KR20000016781A - 데스모프레신의 경비투여 - Google Patents

Abstract

초산 데스모프레신, 몰 량으로 대응하는 양의 데스모프레신 또는 약제학적으로 허용되는 데스모프레신 염을 약 5 내지 75μl의 체적 및 약 0.2 내지 약 2.0mg/ml 함유하는 수성 용액을 포함하는 단일의 효과적이며 일관된 혈장 레벨로 경비투여(經鼻投與)하기 위한 약제학적 조성물을 개시한다. 상기 조성물은 요붕증, 요실금, 및 야뇨증과 같은 비뇨기 장애의 관리에 유용하다.

Description

데스모프레신의 경비투여

경비투여는 펩티드의 치료상의 전달(delivery)을 위한 매력적인 경로이다. 그러나, 그 기술은 비점막 장벽을 극복하여 체순환계에 들어가서 의도된 말초 표적기관(peripheral target organ)에 효과적인 형태로 전달되어야 하는 펩티드 약제의 비내 침착(鼻內 沈着)을 위한 최적 조건에 있어서는 불충분하다. 추가하여, 경비투여에 적합한 대부분의 공지의 펩티드는 고가이고, 그러한 값비싼 경비투여 펩티드의 낭비적인 "과다한" 전달이 현재의 추세이다. 따라서 기술상으로 펩티드의 경비투여의 개선에 대한 필요성이 있다.

코 펌프(nasal pump)에 의한 50μl 이하의 투약 체적이 투여량 정확도로서 받아들일 수 없는 것으로 보고되어 있고 표적기관에 유효하게 전달될 가능성이 보장되지 못한다. 반면에 150μl 이상의 체적은 범람을 일으키는 것으로 알려져 있으므로 기술상으로 부적합하다고 생각된다. 참고문헌 F. Moren,Aerosols in Medicine. Moren 외, Eds., 346쪽, Elsevier Scientific, Amsterdam(1993).

펩티드의 효과적인 경비투여를 위한 정확한 전달 및 경제적인 시스템에 대한 필요성이 있다. 특히, 데스모프레신(desmopressin)(이하에서 "DDAVP"로도 표기함)의 효과적인 경비투여를 위한 정확하고 최적의 전달시스템에 대한 필요성이 있다.

본 발명은 데스모프레신(desmopressin), 초산 데스모프레신 및 다른 약제학적으로 허용되는 데스모프레신 염의 경비투여(經鼻投與)에 관한 것이고, 또한 경비투여용 최적의 조성물에 관한 것이다.

도 1은 본 발명에 관련된 연구 결과를 그래프로 나타낸 것이다.

본 발명의 목적은 경비투여용 데스모프레신, 초산 데스모프레신 또는 다른 약제학적으로 허용되는 데스모프레신 염의 1회량의 약제학적 조성물―그 조성물은 말초 표적으로의 최적이고 효과적인 전달을 제공하는 개량물임―을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 하나의 목적은 데스모프레신, 초산 데스모프레신 또는 데스모프레신의 염의 수성 원액(aqueous stock solution)을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 데스모프레신, 초산 데스모프레신 또는 다른 약제학적으로 허용되는 데스모프레신 염의 수성 원액의 경비투여를 5 내지 75μl, 보다 바람직하게는 10 내지 50μl, 특히 약 20 내지 45μl의 체적으로 반복하여 일관되게 투여하기 위한 수단을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 하나의 목적은 편리한 방식으로 데스모프레신, 초산 데스모프레신 또는 다른 약제학적으로 허용되는 데스모프레신 염의 경비투여에 있어서 일관되고 효과적인 농도가 환자의 혈장(plasma)에 전달되게 하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 추가적인 목적은 요붕증(尿崩症), 요실금(尿失禁), 일반적인 유뇨증(遺尿症) 및 야뇨증(夜尿症)과 같은 비뇨기 장애를 치료하기 위한 약제의 제조 방법을 제공하는 것이다.

이러한 목적 및 그 밖의 목적은 본 명세서의 이득을 취한 후 당업자에게는 명백해질 것이다.

본 발명의 설명을 목적으로 데스모프레신(DDAVP)은 1-(3-메르캅토프로피온산)-8-D-아르기닌 바소프레신이다. "경비(經鼻)(nasal)"라는 용어는 문맥상 비점막을 통한 약물의 전달을 의미하는 "비내(鼻內)의(intranasal)"라는 용어를 포함한다.

본 발명은 데스모프레신, 초산 데스모프레신 또는 약제학적으로 허용되는 데스모프레신의 염으로부터 선택되는 화합물을 약 0.1 내지 약 2.0mg/ml 함유하는 용액으로 약 5 내지 약 75μl의 체적을 가지는 수성 용액을 포함하는 경비투여용 1회량의 약제학적 조성물을 포함한다. 상기 용액은 약 10 내지 약 50μl; 약 20 내지 약 45μl; 또는 약 35μl의 체적을 가질 수 있다. 상기 화합물은 상기 용액중에 약 0.1 내지 약 0.5mg/ml 또는 약 0.5 내지 약 2.0mg/ml이다.

본 발명은 또한 데스모프레신, 초산 데스모프레신 또는 약제학적으로 허용되는 데스모프레신의 염을 약 0.1 내지 약 2.0mg/ml 함유하는 수성 용액 약 5 내지 약 75μl의 체적을 반복적으로 투여하기 위하여 비내 분무펌프 또는 적하방식 경비투여용 장치와 결부하여 전달하는 수단을 포함한다. 상기 전달 수단에서의 용액은 약 10 내지 약 50μl; 약 20 내지 약 45μl; 또는 약 35μl의 체적을 가진다.

본 발명의 또 하나의 양태는 경비투여된 데스모프레신, 초산 데스모프레신 또는 약제학적으로 허용되는 데스모프레신의 염의 혈장 레벨을 용액중에 약 0.1 내지 약 2.0mg/ml의 범위의 데스모프레신, 초산 데스모프레신 또는 약제학적으로 허용되는 데스모프레신의 염을 함유하는 수성 용액 약 10 내지 약 50μl로 일관되게 전달하는 방법이다. 상기 방법은 요붕증, 요실금, 일반적인 유뇨증 및 야뇨증과 같은 비뇨기 장애의 치료에 유용하다.

본 발명에 따르면, 5 내지 75μl의 체적을 가지며 데스모프레신, 초산 데스모프레신 또는 몰량으로 대응하는 양의 약제학적으로 허용되는 데스모프레신의 염을 0.1 내지 2.0mg/ml 함유하는 수성 용액 형태의 약제학적 조성물의 1회량이 제공된다.

본 발명의 조성물은 요붕증, 요실금 및 유뇨증, 특히 야뇨증에 관련된 것과 같은 여러 가지 비뇨기 장애의 관리에 유용하다.

상기 수성 용액은 10 내지 75μl의 체적을 갖는 것이 바람직하다. 15 내지 50μl의 체적이 더욱 바람직하고, 특히 약 20 내지 45μl의 체적이 바람직하다. 수성 용액의 바람직한 체적에 관계없이, 데스모프레신의 농도가 ml당 0.1 내지 0.5mg 또는 ml당 0.5 내지 2.0mg 범위인 것이 바람직하다.

본 발명에 따르면, 비내 분무 또는 적하방식의 경비투여용 장치와 함께 사용하기 위한 특정의 밀봉 용기가 데스모프레신, 초산 데스모프레신 또는 그 밖에 약제학적으로 허용되는 데스모프레신의 염의 수성 원액 5 내지 75μl, 더욱 바람직하게는 10 내지 50μl, 특히 20 내지 45μl의 체적을 반복적으로 투여하기 위해 제공된다.

상기 밀봉 용기는 초산 데스모프레신 또는 몰 량으로 대응하는 양의 데스모프레신이나 다른 적합하고 약제학적으로 허용되는 데스모프레신의 염을 0.1 내지 0.5mg/ml 또는 0.5 내지 2.0mg/ml 함유하는 원액을 1회분의 일관된 양으로 투여한다. 분무펌프 또는 적하방식으로 투여하는 장치는 상기 용기와 일체화될 수 있고 일회용으로 만들 수 있다. 분무펌프는 바람직하게 예비압축형(precompression type)이고 5 내지 75μl의 범위내의 체적을 전달하도록 설계되어 있다.

본 발명에 따른 1회량의 조성물 및 원액은 소금과 같은 삼투압 제어제; 클로로부탄올 또는 염화 벤즈알코늄과 같은 방부제; pH를 약 4 내지 약 6으로, 바람직하게는 약 5로 유지하도록 설계된 인산나트륨 또는 구연산나트륨 버퍼와 같은 완충제; 및 담즙염(bile salt), 매크로골 및 푸시데이트 유도체의 모노라우릴 에테르와 같은 흡수 촉진제를 함유할 수 있다.

데스모프레신, 초산 데스모프레신 또는 그 밖에 약제학적으로 허용되는 데스모프레신 염의 약제학적 조성물의 1회량을 여기에서 설명되는 것과 동등한 몰 범위로 투여하기 위한 분무펌프 또는 적하방식의 경비투여용 장치와 함께 사용하는 밀봉 용기내에 담긴 그 밖의 약제학적으로 허용되는 용액 및 조성물은 본 발명의 범위내에 충분히 포함된다.

또한 요붕증, 요실금, 일반적인 유뇨증 및 야뇨증과 같은 비뇨기 장애의 치료용 약제의 제조가 개시(開示)되며, 상기 약제는 데스모프레신, 초산 데스모프레신 및 약제학적으로 허용되는 데스모프레신 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물을 포함하고 수성 용액 약 0.1 내지 약 2.0mg/ml의 범위로 상기 화합물을 함유하는 수성 용액 약 10 내지 75μl를 포함한다.

본 발명은 초산 데스모프레신을 약 1.5μg/μl의 농도로 경비투여하는 것은 성인에 대해 25 내지 100μl의 범위에 걸쳐 투여된 양에 관계없이 본질적으로 동일한 혈장 내 데스모프레신 농도 프로파일을 발생시키고 그러한 범위의 투약과 동일한 효과를 갖는다는 연구결과에 기초한다. 이 양상은 성인에 대하여 10 내지 15μl와 같이 더욱 적은 체적 및 어린이에 대하여 약 5 내지 7μl와 같이 10μl 이하의 체적까지 확대된다.

현재 시중에서 이용가능한 정량 분무펌프는 약 50μl 이하의 체적을 재현가능하게 투여하는 데에는 사용할 수 없다. 그 이유는 본 발명에 따른 체적/농도/데스모프레신 혈장레벨의 관계가 본 명세서에 의해 유일하게 최초로 개시되는 것이므로 그러한 펌프의 개발 및 판촉에 대한 인센티브가 없기 때문이다.

다음의 실험예는 혈장 데스모프레신의 효과가 소정의 초산 데스모프레신 농도를 갖는 데스모프레신 용액의 투여 체적과는 무관함을 나타낸다.

실험예

증류수 중에 ml당 초산 데스모프레신을 0.3mg 함유하는 원액을 제조하였다. 이 원액의 여러가지 투여량을 6명의 건강한 남성 지원자에게 투여하였다. 투여는 분무기 헤드를 구비한 정량 분무펌프를 사용하여 코에 분무하는 형태로 이루어졌다.

다음의 투여량이 각 지원자의 비공(鼻孔)에 각각 투여되었다: 25μl 중에 75μl, 50μl 중에 150μl, 70μl 중에 210μl, 및 100μl 중에 300μl. 종합된 결과가 도 1에 나타낸 그래프에 의해 요약되어 있다. 데스모프레신 혈장 프로파일에는 개별적인 변화가 존재하는 반면, 투여 체적/혈장 프로파일의 관계는 모든 테스트된 개체에 있어서 본질적으로 동일하였다.

도 1은 조사된 투여량 범위 내에서, 혈장 레벨 효과가 소정의 초산 데스모프레신 농도(1.5μg/μl)를 갖는 데스모프레신 용액의 투여된 체적에 무관함을 나타낸다. 이러한 관계는 또한 0.1μg/μl 내지 2μg/μl와 같이 더 넓은 농도범위에 대하여, 그리고 데스모프레신 및 약제학적으로 허용되는 초산염이 아닌 데스모프레신 염에 대하여도 성립된다.

본 개시의 개관에 기초하여 본 발명의 다양한 변형 및 변경을 이해할 수 있을 것이다. 그러한 변경 및 추가는 다음의 청구범위에 의해 정의되는 본 발명의 범위 및 정신에 포함되는 것으로 의도되어 있다.

Claims (15)

1. 경비투여(經鼻投與)용 1회량의 약제학적 조성물에 있어서,

   약 5 내지 약 75μl의 체적을 가지며;

   데스모프레신, 초산 데스모프레신, 및 약제학적으로 허용되는 데스모프레신 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물을 약 0.1 내지 약 2.0mg/ml 함유하는

   수성 용액을 포함하는 약제학적 조성물.
2. 제1항에 있어서, 상기 용액이 약 10 내지 약 50μl의 체적을 갖는 약제학적 조성물.
3. 제1항에 있어서, 상기 용액이 약 20 내지 약 45μl의 체적을 갖는 약제학적 조성물.
4. 제1항에 있어서, 상기 용액이 약 35μl의 체적을 갖는 약제학적 조성물.
5. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 상기 용액 중에 약 0.1 내지 약 0.5mg/ml 존재하는 약제학적 조성물.
6. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 상기 용액 중에 약 0.5 내지 약 2.0mg/ml 존재하는 약제학적 조성물.
7. 비내 분무펌프 또는 적하방식의 경비투여용 장치와 함께 데스모프레신, 초산 데스모프레신 또는 약제학적으로 허용되는 데스모프레신 염을 약 0.1 내지 약 2.0mg/ml 함유하는 수성 용액을 약 5 내지 약 75μl의 체적으로 반복적으로 투여하기 위한 전달(delivery) 수단.
8. 제7항에 있어서, 상기 용액이 약 10 내지 약 50μl의 체적을 갖는 전달 수단.
9. 제7항에 있어서, 상기 용액이 약 20 내지 약 45μl의 체적을 갖는 전달 수단.
10. 제7항에 있어서, 상기 용액이 약 35μl의 체적을 갖는 전달 수단.
11. 일관된 혈장 레벨의 펩티드 화합물을 전달하는 방법에 있어서,

    수성 용액 중에 상기 화합물을 약 0.1 내지 약 2.0mg/ml 범위로 함유하는 수성 용액을 약 10 내지 약 75μl로 데스모프레신, 초산 데스모프레신, 및 약제학적으로 허용되는 데스모프레신 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 상기 화합물의 경비투여를 포함하는 전달 방법.
12. 제11항에 있어서, 상기 체적이 약 10 내지 약 50μl의 범위에 있는 전달 방법.
13. 제11항에 있어서, 상기 체적이 약 20 내지 약 45μl의 범위에 있는 전달 방법.
14. 요붕증, 요실금, 일반적인 유뇨증, 및 야뇨증을 포함하는 비뇨기 장애를 치료하기 위한 제11항의 전달 방법.
15. 요붕증, 요실금, 일반적인 유뇨증, 및 야뇨증을 포함하는 비뇨기 장애의 치료용 의약품에 있어서,

    상기 약제는 데스모프레신, 초산 데스모프레신, 및 약제학적으로 허용되는 데스모프레신 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물을 포함하고,

    수성 용액 중에 상기 화합물을 약 0.1 내지 약 2.0mg/ml의 범위로 함유하는 수성 용액 약 10 내지 75μl를 포함하는 의약품.