖는 순환·수불용성 미립자 제거 라인을 이용하여, 세정액 중의 수불용성 미립자를 필터에 의해 포착시키면서 세정액을 유량 32ℓ/min 으로 순환시키고, 미립자 제거 조 내에 세정액을 노즐을 거쳐 재주입하고, 미립자 제거 조 내의 흡착재를 항시 분산시켜, 수불용성 미립자의 제거를 10 분간 실시했다. 또한, 수불용성 미립자를 제거하는 메시의 눈금 사이즈 (180㎛) 에 대한 흡착기의 메시의 눈금 사이즈 (150㎛) 의 비는 1.20 이다.

수불용성 미립자를 제거한 약 250㎖ 의 흡착재를 실시예 1 에서 사용한 흡착기의 메시를 갖는 용량이 250㎖ 인 칼럼에 폐쇄계로 6 개 충전시킨 후, 0.22㎛ 의 필터로 여과시킨 물을 흡착기 내에 통수하면서 흡착재를 빼내고, 흡착기 내의 수불용성 미립자 수를 측정했다 (흡착기의 메시의 눈금 사이즈가 150㎛ 인 점에서, 수불용성 미립자의 입경의 상한값은 150㎛ 이다.). 흡착기 6 개 분의 흡착기 내의 수불용성 미립자 수를 측정한 결과는, 표 4 와 같이 10㎛ 이상 150㎛ 이하의 수불용성 미립자의 측정값의 평균 + 6SD 가 흡착기당 23909 개, 및 25㎛ 이상 150㎛ 이하의 수불용성 미립자의 측정값의 평균 + 6SD 가 흡착기당 13142 개였다. 이상과 같이, 수불용성 미립자 수는 안전성 레벨에 이르지 않았다.

Claims

개수 기준의 평균 입경이 300㎛ 이상, 600㎛ 이하이고, 입경 분포의 변동 계수가 10% 이상, 20% 이하인 수불용성 담체의 입자군으로 이루어지는 흡착재가 충전 된 직접 혈액 관류용 흡착기로서,

흡착기의 메시의 눈금 사이즈에 대한 수불용성 미립자를 제거하는 메시의 눈금 사이즈의 비가 1.3 이상, 1.5 이하인 메시를 이용하여, 상기 흡착재로부터 수불용성 미립자를 제거함으로써, 이 흡착기내에 존재하는 10㎛ 이상의 수불용성 미립자 수의 측정값의 평균 + 6SD 가 흡착기당 24000 개 이하, 25㎛ 이상의 수불용성 미립자 수의 측정값의 평균 + 6SD 가 흡착기당 4000 개 이하인 직접 혈액 관류용 흡착기.
제 1 항에 있어서,

흡착재의 구상 단백질의 배제 한계 분자량이 2×10⁴ 이상, 1×10⁸ 이하인 직접 혈액 관류용 흡착기.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

흡착재가 셀룰로오스계 담체인 직접 혈액 관류용 흡착기.
제 1 항에 있어서,

흡착재가 셀룰로오스계 담체이고, 흡착재의 구상 단백질의 배제 한계 분자량이 5×10⁵ 이상, 1×10⁸ 이하이며, 또한 저밀도 리포 단백질 및 피브리노겐의 흡착 재를 충전시킨 직접 혈액 관류용 흡착기.
흡착기의 메시의 눈금 사이즈에 대한 수불용성 미립자를 제거하는 메시의 눈금 사이즈의 비가 1.3 이상, 1.5 이하인 메시를 이용하여, 개수 기준의 평균 입경이 300㎛ 이상, 600㎛ 이하이며, 또한 입경 분포의 변동 계수가 10% 이상, 20% 이하인 입자군으로 이루어지는 흡착재로부터 수불용성 미립자를 제거한 흡착재를 충전하여, 직접 혈액 관류용 흡착기를 얻는 방법.