KR19980071836A - 헬리코박터의 감염에 기인하는 질환 치료제 - Google Patents

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Abstract

헬리코박터에 대하여 강한 항균력을 나타내는 리파마이신 유도체 또는 그 생리적으로 허용된 염을 유효성분으로 하는 십이지장궤양, 위궤양 및 만성위염의 치료제를 제공한다.
화학식 1 로 표시되는 리파마이신 유도체 또는 그 생리적으로 허용된 염을 유효성분으로 하는 헬리코박터 감염에 기인하는 소화기 질환 치료제.

Description

헬리코박터의 감염에 기인하는 질환 치료제
본 발명은 헬리코박터의 필로리 (Helicobacter pylori) 의 감염에 기인하는 질환을 치료하기 위해 사용되는 의학 제제에 관한 것이다. 보다 상세하게는 통상의 항생 물질 및 합성 항균제 등의 항균성 물질로 균을 제거하기 힘든 세균인 헬리코박터 필로리의 감염에 기인하는 위염, 위십이지장염, 미란성 위염, 위미란, 미란성 십이지장염, 위궤양, 십이지장궤양 등의 소화기 질환의 치료제에 관한 것이다.
최근에는 사람의 위상피 (胃上皮) 의 헬리코박터 필로리의 감염은 위염, 위궤양 및 십이지장궤양을 진행시키는 주요 요인이며, 또한 위암을 진행시키는 요인일 가능성이 큰 것으로 판명되고 있다. 소화기에 감염되는 헬리코박터 필로리를 제균 (除菌) 함으로써, 위궤양 및 십이지장궤양의 재발이 두드러지게 억제되는 것이 명백해짐으로써, 제균을 위해 항균제를 중심으로 한 여러 가지 약제가 시도되고 있다. 예를 들면, 콜로이드성 차 (次) 구연산 비스무트, 차 살리실산 비스무트 등의 비스무트 제제, 암옥시실린, 암피시린, 클라리스로마이신, 오프록사신, 테트라사이클린 등의 항균제, 타니타졸, 메트로니타졸 등의 항원충제, 오메프라졸, 탄소 플라졸 등의 양성자 펌프 저해제를 단독으로 혹은 둘 내지 세 가지의 약제를 조합하여 투여하는 것이 시도되고 있다. 그러니 이들 약제를 단독으로 사용할 경우, 제균 효과가 충분치 않으므로 높은 제균 효과를 얻기 위해서는 복수의 약제를 조합하여 사용하는 것이 필수로 되고 있다. 나아가 임상 시료에서 분리된 헬리코박터 필로리에는 기존 약제에 대하여 내성의 주 (株) 가 존재한다는 것이 밝혀져, 제균 오염의 치료 효과를 높이고 제균 요법을 보다 많은 환자에게 적용하기 위해 새로운 약제의 개발이 요망되고 있다.
[문제를 해결하기 위한 수단]
본 발명자들은 헬리코박터 필로리에 대한 새로운 약제를 개발하기 위해 예의 검토한 결과, 하기 화학식 1 로 표시되는 리파마이신 유도체가 헬리코박터 필로리에 대하여 강한 항균력을 가지는 것을 알아내어, 본 발명을 완성시키기에 이르렀다.
[화학식 1]
[식 1 중, X1은 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고, R1은 아세틸기 또는 수소 원자를 나타내며, R2는 수산기, 수소원자 또는 탄소수가 1 내지 3 인 알킬기를 나타내고, R3은 화학식 :
[식 중, R4및 R5는 서로 동일하거나 상이하며, 탄소수가 1 내지 3 인 알킬기, 또는 화학식 :
(식 중, j 는 1 내지 3 의 정수를 나타냄) 으로 표시되는 기를 나타냄] 으로 표시되는 기, 또는 화학식 :
[식 중, R6및 R7은 서로 동일하거나 상이하고, 수소 원자 또는 탄소수가 1 내지 3 인 알킬기를 나타내며, X2는 산소 원자, 황 원자 또는 카르보닐기, 화학식:
｛식 중, R8, R9은 서로 동일하거나 상이하고, 수소 원자 또는 탄소수가 1 내지 3 인 알킬기, 또는 R8, R9이 결합하여 화학식 : - (CH2)k- (식 중, k 는 1 내지 4 의 정수를 나타냄) 으로 표시되는 기, 또는 화학식 :
{식 중, m 은 0 또는 1 을 나타내고, R10은 수소 원자, 탄소수가 1 내지 6 인 알킬기, 또는 화학식 : - (CH2)nX3- (식 중, n 은 1 내지 4 의 정수를 나타내고, X3는 탄소수가 1 내지 3 인 알콕시기, 비닐기, 에틸기, 또는 화학식 :
으로 표시되는 기를 나타냄) 으로 표시되는 기를 나타냄｝으로 표시되는 기를 나타냄]으로 표시되는 기를 나타낸다.
상기 화학식 1 에 있어서, R2, R4, R5, R6, R7, R8및 R9로 나타내는 탄소수가 1 내지 3 인 알킬기로는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기 및 시클로프로필기를 들 수 있고, R10은 탄소수가 1 내지 6 인 알킬기로서 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 시클로프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 시클로부틸기, 시클로프로필메틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, sec-펜틸기, tert-헥실기, 시클로헥실시, 시클로부틸메틸기, 헥실기, 4-메틸펜틸기, 시클로헥실기, 3-메틸시클로펜틸기 등의 쇄상 또는 환상 알킬기를 들 수 있다.
X3의 탄소수가 1 내지 3 인 알콕시기로는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기 및 시클로프로폭시기를 들 수 있다.
본 발명에 의해 헬리코박터 필로리의 감염에 기인하는 질환의 치료제로서 제공되는 화학식 1 로 표시되는 리파마이신 유도체는, 특공평 03-58352 호 공보, 특공평 05-57275 호 공보, 특개평 03-7291 호 공보, 특개평 4-103589 호 공보, 특개평 3-101689 호 공보, 케미칼 앤드 파마슈데이칼 불리튼 (Chem. Pharm. Bull.), 제 41 권, 148 페이지 (1993년) 등에 개시된 방법으로 합성하여 수득할 수 있다.
화학식 1 로 표시되는 리파마이신 유도체 중, R1, R2및 R3이 상기와 같으며, X1이 황 원자인 화합물은 다음과 같이 합성할 수 있다. 즉, 하기의 화학식 2 :
(식 중, R1, R2는 상기한 바와 같음) 으로 표시되는 화합물과 HR3(식 중, R3는 상기한 바와 같음) 으로 표시되는 화합물을 N,N-디메틸포름아미드 N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드 등의 비양자성 극성 용매 중에 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
화학식 1 로 표시되는 리파마이신 유도체 중에서, R1, R2및 X1이 상기와 같으며, R3이 화학식 :
[식 중, R11은 탄소수가 1 내지 6 인 알킬기, 또는 화학식 : - (CH2)nX3(식 중, n, X3는 상기와 동일함) 으로 표시되는 기를 나타내고, R6, R7은 상기와 동일함] 으로 표시되는 기인 화합물은, 이하의 방법으로 합성할 수 있다. 즉, 하기의 화학식 3 :
[식 중, R12는 화학식 :
(식 중, R6, R7및 R11은 상기와 동일함) 으로 표시되는 기를 나타내고, X1, R1및 R2은 상기와 동일함] 으로 표시되는 화합물을, (1) 차아 염소산 나트륨, 차아 브롬산 칼륨 등의 차아 할로겐산 염으로 산화시키는 방법, (2) 오존으로 산화시키는 방법, (3) tert-부틸히드로 벨옥시, tert-아밀히미드 벨옥시드 등의 히드록시 벨옥시드로 산화시키는 (이 때, 바나듐 또는 몰리브덴 등의 금속촉매를 공존시킬 수도 있음) 방법, (4) 과산화수소로 산화시키는 방법, (5) 과포름산, 과아세트산과 같은 유기 과산을 산화시키는 방법으로 합성시킬 수 있다. 그 중에서도 (4) 의 과산화수소를 사용하는 방법을 택하면 선택성이 좋을 뿐 아니라, 고수율로 목적물을 수득할 수 있다.
또한, 하기의 화학식 4 :
(식 중, X1, R1, R2은 상기와 동일함) 으로 표시되는 화합물과 HR13[식 중 R13은 화학식 :
(식 중, R6, R7, R11은 상기한 바와 같음) 으로 표시되는 기를 나타냄] 으로 표시되는 화합물을 N,N-디메틸포름아미드 N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드 등의 비양자성 극성 용매 중에서 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
화학식 1 로 표시되는 리파마이신 유도체 중에서, R1이 수소 원자인 화합물은, 화학식 1 로 표시되는 화합물 중에서, R1이 아세틸기인 화학식 1 로 표시되는 화합물을 특공평 05-57275 호 공보에 개시되어 있는 방법으로, 가수분해함으로써 수득할 수 있다.
본 발명에 의한 헬리코박터 필로리의 감염에 기인하는 질환 치료제로 사용 가능한 리파마이신 유도체의 생리적으로 허용되는 염을 수득하기 위해서는, 상기 특허 공보에 기재되어 있는 염 (염기 또는 산과의 염) 중에서 또는 본 명세서에 개시된 화합물군의 염 중에서, 생리적으로 허용되는 것을 선택할 수 있다.
본 발명에 의한 헬리코박터 필로리의 감염에 기인하는 질환 치료제로서 사용 할 수 있는 리파마이신 유도체의 구체적인 염기와의 염의 예로는, (1) 금속염, 특히 알칼리 금속, 알칼리 토류 금속과의 염, (2) 암모늄 염, (3) 아민염, 특히 메틸 아민, 에틸 아민, 디에틸 아민, 트리에틸 아민, 필로리딘, 모르폴린, 헥사메틸렌이민 등과의 염이 있다. 또한 산과의 염의 예로서는 (1) 황산, 염산 등의 광산과의 염, (2) p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 아세트산 등의 유기산과의 염이 있다.
화학식 1 로 표시되는 리파마이신 유도체의 소화기질환 원인균 헬리코박터 필로리에 대한 활성을 밝히기 위하여 항균력 실험을 실시하였다. 화학식 1 로 표시되는 리파마이신 유도체의 헬리코박터 필로리에 대한 항균력 시험을 임상시료에서 분리하여 수득한 5 주 (표 1 및 표 2) 또는 10 주 (표 3 및 표 4) 의 헬리코박터 필로리를 이용하여, 한천 평판 희석법에 의한 최소 발육저지 농도를 구하여 실시하였다. 배지로서는, 5% 말의 혈액첨가 혈액한천배지 No.2 (OXOID) 를 택하고, 피검화합물을 일정 농도가 되도록 첨가하여, 피검균 접종 후에 35 ℃, 탄산가스 온도 10% 에서 배양하고, 72 시간 후, 피검화합물을 포함하지 않는 것과 대조하여 항균력을 판정하였다. 결과를 표 1 에서 표 4 에 나타낸다. 표 1 에서 표 4 중의 X1, R1, R2및 R3은 상기 화학식 1 에 기재한 것에 대응하는 것으로, 이하에서 유도체를 나타낼 때 그 유도체는 표 1 내지 표 4 에서 나타낸 유도체에 대응시킨 것이다. MIC80은 시험에 사용된 균주의 80% 가 발육이 저지되는 최소 발육저지 농도 (MIC) 이며, ㎍/ml 의 단위로 나타낸다.
표 1 내지 표 4 에서 나타낸 결과에서 밝힌 바와 같이, 본 발명에 의한 헬리코박터 필로리 감염증 치료제로 사용할 수 있는 리파마이신 유도체는, 이미 알려진 리파마이신 유도체이며, 또한 항결핵약으로 이용되고 있는 리판 피신에 비해 극히 강한 항균력을 가지는 것을 알 수 있다.
표 3 에서 나타낸 유도체 (25) 를 과산화수소로 산화시켜 수득한 유도체 (55) 를 임상시료에서 수득한 10 주의 헬리코박터 필로리를 이용하여, 동일한 조건 하에서 항균력 시험을 실시한 결과, 그 MIC80은 0.008 ㎍/㎖ 이고, 유도체 (55) 는 강한 항균활성을 갖는다는 것을 알 수 있었다.
유도체 (10) 의 헬리코박터 필로리에 의한 위 감염 동물에 대한 제균 치료효과를 이하에서 평가하였다.
즉, 시험동물은 생후 7 주가 된 수컷 생쥐 (Mongolian gerbil) (MGS/sea) 로 하고, 이 생쥐에게 헬리코박터 필로리 (Helicobacter pylori) ATCC 43504 를 CFU (콜로니 형성단위) 3×108내지 1×109/㎖ 로 조정한 균액을 1 마리당, 0.5 ㎖ 씩 3 일 동안 경구투여하여 위가 헬리코박터 필로리의 위감염된 동물을 만들었다. 제균치료시험은 이 위감염 동물을 이용하여 실시하였다.
제균치료군 생쥐는, 감염후, 16 일째부터 유도체 (10) 을 2.5% 의 아라비아고무를 함유하는 0.01 몰/1 구연산 완충액 (pH 4.3) 에 2 ㎎/㎖ 및 4 ㎎/㎖ 의 비율로 현탁시킨 것을, 각 유도체 (10) 가 하루당 10 ㎎/㎏ 또는 20 ㎎/㎏ 의 비율이 되도록 5 일 동안 경구투여 하였다. 제균치료시험의 대조 대상으로서 헬리코박터 필로리 제균제로 알려지고, 임상적으로 제균제로 사용되고 있는 클라리슬로마이신을 2.5% 아라비아고무 수용액에 4 ㎎/㎖ 의 비율로 현탁시킨 것을, 하루당 클라리슬로마이신 하루당 20 ㎎/㎏ 의 비율이 되도록 유도체 (10) 와 똑같이 투여하였다. 무치료군 생쥐에게는, 2.5% 아라비아고무를 함유하는 0.01 몰/1 구연산 완충액 (pH 4.3) 을 5 ml/㎏ 의 비율로 경구투여하였다. 이상의 4 군을 비교함으로써 유도체 (10) 의 헬리코박터 필로리 위감염 동물에 대한 제균치료효과를 평가하였다.
약물투여 종료 후, 4 일째에 생쥐의 위를 적출하여, 10 ㎖ 의 생리 식염수를 이용하여 호모게나이제로 호모지네이트하고, 호모지네이트를 스키로 배지에 방코마이신 10 ㎎/ℓ 폴리믹싱B 2500 국제단위/ℓ, 트리메트프림 2.5 ㎎/ℓ, 나리직스 산 15 ㎎/ℓ 및 안호테리신B 3 ㎎/ℓ를 첨가한 배지에 도포하고, 상기 항균시험 항목에 기재한 조건에 따라 배양함으로써 위내의 헬리코박터 필로리의 CFU 를 측정하였다.
그 결과, 위내의 헬리코박터 필로리의 CFU 는 약물 무치료군에서는 1 군의 4 마리의 평균치가 2.7×105CFU/위 이었던 것에 대하여, 클라리슬로마이신 투여군에서는 1 군 3 마리의 평균치는 4.2×105CFU/위 이고, 클라리슬로마이신 투여군에서는 명확한 제균치료효과가 관찰되지 않았다.
유도체 (10) 투여군에서는, 위내의 헬리코박터 필로리의 CFU 는, 10 ㎎/㎏ 를 투여한 군 및 20 ㎎/㎏ 를 투여한 군 모두, 각 군 4 마리 모두의 체내에서 위당 검출한계인 1×103CFU 이하이었다. 이 결과에 의하여, 위에 감염된 헬리코박터 필로리는 유도체 (10) 를 투여함으로써 효과적으로 제균할 수 있었고, 기지의 헬리코박터 필로리 제균제로 알려진 클라리슬로마이신보다도 효과적이라는 것을 알 수 있었다.
유도체 (40, 49) 및 유도체 (51) 에 대하여, 유도체 (10) 에 대한 상기 헬리코박터 필로리에 감염된 생쥐의 치료시험과 동일한 방법으로 제균치료효과를 평가하였다. 각 유도체 모두 5 일 동안 하루당 10 ㎎/㎏ 의 투여량으로 경구에 투여하였다. 그 결과 약물무치료군에서는 4 마리의 평균치가 2.6×106CFU/위 인 것에 대하여 유도체 (40) 투여군에서는 실험에 사용된 3 마리 중, 1 마리가 1.0×103CFU/위 이하이고, 나머지 2 마리의 평균치도 위당 3.2×104CFU 로 약물 무치료군에 비하여 낮은 수치를 보였다. 유도체 (49) 투여군에서는 1 군 4 마리 중, 3 마리가 위당 1.0×103CFU 이하이고, 나머지 1 마리는 위당 5.7×105CFU 로 약물 무치료군에 비하여 수치가 낮았다. 유도체 (51) 투여군에서는 1 군 4 마리 중, 1 마리가 위당 1.0×103CFU 이하이고, 나머지 3 마리의 평균치는 위당 3.6×105CFU 로, 약물 무치료군에 비하여 수치가 낮았다.
표 1 내지 표 4 에 항균력 시험 결과를 나타낸 리파마이신 유도체 및 유도체 (55) 는 모두가 저독성으로, 각 화합물을 1000 mg /kg 의 비율로 생쥐에 경구 투여했으나, 어떠한 독성도 보이지 않았다.
본 발명의 화학식 1 로 표시되는 리파마이신 유도체 또는 그 생리적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 의약 제제는, 통상의 항생 물질 및 합성 항균제 등의 항균성 물질로서, 제균하는 것이 곤란한 세균, 헬리코박터 필로리의 감염에 의하여 일어나는 위염, 위십이지장염, 미란성 위염, 위미란, 미란성 십이지장염, 위궤양, 십이지장궤양 등의 소화기 질환의 치료제로 유용하다.
본 발명에 의한 화학식 1 로 표시되는 리파마이신 유도체 또는 그 생리적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 헬리코박터의 감염에 기인하는 소화기 질환 치료제로는 산제, 정제, 켑슐제, 당의 정제, 과립제, 시럽제 등의 경구용 의약 제제를 들 수 있다. 본 발명에 의한 소화기 질환 치료제의 제제의 탄체로는 경구 투여에 적합한 유기 또는 무기의 고체 또는 액체의, 통상은 불활성인 의학적 탄체 재료가 사용된다. 구체적으로는, 예를 들어 결정성 셀룰로스, 젤라틴, 유당, 전분, 스테아르산 마그네슘, 탈크, 식물성 및 동물성 지방 및 오일, 검, 폴리알킬렌 글리콜 등이 있다. 제제 중에 있어서의 상기 유효 성분의 비율은 0.2 ∼ 100 중량% 의 사이에서 변화시킬 수 있다. 또한 본 발명에 의한 소화기 질환 치료제는 이와 양립성의 다른 소화기 질환 치료제 그 외의 의약을 포함할 수 있다. 말할 필요도 없이, 이 경우 본 발명의 화학식 1 로 표시되는 리파마이신 유도체 또는 그 생리적으로 허용되는 염이 그 제제 중의 주성분이 아닐 수도 있다.
본 발명에 의한 소화기 질환 치료제는 일반적으로 요망되는 작용이 부작용을 일으키는 일없이 달성될 수 있는 투여량으로 투여된다. 그 구체적인 양은 의사의 판단으로 결정되는 것이나, 일반적으로 유효 성분의 투여량으로써 성인 1 인에 대해 1 일당 10 mg ∼ 10g , 바람직하게는 20 mg ∼ 5g 정도로 투여되는 것이 보통이다. 더욱 본 발명의 소화기 질환 치료약은 유효 성분으로서 1 mg ∼ 5g , 바람직하게는 3 mg ∼ 1g 단위의 약학적 제제로 투여할 수 있다.
[실시예]
다음으로 실시예를 들어, 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기로 한다.
[실시예 1]
표 1 에서 나타낸 유도체 (8) 의 100g , 유당 55g, 및 건조 감자 전분 41g 의 혼합물을 물 20 ㎖ 과 섞은 후, 16 메시 (mesh) 의 스크린을 통해 압출시키고 40 ℃ 에서 건조시켜 과립화하였다. 이어서 스테아린산 마그네슘 4g 과 균일하게 혼합하여 상법에 의해 타정 (打錠) 하여 1 정 200 mg 중에 100 mg 의 유도체 8 을 함유하는 정제를 수득하였다.
[실시예 2]
실시예 1 에 나타낸 유도체 (8) 대신에 유도체 (4) 를 사용하여 실시예 1 과 같은 방법으로 1 정 200 mg 중에 100 mg 의 유도체 (4) 를 함유하는 정제를 수득하였다.
[실시예 3]
실시예 1 의 유도체 (8) 대신에 유도체 (10) 을 사용하여 실시예 1 과 같은 방법으로 1 정 200 mg 중에 100 mg 의 유도체 (10) 을 함유하는 정제를 수득하였다.
[실시예 4]
실시예 1 의 유도체 (8) 대신에 유도체 (24) 를 사용하여 실시예 1 과 같은 방법으로 1 정 200 mg 중에 100 mg 의 유도체 (24) 를 함유하는 정제를 수득하였다.
[실시예 5]
실시예 1 의 유도체 (8) 대신에 유도체 (25) 를 사용하여 실시예 1 과 같은 방법으로 1 정 200 mg 중에 100 mg 의 유도체 (25) 를 함유하는 정제를 수득하였다.
[실시예 6]
실시예 1 의 유도체 (8) 대신에 유도체 (29) 를 사용하여 실시예 1 과 같은 방법으로 1 정 200 mg 중에 100 mg 의 유도체 (29) 를 함유하는 정제를 수득하였다.
[실시예 7]
실시예 1 의 유도체 (8) 대신에 유도체 (49) 를 사용하여 실시예 1 과 같은 방법으로 1 정 200 mg 중에 100 mg 의 유도체 (49) 를 함유하는 정제를 수득하였다.
[실시예 8]
실시예 1 의 유도체 (8) 대신에 유도체 (50) 을 사용하여 실시예 1 과 같은 방법으로 1 정 200 mg 중에 100 mg 의 유도체 (50) 을 함유하는 정제를 수득하였다.
[실시예 9]
실시예 1 의 유도체 (8) 대신에 유도체 (51) 을 사용하여 실시예 1 과 같은 방법으로 1 정 200 mg 중에 100 mg 의 유도체 (51) 을 함유하는 정제를 수득하였다.
[실시예 10]
실시예 1 의 유도체 (8) 대신에 유도체 (54) 를 사용하여 실시예 1 과 같은 방법으로 1 정 200 mg 중에 100 mg 의 유도체 (54) 를 함유하는 정제를 수득하였다.
[실시예 11]
실시예 1 과 동일한 방법으로 수득한 과립 196g 을 스테아린산 마그네슘 4g 과 혼합한 후, 이것을 200 mg 씩, 2 호 캡슐에 충진하여 1 캡슐에 유도체 (8) 을 100 mg 함유하는 경 (硬) 캡슐제를 수득하였다.
[실시예 12]
실시예 11 의 유도체 (8) 대신에 유도체 (4) 를 사용하여 실시예 11 과 같은 방법으로 1 캡슐에 유도체 (4) 을 100 mg 함유하는 경캡슐제를 수득하였다.
[실시예 13]
실시예 11 의 유도체 (8) 대신에 유도체 (10) 을 사용하여 실시예 11 과 같은 방법으로 1 캡슐에 유도체 (10) 를 100 mg 함유하는 경캡슐제를 수득하였다.
[실시예 14]
실시예 11 의 유도체 (8) 대신에 유도체 (24) 를 사용하여 실시예 11 과 같은 방법으로 1 캡슐에 유도체 (24) 를 100 mg 함유하는 경캡슐제를 수득하였다.
[실시예 15]
실시예 11 의 유도체 (8) 대신에 유도체 (25) 를 사용하여 실시예 11 과 같은 방법으로 1 캡슐에 유도체 (25) 를 100 mg 함유하는 경캡슐제를 수득하였다.
[실시예 16]
실시예 11 의 유도체 (8) 대신에 유도체 (29) 를 사용하여 실시예 11 과 같은 방법으로 1 캡슐에 유도체 (29) 를 100 mg 함유하는 경캡슐제를 수득하였다.
[실시예 17]
실시예 11 의 유도체 (8) 대신에 유도체 (49) 를 사용하여 실시예 11 과 같은 방법으로 1 캡슐에 유도체 (49) 를 100 mg 함유하는 경캡슐제를 수득하였다.
[실시예 18]
실시예 11 의 유도체 (8) 대신에 유도체 (50) 을 사용하여 실시예 11 과 같은 방법으로 1 캡슐에 유도체 (50) 을 100 mg 함유하는 경캡슐제를 수득하였다.
[실시예 19]
실시예 11 의 유도체 (8) 대신에 유도체 (51) 을 사용하여 실시예 11 과 같은 방법으로 1 캡슐에 유도체 (51) 을 100 mg 함유하는 경캡슐제를 수득하였다.
[실시예 20]
실시예 11 의 유도체 (8) 대신에 유도체 (54) 를 사용하여 실시예 11 과 같은 방법으로 1 캡슐에 유도체 (54) 를 100 mg 함유하는 경캡슐제를 수득하였다.
[실시예 21]
실시예 3 의 10.0g , 유당 84.0g , 결정성 셀룰로오스 4.5g , 스테아린산 마그네슘 1.5g 을 충분히 혼합하여, 1g 중에 유도체 (3) 을 100 mg 함유하는 산제를 수득하였다.
[실시예 22]
실시예 21 에서의 유도체 (3) 대신에 유도체 (6) 을 사용하여 실시예 21 과 같은 방법으로 1g 중에 유도체 (6) 을 100 mg 함유하는 산제를 수득하였다.
[실시예 23]
실시예 21 에서의 유도체 (3) 대신에 유도체 (9) 를 사용하여 실시예 21 과 같은 방법으로 1g 중에 유도체 (9) 를 100 mg 함유하는 산제를 수득하였다.
[제조예]
다음의 제조예에 의하여 본 발명의 리파마이신 유도체의 제조법을 나타낸다. 박층크로마토그래피는 실리카겔을 탄체로 하여 실시하고, 양자핵 자기공명 스펙트럼은 테트라메틸실란을 내부 표준으로 하는 클로로포름 용액으로 측정하고 시그널 위치는 ppm 단위로 표시하였다.
[제조예 1] (유도체 (23) 의 합성)
벤조퀴사디노 리파마이신 [헤르베티카 키미카 엑터 (Helv. Chim. Acta) 제 56 권, 2369 페이지 (1973 년) 에 기재된 방법으로 합성] 1.57g 을 N,N-디메틸아세트아미드 3.35 ㎖ 에 용해시켜 온도를 50 ℃ 로 높였다. 여기에 N-에틸피페라진 0.46g , 이산화망간 0.52g 을 첨가하고 50 ℃ 에서 14 시간 동안 반응시켰다. 반응액에 아세트산에틸 30 ㎖ 를 첨가하여 희석시키고, 규조토를 여과 보조제로 하여 반응액 중의 고형물을 여과 분리시켜 로오트 상의 고형물을 소량의 아세트산에틸로 세정하였다. 아세트산에틸 여과액 및 세정액을 합쳐 0.03 몰/ℓ 의 염산 30 ㎖ 로 1 회, 포화식염수 30 ㎖ 로 2 회 세정한 후, 황산 마그네슘으로 탈수시켰다. 감압하에서 용매를 증류시키고 수득된 조생성물을 와코오 겔 C-200 (와코오 쥰야쿠 코오교오 (주) 제품인 칼럼크로마토그래피용 실리카겔의 상품명) 6g 을 사용하고, 클로로포름을 전개 (展開) 용매로 하는 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하였다. 목적물을 포함하는 획분을 모아 감압하에서 농축 건조시키고, 60 ℃ 에서 아세트산에틸 10 ㎖ 에 용해시킨 후, 헥산 20 ㎖ 을 첨가하여 실온까지 서서히 냉각시키고 결정 석출하였다. 수득량은 0.50g 이었다.
박층 크로마토그래피 :
Rf 0.26 청색 스포트 (전개용매 : 클로로포름/메탄올 = 95/5 용량비), Rf 0.04 청색 스포트 (전개용매 : 톨루엔/tert-부탄올 = 9/1 용량비)
양성자 핵자기 공명스펙트럼 :
도입한 N-에틸피페라진에서 유래하는 시그널 :
1.14 (CH2CH3), 2.49 (CH2CH3),
2.60 (NCH2CH2NCH2CH3),
3.53 (NCH2CH2NCH2CH3)
[제조예 2] (유도체 (24) 의 합성)
제조예 1 의 N-에틸피페라진을 대신하여, N-이소프로필피페라진 0.51g 을 이용하여 동일 조건에서 16 시간 동안 반응시켰다. 제조예 1 과 동일한 뒤처리를 실시하고, 뒤처리에 의해 수득한 아세트산에틸 용액을 감압하에서 농축 건조시켜 조생성물을 수득하였다. 조생성물을 아세트산에틸 5 ㎖ 에 용해한 후, 헥산 15 ㎖ 를 첨가하고, 실온까지 서서히 냉각시켜 결정을 석출하였다. 동일한 결정 석출을 다시 한번 실시하고, 와코오 겔 C-200 의 2g 를 이용하여 클로로포름을 전개용매로 하는 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하였다. 목적물을 함유하는 획분을 모아, 감압하에서 농축 건조시키고 60℃ 에서 아세트산에틸 5 ㎖ 에 용해시킨 후, 헥산 15 ㎖ 를 첨가하여 실온까지 서서히 냉각시키고 결정 석출하였다. 수득량은 0.44g 이었다.
박층 크로마토그래피 :
Rf 0.32 청색 스포트 (전개용매 : 클로로포름/메탄올 = 95/5 용량비), Rf 0.10 청색 스포트 (전개용매 : 톨루엔/tert-부탄올 = 9/1 용량비)
양성자 핵자기 공명스펙트럼 :
도입한 N-에틸피페라진에서 유래하는 시그널 :
1.09 (CH (CH3)2),
2.67 (NCH2CH2NCH (CH3)2),
2.76 (CH (CH3)2), (NCH2CH2NCH (CH3)2)
[제조예 3] (유도체 (25) 의 합성)
제조예 1 의 N-에틸피페라진을 대신하여, N-프로필피페라진 0.51g 을 이용하여 동일 조건에서 15 시간 동안 반응시켰다. 반응액에 아세트산에틸 30 ㎖ 를 첨가하여 희석시키고, 규조토를 여과보조제로 하여 반응액 중의 고형물을 여과 선별하고, 로오트 상의 고형물을 소량의 아세트산에틸로 세정하였다. 아세트산에틸 여과액 및 세정액을 합하여 감압하에서 농축시키고, 다시 아세트산에틸 10 ㎖ 에 용해시켜 교반하에서 헥산 30 ㎖ 를 적하하여 목적물을 침전시켰다. 수득된 조생성물을 와코오 겔 C-200 의 3g 을 이용하여 클로로포름을 전개용매로 하는 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하였다. 목적물을 함유하는 획분을 모아, 감압하에서 농축 건조시키고 60℃ 에서 아세트산에틸 10 ㎖ 에 용해시킨 후, 헥산 16 ㎖ 를 첨가하여 실온까지 서서히 냉각시키고 결정 석출하였다. 수득량은 0.69g 이었다.
박층 크로마토그래피 :
Rf 0.38 청색 스포트 (전개용매 : 클로로포름/메탄올 = 95/5 용량비), Rf 0.13 청색 스포트 (전개용매 : 톨루엔/tert-부탄올 = 9/1 용량비)
양성자 핵자기 공명스펙트럼 :
도입한 N-프로필피페라진에서 유래하는 시그널 :
0.95 (CH2CH2CH3), 1.55 (CH2CH2CH3)
2.37 (CH2CH2CH3),
2.59 (NCH2CH2NCH2CH2CH3),
3.63 (NCH2CH2NCH2CH2CH3)
[제조예 4] (유도체 (26) 의 합성)
제조예 1 의 N-에틸피페라진을 대신하여, N-이소부틸피페라진 0.57g 을 이용하여 동일 조건에서 16 시간 동안 반응시켰다. 제조예 1 과 동일한 뒤처리를 실시하고, 뒤처리에 의해 수득한 아세트산에틸 용액을 감압하에서 농축 건조시켜 조생성물을 수득하였다. 수득된 조생성물을 와코오 겔 C-200 의 30g 을 이용하여 톨루엔/tert-부탄올 = 95/5 용량비를 전개용매로 하는 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하였다. 목적물을 함유하는 획분을 모아, 감압하에서 농축 건조시키고 60℃ 에서 아세트산에틸 10 ㎖ 에 용해시킨 후, 헥산 30 ㎖ 을 첨가하여 실온까지 서서히 냉각시키고 결정 석출하였다. 그리고 완전히 동일한 결정 석출을 다시 한번 실시하였다. 수득된 결정 석출품을 60 ℃ 에서 톨루엔 10 ㎖ 에 용해시킨 후, 헥산 10 ㎖ 를 첨가하고 실온에서 서서히 냉각시키고 결정 석출하였다. 이어서, 와코오 겔 C-200 의 2g 이용하여 톨루엔/tert-부탄올 = 95/5 용량비를 전개용매로 하는 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하였다. 수득된 조정제물 (粗精製物) 을 60 ℃ 에서 톨루엔 5 ㎖ 에 용해시킨 후, 헥산 8 ㎖ 을 첨가하여 실온까지 서서히 냉각시키고 결정 석출하였다. 수득된 결정 석출물을 다시 실리카겔 60 (이·메이크 (E. Merck) 사), 200×200×2 ㎜, 전개용매 클로로포름/메탄올 = 97/3 용량비에 의한 배분 박층크로마토그래피로 정제하였다. 수득된 정제품을 60 ℃ 에서 톨루엔 5 ㎖ 에 용해시킨 후, 헥산 15 ㎖ 를 첨가하고 실온에서 서서히 냉각시켜 결정 석출하였다. 수득량은 0.50g 이었다.
박층 크로마토그래피 :
Rf 0.54 청색 스포트 (전개용매 : 클로로포름/메탄올 = 95/5 용량비), Rf 0.35 청색 스포트 (전개용매 : 톨루엔/tert-부탄올 = 9/1 용량비)
양성자 핵자기 공명스펙트럼 :
도입한 N-이소부틸피페라진에서 유래하는 시그널 :
0.93 (CH2CH (CH3)2),
1.68 (CH2CH (CH3)2), 2.14 (CH2CH (CH3)2)
2.55 (NCH2CH2NCH2CH (CH3)2),
3.52 (NCH2CH2NCH2CH (CH3)2)
[제조예 5] (유도체 (27) 의 합성)
제조예 1 의 N-에틸피페라진을 대신하여, N-부틸피페라진 0.57g 을 이용하여 동일 조건에서 15 시간 동안 반응시켰다. 제조예 1 과 동일한 뒤처리를 실시하고, 뒤처리에 의해 수득한 아세트산에틸 용액을 감압하에서 농축 건조시켜 조생성물을 수득하였다. 수득된 조생성물을 와코오 겔 C-200 의 3g 을 이용하여 클로로포름을 전개용매로 하는 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하였다. 다시, 와코오 겔 C-200 의 6g 을 이용하는 동일한 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하였다. 목적물을 함유하는 획분을 모아, 감압하에서 농축 건조시키고 60℃ 에서 아세트산에틸 10 ㎖ 에 용해시킨 후, 헥산 10 ㎖ 을 첨가하여 실온까지 서서히 냉각시키고 결정 석출하였다. 수득량은 0.74g 이었다.
박층 크로마토그래피 :
Rf 0.44 청색 스포트 (전개용매 : 클로로포름/메탄올 = 95/5 용량비), Rf 0.19 청색 스포트 (전개용매 : 톨루엔/tert-부탄올 = 9/1 용량비)
양성자 핵자기 공명스펙트럼 :
도입한 N-부틸피페라진에서 유래하는 시그널 :
0.95 (CH2CH2CH2CH3), 1.36 (CH2CH2CH2CH3),
1.53 (CH2CH2CH2CH3), 2.40 (CH2CH2CH2CH3)
2.59 (NCH2CH2NCH2CH2CH2CH3),
3.52 (NCH2CH2NCH2CH2CH2CH3)
[제조예 6] (유도체 (28) 의 합성)
제조예 1 의 N-에틸피페라진을 대신하여, N-시클로프로필피페라진 0.50g 을 이용하여 동일 조건에서 22 시간 동안 반응시켰다. 제조예 1 과 동일한 뒤처리를 실시하고, 뒤처리에 의해 수득한 아세트산에틸 용액을 감압하에서 농축 건조시켜 조생성물을 수득하였다. 수득된 조생성물을 와코오 겔 C-200 의 30g 을 이용하여 톨루엔/tert-부탄올 = 95/5 용량비를 전개용매로 하는 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하였다. 목적물을 함유하는 획분을 모아, 감압하에서 농축 건조시키고 60℃ 에서 아세트산에틸 10 ㎖ 에 용해시킨 후, 헥산 10 ㎖ 을 첨가하여 실온까지 서서히 냉각시키고 결정 석출하였다. 수득량은 0.92g 이었다.
박층 크로마토그래피 :
Rf 0.49 청색 스포트 (전개용매 : 클로로포름/메탄올 = 95/5 용량비), Rf 0.24 청색 스포트 (전개용매 : 톨루엔/tert-부탄올 = 9/1 용량비)
양성자 핵자기 공명스펙트럼 :
도입한 N-시클로피페라진에서 유래하는 시그널 :
[제조예 7] (유도체 (29) 의 합성)
제조예 1 의 N-에틸피페라진을 대신하여, N- (2-프로페닐) 피페라진 0.50g 을 이용하여 동일 조건에서 15 시간 동안 반응시켰다. 제조예 1 과 동일한 뒤처리를 실시하고, 뒤처리에 의해 수득한 아세트산에틸 용액을 감압하에서 농축 건조시켜 조생성물을 수득하였다. 수득된 조생성물을 와코오 겔 C-200 의 6g 을 이용하여 클로로포름, 이어서 클로로포름/메탄올 = 95/5 용량비를 전개용매로 하는 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하였다. 다시, 와코오 겔 C-200 의 3g 을 이용하여 클로로포름을 전개용매로 하는 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하였다. 목적물을 함유하는 획분을 모아, 감압하에서 농축 건조시키고 60℃ 에서 톨루엔 4 ㎖ 에 용해시킨 후, 헥산 10 ㎖ 을 첨가하여 실온까지 서서히 냉각시키고 결정 석출하였다. 수득량은 0.74g 이었다.
박층 크로마토그래피 :
Rf 0.40 청색 스포트 (전개용매 : 클로로포름/메탄올 = 95/5 용량비), Rf 0.15 청색 스포트 (전개용매 : 톨루엔/tert-부탄올 = 9/1 용량비)
양성자 핵자기 공명스펙트럼 :
도입한 N- (2-프로페닐) 피페라진에서 유래하는 시그널 :
2.61 (NCH2CH2NCH2CH = CH2),
3.07 (CH2CH= CH2)
3.52 (NCH2CH2NCH2CH = CH2),
4.98, 5.22 (CH2CH= CH2), 5.88 (CH2CH= CH2)
[제조예 8] (유도체 (30) 의 합성)
제조예 1 의 N-에틸피페라진을 대신하여, 1,2-디메틸피페라진 0.46g 을 이용하여 동일 조건에서 16 시간 동안 반응시켰다. 제조예 1 과 동일한 뒤처리를 실시하고, 뒤처리에 의해 수득된 아세트산에틸 용액을 감압하에서 농축 건조시켜 조생성물을 수득하였다. 수득된 조생성물을 와코오 겔 C-200 의 3g 을 이용하여 클로로포름을 전개용매로 하는 실리카겔 칼럼크로마토그래피를 2 회 반복하고 정제하였다. 목적물을 함유하는 획분을 모아, 감압하에서 농축 건조시키고 60℃ 에서 톨루엔 5 ㎖ 에 용해시킨 후, 헥산 10 ㎖ 을 첨가하여 실온까지 서서히 냉각시키고 결정 석출하였다. 수득된 결정 석출물을 다시 실리카겔 60, 200×200×2 ㎜, 전개용매 클로로포름/메탄올 = 97/3 용량비에 의한 배분 박층크로마토그래피로 정제하였다. 수득된 정제품을 60 ℃ 에서 톨루엔 3 ㎖ 에 용해시킨 후, 헥산 10 ㎖ 를 첨가하고 실온에서 서서히 냉각시켜 결정 석출하였다. 수득량은 0.15g 이었다.
박층 크로마토그래피 :
Rf 0.22 청색 스포트 (전개용매 : 클로로포름/메탄올 = 95/5 용량비), Rf 0.04 청색 스포트 (전개용매 : 톨루엔/tert-부탄올 = 9/1 용량비)
양성자 핵자기 공명스펙트럼 :
도입한 1,2-디메틸피페라진에서 유래하는 시그널 :
[제조예 9] (유도체 (31) 의 합성)
제조예 1 의 N-에틸피페라진을 대신하여, 1-에틸-2-메틸피페라진 0.51g 을 이용하여 동일 조건에서 21 시간 동안 반응시켰다. 제조예 1 과 동일한 뒤처리를 실시하고, 뒤처리에 의해 수득된 아세트산에틸 용액을 감압하에서 농축 건조시켜 조생성물을 수득하였다. 수득된 조생성물을 와코오 겔 C-200 의 3g 을 이용하여 클로로포름을 전개용매로 하는 실리카겔 칼럼크로마토그래피를 2 회 반복하여 정제하였다. 목적물을 함유하는 획분을 모아, 감압하에서 농축 건조시키고 60 ℃ 에서 아세트산에틸 10 ㎖ 에 용해시킨 후, 헥산 30 ㎖ 을 첨가하여 실온까지 서서히 냉각시키고 결정 석출하였다. 수득량은 0.51g 이었다.
박층 크로마토그래피 :
Rf 0.26 청색 스포트 (전개용매 : 클로로포름/메탄올 = 95/5 용량비), Rf 0.06 청색 스포트 (전개용매 : 톨루엔/tert-부탄올 = 9/1 용량비)
양성자 핵자기 공명스펙트럼 :
도입한 1-에틸-2-메틸피페라진에서 유래하는 시그널 :
[제조예 10] (유도체 (32) 의 합성)
제조예 1 의 N-에틸피페라진을 대신하여, 1-이소프로필-2-메틸피페라진 0.57g 을 이용하여 동일 조건에서 20 시간 동안 반응시켰다. 제조예 1 과 동일한 뒤처리를 실시하고, 뒤처리에 의해 수득된 아세트산에틸 용액을 감압하에서 농축 건조시켜 조생성물을 수득하였다. 수득된 조생성물을 와코오 겔 C-200 의 3.5g 을 이용하여 클로로포름을 전개용매로 하는 실리카겔 칼럼크로마토그래피를 2 회 반복하여 정제하였다. 다시, 와코오 겔 C-200 의 1.5g 을 이용하여 클로로포름을 전개용매로 하는 실리카겔 칼럼크로마토그래피를 2 회 반복하여 정제하였다. 목적물을 함유하는 획분을 모아, 감압하에서 농축 건조시키고 60 ℃ 에서 톨루엔 5 ㎖ 에 용해시킨 후, 헥산 10 ㎖ 을 첨가하여 실온까지 서서히 냉각시키고 결정 석출하였다. 수득량은 0.37g 이었다.
박층 크로마토그래피 :
Rf 0.32 청색 스포트 (전개용매 : 클로로포름/메탄올 = 95/5 용량비), Rf 0.13 청색 스포트 (전개용매 : 톨루엔/tert-부탄올 = 9/1 용량비)
양성자 핵자기 공명스펙트럼 :
도입한 1-이소프로필-2--메틸피페라진에서 유래하는 시그널 :
[제조예 11] (유도체 (33) 의 합성)
제조예 1 의 N-에틸피페라진을 대신하여, 1,2,6-트리메틸피페라진 0.51g 을 이용하여 동일 조건에서 16 시간 동안 반응시켰다. 제조예 1 과 동일한 뒤처리를 실시하고, 뒤처리에 의해 수득된 아세트산에틸 용액을 감압하에서 농축 건조시켜 조생성물을 수득하였다. 수득된 조생성물을 와코오 겔 C-200 의 30g 을 이용하여 톨루엔/tert-부탄올 = 95/5 용량비를 전개용매로 하는 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하였다. 목적물을 함유하는 획분을 모아, 감압하에서 농축 건조시키고 60 ℃ 에서 아세트산에틸 10 ㎖ 에 용해시킨 후, 헥산 10 ㎖ 을 첨가하여 실온까지 서서히 냉각시키고 결정 석출하였다. 수득량은 0.44g 이었다.
박층 크로마토그래피 :
Rf 0.29 청색 스포트 (전개용매 : 클로로포름/메탄올 = 95/5 용량비), Rf 0.07 청색 스포트 (전개용매 : 톨루엔/tert-부탄올 = 9/1 용량비)
양성자 핵자기 공명스펙트럼 :
도입한 1,2,6-트리메틸피페라진에서 유래하는 시그널 :
1.22 (NCH2CH (CH3) NCH3), 2.32 (NCH3),
2.88 (NCH2CH (CH3) NCH3),
3.76 (NCH2CH (CH3) NCH3)
[제조예 12] (유도체 (34) 의 합성)
제조예 1 의 N-에틸피페라진을 대신하여, 2,6-디메틸-1-에틸피페라진 0.57g 을 이용하여 동일 조건에서 14 시간 동안 반응시켰다. 제조예 1 과 동일한 뒤처리를 실시하고, 뒤처리에 의해 수득된 아세트산에틸 용액을 감압하에서 농축 건조시켜 조생성물을 수득하였다. 수득된 조생성물을 와코오 겔 C-200 의 3g 을 이용하여 클로로포름을 전개용매로 하는 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하였다. 목적물을 함유하는 획분을 모아, 감압하에서 농축 건조시키고 60 ℃ 에서 아세트산에틸 5 ㎖ 에 용해시킨 후, 헥산 15 ㎖ 을 첨가하여 실온까지 서서히 냉각시키는 결정 석출을 2 회 반복하여 실시하였다. 수득된 결정 석출품을 다시 실리카겔 60, 200×200×2 ㎜, 전개용매 클로로포름/메탄올 = 97/3 용량비에 의한 배분 박층크로마토그래피로 정제하였다. 수득된 정제품을 60 ℃ 에서 톨루엔 5 ㎖ 에 용해시킨 후, 헥산 15 ㎖ 를 첨가하고 실온에서 서서히 냉각시켜 결정 석출하였다. 수득량은 0.56g 이었다.
박층 크로마토그래피 :
Rf 0.33 청색 스포트 (전개용매 : 클로로포름/메탄올 = 95/5 용량비), Rf 0.11 청색 스포트 (전개용매 : 톨루엔/tert-부탄올 = 9/1 용량비)
양성자 핵자기 공명스펙트럼 :
도입한 2,6-디메틸-1-에틸피페라진에서 유래하는 시그널 :
0.93 (CH2CH3),
1.20 (NCH2CH (CH3) NCH2CH3),
2.77 (CH2CH3),
2.98 (NCH2CH2(CH3) NCH2CH3),
3.76 (NCNCH2CH (CH3) NCH2CH3)
[제조예 13] (유도체 (35) 의 합성)
제조예 1 의 N-에틸피페라진을 대신하여, 2,6-디메틸-1-프로필피페라진 0.63g 을 이용하여 동일 조건에서 16 시간 동안 반응시켰다. 제조예 1 과 동일한 뒤처리를 실시하고, 뒤처리에 의해 수득된 아세트산에틸 용액을 감압하에서 농축 건조시켜 조생성물을 수득하였다. 수득된 조생성물을 와코오 겔 C-200 의 30g 을 이용하여 클로로포름/메탄올 = 95/5 용량비를 전개용매로 하는 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하였다. 이어서, 수득된 조정제물을 와코오 겔 C-200 의 6g 을 이용하여 클로로포름을 전개용매로 하는 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하고, 다시, 전개용매를 톨루엔으로 대체시킨 동일한 스케일의 크로마토그래피를 실시하였다. 수득된 조정제물을 실리카겔 60, 200×200×2 ㎜, 전개용매 클로로포름/메탄올 = 95/5 용량비에 의한 배분 박층크로마토그래피로 정제하였다. 목적물을 함유하는 부분을 잘라내어 용매를 추출한 후, 농축 건조시켰다. 수득량은 0.23g 이었다.
박층 크로마토그래피 :
Rf 0.40 청색 스포트 (전개용매 : 클로로포름/메탄올 = 95/5 용량비), Rf 0.18 청색 스포트 (전개용매 : 톨루엔/tert-부탄올 = 9/1 용량비)
양성자 핵자기 공명스펙트럼 :
도입한 2,6-디메틸-1-프로필렌피페라진에서 유래하는 시그널 :
0.86 (CH2CH2CH3),
1.19 (NCH2CH (CH3) NCH2CH2CH3),
1.42 (CH2CH2CH3), 2.75 (CH2CH2CH3),
2.75 (NCH2CH (CH3) NCH2CH2CH3),
3.75 (NCH2CH (CH3) NCH2CH2CH3)
[제조예 14] (유도체 (36) 의 합성)
제조예 1 의 N-에틸피페라진을 대신하여, 1-이소프로필-3-메틸피페라진 0.57g 을 이용하여 동일 조건에서 119 시간 동안 반응시켰다. 제조예 1 과 동일한 뒤처리를 실시하고, 뒤처리에 의해 수득된 아세트산에틸 용액을 감압하에서 농축 건조시켜 조생성물을 수득하였다. 수득된 조생성물을 와코오 겔 C-200 의 6g 을 이용하여 클로로포름을 전개용매로 하는 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하였다. 이어서, 수득된 조생성물을 실리카겔 60, 200×200×2 ㎜, 전개용매 클로로포름/메탄올 = 95/5 용량비에 의한 배분 박층크로마토그래피를 3 회 반복하여 정제하였다. 목적물을 함유하는 부분을 잘라내어 용매를 추출한 후, 농축 건조시켰다. 수득량은 0.29g 이었다.
박층 크로마토그래피 :
Rf 0.47 청색 스포트 (전개용매 : 클로로포름/메탄올 = 95/5 용량비), Rf 0.29 청색 스포트 (전개용매 : 톨루엔/tert-부탄올 = 9/1 용량비)
양성자 핵자기 공명스펙트럼 :
도입한 1-이소프로필-3-메틸피페라진에서 유래하는 시그널 :
[제조예 15] (유도체 (37) 의 합성)
제조예 1 의 N-에틸피페라진을 대신하여, 1,2,5-트리메틸피페라진 0.51g 을 이용하여 동일 조건에서 45 시간 동안 반응시켰다. 제조예 1 과 동일한 뒤처리를 실시하고, 뒤처리에 의해 수득된 아세트산에틸 용액을 감압하에서 농축 건조시켜 조생성물을 수득하였다. 수득된 조생성물을 와코오 겔 C-200 의 6g 을 이용하여 클로로포름을 전개용매로 하는 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하였다. 수득된 조생성물을 실리카겔 60, 200×200×2 ㎜, 전개용매 클로로포름/메탄올 = 95/5 용량비에 의한 배분 박층크로마토그래피로 정제하였다. 수득된 조전제물을 다시, 실리카겔 60, 200×200×2 ㎜, 전개용매 클로로포름/메탄올 = 95/5 용량비에 의한 배분 박층크로마토그래피로 정제하였다. 다시, 전개용매 클로로포름/메탄올 = 90/10 용량비로 한 동일한 배분 박층크로마토그래피로 2 회 정제하였다. 목적물을 함유하는 부분을 잘라내어 용매를 추출한 후, 농축 건조시켰다. 수득량은 0.24g 이었다.
박층 크로마토그래피 :
Rf 0.26 청색 스포트 (전개용매 : 클로로포름/메탄올 = 95/5 용량비), Rf 0.08 청색 스포트 (전개용매 : 톨루엔/tert-부탄올 = 9/1 용량비)
양성자 핵자기 공명스펙트럼 :
도입한 1,2,5-트리메틸피페라진에서 유래하는 시그널 :
[제조예 16] (유도체 (38) 의 합성)
제조예 1 의 N-에틸피페라진을 대신하여, 2,5-디메틸-1-에틸피페라진 0.57g 을 이용하여 동일 조건에서 67 시간 동안 반응시켰다. 제조예 1 과 동일한 뒤처리를 실시하고, 뒤처리에 의해 수득된 아세트산에틸 용액을 감압하에서 농축 건조시켜 조생성물을 수득하였다. 수득된 조생성물을 와코오 겔 C-200 의 3g 을 이용하여 톨루엔을 전개용매로 하는 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하였다. 수득된 조정제물을 실리카겔 60, 200×200×2 ㎜, 전개용매 클로로포름/메탄올 = 90/10 용량비에 의한 배분 박층크로마토그래피를 2 회 반복하여 정제하였다. 다시, 전개용매를 클로로포름/메탄올 = 95/5 용량비로 한 동일한 배분 박층크로마토그래피로 정제하였다. 수득된 조정제물을 와코오 겔 C-200 의 2g 을 이용하여 톨루엔을 전개용매로 하는 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하였다. 목적물을 함유하는 부분을 모으고 농축건조 후, 고형화시켜 목적물을 수득하였다. 수득량은 0.12g 이었다.
박층 크로마토그래피 :
Rf 0.37 청색 스포트 (전개용매 : 클로로포름/메탄올 = 95/5 용량비), Rf 0.15 청색 스포트 (전개용매 : 톨루엔/tert-부탄올 = 9/1 용량비)
양성자 핵자기 공명스펙트럼 :
도입한 2,5-디메틸-1-에틸피페라진에서 유래하는 시그널 :
[제조예 17] (유도체 (39) 의 합성)
제조예 1 의 N-에틸피페라진을 대신하여, 2,5-디메틸-1-프로필피페라진 0.63g 을 이용하여 동일 조건에서 119 시간 동안 반응시켰다. 제조예 1 과 동일한 뒤처리를 실시하고, 뒤처리에 의해 수득된 아세트산에틸 용액을 감압하에서 농축건조 후, 고형화시켜 조생성물을 수득하였다. 수득된 조생성물을 와코오 겔 C-200 의 10g 을 이용하여 클로로포름을 전개용매로 하는 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하고, 다시 수득된 조정제물을 와코오 겔 C-200 의 3g 을 이용하여 클로로포름을 전개용매로 하는 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하였다. 수득된 조정제물을 다시 실리카겔 60, 200×200×2 ㎜, 전개용매 클로로포름/메탄올 = 95/5 용량비에 의한 배분 박층크로마토그래피로 정제하였다. 다시, 전개용매를 클로로포름/메탄올 = 98/2 용량비로 한 동일한 배분 박층크로마토그래피로 정제하였다. 목적물을 함유하는 부분을 잘라내어 용매를 추출한 후, 농축건조 후, 고형화시켰다. 수득량은 0.21g 이었다.
박층 크로마토그래피 :
Rf 0.51 청색 스포트 (전개용매 : 클로로포름/메탄올 = 95/5 용량비), Rf 0.31 청색 스포트 (전개용매 : 톨루엔/tert-부탄올 = 9/1 용량비)
양성자 핵자기 공명스펙트럼 :
도입한 2,5-디메틸-1-프로필피페라진에서 유래하는 시그널 :
[제조예 18] (유도체 (40) 의 합성)
3′-벤조퀴사디노 리파마이신 [특개소 64-006279 호 공보에 개시된 방법에 의하여 합성] 1.60g 을 N,N-디메틸아세트아미드 4 ㎖ 에 용해시켜 온도를 50 ℃ 로 높였다. 여기에 모르폴린 0.35g , 이산화망간 0.52g 을 첨가하여 50 ℃ 에서 4 시간 동안 반응시켰다. 반응액에 에탄올 30 ㎖ 를 첨가하여 희석시키고, 규조토를 여과보조제로 하여 반응액 중의 고형물을 여과 분리하고, 로오토 상의 고형물을 에탄올 30 ㎖ 로 세정하였다. 에탄올 용액 및 세정액을 합쳐 감압하에서 농축건조 후, 고형화시켜 조생성물을 수득하였다. 수득된 조정제물을 아세트산에틸 4 ㎖ 에 용해시킨 후, 헥산 중에 적하하고 재침전시켰다. 수득된 재침전물을 실리카겔 60, 200×200×2 ㎜, 클로로포름/메탄올 = 98/2 용량비를 전개용매로 하는 배분 박층크로마토그래피로 정제하였다. 수득된 조생성물을 다시, 와코오 겔 C-200 의 70g 및 50g 을 각각 이용하여 클로로포름/메탄올 = 98/2 용량비를 전개용매로 하는 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 순차적으로 정제하였다. 목적물을 함유하는 획분을 모아, 감압하에서 농축건조 후, 고형화시켰다. 수득량은 1.40g 이었다.
박층 크로마토그래피 :
Rf 0.46 청색 스포트 (전개용매 : 클로로포름/메탄올 = 95/5 용량비), Rf 0.33 청색 스포트 (전개용매 : 톨루엔/tert-부탄올 = 9/1 용량비)
양성자 핵자기 공명스펙트럼 :
도입한 모르폴린에서 유래하는 시그널 :
2.83 (NCH2CH2O), 3.46 (NCH2CH2O)
[제조예 19] (유도체 (43) 의 합성)
3′-벤조퀴사디노 리파마이신 1.60g 을 N,N-디메틸아세트아미드 3.35 ㎖ 에 용해시켜 온도를 50 ℃ 로 높였다. 여기에 4-피페라진 염산염·1 수화물 0.61g 과 트리에틸아민 0.84 ㎖ 를 N,N-디메틸아세트아미드 1 ㎖ 에 현탁시킨 것 및 이산화망간 0.52g 을 첨가하여 50 ℃ 에서 18 시간 동안 반응시켰다. 반응액에 아세트산에틸 30 ㎖ 를 첨가하여 희석시키고, 규조토를 여과보조제로 하여 반응액 중의 고형물을 여과 분리하고, 로오토 상의 고형물을 아세트산에틸 50 ㎖ 로 세정하였다. 아세트산에틸 용액 및 세정액을 합쳐, 아세트산에틸 500 ㎖ 로 희석시키고, 물 50 ㎖ 로 4 회, 0.1 몰/ℓ 의 염산 25 ㎖ 로 2 회, 포화식염수 25 ㎖ 로 2 회 세정한 후, 분리된 유기층을 무수황산 마그네슘으로 탈수, 감압하에서 용매를 증류, 농축건조 후, 고형화시킴으로써 조생성물을 수득하였다. 수득된 조생성물을 와코오 겔 C-200 의 40g 을 이용하여 클로로포름을 전개용매로 하는 실리카겔 칼럼크로마토그래피, 이어서 와코오 겔 C-200 의 30g 을 이용하여 클로로포름/메탄올 = 98/2 용량비를 전개용매로 하는 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 순차적으로 정제하였다. 수득된 조생성물을 실리카겔 60, 200×200×2 ㎜, 클로로포름/메탄올 = 95/5 용량비를 전개용매로 하는 배분 박층크로마토그래피로 정제하였다. 목적물을 함유하는 부분을 잘라내고 용매를 추출한 후에, 농축건조 후, 고형화시켰다. 수득량은 0.26g 이었다.
박층 크로마토그래피 :
Rf 0.52 청색 스포트 (전개용매 : 클로로포름/메탄올 = 95/5 용량비), Rf 0.25 청색 스포트 (전개용매 : 톨루엔/tert-부탄올 = 9/1 용량비)
양성자 핵자기 공명스펙트럼 :
도입한 4-피페라진에서 유래하는 시그널 :
1.80, 2.05 (NCH2CH2C = O),
4.00, 5.00 (NCH2CH2C = O)
[제조예 20] (유도체 (44) 의 합성)
4′-피페라진 염산염·1 수화물 0.69g 과 오르토포름트리메틸 2.74 ㎖ 및 p-톨루엔술폰산·1 수화물 86 mg 을 메탄올 9 ㎖ 에 용해시켜, 실온에서 24 시간 동안 반응시켰다. 반응혼합물의 용매를 감압하에서 증류시킨 후, 나머지를 N-디메틸아세트아미드 2 ㎖ 에 용해시켜, 트리에틸아민 1.4 ㎖ 를 첨가하여 4,4-디메톡시피페리딘 용액을 수득하였다.
벤조퀴사디노 리파마이신 1.57g 을 N,N-디메틸아세트아미드 3.35 ㎖ 에 용해시키고 온도를 50 ℃ 로 높였다. 여기에, 상기에서 수득한 4,4-디메톡시피페리딘 용액 및 이산화망간 0.52g 을 첨가하여 50 ℃ 에서 24 시간 동안 반응시켰다. 반응액에 아세트산에틸 30 ㎖ 를 첨가하여 희석시키고, 규조토를 여과보조제로 하여 반응액 중의 고형물을 여과 분리하고, 로오토 상의 고형물을 아세트산에틸 50 ㎖ 로 세정하였다. 아세트산에틸 용액 및 세정액을 합쳐, 아세트산에틸 300 ㎖ 로 희석시키고, 물 100 ㎖ 로 2 회, 포화식염수 50 ㎖ 로 2 회 세정하고, 분리된 유기층을 무수황산 마그네슘으로 탈수, 감압하에서 용매를 증류, 농축건조 후, 고형화시킴으로써 조생성물을 수득하였다. 수득된 조생성물을 와코오 겔 C-200 의 80g 을 이용하여 톨루엔/아세톤 = 3/1 용량비를 전개용매로 하는 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하였다. 수득된 조정제물을 실리카겔 60, 200×200×1 ㎜, 톨루엔/아세톤 = 3/1 용량비를 전개용매로 하는 배분 박층크로마토그래피로 2 회 정제하였다. 다시, 수득된 조정제물을 와코오 겔 C-200 의 80g 을 이용하여 톨루엔/아세톤 = 3/1 용량비를 전개용매로 하는 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하였다. 목적물을 함유하는 획분을 모으고 농축건조 후, 고형화시켜 목적물을 수득하였다. 수득량은 0.48g 이었다.
박층 크로마토그래피 :
Rf 0.66 청색 스포트 (전개용매 : 클로로포름/메탄올 = 95/5 용량비), Rf 0.33 청색 스포트 (전개용매 : 톨루엔/tert-부탄올 = 9/1 용량비)
양성자 핵자기 공명스펙트럼 :
도입한 4,4-디메톡시피페리딘에서 유래하는 시그널 :
1.89 (NCH2CH2C), 3.25 (OCH3),
3.56 (NCH2CH2C)
[제조예 21] (유도체 (45) 의 합성)
4′-피페라진 염산염·1 수화물 0.10g , 오르토포름트리메틸 0.36 ㎖ 및 p-톨루엔술폰산·1 수화물 5 mg 을 메탄올 3.26 ㎖ 에 용해시키고, 실온에서 24 시간 동안 반응시켰다. 반응혼합물의 용매를 감압하에서 증류시킨 후, 나머지를 N-디메틸아세트아미드 1 ㎖ 에 용해시키고 트리에틸아민 1.5 ㎖ 를 첨가하여 4,4-디메톡시피페리딘 용액을 수득하였다.
3′-메틸벤조퀴사디노 리파마이신 0.26g 을 N-디메틸아세트아미드 0.6 ㎖ 에 용해시키고 온도를 50 ℃ 로 높였다. 여기에, 상기에서 수득한 4,4-디메톡시피페리딘 용액 및 이산화망간 85 mg 을 첨가하고, 50 ℃ 에서 24 시간 동안 반응시켰다. 반응액에 아세트산에틸 30 ㎖ 를 첨가하여 희석시키고, 규조토를 여과보조제로 하여 반응액 중의 고형물을 여과 분리하고, 로오토 상의 고형물을 아세트산에틸 50 ㎖ 로 세정하였다. 아세트산에틸 용액 및 세정액을 합쳐, 아세트산에틸 300 ㎖ 로 희석시키고, 물 100 ㎖ 로 2 회, 포화식염수 50 ㎖ 로 2 회 세정하고, 분리된 유기층을 무수황산 마그네슘으로 탈수, 감압하에서 용매를 증류, 농축건조 후, 고형화시킴으로써 조생성물을 수득하였다. 수득된 조생성물을 와코오 겔 C-200 의 2g 을 이용하여 클로로포름을 전개용매로 하는 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하였다. 목적물을 함유하는 획분을 모으고 농축시킨 후, 헥산을 첨가하여 목적물을 침전시켜 분리하였다. 수득량은 0.15g 이었다.
박층 크로마토그래피 :
Rf 0.63 청색 스포트 (전개용매 : 클로로포름/메탄올 = 95/5 용량비), Rf 0.33 청색 스포트 (전개용매 : 톨루엔/tert-부탄올 = 9/1 용량비)
양성자 핵자기 공명스펙트럼 :
도입한 4,4-디메톡시피페라진에서 유래하는 시그널 :
1.80 (NCH2CH2C), 3.22, 3.25, (OCH3),
3.56 (NCH2CH2C)
[제조예 22] (유도체 (46) 의 합성)
제조예 1 의 N-에틸피페라진을 대신하여, 1,4-디옥사-8-아자스피로 [4,5] 데칸테이션 0.57g 을 이용하여 동일 조건에서 24 시간 동안 반응시켰다. 반응액에 아세트산에틸 30 ㎖ 를 첨가하여 희석시키고, 규조토를 여과보조제로 하여 반응액 중의 고형물을 여과 분리하고, 로오토 상의 고형물을 아세트산에틸 50 ㎖ 로 세정하였다. 아세트산에틸 용액 및 세정액을 합쳐, 아세트산에틸 1000 ㎖ 로 희석시키고, 물 100 ㎖ 로 2 회, 0.1 몰/ℓ 의 묽은 염산 50 ㎖ 로 1 회 세정하고, 분리된 유기층을 무수황산 마그네슘으로 탈수, 감압하에서 용매를 증류, 농축건조 후, 고형화시킴으로써 조생성물을 수득하였다. 수득된 조생성물을 와코오 겔 C-200 의 80g 을 이용하여 클로로포름/메탄올 = 50/1 용량비를 전개용매로 하는 실리카겔 칼럼크로마토그래피 및 와코오 겔 C-200 의 100g 을 이용하여 톨루엔/아세톤 = 3/1 용량비를 전개용매로 하는 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 순차적으로 정제하였다. 수득된 조정제물을 실리카겔 60, 200×200×0.5 ㎜, 톨루엔/아세톤 = 4/1 용량비를 전개용매로 하는 배분 박층크로마토그래피로 정제하였다. 목적물을 함유하는 부분을 잘라내어 용매를 추출한 후, 농축건조 후, 고형화시켰다. 수득량은 0.64g 이었다.
박층 크로마토그래피 :
Rf 0.63 청색 스포트 (전개용매 : 클로로포름/메탄올 = 95/5 용량비), Rf 0.31 청색 스포트 (전개용매 : 톨루엔/tert-부탄올 = 9/1 용량비)
양성자 핵자기 공명스펙트럼 :
도입한 1,4-디옥사-8-아자스피로 [4,5] 데칸테이션에서 유래하는 시그널 :
1.80 (NCH2CH2C), 3.66 (NCH2CH2C),
4.02 (OCH2CH2O)
[제조예 23] (유도체 (47) 의 합성)
3′-메틸벤조퀴사디노 리파마이신 1.60g 을 N,N-디메틸아세트아미드 3.35 ㎖ 에 용해시키고 온도를 50 ℃ 로 높였다. 여기에, 1,4-디옥사-8-아자스피로 [4,5] 데칸테이션 0.57g , 이산화망간 0.52g 첨가하여 41 시간 동안 반응시켰다. 반응액에 아세트산에틸 30 ㎖ 를 첨가하여 희석시키고, 규조토를 여과보조제로 하여 반응액 중의 고형물을 여과 분리하고, 로오토 상의 고형물을 아세트산에틸 50 ㎖ 로 세정하였다. 아세트산에틸 용액 및 세정액을 합쳐, 아세트산에틸 800 ㎖ 로 희석시키고, 물 100 ㎖ 로 2 회, 0.1 몰/ℓ 의 묽은 염산 50 ㎖ 로 1 회, 포화식염수 50 ㎖ 로 1 회 세정하고, 분리된 유기층을 무수황산 마그네슘으로 탈수, 감압하에서 용매를 증류, 농축건조 후, 고형화시킴으로써 조생성물을 수득하였다. 수득된 조생성물을 와코오 겔 C-200 의 80g 을 이용하여 클로로포름, 이어서 클로로포름/메탄올 = 50/1 용량비를 전개용매로 하는 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하였다. 목적물을 함유하는 획분을 모아, 농축건조 후, 고형화시켜 목적물을 수득하였다. 수득량은 1.45g 이었다.
박층 크로마토그래피 :
Rf 0.56 청색 스포트 (전개용매 : 클로로포름/메탄올 = 95/5 용량비), Rf 0.30 청색 스포트 (전개용매 : 톨루엔/tert-부탄올 = 9/1 용량비)
양성자 핵자기 공명스펙트럼 :
도입한 1,4-디옥사-8-아자스피로 [4,5] 데칸테이션에서 유래하는 시그널 :
1.70 (NCH2CH2C), 3.65 (NCH2CH2C),
4.01 (OCH2CH2O)
[제조예 24] (유도체 (48) 의 합성)
제조예 18 의 모르폴린을 대신하여, N-메틸피페라진 0.40g 을 이용하여 동일 조건에서 3.5 시간 동안 반응시켰다. 반응액에 아세트산에틸 30 ㎖ 를 첨가하여 희석시키고, 규조토를 여과보조제로 하여 반응액 중의 고형물을 여과 분리하고, 로오토 상의 고형물을 아세트산에틸 50 ㎖ 로 세정하였다. 아세트산에틸 용액 및 세정액을 합쳐, 아세트산에틸 200 ㎖ 로 희석시키고, 0.1 몰/ℓ 의 염산 20 ㎖ 및 포화식염수 20 ㎖ 으로 세정하고, 분리된 유기층을 무수황산 마그네슘으로 탈수, 감압하에서 용매를 증류, 농축건조 후, 고형화시킴으로써 조생성물을 수득하였다. 수득된 조생성물을 와코오 겔 C-200 의 50g 을 이용하여 클로로포름/메탄올 = 95/5 용량비를 전개용매로 하는 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하였다. 수득된 조정제물을 아세트산에틸 10 ㎖ 에 용해시킨 후, 헥산 50 ㎖ 중에 적하하고 재침전시켰다. 침전물을 다시 실리카겔 60, 200×200×2 ㎜, 클로로포름/메탄올 = 95/5 용량비를 전개용매로 하는 배분 박막크로마토그래피로 정제하였다. 이어서, 이 조정제물을 와코오 겔 C-200 의 15g 을 이용하여 클로로포름/톨루엔 = 1/1 용량비, 다시 클로로포름/톨루엔/메탄올 = 95/95/5 용량비를 전개용매로 하는 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하였다. 목적물을 함유하는 획분을 모아, 농축건조 후, 고형화시켜 목적물을 수득하였다. 수득량은 1.21g 이었다.
박층 크로마토그래피 :
Rf 0.20 청색 스포트 (전개용매 : 클로로포름/메탄올 = 95/5 용량비), Rf 0.02 청색 스포트 (전개용매 : 톨루엔/tert-부탄올 = 9/1 용량비)
양성자 핵자기 공명스펙트럼 :
도입한 N-메틸피페라진에서 유래하는 시그널 :
2.35 (NCH3), 2.56, 2.81 (NCH2CH2CH3),
3.53 (NCH2CH2NCH3)
[제조예 25] (유도체 (49) 의 합성)
3′-메틸벤조퀴사디노 리파마이신 0.50g 을 N,N-디메틸아세트아미드 0.84 ㎖ 에 용해시키고 온도를 50 ℃ 로 높였다. 여기에, N-에틸피페라진 0.14g , 이산화망간 0.16g 을 첨가하여 50 ℃ 에서 2 시간 동안 반응시켰다. 반응액에 아세트산에틸 20 ㎖ 를 첨가하여 희석시키고, 규조토를 여과보조제로 하여 반응액 중의 고형물을 여과 분리하고, 로오토 상의 고형물을 아세트산에틸 50 ㎖ 로 세정하였다. 아세트산에틸 용액 및 세정액을 합쳐, 아세트산에틸 500 ㎖ 로 희석시키고, 물 50 ㎖ 로 3 회, 0.1 몰/ℓ 의 묽은 염산 15 ㎖ 로 1 회, 물 50 ㎖ 로 2 회, 포화식염수 50 ㎖ 로 2 회 세정하고, 분리된 유기층을 무수황산 마그네슘으로 탈수, 감압하에서 용매를 증류, 농축건조 후, 고형화시킴으로써 조생성물을 수득하였다. 수득된 조생성물을 아세트산에틸 10 ㎖ 에 용해시킨 후, 헥산 중에 적하하고 재침전시켰다. 수득된 침전물을 와코오 겔 C-200 의 80g 을 이용하여 톨루엔/아세톤 = 3/1 용량비, 이어서 클로로포름/메탄올 = 95/5 용량비를 전개용매로 하는 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하였다. 목적물을 함유하는 획분을 모아 농축건조 후, 고형화시켜 목적물을 수득하였다. 수득량은 0.24g 이었다.
박층 크로마토그래피 :
Rf 0.43 청색 스포트 (전개용매 : 클로로포름/메탄올 = 95/5 용량비), Rf 0.04 청색 스포트 (전개용매 : 톨루엔/tert-부탄올 = 9/1 용량비)
양성자 핵자기 공명스펙트럼 :
도입한 N-에틸피페라진에서 유래하는 시그널 :
1.26 (NCH2CH3), 2.48 (NCH2CH3),
2.60 (NCH2CH2NCH2CH3)
3.54 (NCH2CH2NCH2CH3)
[제조예 26] (유도체 (50) 의 합성)
제조예 23 의 1,4-디옥사-8-아자스피로 [4,5] 데칸테이션을 대신하여, N-이소프로필피페라진 0.51g 을 이용하여, 이산화망간 0.16g 을 첨가하여 50 ℃ 에서 5.5 시간 동안 반응시켰다. 반응액에 아세트산에틸 30 ㎖ 를 첨가하여 희석시키고, 규조토를 여과보조제로 하여 반응액 중의 고형물을 여과 분리하고, 로오토 상의 고형물을 아세트산에틸 50 ㎖ 로 세정하였다. 아세트산에틸 용액 및 세정액을 합쳐, 아세트산에틸 1000 ㎖ 로 희석시키고, 0.1 몰/ℓ 의 염산 50 ㎖ 로 1 회, 물 150 ㎖ 로 1 회, 포화식염수 50 ㎖ 로 2 회 세정하고, 분리된 유기층을 무수황산 마그네슘으로 탈수, 감압하에서 용매를 증류, 농축건조 후, 고형화시킴으로써 조생성물을 수득하였다. 수득된 조생성물을 와코오 겔 C-200 의 80g 을 이용하여 톨루엔/tert-부탄올 = 4/1 용량비, 이어서 클로로포름/메탄올 = 95/5 용량비를 전개용매로 하는 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하였다. 목적물을 함유하는 획분을 모아, 농축건조 후, 고형화시켜 목적물을 수득하였다. 수득량은 1.66g 이었다.
박층 크로마토그래피 :
Rf 0.30 청색 스포트 (전개용매 : 클로로포름/메탄올 = 95/5 용량비), Rf 0.08 청색 스포트 (전개용매 : 톨루엔/tert-부탄올 = 9/1 용량비)
양성자 핵자기 공명스펙트럼 :
도입한 N-이소프로필피페라진에서 유래하는 시그널 :
1.01 (NCH (CH3)2), 2.67 (NCH2CH2NCH),
2.81 (NCH (CH3)2), 3.52 (NCH2CH2NCH)
[제조예 27] (유도체 (51) 의 합성)
제조예 18 의 모르폴린을 대신하여, N-프로필피페라진 0.51g 을 이용하여, 50 ℃ 에서 6 시간 동안 반응시켰다. 반응액에 아세트산에틸 30 ㎖ 를 첨가하여 희석시키고, 규조토를 여과보조제로 하여 반응액 중의 고형물을 여과 분리하고, 로오토 상의 고형물을 아세트산에틸 50 ㎖ 로 세정하였다. 아세트산에틸 용액 및 세정액을 합쳐, 아세트산에틸 500 ㎖ 로 희석시키고, 0.1 몰/ℓ 의 염산 20 ㎖ 로 1 회, 포화식염수 20 ㎖ 로 2 회 세정하고, 분리된 유기층을 무수황산 마그네슘으로 탈수, 감압하에서 용매를 증류, 농축건조 후, 고형화시킴으로써 조생성물을 수득하였다. 수득된 조생성물을 아세트산에틸 15 ㎖ 에 용해시킨 후, 헥산 150 ㎖ 중에 적하하고 재침전시켰다. 수득된 침전물을 와코오 겔 C-200 의 60g 을 이용하여 클로로포름/메탄올 = 95/5 용량비를 전개용매로 하는 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하였다. 목적물을 함유하는 획분을 모아, 농축건조 후, 고형화시켜 목적물을 수득하였다. 수득량은 1.52g 이었다.
박층 크로마토그래피 :
Rf 0.33 청색 스포트 (전개용매 : 클로로포름/메탄올 = 95/5 용량비), Rf 0.13 청색 스포트 (전개용매 : 톨루엔/tert-부탄올 = 9/1 용량비)
양성자 핵자기 공명스펙트럼 :
도입한 N-프로필피페라진에서 유래하는 시그널 :
0.95 (NCH2CH2CH3), 1.56 (NCH2CH2NCH3),
2.36 (NCH2CH2CH3), 2.59 (NCH2CH2NCH2),
3.53 (NCH2CH2NCH3)
[제조예 28] (유도체 (52) 의 합성)
제조예 18 의 모르폴린을 대신하여, N-프로필피페라진 0.57g 을 이용하여, 50 ℃ 에서 8.5 시간 동안 반응시켰다. 반응액에 아세트산에틸 30 ㎖ 를 첨가하여 희석시키고, 규조토를 여과보조제로 하여 반응액 중의 고형물을 여과 분리하고, 로오토 상의 고형물을 아세트산에틸 50 ㎖ 로 세정하였다. 아세트산에틸 용액 및 세정액을 합쳐, 아세트산에틸 1000 ㎖ 로 희석시키고, 물 100 ㎖ 로 2 회, 0.1 몰/ℓ 의 염산 50 ㎖ 로 1 회, 포화식염수 100 ㎖ 로 2 회 세정하고, 분리된 유기층을 무수황산 마그네슘으로 탈수, 감압하에서 용매를 증류, 농축건조 후, 고형화시킴으로써 조생성물을 수득하였다. 수득된 조생성물을 와코오 겔 C-200 의 75g 을 이용하여 클로로포름/메탄올 = 95/5 용량비를 전개용매로 하는 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하였다. 목적물을 함유하는 획분을 모아, 농축건조 후, 고형화시켜 목적물을 수득하였다. 수득량은 1.63g 이었다.
박층 크로마토그래피 :
Rf 0.40 청색 스포트 (전개용매 : 클로로포름/메탄올 = 95/5 용량비), Rf 0.21 청색 스포트 (전개용매 : 톨루엔/tert-부탄올 = 9/1 용량비)
양성자 핵자기 공명스펙트럼 :
도입한 N-부틸피페라진에서 유래하는 시그널 :
0.93 (NCH2CH2CH2CH3), 1.37 (NCH2CH2CH2CH3),
1.51 (NCH2CH2CH2CH3), 2.40 (NCH2CH2CH2CH3),
2.58 (NCH2CH2NCH2), 3.52 (NCH2CH2NCH2)
[제조예 29] (유도체 (53) 의 합성)
제조예 23 의 1,4-디옥사-8-아자스피로 [4,5] 데칸테이션을 대신하여, N- (2-프로페닐) 피페라진 0.50g 을 이용하여, 50 ℃ 에서 7.5 시간 동안 반응시켰다. 반응액에 아세트산에틸 30 ㎖ 를 첨가하여 희석시키고, 규조토를 여과보조제로 하여 반응액 중의 고형물을 여과 분리하고, 로오토 상의 고형물을 아세트산에틸 50 ㎖ 로 세정하였다. 아세트산에틸 용액 및 세정액을 합쳐, 아세트산에틸 1000 ㎖ 로 희석시키고, 0.1 몰/ℓ 의 염산 50 ㎖ 로 1 회, 물 150 ㎖ 로 1 회, 포화식염수 50 ㎖ 로 2 회 세정하고, 분리된 유기층을 무수황산 마그네슘으로 탈수, 감압하에서 용매를 증류, 농축건조 후, 고형화시킴으로써 조생성물을 수득하였다. 수득된 조생성물을 와코오 겔 C-200 의 90g 을 이용하여 클로로포름/메탄올 = 95/5 용량비를 전개용매로 하는 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하였다. 목적물을 함유하는 획분을 모아, 농축건조 후, 고형화시켜 목적물을 수득하였다. 수득량은 1.02g 이었다.
박층 크로마토그래피 :
Rf 0.37 청색 스포트 (전개용매 : 클로로포름/메탄올 = 95/5 용량비), Rf 0.15 청색 스포트 (전개용매 : 톨루엔/tert-부탄올 = 9/1 용량비)
양성자 핵자기 공명스펙트럼 :
도입한 N- (2-프로페닐) 피페라진에서 유래하는 시그널 :
2.60 (NCH2CH2NCH2), 2.81 (NCH2CH = CH2),
3.53 (NCH2CH2NCH2), 5.00, 5.21 (NCH2CH = CH2),
5.85 (NCH2CH = CH2)
[제조예 30] (유도체 (54) 의 합성)
제조예 23 의 1,4-디옥사-8-아자스피로 [4,5] 데칸테이션을 대신하여, 1,2,6-트리메틸피페라진 0.51g 을 이용하여, 50 ℃ 에서 41 시간 동안 반응시켰다. 반응액에 아세트산에틸 30 ㎖ 를 첨가하여 희석시키고, 규조토를 여과보조제로 하여 반응액 중의 고형물을 여과 분리하고, 로오토 상의 고형물을 아세트산에틸 50 ㎖ 로 세정하였다. 아세트산에틸 용액 및 세정액을 합쳐, 아세트산에틸 800 ㎖ 로 희석시키고, 물 100 ㎖ 로 2 회, 0.1 몰/ℓ 의 염산 50 ㎖ 로 1 회, 포화식염수 50 ㎖ 로 2 회 세정하고, 분리된 유기층을 무수황산 마그네슘으로 탈수, 감압하에서 용매를 증류, 농축건조 후, 고형화시킴으로써 조생성물을 수득하였다. 수득된 조생성물을 와코오 겔 C-200 의 90g 을 이용하여 클로로포름/메탄올 = 98/2 용량비를 전개용매로 하는 실리카겔 칼럼크로마토그래피 및 와코오 겔 C-200 의 30g 을 이용하여 클로로포름/메탄올 = 99/1 용량비를 전개용매로 하는 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 순차적으로 정제하였다. 수득된 조생성물을 실리카겔 60, 200×200×25 ㎜, 클로로포름/메탄올 = 95/5 용량비를 전개용매로 하는 배분 박막크로마토그래피로 정제하였다. 목적물을 함유하는 부분을 잘아내어, 농축건조 후, 고형화시켰다. 수득량은 0.29g 이었다.
박층 크로마토그래피 :
Rf 0.32 청색 스포트 (전개용매 : 클로로포름/메탄올 = 95/5 용량비), Rf 0.06 청색 스포트 (전개용매 : 톨루엔/tert-부탄올 = 9/1 용량비)
양성자 핵자기 공명스펙트럼 :
도입한 1,2,6-트리메틸피페라진에서 유래하는 시그널 :
1.21, 1.22 (NCH2CH (CH3)), 2.32 (NCH3),
2.90 (NCH2CH (CH3)),
3.77 (NCH2CH (CH3))
[제조예 31] (유도체 (55) 의 합성)
제조예 25 의 0.46g 을 메탄올 10 ㎖ 에 50 ℃ 로 용해시키고, 30% 를 초과하는 과산화수소 0.57 ㎖ 를 첨가하여 50 ℃ 에서 7 시간, 40 ℃ 에서 15 시간, 50 ℃ 에서 7 시간, 30 ℃ 에서 15 시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 약 4 ㎖ 까지 농축시켜 아세트산에틸 20 ㎖ 와 식염수 20 ㎖ 를 첨가하고, 유기층을 분리시켰다. 분리시킨 유기층을 물 10 ㎖ 로 2 회 세정하였다. 이 때, 타아르 상태의 것이 분리되었으므로, 이것을 클로로포름-메탄올 혼합액으로 용해시켜 유기층에 합쳤다. 유기층을 농축건조 후, 고형화시킨 후, 나머지를 클로로포름에 용해시켜 비용해물을 여과분리하였다. 클로로포름 용액을 감압하에 농축건조 후, 고형화시켰다. 수득된 조생성물을 실리카겔 60, 200×200×2 ㎜, 클로로포름/메탄올 = 8/2 용량비를 전개용매로 하는 배분 박층크로마토그래피 및 전개용매를 클로로포름/메탄올 = 9/1 용량비로 바꾼 동일한 배분 박층크로마토그래피로 순차적으로 정제하였다. 목적물을 함유하는 부분을 잘아내어, 용매를 용출한 후, 농축건조 후, 고형화시켰다. 수득량은 0.29g 이었다.
박층 크로마토그래피 :
Rf 0.31 청색 스포트 (전개용매 : 클로로포름/메탄올 = 8/2 용량비), Rf 0.02 청색 스포트 (전개용매 : 톨루엔/tert-부탄올 = 1/1 용량비)
본 화합물은 고속원자 충격법으로 그 질량 스펙트럼을 측정한 결과, 스펙트럼에는 출발물질에서 16 메스유니트가 큰 피크가 관찰되고, 출발물질에 산소가 도입된 화합물, 즉 N-옥시드 화합물에 일치하는 질량을 나타내는 화합물이라는 것이 판명되었다. 이 결과에 의하여, 본 화합물이 유도체 (25) 의 N-옥시드 화합물이라는 것이 확인되었다.
본 발명에 의거하여, 리파마이신 유도체 또는 그의 생리적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 새로운 헬리코박터 필로리의 감염에 의해 일어나는 질환에 대한 치료제가 제공된다.

Claims (1)

  1. 화학식 1 로 표시되는 리파마이신 유도체 또는 그 생리적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 헬리코박터의 감염에 기인하는 소화기 질환 치료제.
    [화학식 1]
    [식 1 중, X1는 산소 원자 또는 황 원자를 표시하며, R1은 아세틸기 또는 수소 원자를 표시하며, R2는 수산기, 수소 원자 또는 탄소수가 1 내지 3 인 알킬기를 표시하고, R3은 화학식 :
    [식 중, R4,, R5는 서로 동일하거나 상이하며, 탄소수가 1 내지 3 인 알킬기, 또는 화학식 :
    (식 중, j 는 1 내지 3 의 정수를 나타냄) 로 표시되는 기를 나타냄] 로 표시되는 기, 또는
    [식 중, R6, R7은 서로 동일하거나 상이하고, 수소 원자 또는 탄소수가 1 내지 3 인 알킬기를 표시하며, X2는 산소 원자, 황 원자, 카르보닐기, 화학식 :
    {식 중, R8, R9은 서로 동일하거나 상이하고, 수소 원자 또는 탄소수가 1 내지 3 인 알킬기, 또는 R8과 R9이 결합하여 화학식 : - (CH2)k- (식 중, k 는 1 내지 4 의 정수를 표시함) 으로 표시되는 기를 나타냄｝로 표시되는 기, 또는 화학식 :
    (식 중, m 은 0 또는 1 을 나타내고, R10은 수소 원자, 탄소수가 1 내지 6 인 알킬기, 또는 화학식 : - (CH2)nX3- (식 중, n 은 1 내지 4 의 정수를 나타내고, X3는 탄소수가 1 내지 3 인 알콕시기, 비닐기, 에틸기, 또는 화학식 :
    로 표시되는 기를 나타냄) 로 표시되는 기를 나타냄} 로 표시되는 기를 나타냄] 로 표시되는 기를 나타낸다.
KR10-1998-0006462A 1997-02-28 1998-02-27 헬리코박터의감염에기인하는질환치료제 KR100407851B1 (ko)

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