KR19980075529A - 저융점 무정형 세푸록심 악세틸의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 저융점 무정형 세푸록심 악세틸의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하기로는 세푸록심 악세틸을 균질하게 함유하는 고체를 제조하고, 이 고체의 융점이하의 온도에서 물을 첨가하여 생체이용률이 높은 저융점 무정형 세푸록심 악세틸을 고순도 및 고수율로 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

저융점 무정형 세푸록심 악세틸의 제조방법
본 발명은 저융점 무정형 세푸록심 악세틸의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하기로는 세푸록심 악세틸을 균질하게 함유하는 고체를 제조하고, 이 고체의 융점이하의 온도에서 물을 첨가하여 생체이용률이 높은 저융점 무정형 세푸록심 악세틸을 고순도 및 고수율로 제조하는 방법에 관한 것이다.
‘저융점 무정형 세푸록심 악세틸'이라 함은 융점이 94∼96℃ 인 무정형 세푸록심 악세틸을 말하며, 구체적으로는 문헌[Acta Polon. Pharm.-Drug Research Vol. 52, No 5, pp 397∼401, 1995]중에 명시된 무정형 AⅠ과 무정형 AⅡ중에서 AⅠ에 해당하는 물질을 말한다.
세푸록심(Cefuroxime)은 그람 음성균 및 그람 양성균에 대하여 광범위한 스펙트럼 활성을 가지는 유용한 항생물질로서, 포유동물의 체내에서의 내성이 우수하여 임상에서 광범위하게 사용되고 있다. 그러나, 위장관으로부터의 흡수가 불량하여 경구투여후의 혈청 및 뇨중농도가 낮아 주로 비경구적인 방법에 의해 투여하고 있다. 따라서, 경구투여 후에 위장관으로부터 흡수가 용이한 새로운 형태의 세푸록심 제제가 절실히 필요하다.
세푸록심을 비롯한 세팔로스포린계 화합물의 경우, 경구투여를 위해서는 위장관에서의 항생물질의 흡수량을 극대화시키고 잔류량을 극소화하도록 하여 그 생체이용률을 높이는 것이 중요하다. 투여후 흡수되지 않는 항생물질은 치료학상 비효율적이며, 또한 위장관에 잔류하므로써 부작용을 일으킬 수 있다.
세푸록심의 카르복실기를 적절하게 에스테르화하는 경우, 위장관으로부터의 흡수량을 현저하게 증가시키게 되고, 에스테르화 그룹은 혈청 및 체조직중에 존재하는 효소에 의해 가수분해되어 항생물질의 면에서 활성이 있는 모산(母酸)을 생성시킴으로써 그 효력을 발휘한다. 에스테르화된 세푸록심 화합물 중에서 특히 중요한 화합물로서 세푸록심 악세틸(Cefuroxime Axetil)이 알려져 있다. 세푸록심 악세틸은 1-아세톡시에틸 (6R, 명명되며, 병원성 세균에 기인하는 여러가지 질병 및 감염증의 경구 또는 직장투여에 의한 치료에 유용하다.
영국특허 제 1,571,683 호에 의하면, 세푸록심 악세틸(Cefuroxime Axetil)은 결정형과 무정형중 어느 한가지 형태로 생성되는 것으로 보고되어 있다.
또, 통상의 세팔로스포린계 화합물과는 달리 세푸록심 악세틸은 결정형보다는 무정형이 생체이용률이 더 높으며 특이하게 무정형 물질이 적절한 화학적 안정성을 갖고 있다는 사실과 함께 무정형의 세푸록심 악세틸을 합성하는 방법이 특허 출원된 바 있다[유럽특허 제 107,276 호; 대한민국특허 제 42,097 호].
세푸록심 악세틸은 1-아세톡시에틸 그룹의 제1위치에 비대칭 탄소원자가 함유되어 있는 바, 이로써 R 이성질체, S 이성질체 또는 이들의 혼합물 형태로 존재할 수 있다. 무정형의 세푸록심 악세틸의 경우, R 과 S 이성질체의 혼합물 형태로 존재하는 것이 생체이용률 면에서 바람직하며, 이러한 혼합물은 무정형의 R 이성질체 또는 무정형의 S 이성질체에 비교하여 실질적으로 개선된 용해도를 보인다. R 및 S 이성질체의 혼합비에 있어서도, S 이성질체 1몰에 대하여 R 이성질체는 1:0.9 ∼ 1:1.1 몰비, 보다 바람직하기로는 1:1 몰비로 혼합되는 것이다[유럽특허 제 107,276 호; 대한민국특허 제 42,097 호].
또한, 무정형의 세푸록심 악세틸은 제조방법에 따라 물리·화학적인 성질의 차이를 나타낸다[Acta poloniac pharmaceutica-Drug Research, Vol. 52, No. 5, pp 397∼401, 1995]. 급속 용매제거법에 의해 제조된 무정형의 세푸록심 악세틸은 94∼96℃의 용융점을 갖는데 반하여, 용매침전법에 의해 제조된 무정형의 세푸록심 악세틸은 135∼138℃의 용융점을 가진다. 이러한 용융점의 차이는 물리적인 성질의 차이를 나타내고, 이러한 물리적 성질의 차이로 인하여 생체이용률에도 차이가 나타나는데, 무정형의 세푸록심 악세틸의 용융점이 94∼96℃인 저융점 무정형(AⅠ)의 세푸록심 악세틸이 가장 우수한 생체이용률을 나타낸다.
무정형의 세푸록심 악세틸을 제조하는 선행기술로는 분무건조법, 로울러(roller) 건조법, 용매침전법, 동결건조법 등이 있다[유럽특허 제 107,276 호 또는 대한민국특허 제 42,097 호]. 이러한 방법들에서는 세푸록심 악세틸의 액체용액으로부터 용매를 신속하게 기화하여 제거함으로써 세푸록심 악세틸을 침적시키는 급속 용매제거법과, 극성이 다른 교반중인 액상용매에 세푸록심 악세틸 액상용액을 적가하여 세푸록심 악세틸을 침전시키는 용매침전법이 이용된다.
상기 선행기술에 있어서 첫째, 분무건조법은 액상용액을 분무시킨 뒤 용매를 신속히 기화시켜 제거하는 급속 용매제거법에 의해 세푸록심 악세틸을 제조하는 방법으로서 기존 특허에서 사용한 방법중 가장 바람직한 무정형의 제조방법이라 할 수 있다. 그러나, 분무건조법은 복잡한 기계설비가 요구되고 공정상 출발물질에 함유되어 있거나 또는 새로이 생성되는 불순물을 제거할 수 없으며 조건에 따라 완전한 무정형이 아닌 결정형이 생성되어 함유될 수 있으며, 수율도 50.6∼90.0%로 일정치 않거나 저조하다는 단점이 있다.
둘째, 로울러 건조법은 액상의 용액을 로울러 표면에서 급속히 용매를 기화시키는 방법으로 분무건조법과 유사한 단점을 가지고 있고, 그 밖에도 복잡한 기계설비와 조작이 필요하며 출발물질에 함유된 불순물이나 공정중에 새로이 생성되는 불순물을 제거할 수 없으며, 생성물을 로울러로부터 떼어내어야 하는 등 산업화에 있어서 매우 불편하다는 단점이 있다.
분무 건조법과 로울러 건조법은 용액으로부터 용매를 신속히 기화시켜 제거하는 신속 증발기법이다.
셋째, 용매침전법은 액상의 용액을 극성이 다른 용액에 혼합함으로써 생성물을 침전시키는 방법으로서, 상기 방법들이 갖고 있는 단점 예를 들면 조건에 따라서 완전한 무정형이 아닌 결정형이 생성되어 함유되며, 수율도 68.3 ∼ 91.7%로서 일정치 않거나 저조하며, 또한 침전을 형성시키는 과정에서 용액을 가하는 순간에 엉김 현상이 발생되므로 용액을 매우 천천히 가해야 하고, 가스를 계속적으로 불어넣거나 다른 혼합용매를 섞어주는 등의 까다로운 공정이 필요하다는 단점이 있다.
넷째, 동결건조법은 세푸록심 악세틸을 균질하게 함유하는 고체로부터 고체매질을 융점이하의 온도에서 승화시켜 생성물을 얻는 방법으로서, 분무건조법 또는 로울러 건조법에서와 마찬가지로 복잡하고 값비싼 기계설비가 요구되며, 출발물질에 함유되어 있는 불순물도 제거할 수 없으며, 이 방법만으로는 사용한 용매를 완전하게 제거하기 어렵기 때문에 적당시간동안 동결건조한 후 생성물을 꺼내어 부수고 적당한 체에 걸러서 다시 감압건조시키는 별도의 후처리공정이 추가되어야 하는 단점이 있다.
이에 본 발명자들은 생체이용률이 우수한 저융점 무정형(AⅠ) 세푸록심 악세틸을 용이하게 합성할 수 있는 방법을 발명하고자 오랜 연구를 하였다. 그 결과 세푸록심 악세틸이 고체매질중에 균질하게 함유되어 있는 고체를 제조하고, 고체매질의 융점이하의 온도에서 고체매질의 융점이하 온도의 물을 가하고 교반하여 무정형의 세푸록심 악세틸 침전물을 형성시키고, 침전물을 여과 세척하고 감압 건조하여 저융점 무정형(AⅠ) 세푸록심 악세틸을 매우 용이하게 제조함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 상기 선행기술에서 나타난 여러 문제점을 획기적으로 극복하면서 생체이용률이 높은 저융점 무정형(AⅠ) 세푸록심 악세틸을 고순도 및 고수율로 제조할 수 있는 방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
저융점 무정형(AⅠ) 세푸록심 악세틸을 제조하는 방법에 있어서,
a) 고체매질을 융점 이상의 온도로 유지한 후, 결정형의 세푸록심 악세틸 또는 결정형과 무정형의 세푸록심 악세틸을 가하여 세푸록심 악세틸이 균질하게 함유되어 있는 용융상태의 용액을 제조하는 공정; b) 상기 용액을 융점이하로 냉각시켜세푸록심 악세틸이 균일하게 함유되어 있는 고체매질을 제조하는 공정; c) 상기 고체매질에 고체매질의 융점이하 온도의 물을 가하고 교반하여 저융점 무정형 세푸록심 악세틸 침전물을 생성시키는 공정; 그리고 d) 상기 침전물을 회수하는 공정으로 이루어진 저융점 무정형 세푸록심 악세틸의 제조방법을 그 특징으로 한다.
이와같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 결정형의 세푸록심 악세틸 또는 결정형과 무정형의 세푸록심 악세틸의 혼합물로부터 생체이용률이 높은 저융점 무정형(AⅠ) 세푸록심 악세틸을 고순도 및 고수율로 제조하는 방법에 관한 것이다.
먼저, 고체매질을 융점이상의 온도로 유지하여 액체상태로 한 후, 결정형의 세푸록심 악세틸 또는 결정형과 무정형의 세푸록심 악세틸의 혼합물을 녹인다. 이때, 고체매질로는 융점이 비교적 높고 물과 혼합될 수 있는 매질을 선택하여 사용하는 것이 바람직한 바, 선택된 고체매질의 융점은 0∼25℃를 유지하는 것이 바람직하다. 만약, 고체매질의 융점이 0℃ 미만이면 융점이하 온도의 물을 가했을 때 엉김현상이 발생하고, 25℃를 초과하면 매질을 가열, 용해시킨 후 사용해야 하는 불편함이 있다. 본 발명에서 사용될 수 있는 고체매질을 구체적으로 예시하면 디메틸설폭사이드(DMSO), 디옥산, t-부틸알코올 등이 사용될 수 있으며, 특히 바람직하기로는 디메틸설폭사이드(DMSO), 디옥산이다.
세푸록심 악세틸이 균질하게 함유되어 있는 용액은 사용된 매질의 융점이하의 온도로 냉각하여 고체매질을 얻는다. 이때, 냉각온도가 매질의 융점이상 온도를 유지한 경우, 다음의 물 첨가공정에서 액체상태의 매질이 물에 급속하게 혼합됨으로써 세푸록심 악세틸이 급격하게 침출되어 엉김현상이 나타나고 이에 다음의 침전물 회수공정 진행이 곤란해질 수있다.
냉각된 고체매질의 온도는 사용된 매질의 융점에 대하여 5℃∼25℃ 정도 차이의 낮은 온도로 냉각시키는 것이 바람직하다. 고체매질의 온도가 매질의 융점보다 5℃ 미만인 경우, 고체매질이 일부 액화된 상태로 혼재될 수 있고 이에 다음 공정에서 차가운 물을 가하여 침전물을 석출시키고자할 때 고체매질의 용해속도가 빨라져 일부 엉김현상이 일어날 우려가 있다. 또한, 냉각된 고체매질의 온도가 매질의 융점보다 25℃이상의 커다란 차이일 경우, 다음의 침전물 생성공정에서 물을 첨가하면 고체매질과 물이 접촉하는 표면에서 물이 일부 얼게되어 고체매질이 물에 용해되는 과정이 원활히 이루어지지 않아 침전물 형성이 잘 이루어지지 않을 우려가 있고, 낮은 냉각온도 유지를 위한 비용이 증가하여 경제성이 떨어진다.
다음 공정에서는 상기와 같은 냉각온도를 유지하는 고체매질에 물을 가하고 교반하여 침전물을 생성시킨다. 이때, 고체매질에 투입되는 물의 온도는 사용된 고체매질의 융점이하의 온도를 유지하는 것이 바람직하다. 만약 첨가되는 물의 온도가 사용된 고체매질의 융점이상의 온도를 유지하는 경우, 물에 대한 고체매질의 용해속도가 빨라져 엉김현상이 일부 나타나게 된다. 가장 바람직하기로는 0∼5℃의 물을 첨가하는 것이다. 0∼5℃의 물은 특별한 온도조절없이 얼음에 물을 가하여 손쉽게 제조가 가능하므로 편리한 장점이 있다.
침전물 생성과정에 있어서, 물은 고체매질의 사용량에 대하여 15∼20 부피배로 첨가하는 것이 바람직하고, 교반속도는 600∼1000 rpm 이 바람직하며, 교반시간은 10∼30분이 바람직하다.
생성된 침전물은 감압여과하고, 물과 핵산으로 차례로 세척한 다음, 40∼60℃에서 20시간 정도 진공 건조한다.
상기와 같은 본 발명의 제조방법에 의한 결과, 95% 이상의 고수율로 재현성 있게 저융점의 무정형(AⅠ형태)의 세푸록심 악세틸을 얻는다.
HPLC 분석 결과에 의하면, 본 발명에 따른 제조방법에서 얻어진 저융점 무정형 세푸록심 악세틸은 97%(w/w) 이상의 함량을 갖는 고순도의 생성물이며, S 이성체에 대한 R 이성체의 몰비율이 1:0.9 ∼ 1:1.1 로서 바람직한 유효함량비를 나타낸다. 또한, 본 발명에서 제조한 저융점 무정형 세푸록심 악세틸은 가장 우수한 생체이용률을 나타내는 94∼96℃의 용융점을 갖고 있다.
또한, 본 발명은 종래의 제조방법과는 전혀 다른 신규한 제조방법을 사용하면서도 매우 손쉽고 간편한 조작으로 완전한 무정형의 세푸록심 악세틸을 고수율로 재현성 있게 제조할 수 있는 장점을 가지고 있다.
이와 같이, 본 발명은 용액상태에서 용매를 급속히 기화시켜 제거한 후 생성물을 수득하는 로울러 건조법 및 분무법, 액체상태의 용액을 극성이 다른 액체상태의 용매와 혼합시켜 생성물을 수득하는 용매침전법, 그리고 고체상태의 매질을 승화에 의해 제거하여 생성물을 수득하는 동결건조법 등의 선행기술과는 고체매질을 고체상태로 유지(융점이하의 온도)하면서 물에 용해시킨 후 생성물을 수득한다는 측면에서 근본적인 침전형성 매카니즘이 전혀 다르며, 이러한 동결침전법은 종래 어느 제조방법에서도 도입된 바 없는 원리적으로 전혀 새로운 방식이라할 수 있다. 이 뿐만 아니라, 급속용매 제거법에서 용매를 급속히 제거하기 위한 특별한 장치, 동결건조법에서 용매를 승화시키는데 필요한 감압상태를 유지하기 위한 특별한 장치 등이 필요한데 반하여, 본 발명에서는 특별한 장치 및 설비를 요구하지 않으며 주용매로서 값싼 물을 사용한다. 또, 용매침전법에서는 고융점 무정형 세푸록심 악세틸이 생성되거나 결정성 세푸록심 악세틸이 일부 혼재될 수 있는 반면, 본 발명에서는 무정형 세푸록심 악세틸중 특히 생체이용률이 높은 저융점 세푸록심 악세틸만을 고순도 및 고수율로 제조할 수 있다는 매우 유리한 장점이 있다.
이와 같은 본 발명을 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하면 다음과 같은 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 다음에서 사용하고 있는 결정형의 세푸록심 악세틸은 영국특허 제 1,571,683 호에 의해 제조한 고순도 화합물이다.
실시예 1
결정형의 세푸록심 악세틸(R 및 S이성질체 혼합물) 2g을 디메틸설폭사이드 7㎖에 녹인 후, 0℃로 냉각하여 얼렸다. 5℃의 물 110㎖를 가하고 15분정도 교반한 후, 생성된 침전물을 여과하여 모으고 물 50㎖로 세척하였다. 이어서, 사이클로헥산으로 세척한 다음, 50℃ 진공조건하에서 20시간동안 건조시켜 무정형의 세푸록심 악세틸 1.9g을 얻었다.
수율 : 95.0%
HPLC 분석:
무정형의 세푸록심 악세틸 : 97.4%
세프-2-엠 화합물 : 0.2%
불순물 : 1.2%
R이성체/S이성체의 비율(HPLC) : 1.02/1
수분함량(Karl Filscher) : 1.0%
융점 : 94 ~ 96℃
NMR(DMSO-d6, ppm) :δ1.5(d, 3H), 2.0(d, 3H), 3.4 ~ 3.6(m, 2H), 3.9(s, 3H), 4.5 ~ 4.8(m, 2H), 5.2(m, 1H), 5.8(m, 1H), 6.5 ~ 6.7(m, 4H), 6.8 ~ 7.0(m, 1H), 7.8(m, 1H), 9.7(d, 1H)
IR(KBr, ㎝-1) : 3480 내지 3210(NH, NH2복합체), 1782(β-락탐), 1760(아세테이트), 1720(4-에스테르그룹), 1720 및 1594(카르바메이트), 1676 및 1534(7-아미도)
XRD(Shimadzu DX-1 power diffractometer) : 샘플 홀더에 시료를 마운트(mount)하여 30KV, 30mA의 Cu Kα선을 4°/min의 속도로 회절피크를 얻었다. 이때, 피크의 모양은 전형적인 무정질의 할로(halo)를 나타내었다. 이로써 생성물은 결정성이 없는 무정형임을 확인하였다.
실시예 2
결정형의 세푸록심 악세틸(R 및 S이성질체 혼합물) 100g을 디메틸설폭사이드 350㎖에 녹인 후, 0℃로 냉각하여 얼렸다. 5℃의 물 5.3ℓ를 가하고 20분정도 교반한 후, 생성된 침전물을 여과하여 모으고 물 2.5ℓ로 세척하였다. 이어서, 사이클로헥산으로 세척한 다음, 50℃ 진공조건하에서 20시간동안 건조시켜 무정형의 세푸록심 악세틸 95.6g을 얻었다.
수율 : 95.6%
HPLC 분석:
무정형의 세푸록심 악세틸 : 97.0%
세프-2-엠 화합물 : 0.3%
불순물 : 1.3%
R이성체/S이성체의 비율(HPLC) : 1.04/1
수분함량(Karl Filscher) : 1.1%
융점 : 94 ~ 96℃
NMR(DMSO-d6, ppm) :δ1.5(d, 3H), 2.0(d, 3H), 3.4 ~ 3.6(m, 2H), 3.9(s, 3H), 4.5 ~ 4.8(m, 2H), 5.2(m, 1H), 5.8(m, 1H), 6.5 ~ 6.7(m, 4H), 6.8 ~ 7.0(m, 1H), 7.8(m, 1H), 9.7(d, 1H)
IR(KBr, ㎝-1) : 3480 내지 3210(NH, NH2복합체), 1782(β-락탐), 1760(아세테이트), 1720(4-에스테르그룹), 1720 및 1594(카르바메이트), 1676 및 1534(7-아미도)
XRD(Shimadzu DX-1 power diffractometer) : 샘플 홀더에 시료를 마운트(mount)하여 30KV, 30mA의 Cu Kα선을 4°/min의 속도로 회절피크를 얻었다. 이때, 피크의 모양은 전형적인 무정질의 할로(halo)를 나타내었다. 이로써 생성물은 결정성이 없는 무정형임을 확인하였다.
실시예 3
결정형의 세푸록심 악세틸(R 및 S이성질체 혼합물) 2g을 디옥산 6㎖에 녹인 후, 0℃로 냉각하여 얼렸다. 5℃의 물 100㎖를 가하고 15분정도 교반한 후, 생성된 침전물을 여과하여 모으고 물 50㎖로 세척하였다. 이어서, 사이클로헥산으로 세척한 다음, 50℃ 진공조건하에서 20시간동안 건조시켜 무정형의 세푸록심 악세틸 1.9g을 얻었다.
수율 : 95.0%
HPLC 분석:
무정형의 세푸록심 악세틸 : 96.8%
세프-2-엠 화합물 : 0.3%
불순물 : 1.4%
R이성체/S이성체의 비율(HPLC) : 0.98/1
수분함량(Karl Filscher) : 1.1%
융점 : 95 ~ 97℃
NMR(DMSO-d6, ppm) :δ1.5(d, 3H), 2.0(d, 3H), 3.4 ~ 3.6(m, 2H), 3.9(s, 3H), 4.5 ~ 4.8(m, 2H), 5.2(m, 1H), 5.8(m, 1H), 6.5 ~ 6.7(m, 4H), 6.8 ~ 7.0(m, 1H), 7.8(m, 1H), 9.7(d, 1H)
IR(KBr, ㎝-1) : 3480 내지 3210(NH, NH2복합체), 1782(β-락탐), 1760(아세테이트), 1720(4-에스테르그룹), 1720 및 1594(카르바메이트), 1676 및 1534(7-아미도)
XRD(Shimadzu DX-1 power diffractometer) : 샘플 홀더에 시료를 마운트(mount)하여 30KV, 30mA의 Cu Kα선을 4°/min의 속도로 회절피크를 얻었다. 이때, 피크의 모양은 전형적인 무정질의 할로(halo)를 나타내었다. 이로써 생성물은 결정성이 없는 무정형임을 확인하였다.
본 발명에 따른 제조방법은 무정형 세푸록심 악세틸을 제조하는 선행기술에 비교하여 신속한 용매의 기화를 위한 특별한 장치나, 고체매질의 승화제거에 필요한 감압상태의 유지를 위한 특별한 장치가 요구되지 않아 특별한 설비투자가 필요하지 않으며, 주용매로서 값싼 물을 사용하고, 특히 생체이용율이 높은 저융점 무정형 세푸록심 악세틸을 고순도 및 고수율로 제조가 가능하므로 산업적으로 유용하다.

Claims (5)

  1. 저융점 무정형(AⅠ) 세푸록심 악세틸을 제조하는 방법에 있어서,
    a) 고체매질을 융점 이상의 온도로 유지한 후, 결정형의 세푸록심 악세틸 또는 결정형과 무정형의 세푸록심 악세틸을 가하여 세푸록심 악세틸이 균질하게 함유되어 있는 용융상태의 용액을 제조하는 공정;
    b) 상기 용액을 융점이하로 냉각시켜 세푸록심 악세틸이 균일하게 함유되어 있는 고체매질을 제조하는 공정;
    c) 상기 고체매질에 고체매질의 융점이하 온도의 물을 가하고 교반하여 저융점 무정형 세푸록심 악세틸 침전물을 생성시키는 공정; 그리고
    d) 상기 침전물을 회수하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 저융점 무정형 세푸록심 악세틸의 제조방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 a)공정에서의 고체매질은 융점이 0∼25℃ 범위인 것을 특징으로 하는 저융점 무정형 세푸록심 악세틸의 제조방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 a)공정에서의 고체매질은 디메틸설폭사이드, 디옥산 및 t-부탄올 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 저융점 무정형 세푸록심 악세틸의 제조방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 b)공정에서 냉각된 고체매질의 냉각온도는 사용된 매질의 융점보다 5℃∼25℃차이의 낮은 온도인 것을 특징으로 하는 저융점 무정형 세푸록심 악세틸의 제조방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 c)침전물 생성과정에서 첨가하는 물은 0∼5℃의 온도인 것을 특징으로 하는 저융점 무정형 세푸록
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