KR20000010698A - 세포 이동 억제제로서의 1-(1h-피롤-2-일메틸)-2-피페리돈 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 의약, 특히 과다한 지향적 세포 이동(전이에서와 같이)을 감소시키기 위한 약제로서 사용하기 위한 1-(1H-피롤-2-일메틸)-2-피페리돈 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체와 활성성분으로서 상기 1-(1H-피롤-2-일메틸)-2-피페리돈 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 의약, 특히 과다한 지향적(directional) 세포 이동(전이에서와 같이)을 감소시키기 위한 약제로서 사용하기 위한 1-(1H-피롤-2-일메틸)-2-피페리돈 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체와 활성성분으로서 상기 1-(1H-피롤-2-일메틸)-2-피페리돈 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 의약으로 사용하기 위한 하기 구조식 (I)의 1-(1H-피롤-2-일메틸)-2-피페리돈 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염에 관한 것이다:
항정신병제를 제조하는데 중간체로서 사용하기 위한 기본(base) 화합물 1-(1H-피롤-2-일메틸)-2-피페리돈이 문헌 [J. Med. Chem., 1992, 35(3), 552-8]에 공지되어 있다. 지금까지, 이 화합물에 대한 약리학적 활성은 밝혀지지 않았다.
약제학적으로 허용되는 산부가염은 신규하며, 염기 형태를 산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산과 같은 무기산; 또는 유기산, 예를 들면 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루빈산, 말론산, 석신산, 말레인산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시클라민산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파몬산으로 처리하여 수득한 치료학적으로 활성인 비독성 염 형태를 포함한다. 구조식 (I)의 화합물은 의약으로 사용하기 위해 염기 형태인 것이 바람직하다.
화합물 1-(1H-피롤-2-일메틸)-2-피페리돈은 편리하게는 1H-피롤-2-카복스알데하이드를 메틸 5-아미노펜타노에이트와 축합시켜 상응하는 이민을 수득하고, 수득한 이민을 이차 아민으로 환원시킨 후. 표제 화합물로 폐환시킴으로써 제조할 수 있다. 1차 축합 단계는 비양성자성(aprotic) 용매중에서 탈수제의 존재하, 및 임의로 산 또는 염기의 존재하에 수행될 수 있다. 적합한 비양성자성 용매는 예를 들어 디- 및 트리클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소이다. 적합한 탈수제는 예를 들어 50 nm 분자체의 무수 황산구리와 같은 무수염이다. 사용될 수 있는 산 및 염기 촉매는 예를 들어 p-톨루엔설폰산 및 트리에틸아민이다.
환원-폐환 단계는 이민 화합물을 적합한 용매중, 실온에서 촉매적으로 수소화시킴으로써 수행할 수 있다. 적합한 촉매는 산화백금, 목탄상 백금 및 목탄상 팔라듐이다. 적합한 용매는 알콜, 특히 에탄올, 에스테르, 예를 들어 에틸 아세테이트, 에테르, 예를 들어 테트라하이드로푸란이다.
1995 년 6 월 1 일에 출원된 UK 특허 출원 제 9510944.3 호 및 이 UK 특허 출원을 우선권으로 주장하고 본 특허 출원의 우선권 출원과 동시에 제출된 PCT/EP96/02311(1996 년 12 월 12 일에 WO-96/38555 로 공개)에 지향적 세포 이동을 억제하거나 증대시킨 화합물을 확인하는 방법, 및 지향적 세포 이동을 조절하는데 상기 화합물을 사용하는 방법이 기재되어 있다. 이들 특허 출원은 지향적 세포 이동을 조절하는데 있어 UNC-53 단백질의 주요 역할을 설명하고 있다. 증가된 UNC-53 단백질 활성은 세포 이동의 정확한 방향에서 증가된 성장 원추(cone) 확장에 비례하는 것으로 밝혀졌다. UNC-53 유전자 또는 UNC-53 단백질의 억제제 또는 인핸서(enhancer)는 세포 이동에 영향을 미칠 것으로 예상되며, 따라서 억제제는 다른 질환이나 질병중에서도 종양, 특히 전이에 유용하다.
뜻밖에도, 본 발명에 따라 화합물 1-(1H-피롤-2-일메틸)-2-피페리돈은 상기 언급된 특허출원에 기재된 분석시험에서 지향적 세포 이동 억제제로서 확인되었다. 이러한 분석시험은 이후 실험부분에 보다 더 상세히 기술하였으며, 시험결과는 도 1에 요약하였다. 도 1에서 검은 블록은 야생-타입 N4 마우스 신경아세포종 세포주에 관한 것이고, 빗금친 블록은 UNC-53 단백질을 과다발현하는 형질감염된 N4 세포주에 관한 것이다(사용한 세포주는 1977 년 4 월 28 일자 부다페스트 조약의 규정에 따라 라보라토리움 부어 몰레큘라이레 비올로지에-플라스미덴콜렉티에-비-9000 겐트, 벨지움(Laboratorium voor Moleculaire Biologie-Plasmidencollectie- B-9000 Ghent, Belgium)의 BCCM(Belgian Coordinated Collections of Mocro- organisms)에 LMBP 수탁번호 1549CB로 기탁되었다).
이후 기재된 실험결과에 비추어 볼 때, 본 발명은 특히 전이 억제제로서 사용하기 위한 1-(1H-피롤-2-일메틸)-2-피페리돈 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 지향적 세포 이동이 과다한 질환 또는 질병, 더욱 특히 전이 치료용 약제를 제조하기 위한 1-(1H-피롤-2-일메틸)-2-피페리돈 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료학적으로 유효한 양의 1-(1H-피롤-2-일메틸)-2-피페리돈 화합물을 지향적 세포 이동이 과다한 질환 또는 질병, 더욱 특히 전이로 고통받는 온혈동물에 투여하여 이러한 질환 또는 질병, 더욱 특히 전이로 고통받는 온혈동물을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 활성성분으로서 유효한 양의 1-(1H-피롤-2-일메틸)-2-피페리돈 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 활성성분을 약제학적으로 허용되는 담체와 완전히 혼합함을 특징으로 하여 상기 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 포함한다.
본 발명에 따른 약제로서 적합한 구조식 (I)의 화합물의 약제학적 조성물은 당 업계에 공지된 하나이상의 부형제 또는 담체를 함유한다. 하나이상의 이러한 부형제 또는 담체를 적절히 선택함으로써 약제학적 조성물을 경구투여, 직장투여, 질내투여, 국소투여, 비경구(근육내, 피하내 및 정맥내 포함)투여 또는 삽입투여용으로, 또는 흡입 또는 통기에 의한 투여에 적합한 형태로 만든다. 적합하다면, 제제는 편리하게는 분리된 투여 단위형태로 제공될 수 있다.
상기 조성물을 제조하는 방법은 당 업계에 공지되어 있으며, 활성성분과 부형제를 서로 완전히 혼합시킴을 특징으로 한다. 모든 방법은 활성 화합물을 액체 담체 또는 미분 고체 담체, 또는 이 둘 모두와 혼합한 후, 필요에 따라 생성물을 목적하는 제형으로 성형시키는 단계를 포함한다.
경구 투여의 경우에, 약제학적 조성물은 결합제(예: 예비젤라틴화된 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈); 충진제(예: 락토오즈, 미소결정성 셀룰로오즈 또는 인산칼슘); 윤활유(예: 마그네슘 스테아레이트, 활석 또는 실리카); 붕해제(예: 감자 전분 또는 소듐 스타치 글리콜레이트); 또는 습윤제(예: 소듐 라우릴 설페이트)와 같은 약제학적으로 허용되는 부형제를 사용하여 통상적인 수단에 의해 제조된 고체 투여형, 예를 들어 정제 또는 캅셀제의 형태를 취할 수 있다. 정제는 당 업계에 공지된 방법에 의해 피복될 수 있다.
경구 투여용 액체 제제는 예를 들어 용액제, 시럽 또는 현탁액 형태일 수 있거나, 사용전 물 또는 기타 적합한 비히클(vehicle)로 재구성되는 건조 생성물로서 존재할 수 있다. 이러한 액체 제제는 현탁화제(예: 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로오즈 또는 수소화 식용 지방); 유화제(예: 레시틴 또는 아카시아); 비수성 비히클(예: 아몬드유, 오일성 에스테르 또는 에틸 알콜); 및 방부제(예: 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산)과 같은 약제학적으로 허용되는 첨가제를 사용하여 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다.
구강내 국소 투여용인 경우에, 약제학적 조성물은 통상적인 방법으로 제형화된 협측(buccal)정, 설하정, 드롭제 또는 로젠지(lozenge) 형태일 수 있다.
표피에 국소적으로 투여하는 경우에, 본 발명의 화합물은 크림, 젤, 연고, 로션 또는 경피용 패취제로 제형화될 수 있다. 이러한 조성물은 예를 들어 적합한 농조화제, 젤화제, 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁화제 및/또는 착색제를 첨가하여 수성 또는 오일성 기제로 제형화시킬 수 있다.
구조식 (I)의 화합물은 또한 데포(depot) 제제로 제형화시킬 수 있다. 이러한 장기 작용 제제는 삽입(예를 들어 피하적으로 또는 근육내적으로)에 의해 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 화합물을 적합한 중합 또는 소수성 재료(예를 들어 허용가능한 오일중의 유제로서) 또는 이온 교환 수지로, 또는 약간 용해되는 유도체, 예를 들어 약간 용해되는 염으로 제형화시킬 수 있다.
구조식 (I)의 화합물은 주사, 편리하게는 정맥내, 근육내 또는 피하내 주사, 예를 들면 환괴 주사 또는 연속적 정맥 주입에 의한 비경구 투여용으로 제형화시킬 수 있다. 주사용 제제는 단위 투여형, 예를 들어 앰풀(ampoule) 또는 방부제가 첨가된 멀티도우즈(multidose) 용기로 제공될 수 있다. 조성물은 오일 또는 수성 비히클중의 현탁액, 용액 또는 유제 형태일 수 있으며, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화 제제를 함유할 수 있다. 또한, 활성성분은 적합한 비히클, 예를 들어 발열물질을 함유하지 않는 멸균수로 제구성되는 분말 형태일 수 있다.
구조식 (I)의 화합물은 또한 예를 들어 코코아 버터 또는 그밖의 다른 글리세라이드와 같은 통상적인 좌제 기제를 함유하는 정체(retention) 관장제 또는 좌제와 같은 직장용 조성물로 제형화시킬 수 있다.
비강내 투여용인 경우에, 구조식 (I)의 화합물은 예를 들어 액체 스프레이, 분말 또는 드롭제의 형태로 사용될 수 있다.
흡입에 의한 투여의 경우에, 구조식 (I)의 화합물은 편리하게는 적합한 추진제, 예를 들어 디클로로플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 그밖의 다른 적합한 가스를 사용하여 분무기 또는 가압팩으로부터 에어졸 스프레이 형태로 전달된다. 가압 에어졸의 경우에 투여 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 예를 들어 흡입기 또는 통기기에 사용하기 위한 젤라틴의 캅셀제 및 카트리지는 락토오즈 또는 전분과 같은 적합한 분말 기제 및 본 발명의 화합물의 분말 믹스를 함유하도록 제형화시킬 수 있다. 상기 언급된 약제학적 조성물의 어떠한 것도 서방 형태와 관련된 통상적인 방식으로 제공될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 경구 투여에 적합하다.
조성물은 유리하게는 분리된 투여 단위, 특히 단위 투여 형태로 존재할 수 있다. 편리한 단위 투여 제제는 활성성분을 0.1 내지 100 ㎎의 양으로 함유한다. 치료시 1일 투여량으로 필요한 구조식 (I)의 화합물의 양은 선택된 특정 화합물뿐 아니라 투여경로, 치료상태의 특성과 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라 달라질 수 있으며, 궁극적으로는 처방 의사의 판단에 따른다. 그러나, 일반적으로 적합한 투여량은 1 일 약 0.5 내지 약 20 ㎎이다.
목적하는 투여량은 편리하게는 단일 투여량 또는 적당한 간격으로, 예를 들어 1 일 2 회, 3 회, 4 회이상으로 나누어 투여(sub-dose)되는 분할된 투여량으로 제공될 수 있다. 반복 또는 상습 투여시, 혈장 수준은 정상 상태에 이를때까지 점차적으로 증가할 것이다.
구조식 (I)의 화합물은 또한 지향적 세포 이동이 과다한(전이에서와 같이) 질환 및 질병을 치료하는데 사용되는 그밖의 다른 약제와 함께 배합되어 사용될 수 있다. 이 배합물은 상술된 경로중 어떤 경우에 의해서나 별도로, 즉 동시에, 함께 또는 연속적으로 투여될 수 있거나, 또는 하나의 약제학적 제제 형태로 제공될 수 있다. 따라서, 지향적 세포 이동이 과다한 질환 또는 질병으로 고통받는 동물을 치료적 또는 예방적으로 치료하는데 동시에, 별도로 또는 연속적으로 사용하기 위한 배합 제제로서 (a) 구조식 (I)의 화합물 및 (b) 상술된 그밖의 다른 치료제를 함유하는 약제학적 생성물은 본 발명의 또 다른 일면을 구성한다. 이러한 생성물은 구조식 (I)의 화합물의 약제학적 조성물을 함유하는 용기 및 제 2 치료제의 약제학적 조성물을 함유하는 다른 용기로 구성된 키트를 포함할 수 있다. 두 활성성분이 각각의 조성물로 구성된 생성물은 각 성분의 적합한 양, 투여시기 및 투여순서가 환자의 상태에 따라 선택될 수 있는 장점을 갖는다.
구조식 (I)의 화합물이 제 2 치료제와 배합되어 사용되는 경우에, 각 화합물의 투여량은 화합물을 단독으로 사용하는 경우와 달라질 수 있다. 따라서, 구조식 (I)의 화합물을 제 2 치료제와 함께 사용하는 경우에 각 화합물의 투여량은 화합물을 단독으로 사용하였을 때 사용한 양과 동일할 수 있거나, 더욱 일반적으로는 이 양보다 적을 수 있다. 적합한 투여량은 당 업계의 기술자들에 의해 쉽게 인지될 것이다.
실험 부분
실시예 1 : 5-[[(1H-피롤-2-일)메틸렌]아미노]펜타노에이트 제조
트리클로로메탄 1500 g중의 1H-피롤-2-카복스알데하이드 150 g의 교반 용액에 50 nm 분자체 690 g을 첨가하였다. 트리클로로메탄 1500 g중의 메틸 5-아미노펜타노에이트 하이드로클로라이드 264 g의 따뜻한 용액을 첨가하였다. 5 분동안 교반한 후, 트리에틸아민 465 g을 10 분간에 걸쳐 가하였다. 반응 혼합물을 주변온도에서 20 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 용매를 증발시켜 여액을 농축시켰다. 농축물을 1,1'-옥시비스에탄에서 연마하였다. 침전을 여과하고, 여액을 농축시켜 5-[[(1H-피롤-2-일)메틸렌]아미노]펜타노에이트 300 g(91.1 %)을 수득하였다.
실시예 2 : 1-(1H-피롤-2-일메틸)-2-피페리돈 제조
5-[[(1H-피롤-2-일)메틸렌]아미노]펜타노에이트 150 g과 에탄올 120 g의 혼합물을 3.105Pa 및 주변온도에서 산화백금 3.3 g으로 수소화시켰다. 계산량의 수소가 소모되면 촉매를 여과하여 여액을 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고 유기상을 3N 수산화나트륨 용액을 3 회 세척하였다. 생성물을 13.30 Pa(비점 100 내지 130 ℃)에서 증류시켰다. 잔류물을 사이클로헥산 및 헥산으로부터 결정화시켰다. 생성물을 여과하고, 건조시켜 융점 105.8 ℃인 1-(1H-피롤-2-일메틸)-2-피페리돈 193 g(100 %)을 수득하였다.
실시예 3 : 1-(1H-피롤-2-일메틸)-2-피페리돈의 효과
야생-타입 N4 마우스 신경아세포종 세포(Dr. Joniau, KU Leuven, Belgium), 및 UNC-53 으로 형질감염된 N4 마우스 신경아세포종 세포(이 세포주는 LMBP 수탁번호 1549CB로 기탁되었다)에서 형태학적 분화에 대한 1-(1H-피롤-2-일메틸)-2-피페리돈의 효과를 다음과 같이 평가하였다.
상기 두 타입의 세포를 10% 송아지 태자 혈청이 보충된 DMEM 중, 37 ℃에서 24 시간동안 관례적으로 증식시켰다. 모든 배양물을 95/5% 공기/CO2의 함습 대기중에 유지시켰다. 기계적인 제거후, 세포를 N2 성분을 함유하는 멸균 커버슬립상에 플레이팅하였다(참조: Bottenstein & Sato, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 76, 514-517, 1979).
상기 두 세포 타입의 배양물에 대해 1-(1H-피롤-2-일메틸)-2-피페리돈의 농도를 24 시간동안 증가시켰다(0, 0.01, 0.05, 0.1, 0.5 및 1 μM). 뉴론의 형태학적 변화를 게르츠(Geerts) 등에 의한 문헌[Res. Neurology & Neurosciene, 4, 21-32, 1992]에 기재된 바와 같이 정량화하였다. 간단히, 적절한 시기에 글루타르알데하이드를 세포 배양물에 적용하였다. 세척 단계는 수행하지 않았다. 이것은 이 시점에서 세포의 형태가 동결되었음을 의미한다. 세포를 인디 웍스테이션(Indy workstation)(Silicon Graphics)에 의해 운전되는 마자우저 스캐닝 스테이지(Marzhauser scanning stage)가 장치된 악시오버트(Axiovert) 현미경상에서 투과광하에 관찰하였다. 이미지를 MC5 비디오 카메라(HCS)를 사용하여 잡았다. 약 3000 개의 세포가 8x8 스퀘어 매트릭스의 이미지를 형성하는 64 개의 잘 정렬된 이미지로 검출되었다. 이미지의 정확한 배열은 신경돌기가 하나의 이미지 필드(field)로부터 다음 이미지 필드로 연결될 수 있음을 의미한다. 분석 소프트웨어는 세포체 및 신경돌기를 자동적으로 검출하며 각 개별 신경세포의 길이 및 세포체 크기를 파일(file)에 저장하였다. 이어서 상이한 파라미터를 계산하였다. 세포당 신경돌기의 길이를 단독으로 떨어진 세포(집단내에서가 아닌)에 대해 계산하였다. 포지티브(positive) 세포 분획은 세포체 직경의 2배를 초과하는 길이를 갖는 신경돌기를 적어도 하나 갖는 세포의 분획으로 정의된다. 실험결과를 도 1에 나타내었다.
도 1은 1-(1H-피롤-2-일메틸)-2-피페리돈 부재시, 포지티브 세포의 분획이 야생-타입 N4 마우스 신경아세포종 세포에 비해 형질감염된 N4 마우스 신경아세포종 세포에 상당히 높은 수준으로 존재함을 나타낸다. 따라서, 형질감염된 세포는 UNC-53 단백질을 과다발현한다. 구조식 (I)의 농도가 증가하여도 야생-타입 N4 마우스 신경아세포종 세포에는 영향을 미치지 않는다(또는 기껏해야 약간의 자극만을 준다). 그러나, 형질감염된 N4 마우스 신경아세포종 세포에 대해서는 증가된 형태학적 표현형이 화합물 용량에 의존적으로 감소된다. 이 결과로 부터 화합물 1-(1H-피롤-2-일메틸)-2-피페리돈은 UNC-53 의 과다발현의 효과를 상쇄하며, 지향적 세포 이동이 과다한 질환 및 질병, 예를 들어 전이에서 유리한 효과를 가질 수 있음을 알 수 있다. 1 μM 를 초과하는 농도에서, 화합물은 실험적 조건하에서 상기 두 타입의 세포에 대해 독성적으로 된다.
Claims (8)
- 의약으로 사용하기 위한 구조식 (I)의 1-(1H-피롤-2-일메틸)-2-피페리돈 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염:
- 제 1 항에 있어서, 염기 형태인 화합물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 전이 억제제로 사용하기 위한 화합물.
- (1) 1H-피롤-2-카복스알데하이드를 메틸 5-아미노펜타노에이트와 축합시켜 상응하는 이민을 수득하고, (2) 수득한 이민을 이차 아민으로 환원시킨 후. 구조식 (I)의 화합물로 폐환시키는 단계를 포함하여 제 1 항 또는 제 2 항에 정의된 구조식 (I)의 화합물을 제조하는 방법.
- 지향적 세포 이동이 과다한 질환 또는 질병 치료용 약제를 제조하기 위한 제 1 항 또는 제 2 항의 화합물의 용도.
- 제 5 항에 있어서, 질환 또는 질병이 전이인 용도.
- 활성 성분으로서 유효한 양의 제 1 항 또는 제 2 항에 정의된 구조식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약제학적 조성물.
- 활성성분을 약제학적으로 허용되는 담체와 완전히 혼합함을 특징으로 하여 제 7 항에 따른 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
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