KR20000015935A - 농축 항체 제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 농축 항체 제제, 이러한 제제를 함유하는 제약학적 제형, 그의 인간 치료에서의 용도 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 농축 항체 제제, 이러한 제제를 함유하는 제약학적 제형, 그의 인간 치료에서의 용도 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
고농도로 제조된 대부분의 시판되고 있는 면역글로불린은 인간 혈청으로부터 유도되고 혈액 제품 산업에 의해 제조된다. 임상적으로 사용된 처음 정제된 인간의 면역글로불린 G (IgG) 제제는 1940년대에 제조된 면역 혈청 글로불린이었다 [Cohn, E. J. 등, 'Preparation and properties of serum and plasma proteins', J. Am. Chem. Soc. pg 68, 459-475, 1946 및 Oncley, J. L 등, 'The separation of antibodies, isoagglutinins, prothrombin, plasminogen and β-lipoproteins into sub-fractions of human plasma', J. Am. Chem. Soc. 71, 541-550, 1949].
정제 IgG의 다음 생산은 1960년대에 개발되었고, 정맥내 투여에 적합한 제제에 중점을 두었다 (Barandun, S. 등, 'Intravenous administration of human γ-globulin', Vox. Sang. 7, 157-174, 1962). 첫 번째 IgG 정맥내 제제 (Gamimune(R), Cutter Biological)는 0.2 M 글리신, 10 % 맥아당 중 5 % (50 ㎎/㎖) IgG 용액 (pH 6.8)으로서 제조되었다. 이 용액은 2.5년 이상 동안에 5 ℃에서 안정하였다. 정맥내 IgG (IVIG) 제품의 허용에 대한 중요 기준은 IgG가 적게 분열되고, 고분자량 응집물이 존재하지 않는다는 것이다.
최근에는 인간 치료용 면역글로불린 제품이 근육내 (IMIG) 또는 정맥내 (IVIG) 투여를 위해 이용되고 있다. IMIG는 주로 A형 간염 예방 및 때로는 무감마글로불린혈증 환자 치료에 사용된다. IVIG는 1차 면역결핍증 및 특발성 혈소판감소성 자반병, 및 2차 면역결핍증, 다양한 감염, 혈액학 및 기타 자기면역 질병의 치료에 사용된다. 일반적으로 IMIG 제품은 16 % (w/v) (160 ㎎/㎖) 용액으로서 시판되고 있고, IVIG 제품은 5 % (w/v) 용액 (50 ㎎/㎖)으로서 시판되고 있다.
IVIG로 수행한 제조자들은 제제가 상대적으로 희석된 용액 [< 10 % (w/w)]에서 불안정하고, 물질이 실온에서 저장될 때 '쉐딩(shedding)'으로서 공지된 방법에 의한 불용성 입자의 제조에 의해 불안정성이 입증된다는 것을 나타내었다 (Fernandes, P. M. 및 Lundband, J. L., 'Preparation of a stable intravenous gamma-globulin : process design and scale up', Vox. Sang. 39, 101-112, 1980). 시판되고 있는 16.5 % γ-글로불린은 통상적으로 완충 글리신-염수 용액에서 안정화된다. 안정화제로서 5 내지 10 %의 맥아당을 사용하면 미립자 형성으로부터 5 % IVIG를 보호하는데 유효하다는 것이 밝혀졌다 (상기 Fernandes 등).
쉐딩 뿐만 아니라, IVIG의 농축 (16.5 %) 용액은 장기간 저장하는 동안 응집되는 경향이 있다. 10 내지 30 % (w/w) 정도의 IVIG 용액은 응집물을 포함할 수 있다 (Gronski, P. 등, 'On the nature of IgG dimers. I. Dimers in human polyclonal IgG preparations : kinetic studies', Behring Inst. Mitt. 82, 127-143, 1988).
대부분의 상기 응집물은 인자형 및 항인자형 항체의 착물에 의해 제조된 이합체이다. 조직 배양 상징액으로부터 제조된 단일클론 항체는 항인자형 항체를 함유하지 않기 때문에, 이러한 이합체가 존재하지는 않는다. 그러나, 상기 제제에서 이합체 형성은 부분적으로 개질된 단량체 항체 분자 사이의 착물화에 의해 유발될 수 있다. 항체 제제를 농축하는데 사용된 접선 유동 (tangential flow) 한외 여과 동안 발생하는 기계적 응력이 또한 응집의 증가를 유도할 수도 있다. (Wang, Y. C. J. 및 Hanson, M.A., 'Parenteral formulations of proteins and peptides : stability and stabilisers', J. Parenteral Sci. Technol. 42, Suppl. S3-S26, 1988).
따라서, 면역글로불린의 농축 (> 100 ㎎/㎖) 제제는 유용하지만, 지금까지 이들은 혈액 가공 산업으로부터 유도된 다클론 항체 제제이고, 글리신 및 맥아당과 같은 다양한 부형제의 첨가에 의해 안정화된다.
따라서, 단일클론 항체 제제를 100 ㎎/㎖ 초과의 농도로 부형제 없이 및 응집물의 부수적인 증가 없이 얻어졌다는 것은 놀라운 것이다.
JP01268646A (AN89-359879)의 요약서 (Derwent)에는 농도가 0.1 ㎍ 내지 100 ㎎/㎖인 IgG3단일클론 항체의 주사용 제제가 기재되어 있다. 상기 공보에 기재된 주 물질은 본 발명의 범위에서 벗어난다.
따라서, 본 발명은 제제 중의 항체의 농도가 100 ㎎/㎖ 이상, 바람직하게는 100 ㎎/㎖ 초과인 것을 특징으로 하는 인간에 투여하기 위한 단일클론 항체 제제를 제공한다. 350 ㎎/㎖ 초과의 농도에서 제제는 상당히 점성일 수 있고 회수율은 용인되지 못할 정도로 낮다. 이상적인 농도는 100 내지 300 ㎎/㎖이다.
본 발명에 따른 제제는 실질적으로 응집물이 없는 것이다. 응집된 오염물의 허용 수준은 5 % 미만, 이상적으로 2 % 미만일 것이다. 0.2 % 정도로 낮은 정도가 달성될 수 있지만, 대략 1 %가 보다 통상적이다. 또한, 바람직하게는 제제는 다클론 제형을 안정화시키는데 통상적으로 사용된 부형제, 예를 들면 글리신 및(또는) 맥아당이 없는 것이다.
따라서, 본 발명은 제제 중의 항체의 농도가 100 ㎎/㎖ 이상, 바람직하게는 100 ㎎/㎖ 초과이고, 제제에 실질적으로 응집물이 없는 것을 특징으로 하는 인간에 투여하기 위한 단일클론 항체 제제를 제공한다.
이의 성질에 의한 재조합 항체는 합성 및 인공 세포 배양 환경에서 제조된다. 상업화를 위해 충분한 양의 단백질을 발생시키는데 사용된 발현계는 통상 골수종 또는 중국 햄스터 난소 (CHO) 숙주 세포를 기준으로 한다.
상기 세포를 배양하기 위하여, 동물 단백질을 오염시키지 않는 착물 합성 매질을 발명하여 본래 상승할 것으로 예상되지 않은 단백질의 글리코실화 패턴을 얻게 되었다. 따라서, 상기 합성 조건하에 제조된 착물 당단백질이 모든 완충 성능을 갖는 정상적인 인간 혈청에서 일어나는 것보다 여러 배수의 큰 농도로 제조될 수 있다는 것은 더욱 놀라운 것이다.
따라서, 본 발명은 제제 중의 항체가 재조합 항체이고 농도가 100 ㎎/㎖ 이상, 바람직하게는 100 ㎎/㎖ 초과인 것을 특징으로 하는 인간에 투여하기 위한 단일클론 항체 제제를 제공한다. 바람직하게는 제제에는 실질적으로 응집물이 없다.
치료 또는 진단 용도를 위해 정제 항체를 제조하는 동안 항체는 저장에 충분히 안정화되고, 다양한 화학 물질이 항체의 안정화도에 역효과를 가질 수 있다는 것이 중요하다. 예를 들면, 미량의 구리 (Cu++)는 저장될 때 면역글로불린 분자에 대해 불안정화 효과를 가지며 (국제 특허 공개 제93/08837호), 이 효과가 예를 들면 EDTA 또는 시트레이트 이온과 같은 적합한 구리 이온 킬레이트로 면역글로불린 분자를 제형화시킴으로써 제거될 수 있다는 것이 공지되어 있다.
본 발명은 모든 종류의 면역글로불린, 즉 IgM, IgG, IgA, IgE 및 IgD의 제제에 적용될 수 있고, 또한 Fab 단편 및 이중특이성 항체의 제제까지 연장된다. 바람직하게는 본 발명은 IgG1, IgG2, IgG3및 IgG4부류를 포함하는 IgG류 면역글로불린의 제제에 적용된다. 보다 바람직하게는 본 발명은 IgG4및 IgG1류, 가장 바람직하게는 IgG1면역글로불린의 제제에 적용된다.
본 발명은 재조합 항체, 가장 특정적으로는 키메라 항체 또는 인간 유래 (CDR-이식) 항체 제제에서의 특정 적용에 관한 것이다. 특정적인 예로는 CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8, CD11a, CD11b, CD18, CD19, CD23, CD25, CD33, CD54, 및 CDw52 항원에 대한 키메라 또는 인간 유래 항체를 들 수 있다. 추가되는 예로는 다양한 종양 세포 마커, 예를 들면 40kd (J. Cell Biol. 125 (2) 437-446, 1994), 또는 B형 간염 또는 인간의 시토메갈로바이러스(cytomegalovirus)와 같은 병원체 항원에 대한 키메라 또는 인간 유래 항체가 있다. 특히 바람직한 예로는 CDw52, CD4 및 CD23 항원에 대한 키메라 또는 인간 유래 항체가 있다.
치료 용도를 위한 면역글로불린은 일반적으로 제약학적 제형의 형태로 환자에게 투여될 것이다. 바람직하게는 상기 제형은 면역글로불린, 및 가능하게는 하나 이상의 기타 면역글로불린과 같은 약제, 또는 항생제와 같은 약물과 함께 생리학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함한다. 적합한 담체로는 이에 제한되지는 않으나, 생리학적 염수, 포스페이트 완충 염수, 글루코오스 및 완충 염수, 시트레이트 완충 염수, 시트르산/시트르산나트륨 완충액, 말레에이트 완충액, 예를 들면 말산/수산화나트륨 완충액, 숙시네이트 완충액, 예를 들면 숙신산/수산화나트륨 완충액, 아세테이트 완충액, 예를 들면 소듐 아세테이트/아세트산 완충액 또는 포스페이트 완충액, 예를 들면 포타슘 디히드로겐 오르토포스페이트/디소듐 히드로겐 오르토포스페이트 완충액이 있다. 임의적으로 제제는 항체의 안정화를 위해 폴리소르베이트를 함유한다. 별법으로 면역글로불린은 동결건조되고(freeze dried), 필요한 경우 사용하기 위해 물 및(또는) 상기된 바와 같은 완충 수용액을 첨가함으로써 재구성될 수 있다.
본 발명에 따른 제약학적 제형의 바람직한 pH는 투여되는 특정 경로에 따라 좌우될 것이다. 그러나, 농축 용액 중 항체의 용해도를 최대로 하기 위하여 용액의 pH는 항체의 등전점의 pH와는 상이해야만 한다.
따라서, 추가되는 일면에 따라 본 발명은 제제 중의 항체의 농도가 100 ㎎/㎖ 이상이고, 제제의 pH가 항체의 등전점 pH와는 상이한 것을 특징으로 하는 인간에 투여하기 위한 단일클론 항체 제제를 제공한다.
투여의 경로는 통상 정맥내, 근육내, 및 복강내와 같은 비경구적 주사 또는 전달이다. 그러나, 특히 제제는 예를 들면 투여량 당 대략 1 ㎖ 부피와 같이 부피가 작아야만 하는 피하 제형의 제조에 유용하다. 치료 투여량이 상기 제형에서 얻어질 수 있는지 확실히 하기 위해서 농축 제제가 반드시 필요할 것이다. 피하 제제를 위한 바람직한 농도는 예를 들면 100 ㎎/㎖ 내지 200 ㎎/㎖, 예를 들면 150 ㎎/㎖ 내지 200 ㎎/㎖이다. 피하 제제는 자가 투여할 수 있어서 정맥내 투여를 위해 입원할 필요가 없다는 것이 잇점이다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 피하 제제는 등장성이고, 특정 pH로 완충될 것이다. 피하 제형을 위한 바람직한 pH 범위는 일반적으로 pH 4 내지 pH 9일 것이다. 바람직한 pH 및 이에 따른 완충액은 상기 논의된 바와 같은 항체의 등전점에 따라 좌우될 것이다. 따라서, 항-CD4 항체 함유 피하 제제의 경우, pH는 바람직하게는 pH 4 내지 pH 5.5, 예를 들면 pH 5.0 내지 pH 5.5, 예를 들면 pH 5.5일 것이고, 항-CD23 항체의 경우 pH 4 내지 pH 6.5일 것이다. 따라서, 항-CD4 항체 함유 피하 제제에서의 용도를 위한 바람직한 완충액으로는 말레에이트, 숙시네이트, 아세테이트, 또는 보다 바람직하게는 포스페이트 완충액이 있다. 바람직하게는 완충액은 농도 50 mM 내지 100 mM로 사용된다.
또한 본 발명에 따른 피하 제형은 용액의 삼투성(tonicity)을 조절하기 위하여 임의적으로 염화나트륨을 함유할 수 있다.
따라서, 추가되는 일면에 따라 본 발명은 제제 중의 항체의 농도가 100 ㎎/㎖ 이상이고, 제제의 pH가 항체 등전점의 pH와는 상이한 것을 특징으로 하는 인간에 피하 투여하기 위한 단일클론 항체 제제를 제공한다.
본 발명의 추가되는 일면에서 단일클론 제제는 인간 치료에 사용하기 위한 것이다. 암 또는 예를 들면 상기된 바와 같은 전염병, 및 심각한 맥관염, 류마티스 관절염, 전신계 루피스를 비롯한 T-세포 매개 질환과 같은 면역 이기능, 또한 다발성 경화증, 이식체 대 숙주 질병, 건선, 유년성 징후 당뇨병, 쇼그렌병, 갑상선병, 위마비성 근무력증, 이식조직 거부, 장염, 천식과 같은 자기면역 질환과 같은 다양한 인간의 질병이 치료될 수 있다.
따라서, 본 발명은 상기 질환 치료용 의약의 제조에서의 본원에 기재된 바와 같은 농축 단일클론 항체 제제의 용도를 제공한다. 또한, 본 발명에 따른 제제의 치료 유효량을 개인에게 투여하는 것을 포함하는 임의의 상기 질병을 갖는 인간을 치료하는 방법을 제공한다.
상기 항체 제제의 투여량은 치료하고자 하는 증상 및 치료의 수령인에 따라 변할 것이지만, 성인 환자에 대하여 50 내지 약 2000 ㎎, 바람직하게는 100 내지 1000 ㎎이 1 내지 30 일 기간 동안 매일 또는 매주마다 투여될 것이고, 필요한 경우 반복될 것이다. 투여량은 단일 또는 다중 투여량으로서 투여될 수 있다.
항체 제제는 교차 유동 (접선) 또는 교반 한외 여과와 같은 다양한 방법에 의해 농축될 수 있고, 바람직한 경로는 접선 유동 한외 여과이다. 낮은 회수율 및 침전물 형성은 항체를 농축시킬 때 문제점이 될 수 있다. 본 발명은 높은 순환 속도 (500 ㎖/분)에서 교차 유동 한외 여과의 전단 응력을 감소하는 단계를 포함하는 농축 방법에 의해 상기 특정적인 문제점을 해결한다. 예를 들면 순환율을 250 ㎖/분으로 감소시켜 150 ㎎/㎖ 초과의 성공적인 항체의 농도 및 물질의 높은 회수율을 얻는다.
따라서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 농축 항체 제제의 제조 방법을 제공한다. 농축 제제에서 항체의 회수율은 바람직하게는 70 % 초과이지만, 통상 90 % 초과이다.
상기 방법에 따라 제조된 농축 항체 제제는 완충액, 염, 폴리소르베이트 및(또는) EDTA와 같은 추가되는 성분을 함유할 수 있다. 추가되는 시약은 당업계에 공지된 통상적인 방법에 따라 여과(diafiltration)를 통해 제거되거나 또는 교환될 수 있는 경우에는 최종 제약학적 제형에서 요구되지 않을 수도 있다. 예를 들면, 시트레이트 완충액 및 EDTA 함유 농축 항체 제제는 상기 방법을 사용하여 포스페이트 또는 말레에이트 완충액 함유 농축 항체 제제로 전환될 수 있다.
본 발명은 또한 상기 방법에 의해 얻을 수 있는 신규 농축 항체 제제를 제공한다.
하기는 본 발명을 제한하지 않는 실시예이다.
<실시예 1>
캠패스(Campath) 1H의 농축
미니탄(Minitan) 한외 여과 기계 (Minitan XX42 ASY MT 한외 여과계, 밀리포어)에 2개의 폴리술폰 30K NMWCO 필터 플레이트 (Minitan PTTK 30K NMWCO, 밀리포어)를 조립하고, 튜빙과 플레이트를 제조자의 지시에 따라 30분 동안 0.1 M NaOH로 소독하였다 (Minitan Ultrafiltration System : Assembly, Operation, Maintenance Instructions, Millipore Corporation, P15076). 소독제를 pH 7.2의 포스페이트 완충 염수 (PBS) 1 내지 2 리터로 플러싱함으로써 제거하였다.
pH 6.0의, 50 mM 시트르산나트륨 중 16.4 ㎎/㎖에서 2200 ㎖의 캠패스 1H [CDw52 항원에 대한 인간 유래 항체: Reichmann 등, Nature, 332, 323-327 (1988)]를 후방 압력 2 내지 2.5 바아에서 환류 속도 600 ㎖/분으로 막의 리텐테이트(retentate) 측을 통해 순환시켰다. 나머지 실험에 걸쳐 후방 압력을 이 수치에 유지시켰고, 투과 플럭스 속도를 다양한 시간 간격으로 측정하였다. 항체의 시료를 다양한 시점에서 리텐테이트 용기로부터 꺼내고 항체 농도, 혼탁도, 응집 % 및 점도를 평가 분석하였다.
상기 실험에서 여과 속도는 상당히 느리기 때문에 3일에 걸쳐 농축시키는 것이 필요하였다. 계를 PBS로 플러싱하고, 농축물을 4 ℃에서 밤새 저장하였다. 2일 후에 미생물 오염을 방지하기 위하여 0.01 % (w/v) 티오메르살을 농축물에 첨가하고 밤새 저장하였다. 농축의 마지막 단계에서 계를 PBS 500 ㎖로 플러싱한 후, 추가로 PBS 500 ㎖ 플러시를 막의 리텐테이트 측 주위에 30분 동안 재순환시켰다. 이 플러시 중 항체의 농도를 280 nm에서 흡광도를 측정함으로써 결정하였다.
미니탄에 2개의 플레이트만 사용하여 16.4 ㎎/㎖에서 257 ㎎/㎖로 캠패스-1H를 농축시키는데 걸리는 총 시간은 17.25 시간이었다. 하기 표 1(a)는 이 시간에 걸친 캠패스-1H의 농도 변화를 나타낸다.
| 시간 (h) | 0 | 5 | 6.5 | 9.5 | 11.5 | 12.5 | 14.5 | 16 | 17 | 17.25 |
| 농도(㎎/㎖) | 16 | 34 | 41 | 79 | 106 | 136 | 190 | 230 | 301 | 257 |
농도는 17 시간 후에 300 ㎎/㎖의 피크까지 지수함수 방식으로 증가하였다. 최종 농도는 이 피크의 수치에 비해 약간 낮은데; 차이는 매우 점성인 액체로부터 대표 시료를 얻는데 어려움이 있었기 때문일 것이다. 하기 표 1(b)는 캠패스-1H의 농도가 투과 유동 속도에 역감소를 수반한다는 것을 나타낸다.
| 농도(㎎/㎖) | 16 | 34 | 41 | 79 | 106 | 136 | 189 | 301 | 257 |
| 유동(㎖/분) | 4 | 3 | 2.5 | 1.5 | 1.25 | 0.9 | 0.5 | ||
| 점도 (cPs) | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 0.96 | 4.85 | 8.1 |
또한, 상기 표는 농도 189 ㎎/㎖ 초과에서 나머지 농축물의 점도가 급격히 증가한다는 것을 나타낸다.
하기 표 1(c)는 회수율이 농도 190 ㎎/㎖까지 상승하지만, 점도가 증가하여 물질이 유리 및 튜빙에 점착하고 밤새 저장하기 전에 플러싱하는 동안 손실되기 때문에 이 농도 초과부터 상당히 감소한다는 것을 나타낸다.
| 농도 (㎎/㎖) | 16 | 41 | 106 | 190 | 257 |
| 회수율 (%) | 100 | 97 | 97 | 85 | 63 |
257 ㎎/㎖ 물질의 최종 회수율 (샘플링 동안 제거되고 세척에서 손실된 물질은 제외함)은 63.4 %이었다. 계의 제1 PBS 세척액에서 14.6 % 및 제2 재순환된 PBS 세척액에서 0.5 %를 추가로 회수하였다. 따라서, 실험의 마지막에서 처음 물질을 총 78.5 % 회수하였으며, (샘플링 동안 제거되고 세척에서 손실된 물질은 제외함) 주로 유리 및 플라스틱에 점착한 점성 물질로 인하여 21.5 %가 손실되었다.
농축하는 동안 캠패스-1H 용액의 혼탁도를 계산하였다. 650 nm에서 항체 시료의 적합한 희석 부분표본 1.0 ㎖의 흡광도를 혼탁도의 측정치로서 사용하였다. 하기 표 1(d)는 증가가 없음을 보여준다.
| 농도(㎎/㎖) | 16 | 41 | 79 | 106 | 136 | 190 | 301 | 257 |
| 회수율(%) | 0.96 | 1.16 | 1.1 | 0.91 | 1 | 1.01 | 1.11 | 1.01 |
| 응집 (%) | 0.002 | 0.015 | 0.023 | 0.032 | 0.042 | 0.032 | 0.035 |
응집 측정을 위한 시료를 TSK-GEL G3000SWXL크기 배제 HPLC 칼럼 상에 주입된 부분표본 50 ㎕ 또는 100 ㎕ 및 PBS를 사용하여 단백질 농도 1 ㎎/㎖로 희석하였다. 칼럼을 유동 속도 1.0 ㎖/분으로 pH 6.7의, 0.1 M 포스페이트 완충액 중 0.05 % NaN3및 0.1 M Na2SO4로 전개시켰다. 응집물의 양을 280 nm에서 흡광도의 피크를 적분함으로써 측정하였고, 대략 1 %가 남아 있다는 것을 알게 되었다.
<실시예 2>
항-CD4 항체의 농축 - 방법 A
폴리술폰 30K NMWCO 필터 플레이트를 2개 대신에 8개 사용하고, 전체 기계를 살균 후드에 방치한다는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 같이 미니탄 한외 여과 기계를 조립하고 소독하였다. 항-CD4 항체 2142 ㎖ (시트르산나트륨 50 mM 중 13.9 ㎎/㎖, pH 6.0)를 후방 압력 2 내지 2.5 바아에서 플럭스 속도 190 ㎖/분으로 막의 리텐테이트를 통해 순환시켰다. 나머지 실험에 걸쳐 후방 압력을 이 수치에 유지시켰고, 투과 플럭스 속도를 다양한 시간 간격으로 측정하였다. 항체의 시료를 다양한 시점에서 리텐테이트 용기로부터 꺼내고 항체 농도, CD4 결합, 혼탁도, 응집 % 및 점도를 평가 분석하였다.
실험의 마지막에 미니탄 기계로부터 리텐테이트를 펌핑하고, 막의 리텐테이트 측을 pH 6.0의, 50 mM 시트르산나트륨, 0.05 mM EDTA 500 ㎖로 플러싱하고, 플러시 분획물 50 ㎖를 수거하였다. 최종적으로, 30분 동안 막의 리텐테이트 측 주위에 pH 6.0의, 50 mM 시트르산나트륨, 0.05 mM EDTA 500 ㎖를 순환시킴으로써 계를 플러싱하였다. 플러시 분획물의 항체 농도를 280 nm에서의 흡광도를 측정함으로써 결정하였다.
결과를 하기 표 2(a) 내지 2(d)에 나타내었다. 농축을 위해 사용된 플레이트 수를 증가시킴으로써 250 ㎍/㎖에서 250 ㎎/㎖로 농축시키는데 걸리는 시간을 캠패스-1H 농축을 위한 17.25 시간에 비해 6 시간으로 감소시켰다 [하기 표 2(a)를 참고]. 또한, 표 2(a)는 항-CD4 항체의 점도가 농도 113 ㎎/㎖가 얻어질 때까지는 현저하게 증가하지 않는다는 것을 보여준다. 이 농도 초과부터 점도는 급격히 증가하였다.
| 시간 (h) | 0 | 2 | 3.5 | 5 | 6 |
| 농도 (㎎/㎖) | 13.9 | 47.2 | 83 | 112.8 | 252 |
| 점도 (cPs) | 1 | 1 | 1 | 1 | 9.7 |
83 ㎎/㎖ 초과의 농도에서 농축 물질 중 현저한 유광물이 있었고, 이는 침전물을 상기 수치 초과로 증가된 농축물로서 형성하였다. 이는 하기 표 2(b)에 나타난 투과 플럭스 속도를 감소시키고, 또한 하기 표 2(c)에 나타난 혼탁도를 증가시켰다. 응집물의 양은 전체를 통해 0.2 % 미만으로 모든 농도에서 상당히 낮았다 (하기 표 2(c) 참고). 하기 표 2(b)는 회수율은 점도가 증가하고 침점물이 생길 때까지는 높고, 기계로부터 50 % 제거된 후 리텐테이트에서 최종 회수율로 급격히 감소하는 것을 나타낸다.
| 농도 (㎎/㎖) | 13.9 | 47.2 | 83 | 112.8 | 252 |
| 회수율 (%) | 100.0 | 100.0 | 100.0 | 113.0 | 51.4 |
| 유동 (㎖/분) | 13.5 | 3.2 | 2.0 | 2.5 |
| 농도 (㎎/㎖) | 13.9 | 47.2 | 83 | 112.8 | 252 |
| 혼탁도A650 nm | 0.011 | 0.012 | 0.030 | 0.185 | |
| 응집 (%) | 0.140 | 0.150 | 0.150 | 0.160 | 0.170 |
불량한 회수율은 한외 여과계의 튜빙 및 막에 농축 항-CD4 항체를 점착시키는 높은 점도로 인한 것이다. 이 방식으로 손실된 모든 항-CD4 항체는 후속적으로 완충액으로 계를 플러싱함으로써 회수할 수 있었다. 하기 표 2(d)는 실험의 마지막에 미니탄 기계로부터 플러싱하는 동안 연속적인 세척 분획물 50 ㎖ 중 항-CD4 항체의 회수율을 나타낸다. 제1 분획물은 농도 235 ㎎/㎖에서 항-CD4 항체 11.7 g을 함유하므로, 총 농도를 상당히 희석하지 않고서도 252 ㎎/㎖에서 기계로부터 처음에 제거된 농축물 12.6 g으로 혼주(pooled)될 수 있었다. 잔류 세척 분획물은 항-CD4 항체를 총 5.1 g 함유하지만, 이는 농도가 57 ㎎/㎖ 미만이므로, 농축 물질로 혼주될 수 없었다. 농축물 및 제1 세척 분획물 중 총 회수율은 90 %이었다. 4 ℃에서 최종 농축 항-CD4 항체를 밤새 저장한 후에 약간의 침전물이 재용해된다는 것을 알게 되었다.
| ㎖ | 50 | 100 | 150 | 200 | 250 | 300 | 350 | 400 | 450 | 500 |
| ㎎ | 11727 | 2828 | 866 | 379 | 245 | 202 | 175 | 151 | 132 | 125 |
따라서, 침전된 항-CD4 항체가 완전히 재용해되는 농도를 결정하기 위한 실험을 설정하였다. 250 ㎎/㎖에서 항-CD4 항체의 부분표본 10 ㎖를 pH 6.0의, 50 mM 시트르산나트륨, 0.05 mM EDTA를 첨가함으로써 점차적으로 희석하였다. 650 nm에서 항체 시료의 적합하게 희석된 1.0 ㎖ 부분표본의 흡광도를 혼탁도의 측정치로서 사용하였다. 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
| 농도 ㎎/㎖ | 237.7 | 149.5 | 110.4 | 88.6 | 76.3 | 60.3 |
| 혼탁도(A650 nm) | 1.17 | 0.096 | 0.082 | 0.074 | 0.03 | 0.027 |
침전물이 재용해되었으나, 혼탁도 및 유광은 항-CD4 항체 농도 약 80 ㎎/㎖가 될 때까지 완전히 사라지지 않았다. 상기 농도 초과부터 농축하는 동안 유광이 처음으로 관찰되므로, 침전물이 가역적이고 농도 의존적인 것으로 보인다.
<실시예 3>
항-CD4 항체의 농축 - 방법 B
항-CD4 항체의 완충액 조절
항-CD4 항체 1460 ㎖(24 g)를 pH 6.0의, 50 mM 시트르산나트륨, 0.05 mM EDTA에서 제조하였다. 항체 제제에 고상 시트르산을 첨가하고 NaOH로 pH를 6.0으로 조절함으로써 상기 완충액을 pH 6.0의, 약 100 mM 시트르산나트륨, 0.05 mM EDTA 이하로 제조하였다. 얻어진 제제를 0.22 ㎛ 필터를 통해 살균 여과하고 약 12 g의 2개의 부분표본으로서 저장하였다.
필트론 울트라세트 중 항-CD4 항체 농축
필트론 미니-울트라세트 (Filtron Mini-Ultrasette) 및 와트슨-말로우 (Watson-Marlow) 펌프를 냉방에 방치하였다. 미니-울트라세트 (30 K cut-off cross-flow ultrafilter Filtron)를 물로 플러싱한 후, 제조자의 지시에 따라 0.1 M NaOH로 30분 동안 소독하였다 (Mini Ultrasette Tangential Flow Device Operating Instructions. & Mini Ultrasette Care and Use Manual., Filtron Technology Corporation). 소독제를 살균된 물에 이어 pH 7.2의 살균 PBS 1 내지 2 리터로 용출액의 pH가 7.2가 될 때까지 플러싱함으로써 제거하였다. 항-CD4를 플럭스 속도 250 ㎖/분으로 막의 리텐테이트를 통해 순환시켰다.
항-CD4 항체를 약 150 ㎎/㎖로 농축한 후 리텐테이트를 미니-울트라세트로부터 펌핑하고, 막의 리텐테이트 측을 pH 6.0의, 50 mM 시트르산나트륨, 0.05 mM EDTA 20 ㎖로 3회 플러싱하고, 각 플러시 분획물 20 ㎖를 수거하였다. 플러시 분획물의 항체 농도를 실시예 1에 기재된 바와 같이 280 nm에서의 흡광도를 측정함으로써 결정하였다.
결과는 리텐테이트 플럭스 속도를 감소시킴으로써 교차 유동 한외 여과에 의해 항-CD4를 약 150 ㎎/㎖로 농축하고 임의의 침전물을 피할 수 있는 방법을 제공할 수 있다는 것을 나타내었다. 이를 필트론 미니-울트라세트 및 리텐테이트 순환율 250 ㎖/분을 사용하여 시험하였다.
상기 처리를 위한 적합한 등장성 완충액은 pH 6.0의, 100 mM 시트르산나트륨, 0.05 mM EDTA이었다. 따라서, pH 6.0의, 50 mM 시트르산나트륨, 0.05 mM EDTA 중 잔류하는 항-CD4 1460 ㎖를 시트르산 16.8 g을 첨가함으로써 다시 제형화하고, 최종 용액의 pH를 NaOH로 조절하였다. 이 물질을 살균 여과하였고 2개의 동일한 부분표본으로 나눈 후, 재순환 속도 250 ㎖/분을 사용하여 필트론 한외 여과 장치에서 개별적으로 농축하였다. 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
| 파라미터 | 농축 전 | 농축 1 | 농축 2 |
| 얻어진 최대 농도(㎎/㎖) | - | 169 | 156 |
| 최종 생성물의 농도(㎎/㎖) | 14.4 | 106.4 | 100.5 |
| 농축 후 회수율 (%) | - | 90 | 95 |
| 농축하는데 걸린시간 (h) | - | 11 | 9 |
| 응집 (%) | 4.14 | 3.95 | 3.97 |
| 혼탁도 (A650 nm) | 0.003 | 0.018 | 0.037 |
| 삼투도 (mOs/㎏) | 281 | 288 | 306 |
| CD4 결합 (㎎/㎖) | 20 | 98.8 | 68.3 |
크기 배제 HPLC에 의한 응집 분석
응집 측정을 위한 시료를 TSK-GEL G3000SWXL크기 배제 HPLC 칼럼 상에 주입된 부분표본 50 ㎕ 또는 100 ㎕ 및 PBS를 사용하여 단백질 농도 1 ㎎/㎖로 희석하였다. 칼럼을 유동 속도 1.0 ㎖/분으로 pH 6.7의 0.1 M 포스페이트 완충액 중 0.05 % NaN3및 0.1 M Na2SO4로 전개하였다. 응집량을 280 nm에서 흡광도의 피크를 적분함으로써 결정하였다.
두 개의 농축은 모두 항체 용해도에 대한 유해 효과 없이 한외 여과 장치에서 최대 농도 150 ㎎/㎖ 초과를 얻었다. 농축하는데 9 내지 11 시간이 걸렸다. 최종 농도 약 100 ㎎/㎖는 한외 여과 장치로부터 회수율을 최대로 하는데 필요한 세척제로 희석한 결과이다. 총 회수율은 90 내지 95 %이었고, 가시적 침점물 또는 응집 량의 증가가 관찰되지는 않았다. 650 nm에서의 흡광도에 의해 측정된 바와 같이 농축 후의 혼탁도의 경미한 증가는 최종 농축물의 경미한 불투명을 유발하였으나, 폴리소르베이트 80 및 살균 여과로 제형 상에서 제거되었고 중요하게 여겨지지 않았다.
농축 1에 대한 CD4 결합 활성은 기대된 바와 같이 약 100 ㎎/㎖이지만, 농축 2에 대해서는 상당히 작은 수치를 얻었다. 농축 1 및 2로부터 혼주된 물질의 최종 삼투도는 대략 297 mOs/㎏이었고, 혼주물은 살균 0.2 ㎛ 필터를 통해 쉽게 통과할 수 있는 투명한 담색 용액이었다.
교반 셀에서의 항-CD4 항체 농축
항-CD4 항체 (상기된 바와 같음)의 부분표본 330 ㎖를 질소 기체를 사용하여 압력 1.5 바아를 인가함으로써 아미콘 교반 한외 여과 셀 (YM30 막 아미콘이 장착됨) 중 5 ℃에서 최종 농도 170 ㎎/㎖로 농축하였다. 한외 여과 셀 중 항-CD4 항체를 때때로 샘플링하고 농도를 280 nm에서 흡광도를 측정함으로써 결정하고, 혼탁도를 650 nm에서 흡광도를 측정함으로써 결정하였다. 실험의 마지막에 농축 물질을 한외 여과 셀로부터 꺼내고 0.22 ㎛ 필터를 통해 살균 여과하였다.
필트론 교차 유동 한외 여과 장치 상에 발생된 높은 전단력을 극복하기 위하여 완충액으로서 pH 6.0의, 50 mM 시트르산나트륨, 0.05 mM EDTA를 사용하여 살균 한외 여과 셀에서 농축을 수행하였다. 하기 표 5는 상기 실험으로부터의 결과를 나타낸다.
| 시간 (h) | 리텐테이트 부피 (㎖) | 대략의 리텐테이트 농도 (㎎/㎖) | 한외 여과 플럭스 속도(㎖/h) |
| 0 | 330 | 16.7 | |
| 6 | 150 | 37 | 30 |
| 9 | 100 | 55 | 17 |
| 11 | 75 | 73 | 12 |
| 14 | 46 | 120 | 10 |
| 38 | 40 | 134 | 0.25 |
| 54 | 27 | 171* | 0.81 |
| *280 nm에서 흡광도를 측정함으로써 결정된 실제 농도 |
농축시키는데 총 2.5일이 걸렸고, 플럭스 속도는 농축 항체의 점도가 증가함에 따라 급격하게 감소하였다. 최종 농도 171 ㎎/㎖를 침전물 없이 연속적으로 얻었다. 이 물질을 한외 여과 셀로부터 꺼내고 막을 충분한 양의 pH 6.0의, 50 mM 시트르산나트륨, 0.05 mM EDTA로 세척하여 농축물과 혼주될 때 최종 농도 100 ㎎/㎖를 얻었다.
이 물질은 0.2 ㎛ 살균 필터를 쉽게 통과하였다. 혼주된 물질의 실제 측정된 농도는 부피 46 ㎖ 중 94.3 ㎎/㎖였다. 이는 한외 여과 단계를 통한 회수율 79 %에 상응한다.
따라서, 상기 실험은 pH 6.0의, 50 mM 시트르산나트륨, 0.05 mM EDTA가 항-CD4를 적어도 171 ㎎/㎖로 농축하는데 적합한 완충액이라는 것과, 상기된 미니탄 및 필트론 미니-울트라세트 모두 본래의 교차 유동 한외 여과 실험에서 침전물을 유발하는 높은 전단력이 있다는 것을 입증한다.
<실시예 4>
항-CD4 및 항-CD23 항체를 위한 피하 제형
a) 항-CD4 또는 항-CD23 항체 0.15 g
포타슘 디히드로겐 오르토포스페이트, KH2PO4(무수물) 0.0656 g
디소듐 히드로겐 오르토포스페이트, Na2HPO4·12H2O 0.0673 g
NaCl 0.6263 g
폴리소르베이트 80 (총 제형 중량%) 0.01
물 100 g이 되는 양
b) 항-CD4 또는 항-CD23 항체 0.15 g
Na 아세테이트 3.674 g
빙초산, 10 % 용액 0.315 g
NaCl 0.630 g
폴리소르베이트 80 (총 제형 중량%) 0.01
물 100 g이 되는 양
c) 항-CD4 또는 항-CD23 항체 0.15 g
말레산 0.227 g
0.5 M NaOH 6.09 g
NaCl 0.777 g
폴리소르베이트 80 (총 제형 중량%) 0.01
물 100 g이 되는 양
d) 항-CD 또는 항-CD23 항체 0.15 g
숙신산 0.203 g
0.5 M NaOH 6.54 g
NaCl 0.779 g
폴리소르베이트 80 (총 제형 중량%) 0.01
물 100 g이 되는 양
각 제형 a), b), c) 또는 d)는 0.05 mM EDTA를 임의적으로 함유할 수 있음에 주의한다
Claims (16)
- 제제 중의 항체의 농도가 100 ㎎/㎖ 이상인 것을 특징으로 하는 인간에 투여하기 위한 단일클론 항체 제제.
- 농도 100 ㎎/㎖ 이상의 항체를 포함하는, 실질적으로 응집물이 없는 인간에 투여하기 위한 단일클론 항체 제제.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 항체가 100 ㎎/㎖를 초과하는 농도로 존재하는 것인 항체 제제.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 100 내지 350 ㎎/㎖의 농도로 존재하는 것인 항체 제제.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 이소타입 IgG인 항체 제제.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 재조합 항체인 항체 제제.
- 제6항에 있어서, 항체가 개질 항체인 항체 제제.
- 제7항에 있어서, 항체가 키메라 또는 CDR 이식 항체인 항체 제제.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, T-세포 또는 암 항원에 결합하는 항체 제제.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 제제의 pH가 항체의 등전점 pH와는 상이한 것인 항체 제제.
- 농도가 100 ㎎/㎖ 이상인 단일클론 항체 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 제약학적 제형.
- 제11항에 있어서, 피하 투여에 적합한 제약학적 제형.
- 인간 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항 기재의 단일클론 항체 제제.
- 제제 중의 항체의 농도가 100 ㎎/㎖ 이상인 단일클론 항체 제제의 T-세포 매개 질환 치료용 약제 제조에서의 용도.
- 접선 유동 한외 여과에 의한, 제제 중의 항체의 농도가 100 ㎎/㎖ 이상인 단일클론 항체 제제의 제조 방법.
- 접선 유동 한외 여과에 의해 얻을 수 있는 농도가 100 ㎎/㎖ 이상인 항체를 포함하는 단일클론 항체 제제.
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