ES2237809T3 - Medicina curativa para la enfermedad causada por infeccion de helicobacter. - Google Patents
Medicina curativa para la enfermedad causada por infeccion de helicobacter.Info
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Abstract
MEDICINA CURATIVA PARA UNA ENFERMEDAD DIGESTIVA CAUSADA POR LA INFECCION POR HELICOBACTER, CONSTITUIDA POR UN DERIVADO DE LA RIFAMICINA QUE RESPONDE A LA FORMULA (I), O UNA SAL DE ESTE FISIOLOGICAMENTE ACEPTABLE.
Description
Medicina curativa para la enfermedad causada por
infección de Heliobacter.
La presente invención se refiere a un medicamento
y a un método para el tratamiento médico de las enfermedades
causadas por la infección de Helicobacter pylori. Más
particularmente, se refiere a un medicamento curativo y a un método
para el tratamiento médico de las enfermedades de los órganos
digestivos como la gastritis, la gastroduodenitis, la gastritis
erosiva, la erosión gástrica, duodenitis erosiva, úlcera gástrica,
úlcera duodenal, etcétera, que están causadas por la infección de
Helicobacter pylori que es difícil de erradicar con fármacos
antibacterianos como las sustancias antibióticas corrientes, los
fármacos antibacterianos sintéticos, etcétera.
Hoy en día se sabe que la infección por
Helicobacter pylori del epitelio gástrico del ser humano es
un hecho importante que precede tanto la gastritis, como la úlcera
gástrica o la úlcera duodenal, y esto es un posible hecho que
precede al cáncer de estómago. Se ha revelado que la recaída de la
úlcera gástrica o la úlcera duodenal se disminuye notablemente con
la erradicación del Helicobacter pylori que infecta el tubo
digestivo, y que se están ensayando varios tipos de medicamentos,
principalmente fármacos antibacterianos, para erradicar la bacteria.
Por ejemplo, se está ensayando la administración de medicamentos
basados en bismuto, de los que son ejemplos el subcitrato de bismuto
coloidal, el subsalicilato de bismuto, etcétera, fármacos
antibacterianos, de los que son ejemplos la amoxicilina, la
ampicilina, la claritromicina, la ofloxacina, la tetraciclina,
etcétera, antriprotozoicos, de los que son ejemplo el tinidazol, el
metronidazol, etcétera, inhibidores de las bombas de protones, de
los que son ejemplos el omeprazol, el lansoprazol, etcétera, tanto
solos como en combinación con dos o tres tipos de ellos. Sin
embargo, para erradicar bien la bacteria es necesario usar una
combinación de varios medicamentos ya que no es suficiente usar el
medicamento solo para este propósito. Además, se sabe que algunas
cepas de Helicobacter pylori aisladas de muestras clínicas
tienen resistencia a los medicamentos habituales, y que se busca
desarrollar un nuevo medicamento que sea efectivo para la erradicar
mejor la bacteria y que se pueda aplicar como remedio para erradicar
la bacteria de más pacientes.
Como resultado de un amplio estudio de los
presentes inventores para desarrollar nuevos medicamentos para
Helicobacter pylori, han encontrado finalmente que los
derivados de la rifamicina expresados según la fórmula (I) tienen
actividad antibacteriana elevada contra Helicobacter pylori,
y así han completado la presente invención.
Específicamente, la presente invención
proporciona un medicamento curativo para una enfermedad de los
órganos digestivos causada por la infección de Helicobacter
que comprende como componente eficaz un derivado de la
rifamicina expresado por la fórmula (I) o una sal fisiológicamente
aceptable del mismo:
en la
que
X^{1} representa un átomo de oxígeno o un átomo
de azufre,
R^{1} representa un grupo acetilo o un átomo de
hidrógeno,
R^{2} representa un grupo alquilo que tiene de
1 a 3 átomos de carbono,
R^{3} representa un grupo expresado por la
fórmula:
en la que R^{4} y R^{5} son lo
mismo o diferentes y cada uno es un grupo alquilo con 1 a 3 átomos
de carbono o 3 en la que j representa un número
entero entre 1 y 3; o un grupo expresado por la
fórmula:
en la que R^{6} y R^{7} son lo
mismo o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, X^{2} representa un
átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo carbonilo,
5 en la que R^{8} y R^{9} son lo mismo o
diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que
tiene de 1 a 3 átomos de carbono, o R^{8} y R^{9}, en
combinación el uno con el otro, representan
-(CH_{2})_{k}- en la que k representa un número entero
entre 1 y 4, o 6 en la que m representa 0 o 1,
R^{10} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono o -(CH_{2})_{n}X^{3}
en la que n representa un número entero entre 1 y 4, y X^{3}
representa un grupo alcoxi que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, un
grupo vinilo, un grupo etinilo, o
7 .
Adicionalmente, la presente invención se refiere
a un medicamento curativo para una enfermedad de los órganos
digestivos causada por la infección de Helicobacter, que
comprende un derivado de rifamicina expresado por la fórmula (I), o
una sal fisiológicamente aceptable del mismo:
en la
que
X^{1} representa un átomo de oxígeno o un átomo
de azufre,
R^{1} representa un grupo acetilo o un átomo de
hidrógeno,
R^{2} representa un grupo hidroxilo o un átomo
de hidrógeno,
R^{3} representa un grupo expresado por la
fórmula:
en la que R^{6} y R^{7} son lo
mismo o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, X^{2} representa un
un grupo carbonilo, 10 en la que R^{8} y R^{9}
son lo mismo o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógen, un
grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, o R^{8} y
R^{9}, en combinación el uno con el otro, representan
-(CH_{2})_{k}- en la que k representa un número entero
entre 1 y 4, o 11 en la que m representa 1, R^{10}
representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a
6 átomos de carbono o -(CH_{2})_{n}
X^{3} en la que n representa un número entero entre 1 y 4, y X^{3} representa un grupo alcoxi que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo vinilo, un grupo etinilo, o12 .
X^{3} en la que n representa un número entero entre 1 y 4, y X^{3} representa un grupo alcoxi que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo vinilo, un grupo etinilo, o
Además, la presente invención proporciona el uso
de un derivado de la rifamicina expresado por la fórmula (I) o una
sal fisiológicamente aceptable del mismo para la producción de un
medicamento curativo para una enfermedad de los órganos digestivos
causada por la infección de Helicobacter.
Adicionalmente, la presente invención proporciona
un método para tratar la enfermedad de los órganos digestivos
causada por la infección de Helicobacter que comprende la
administración de un derivado de la rifamicina expresado por la
fórmula (I) o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.
En la fórmula (I) mencionada arriba cada uno de
los grupos alquilos que tiene de 1 a 3 átomos de carbono expresados
por R^{2}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9}
pueden ser un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un
grupo isopropilo y un grupo ciclopropilo. El grupo alquilo que tiene
de 1 a 6 átomos de carbono expresado por R^{10} puede ser un grupo
alquílico lineal o cíclico, ejemplos de los cuales pueden ser un
grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo,
un grupo ciclopropilo, un grupo butilo, un grupo isobutilo, un grupo
sec-butilo, un grupo tert-butilo, un grupo
ciclobutilo, un grupo ciclopropilmetilo, un grupo pentilo, un grupo
isopentilo, un grupo sec-pentilo, un grupo
tert-pentilo, un grupo ciclopentilo, un grupo
ciclobutilmetilo, un grupo hexilo, un grupo
4-metilpentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo
3-metilciclopentilo, etcétera.
El grupo alcoxi que tiene de 1 a 3 átomos de
carbono expresado por X^{3} puede ser un grupo metoxi, un grupo
etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi y un grupo
ciclopropoxi.
Los derivados de la rifamicina expresados por la
fórmula (I), que se aportan como un medicamento curativo para las
enfermedades causadas por la infección de Helicobacter
pylori, se pueden sintetizar mediante los métodos que vienen a
continuación.
Esto es, los derivados de la rifamicina se pueden
sintetizar con los métodos descritos en la Publicación de Patente
Japonesa Examinada
JP-B-3-58352,
Publicación de Patente Japonesa Examinada
JP-B-5-57275,
Publicación de Patente Japonesa Sin Examinar
JP-A-3-7291,
Publicación de Patente Japonesa Sin Examinar
JP-A-4-103589,
Publicación de Patente Japonesa Sin Examinar
JP-A-3-101689, Chem.
Pharm. Bull. 41, 148 (1993), etcétera. Además, los derivados
de la rifamicina se pueden sintetizar mediante los métodos descritos
en los ejemplos de preparación de esta especificación.
Entre los derivados de la rifamicina expresados
por la fórmula (I), los compuestos en los que R^{1}, R^{2} y
R^{3} son lo mismo que se ha definido antes, y X^{1} representa
un átomo de sulfuro, se pueden sintetizar por el método siguiente.
Esto es, los compuestos se pueden preparar haciendo reaccionar un
compuesto expresado por la siguiente fórmula (II) con un compuesto
expresado como HR^{3} en el que R^{3} es lo mismo que se ha
definido antes en un solvente polar aprotónico como
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida o sulfóxido de dimetilo.
en la que R^{1} y R^{2} son lo
mismo que se ha definido
anteriormente.
Entre los derivados de la rifamicina expresados
por la fórmula (I), los compuestos en los que R^{1}, R^{2} y
X^{1} son lo mismo que se ha definido más arriba, y R^{3} es un
grupo expresado por la fórmula:
en la que R^{11} representa un
grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo
expresado por la fórmula: -(CH_{2})_{n}X^{3} en la que
n y X^{3} son lo mismo que se ha definido antes, y R^{6} y
R^{7} son lo mismo que se ha definido más arriba, se puede
sintetizar por los métodos que siguen. Esto es, los compuestos se
pueden sintetizar por oxidación de un compuesto expresado por la
fórmula (III)
siguiente:
en la que R^{12} representa un
grupo expresado por la
fórmula:
en la que R^{6}, R^{7} y
R^{11} son lo mismo que se ha definido antes, y X^{1}, R^{1} y
R^{2} son lo mismo que se ha definido antes, mediante 1) método
oxidativo que usa un hipohalito como el hipoclorito sódico o el
hipobromito potásico, 2) método oxidativo que usa ozono, 3) método
oxidativo que usa un hidroperóxido como el hidroperóxido de
tert-butilo o el hidroperóxido de tert-amilo, en el
que se puede permitir la coexistencia de un catalizador metálico
como el vanadio o el molibdeno, 4) método oxidativo que usa peróxido
de hidrógeno, o 5) método oxidativo que usa un perácido orgánico
como el ácido perfórmico o el ácido peracético. Cuando el método 4)
que usa peróxido de hidrógeno se selecciona entre los métodos de
oxidación, el producto deseado se puede obtener con gran
selectividad y
rendimiento.
Los compuestos se pueden obtener también haciendo
reaccionar un compuesto expresado por la siguiente fórmula (IV):
en la que X^{1}, R^{1} y
R^{2} son lo mismo que se definió antes, con un compuestos
expresado por la fórmula: HR^{13} en la que R^{13} representa un
grupo expresado por la
fórmula:
en la que R^{6}, R^{7} y
R^{11} son lo mismo que se definió antes, en un disolvente polar
aprotónico como N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida o sulfóxido de
dimetilo.
Entre los derivados de la rifamicina expresados
por la fórmula (I), los compuestos en los que R^{1} es un átomo
hidrógeno se pueden obtener al hidrolizar compuestos de la fórmula
(I) en los que R^{1} es un grupo acetilo, mediante el método
descrito por la Publicación de Patente Japonesa Examinada
JP-B-5-57275.
Se puede disponer de las sales fisiológicamente
aceptables de los derivados de la rifamicina que se pueden usar como
un medicamento curativo para las enfermedades causadas por la
infección de Helicobacter pylori al seleccionar sales
fisiológicamente aceptables de las sales (sales con bases o ácidos)
descritas en las anteriormente mencionadas Publicaciones de Patente
Japonesa o las sales de los compuestos descritos en esta
especificación.
Ejemplos típicos de las sales de los derivados de
la rifamicina con bases que se pueden usar como un medicamento
curativo para las enfermedades causadas por la infección de
Helicobacter pylori conforme a la presente invención son 1)
sales metálicas, particularmente las sales con metales alcalinos o
metales alcalinotérreos, 2) sales amónicas y 3) sales aminadas,
particularmente las sales con metilamina, etilamina, dietilamina,
trietilamina, pirrolidina, morfolina, hexametilenoimina y otras
semejantes. Ejemplos típicos de las cales con ácidos son 1) sales
con ácidos minerales, por ejemplo, ácido sulfúrico y ácido
clorhídrico, 2) sales con ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido
p-toluensulfónico, ácido trifluoroacético, ácido acético y
otros semejantes.
Los ensayos de la actividad antibacteriana se
realizaron para examinar la actividad de los derivados de la
rifamicina expresados por la fórmula (I) contra Helicobacter
pylori, que es una bacteria patógena que causa enfermedades de
los órganos digestivos.
Los ensayos de la actividad antibacteriana de los
derivados de la rifamicina expresados por la fórmula (I) se llevaron
a cabo mediante la determinación de la concentración mínima
inhibitoria mediante el método de dilución en placas de agar
utilizando 5 cepas (mostradas en las Tablas 1 y 2) y 10 cepas
(mostradas en las Tablas 3 y 4) de Helicobacter pylori
obtenidas por aislamiento a partir de muestras clínicas. Como medio
de cultivo se escogió el medio de cultivo nº 2 de
agar-sangre con sangre equina adicional al 5%
(OXOID) y los compuestos ensayados se añadieron para obtener una
concentración deseada de ellos. Tras la inoculación, las bacterias
ensayadas se incubaron a 35ºC a una concentración de dióxido de
carbono gaseoso del 10% y se determinó la actividad antibacteriana
tras 72 horas comparándola con los resultados obtenidos al usar la
muestra sin compuesto a ensayar como un control. Los resultados se
muestran en la Tabla 1. X^{1}, R^{1}, R^{2} y R^{3} en la
Tabla 1 corresponden con los definidos en la fórmula (I) mencionada
previamente. En lo que sigue, los derivados se corresponden con los
mostrados en la Tabla 1. CMI_{80} es la concentración mínima
inhibitoria (CMI) en la que se inhibe el crecimiento del 80% de las
cepas utilizadas en el ensayo, y se muestra en unidades de
\mug/ml.
De los resultados de la Tabla 1 se puede observar
claramente que los derivados de la rifamicina expresados por la
fórmula (I), que se usan como un medicamento curativo de las
enfermedades causadas por la infección de Helicobacter pylori
de acuerdo con la presente invención, tienen una actividad
antibacteriana extremadamente elevada en comparación con la
rifampicina que es un conocido derivado de la rifamicina que se usa
como fármaco antituberculoso.
\vskip1.000000\baselineskip
Con respecto al derivado 55 obtenido por la
oxidación del derivado 25 mostrado en la Tabla 3 con peróxido de
hidrógeno, el ensayo de la actividad antibacteriana se realizó bajo
las mismas condiciones de antes usando 10 cepas de Helicobacter
pylori preparadas de muestras clínicas. Se encontró que la
CMI_{80} del derivado 55 era de 0,008 \mug/ml. Los resultados
revelan que el derivado 55 tiene una fuerte actividad
antibacteriana.
El derivado 10 se evaluó por el efecto
erradicador en un animal cuyo estómago se infectó con
Helicobacter pylori como se describe a continuación.
Se usaron jerbos mongoles machos (Meriones
unguiculatus) (MGS/sea) de 7 semanas como animal de ensayo. Se
administró por vía oral una suspensión bacteriana de Helicobacter
pylori ATCC 43504 cuyo título se ajustó al intervalo entre 3 x
10^{8} y 1 x 10^{9} unidades formadoras de colonia por
mililitro, en una dosis de 0,5 ml por animal durante tres días
sucesivos, con lo cual se prepararon los animales cuyo estómago se
infectó con Helicobacter pylori. La prueba del efecto
erradicador se realizó en el estómago de los animales
infectados.
A los jerbos del grupo tratado se les administró
una suspensión del derivado 10, en la que se dispersaron 2 mg/ml o 4
mg/ml del derivado 10 en 0,1 mol/l de solución tamponada (pH 4,3) de
ácido cítrico que contenía goma arábiga al 2,5%, en una dosis de 10
mg del derivado 10 por cada kg y día, o 20 mg del derivado 10 por kg
y día, respectivamente, durante 5 días a partir del 16º día después
del tratamiento. Como una referencia para el tratamiento, se
administró una dispersión de claritromicina, conocida por ser un
fármaco erradicador de Helicobacter pylori y que se usa
clínicamente como un fármaco erradicador, en la que la
claritromicina se dispersó a 4 mg/ml en una solución acuosa de goma
arábiga al 2,5%, en una dosis de 20 mg de claritromicina por kg de
la misma manera que en el caso del derivado 10. A los jerbos del
grupo no tratado se les administró una solución tamponada (pH 4,3)
de ácido cítrico a 0,1 mol/l que contenía goma arábiga al 2,5%, a
una dosis de 5 ml/kg.
El efecto erradicador del derivado 10 en los
animales cuyo estómago se infectó con Helicobacter pylori se
evaluó por comparación con los cuatro grupos antes mencionados.
Se extrajo el estómago de cada jerbo 4 días
después de completarse la administración de los fármacos. El
estómago se homogeneizó en 10 ml de solución salina fisiológica
mediante un homogeneizador. El homogeneizado resultante se aplicó
sobre un medio de cultivo al que se añadieron vancomicina a 10
mg/ml, polimixina a 2500UI/l, trimetoprim a 2,5 mg/l, ácido
nalidíxico a 15 mg/l y anfotericina B a 3 mg/l al medio de cultivo
de Skirrow y se incubó en las mismas condiciones que se describieron
en el antes mencionado ensayo de actividad antibacteriana. Se
determinaron las unidades formadoras de colonia de Helicobacter
pylori en el estómago.
Como resultado, se determinó una media de 2,7 x
10^{5} unidades formadoras de colonia de Helicobacter
pylori por estómago de cuatro animales en un grupo del grupo no
tratado, y una media de 4,2 x 10^{5} unidades formadoras de
colonia por estómago de 3 animales de un grupo en el grupo tratado
con claritromicina. Así, el claro efecto erradicador no se observó
en el grupo tratado con claritromicina.
En los grupos tratados con el derivado 10 se
detectaron menos de 1 x 10^{3} unidades formadoras de colonias de
Helicobacter pylori por estómago, valor que es el límite de
detección, en los 4 animales de cada grupo tanto en el grupo tratado
con 10 mg/kg como en el tratado con 20 mg/kg. Estos resultados
revelan que el Helicobacter pylori que infecta el estómago se
puede erradicar con eficacia mediante la administración del derivado
10, y que el derivado 10 es más eficaz que la claritromicina, que se
considera un fármaco para erradicar Helicobacter pylori.
También se evaluó el efecto erradicador de los
derivados 40, 49 y 51 sobre los jerbos infectados con
Helicobacter pylori de la misma manera que en la prueba
anterior con el derivado 10. Cada derivado se administró en una
dosis de 10 mg/kg al día durante 5 días.
Como resultado, los estómagos de los 4 animales
del grupo sin tratar arrojaron una media de 2,6 x 10^{6} unidades
formadoras de colonia de Helicobacter pylori por estómago. A
diferencia de eso, en el grupo tratado con el derivado 40 se
detectaron menos de 1,0 x 10^{3} unidades formadoras de colonia de
Helicobacter pylori por estómago en el estómago de uno de los
tres animales usados en la prueba, y una media de 3,2 x 10^{4}
unidades formadoras de colonia de Helicobacter pylori por
estómago en los otros dos animales, valor que era menor que el del
grupo sin tratar. En el grupo tratado con el derivado 49 se
detectaron menos de 1,0 x 10^{3} unidades formadoras de colonia de
Helicobacter pylori por estómago en los estómagos de 3 de los
4 animales de un grupo, y 5,7 x 10^{5} unidades formadoras de
colonia de Helicobacter pylori por estómago en el animal
restante, valor que era menor al del grupo sin tratamiento. En el
grupo tratado con el derivado 51 se detectaron menos de 1,0 x
10^{3} unidades formadoras de colonia de Helicobacter
pylori por estómago en uno de los 4 animales usados un grupo, y
una media de 3,6 x 10^{5} unidades formadoras de colonia de
Helicobacter pylori por estómago en los 3 animales restantes,
valor que era menor al del grupo sin tratamiento.
Todos los derivados de la rifamicina, de los que
se muestra la actividad antibacteriana en las tablas 1 a 4, y el
derivado 55 poseen poca toxicidad, y la administración oral de cada
compuesto en una dosis de 1000 mg/kg no mostró toxicidad en
ratones.
El medicamento de la presente invención, cuyo
componente eficaz es un derivado de la rifamicina expresado por la
fórmula (I) o una sal fisiológicamente aceptable de ella, es eficaz
como medicamento curativo de las enfermedades de los órganos
digestivos como la gastritis, gastroduodenitis, gastritis erosiva,
erosión gástrica, duodenitis erosiva, úlcera gástrica, úlcera
duodenal, etcétera, que están causadas por la infección de
Helicobacter pylori que es difícil de erradicar con fármacos
antibacterianos como las sustancias antibióticas habituales,
fármacos sintéticos antibacterianos, etcétera.
El medicamento curativo para las enfermedades de
los órganos digestivos causadas por la infección de
Helicobacter, cuyo componente eficaz es un derivado de la
rifamicina expresado por la fórmula (I) o una sal fisiológicamente
aceptable de ella en la presente invención, se puede administrar
oralmente en la forma de un polvo, comprimidos, cápsulas,
comprimidos recubiertos de azúcar, gránulos, jarabe, etcétera. Se
pueden usar sólidos o líquidos orgánicos o inorgánicos adecuados
para la administración oral, que normalmente son excipientes
farmacéuticos inertes, como el excipiente de la preparación de la
medicina curativa de la enfermedad de los órganos digestivos en la
presente invención. Ejemplos típicos de excipientes son la celulosa
cristalina, gelatina, lactosa, almidón, estearato de magnesio,
talco, aceite o grasa vegetal o animal, goma,
polialquilen-glicol, etcétera. La proporción del
componente eficaz mencionado más arriba en el medicamento se puede
variar en el intervalo entre el 0,2 y el 100% del peso del
medicamento. El medicamento curativo de la enfermedad de los órganos
digestivos de la presente invención puede incluir otros medicamentos
curativos de las enfermedades de los órganos digestivos y otros
medicamentos, que sean compatibles con ella. No es necesario decir,
en este caso, que el derivado de la rifamicina expresado por la
fórmula (I) o su sal fisiológicamente aceptable en la presente
invención puede no ser el componente principal de dicho
medicamento.
El medicamento curativo de las enfermedades de
los órganos digestivos en la presente invención se administra
normalmente en una cantidad tal que se puede alcanzar el efecto
deseado sin efectos secundarios. La dosis real debe determinarla un
médico. Generalmente, sin embargo, el medicamento curativo de las
enfermedades de los órganos digestivos de la presente invención se
administra en una dosis entre 10 mg y 10 g, preferiblemente entre 20
mg y 5 g, basándose en la cantidad del componente eficaz al día para
un adulto. Además, el medicamento curativo de las enfermedades de
los órganos digestivos de la presente invención se puede administrar
en una preparación de dosis unitaria que contiene entre 1 mg y 5 g,
preferiblemente entre 3 mg y 1 g, del componente eficaz.
La presente invención se describirá en más
detalla haciendo referencia a los siguientes Ejemplos y Ejemplos de
Preparación.
Se amasa una mezcla de 100 g del derivado 8
mostrado en la tabla 1, 55 g de lactosa y 41 g de almidón de patata
seco con 20 ml de agua. La mezcla se exprimió a través de una criba
de malla 16 y se secó a 40ºC para granularla. Luego, los gránulos se
mezclan uniformemente con 4 g de estearato magnésico y se comprimen
para formar comprimidos mediante un método convencional de
producción de comprimidos que contenían 100 mg del derivado 8 en un
comprimido de 200 mg.
Empleando el derivado 4 en lugar del derivado 8
del Ejemplo 1, se prepararon comprimidos que contenían 100 mg del
derivado 4 en un comprimido de 200 mg por el mismo método que en el
Ejemplo 1.
Empleando el derivado 10 en lugar del derivado 8
del Ejemplo 1, se prepararon comprimidos que contenían 100 mg del
derivado 10 en un comprimido de 200 mg por el mismo método que en el
Ejemplo 1.
Empleando el derivado 24 en lugar del derivado 8
del Ejemplo 1, se prepararon comprimidos que contenían 100 mg del
derivado 24 en un comprimido de 200 mg por el mismo método que en el
Ejemplo 1.
Empleando el derivado 25 en lugar del derivado 8
del Ejemplo 1, se prepararon comprimidos que contenían 100 mg del
derivado 25 en un comprimido de 200 mg por el mismo método que en el
Ejemplo 1.
Empleando el derivado 29 en lugar del derivado 8
del Ejemplo 1, se prepararon comprimidos que contenían 100 mg del
derivado 29 en un comprimido de 200 mg por el mismo método que en el
Ejemplo 1.
Empleando el derivado 49 en lugar del derivado 8
del Ejemplo 1, se prepararon comprimidos que contenían 100 mg del
derivado 49 en un comprimido de 200 mg por el mismo método que en el
Ejemplo 1.
Empleando el derivado 50 en lugar del derivado 8
del Ejemplo 1, se prepararon comprimidos que contenían 100 mg del
derivado 50 en un comprimido de 200 mg por el mismo método que en el
Ejemplo 1.
Empleando el derivado 51 en lugar del derivado 8
del Ejemplo 1, se prepararon comprimidos que contenían 100 mg del
derivado 51 en un comprimido de 200 mg por el mismo método que en el
Ejemplo 1.
Empleando el derivado 54 en lugar del derivado 8
del Ejemplo 1, se prepararon comprimidos que contenían 100 mg del
derivado 54 en un comprimido de 200 mg por el mismo método que en el
Ejemplo 1.
Se mezclaron 196 g de gránulos, que se prepararon
por el mismo método que en el Ejemplo 1, con 4 g de estearato
magnésico y se rellenaron 2 cápsulas con los 200 mg de la mezcla
resultante en para dar cápsulas fortes que contenían 100 mg del
derivado 8 en cada cápsula.
Empleando el derivado 4 en lugar del derivado 8
del Ejemplo 11, se prepararon cápsulas forte que contenían 100 mg
del derivado 4 en cada cápsula por el mismo método que en el Ejemplo
11.
Empleando el derivado 10 en lugar del derivado 8
del Ejemplo 11, se prepararon cápsulas forte que contenían 100 mg
del derivado 10 en cada cápsula por el mismo método que en el
Ejemplo 11.
Empleando el derivado 24 en lugar del derivado 8
del Ejemplo 11, se prepararon cápsulas forte que contenían 100 mg
del derivado 24 en cada cápsula por el mismo método que en el
Ejemplo 11.
Empleando el derivado 25 en lugar del derivado 8
del Ejemplo 11, se prepararon cápsulas forte que contenían 100 mg
del derivado 25 en cada cápsula por el mismo método que en el
Ejemplo 11.
Empleando el derivado 29 en lugar del derivado 8
del Ejemplo 11, se prepararon cápsulas forte que contenían 100 mg
del derivado 29 en cada cápsula por el mismo método que en el
Ejemplo 11.
Empleando el derivado 49 en lugar del derivado 8
del Ejemplo 11, se prepararon cápsulas forte que contenían 100 mg
del derivado 49 en cada cápsula por el mismo método que en el
Ejemplo 11.
Empleando el derivado 50 en lugar del derivado 8
del Ejemplo 11, se prepararon cápsulas forte que contenían 100 mg
del derivado 50 en cada cápsula por el mismo método que en el
Ejemplo 11.
Empleando el derivado 51 en lugar del derivado 8
del Ejemplo 11, se prepararon cápsulas forte que contenían 100 mg
del derivado 51 en cada cápsula por el mismo método que en el
Ejemplo 11.
Empleando el derivado 54 en lugar del derivado 8
del Ejemplo 11, se prepararon cápsulas forte que contenían 100 mg
del derivado 54 en cada cápsula por el mismo método que en el
Ejemplo 11.
Se mezclaron bien 10,0 g del derivado 3, 84,0 g
de lactosa, 4,5 g de celulosa cristalina y 1,5 g de estearato de
magnesio para dar un polvo que contenía 100 mg del derivado 3 en 1 g
del polvo.
Empleando el derivado 6 en lugar del derivado 3
del Ejemplo 21, se preparó un polvo que contenía 100 mg del derivado
6 en 1 g del polvo por el mismo método que en el Ejemplo 21.
Empleando el derivado 9 en lugar del derivado 3
del Ejemplo 21, se preparó un polvo que contenía 100 mg del derivado
9 en 1 g del polvo por el mismo método que en el Ejemplo 21.
El método para producir los derivados de la
rifamicina en la presente invención se describirán por referencia a
los siguientes Ejemplos de Preparación. En los siguientes Ejemplos
de Preparación, se llevó a cabo una cromatografía en capa fina
usando gel de sílice como soporte, se midió el espectro de
^{1}H-RMN en cloroformo usando
tetrametil-silano como el patrón interno y la
posición de las señales se expresan en unidades ppm.
Ejemplo de preparación
1
(Síntesis del derivado
23)
Se disolvieron 1,57 g de benzoxazinorifamicina
[sintetizada por el método descrito en Helv. Chim. Acta
56, 2369 (1973)] en 3,35 ml de
N,N-dimetilacetamida y la mezcla se calentó hasta
50ºC. Se añadió a la mezcla 0,46 g de
N-etilpiperazina y 0,52 g de dióxido de manganeso y
la reacción prosiguió a 50ºC durante 14 horas. Para diluir la mezcla
de reacción se añadieron 30 ml de acetato de etilo. Se separó el
sólido presente en la reacción por filtración usando tierra de
diatomeas como ayuda a la filtración y el residuo en el embudo se
enjuagó con una pequeña cantidad de acetato de etilo. Se juntaron el
acetato de etilo de filtrado y de enjuague y se lavó una vez con 30
ml de ácido clorhídrico (0,03 mol/l) y dos veces con 30 ml de una
solución saturada de cloruro sódico cada vez, y se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro. La solución de acetato de etilo
obtenida se evaporó al vacío para retirar el disolvente. El producto
bruto resultante se purificó mediante cromatografía de gel de sílice
usando 6 g de Wakogel C-200® (marca registrada de
gel de sílice cromatografía en columna fabricadas por Wako Pure
Chemical Industries Co., Ltd.) y cloroformo como eluyente. Las
fracciones que contenían el producto deseado se juntaron y se
evaporaron al vacío hasta secarlas. El producto se disolvió en 10 ml
de acetato de etilo a 60ºC y se añadieron 20 ml de hexano a la
solución. La solución se dejó enfriar lentamente hasta temperatura
ambiente para cristalizar un producto. El rendimiento fue de 0,50
g.
Cromatografía en capa fina:
Mancha azul a Rf de 0,26 (solvente:
cloroformo/metanol a 95/5 v/v), mancha azul a Rf de 0,04 (solvente:
tolueno/
tert-butanol 9/1 v/v)
tert-butanol 9/1 v/v)
^{1}H-RMN:
Las señales derivadas de la
N-etilpiperazina introducida:
1,14 (CH_{2}CH_{3}),
2,49 (CH_{2}CH_{3}),
2,60 (NCH_{2}CH_{2}CH_{3}),
3,53
(NCH_{2}CH_{2}NCH_{2}CH_{3}).
Ejemplo de preparación
2
(Síntesis del derivado
24)
Usando 0,51 g de
N-isopropilpiperazina en lugar de la
N-etilpiperazina del Ejemplo de Preparación 1, la
reacción se continuó durante 16 horas bajo las mismas condiciones
que en el Ejemplo de preparación 1. Después de que la mezcla de
reacción se tratara de la misma manera que en el Ejemplo de
Preparación 1, la solución de acetato de etilo se evaporó hasta
secarla al vacío para dar el producto bruto. Después de disolver el
producto bruto en 5 ml de acetato de etilo se añadieron 15 ml de
hexano a la solución. La solución se dejó enfriar lentamente hasta
temperatura ambiente para cristalizar un producto. Se repitió una
vez más el mismo procedimiento de cristalización realizado más
arriba. El producto obtenido se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice usando 2 g de Wakogel
C-200® y cloroformo como eluyente. Las fracciones
que contenían el producto deseado se juntaron y se evaporaron al
vacío hasta secarlas. El producto se disolvió en 5 ml de acetato de
etilo a 60ºC y se añadieron 15 ml de hexano a la solución. La
solución se dejó enfriar lentamente hasta temperatura ambiente para
cristalizar un producto. El rendimiento fue de 0,44 g.
Cromatografía en capa fina:
Mancha azul a Rf de 0,32 (solvente:
cloroformo/metanol a 95/5 v/v), mancha azul a Rf de 0,10 (solvente:
tolueno/
tert-butanol 9/1 v/v)
tert-butanol 9/1 v/v)
^{1}H-RMN:
Las señales derivadas de la
N-isopropilpiperazina introducida:
1,09 (CH(CH_{3})_{2}),
2,67
(NCH_{2}CH_{2}NCH(CH_{3})_{2}),
2,76 (CH(CH_{3})_{2}),
3,52
(NCH_{2}CH_{2}NCH(CH_{3})_{2}).
Ejemplo de preparación
3
(Síntesis del derivado
25)
Usando 0,51 g de
N-propilpiperazina en lugar de la
N-etilpiperazina del Ejemplo de Preparación 1, se
continuó la reacción durante 15 horas bajo las mismas condiciones
que en el Ejemplo de Preparación 1. Se añadieron 30 ml de acetato de
etilo a la mezcla de reacción para diluir la mezcla. Se separó el
sólido presente en la mezcla de reacción por filtración usando
tierra de diatomeas como ayuda a la filtración y el residuo en el
embudo se enjuagó con una pequeña cantidad de acetato de etilo. Se
juntaron el acetato de etilo de filtrado y de enjuague se evaporaron
al vacío. El producto se disolvió en 10 ml de acetato de etilo y se
añadieron gota a gota 30 ml de hexano a la solución con agitación
para precipitar el producto deseado. El producto bruto obtenido se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando 3
g de Wakogel C-200® y cloroformo como eluyente. Las
fracciones que contenían el producto deseado se juntaron y se
evaporaron al vacío hasta secarlas. Después de disolver el producto
bruto en 10 ml de acetato de etilo a 60ºC y se añadieron 16 ml de
hexano a la solución. La solución se dejó enfriar lentamente hasta
temperatura ambiente para cristalizar un producto. El rendimiento
fue de 0,69 g.
\newpage
Cromatografía en capa fina:
Mancha azul a Rf de 0,38 (solvente:
cloroformo/metanol a 95/5 v/v), mancha azul a Rf de 0,13 (solvente:
tolueno/
tert-butanol 9/1 v/v)
tert-butanol 9/1 v/v)
^{1}H-RMN:
Las señales derivadas de la
N-propilpiperazina introducida:
0,95 (CH_{2}CH_{2}CH_{3}),
1,55 (CH_{2}CH_{2}CH_{3}),
2,37 (CH_{2}CH_{2}CH_{3}),
2,59
(NCH_{2}CH_{2}NCH_{2}CH_{2}CH_{3}),
3,53
(NCH_{2}CH_{2}NCH_{2}CH_{2}CH_{3}).
Ejemplo de preparación
4
(Síntesis del derivado
26)
Usando 0,57 g de
N-isobutilpiperazina en lugar de la
N-etilpiperazina del Ejemplo de Preparación 1, la
reacción se continuó durante 16 horas bajo las mismas condiciones
que en el Ejemplo de Preparación 1. Tras haber tratado la mezcla de
reacción de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 1, la
solución de acetato de etilo se evaporó al vacío hasta secarla para
dar un producto bruto. El producto bruto obtenido se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando 30 g de
Wakogel C-200® y tolueno/tert-butanol 95/5
(v/v) como eluyente. Las fracciones que contenían el producto
deseado se juntaron y se evaporaron al vacío hasta secarlas. Después
de disolver el producto bruto en 10 ml de acetato de etilo a 60ºC,
se añadieron 30 ml de hexano a la solución. La solución se dejó
enfriar lentamente hasta temperatura ambiente para cristalizar un
producto. El mismo procedimiento de cristalización se repitió una
vez más. Después de disolver el producto cristalino obtenido en 10
ml de tolueno a 60ºC, se añadieron 10 ml de hexano a la solución. La
solución se dejó enfriar lentamente hasta temperatura ambiente para
cristalizar un producto. El producto obtenido se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice usando 2 g de Wakogel
C-200® y tolueno/tert-butanol 95/5 (v/v) como
eluyente. Después de disolver el producto parcialmente purificado en
5 ml de tolueno a 60ºC, se añadieron 8 ml de hexano a la solución.
La solución se dejó enfriar lentamente hasta temperatura ambiente
para cristalizar un producto. El producto cristalino obtenido se
purificó mediante una cromatografía preparativa en capa usando gel
de sílice 60 (E. Merck Inc.) de 200 x 200 x 2 mm y
cloroformo/metanol 97/3 (v/v) como solvente. Después de disolver el
producto purificado en 5 ml de tolueno a 60ºC, se añadieron 15 ml de
hexano a la solución. La solución se dejó enfriar lentamente hasta
temperatura ambiente para cristalizar un producto. El rendimiento
fue de 0,50 g.
Cromatografía en capa fina:
Mancha azul a Rf de 0,54 (solvente:
cloroformo/metanol a 95/5 v/v), mancha azul a Rf de 0,35 (solvente:
tolueno/
tert-butanol 9/1 v/v).
tert-butanol 9/1 v/v).
^{1}H-RMN:
Las señales derivadas de la
N-isobutilpiperazina introducida:
0,93
(CH_{2}CH(CH_{3})_{2}),
1,68
(CH_{2}CH(CH_{3})_{2}),
2,14
(CH_{2}CH(CH_{3})_{2}),
2,55
(NCH_{2}CH_{2}NCH_{2}CH(CH_{3})_{2}),
3,52
(NCH_{2}CH_{2}NCH_{2}CH(CH_{3})_{2}).
Ejemplo de preparación
5
(Síntesis del derivado
27)
Usando 0,57 g de
N-butilpiperazina en lugar de la
N-etilpiperazina del Ejemplo de Preparación 1, la
reacción se continuó durante 15 horas bajo las mismas condiciones
que en el Ejemplo de Preparación 1. Tras haber tratado la mezcla de
reacción de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 1, la
solución de acetato de etilo se evaporó al vacío hasta secarla para
dar un producto bruto. El producto bruto obtenido se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando 3 g de
Wakogel C-200® y cloroformo como eluyente. Además,
el producto se purificó mediante la misma cromatografía en columna
de gel de sílice que antes excepto en que se usaron 6 g de Wakogel
C-200®. Las fracciones que contenían el producto
deseado se juntaron y se evaporaron al vacío hasta secarlas. Después
de disolver el producto bruto en 10 ml de acetato de etilo a 60ºC,
se añadieron 10 ml de hexano a la solución. La solución se dejó
enfriar lentamente hasta temperatura ambiente para cristalizar un
producto. El rendimiento fue de 0,74 g.
Cromatografía en capa fina:
Mancha azul a Rf de 0,44 (solvente:
cloroformo/metanol a 95/5 v/v), mancha azul a Rf de 0,19 (solvente:
tolueno/
tert-butanol 9/1 v/v).
tert-butanol 9/1 v/v).
^{1}H-RMN:
Las señales derivadas de la
N-butilpiperazina introducida:
0,95
(CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}),
1,36
(CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}),
1,53
(CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}),
2,40
(CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}),
2,59
(NCH_{2}CH_{2}NCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}),
3,52
(NCH_{2}CH_{2}NCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}).
Ejemplo de preparación
6
(Síntesis del derivado
28)
Usando 0,50 g de
N-ciclopropilpiperazina en lugar de la
N-etilpiperazina del Ejemplo de Preparación 1, la
reacción se continuó durante 22 horas bajo las mismas condiciones
que en el Ejemplo de Preparación 1. Tras haber tratado la mezcla de
reacción de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 1, la
solución de acetato de etilo se evaporó al vacío hasta secarla para
dar un producto bruto. El producto bruto obtenido se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando 30 g de
Wakogel C-200® y tolueno/tert-butanol 95/5
(v/v) como eluyente. Las fracciones que contenían el producto
deseado se juntaron y se evaporaron al vacío hasta secarlas. Después
de disolver el producto obtenido en 10 ml de tolueno a 60ºC, se
añadieron 10 ml de hexano a la solución. La solución se dejó enfriar
lentamente hasta temperatura ambiente para cristalizar un producto.
El rendimiento fue de 0,92 g.
Cromatografía en capa fina:
Mancha azul a Rf de 0,49 (solvente:
cloroformo/metanol a 95/5 v/v), mancha azul a Rf de 0,24 (solvente:
tolueno/
tert-butanol 9/1 v/v).
tert-butanol 9/1 v/v).
^{1}H-RMN:
Las señales derivadas de la
N-ciclopropilpiperazina introducida:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de preparación
7
(Síntesis del derivado
29)
Usando 0,50 g de
N-(2-propenil)piperazina en lugar de la
N-etilpiperazina del Ejemplo de Preparación 1, el
Ejemplo 1, la solución de acetato de etilo se evaporó al vacío hasta
secarla para dar un producto bruto. El producto bruto obtenido se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando 6
g de Wakogel C-200® y cloroformo/metanol entre 100/0
(v/v) y 95/5 (v/v) como eluyente. Además, el producto obtenido se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando 3
g de Wakogel C-200® y cloroformo como eluyente. Las
fracciones que contenían el producto deseado se juntaron y se
evaporaron al vacío hasta secarlas. Después de disolver el producto
bruto en 4 ml de tolueno a 60ºC, se añadieron 10 ml de hexano a la
solución. La solución se dejó enfriar lentamente hasta temperatura
ambiente para cristalizar un producto. El rendimiento fue de 0,74
g.
Cromatografía en capa fina:
Mancha azul a Rf de 0,40 (solvente:
cloroformo/metanol a 95/5 v/v), mancha azul a Rf de 0,15 (solvente:
tolueno/
tert-butanol 9/1 v/v).
tert-butanol 9/1 v/v).
^{1}H-RMN:
Las señales derivadas de la
N-(2-propenil)piperazina introducida:
2,61
(NCH_{2}CH_{2}NCH_{3}CH=CH_{2}),
3,07 (CH_{2}CH=CH_{2}),
3,52
(NCH_{2}CH_{2}NCH_{2}CH=CH_{2}),
4,98, 5,22 (CH_{2}CH=CH_{2}),
5,88 (CH_{2}CH=CH_{2}).
Ejemplo de preparación
8
(Síntesis del derivado
30)
Usando 0,46 g de
1,2-dimetilpiperazina en lugar de la
N-etilpiperazina del Ejemplo de Preparación 1, la
reacción se continuó durante 16 horas bajo las mismas condiciones
que en el Ejemplo de Preparación 1. Tras haber tratado la mezcla de
reacción de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 1, la
solución de acetato de etilo se evaporó al vacío hasta secarla para
dar el producto bruto. El producto bruto obtenido se purificó dos
veces mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando 3 g
de Wakogel C-200® y cloroformo como eluyente. Las
fracciones que contenían el producto deseado se juntaron y se
evaporaron al vacío hasta secarlas. Después de disolver el producto
obtenido en 5 ml de tolueno a 60ºC, se añadieron 10 ml de hexano a
la solución. La solución se dejó enfriar lentamente hasta
temperatura ambiente para cristalizar un producto. El producto
cristalino obtenido se purificó mediante cromatografía preparativa
en capa usando gel de sílice 60 de 200 x 200 x 2 mm y
cloroformo/metanol 97/3 (v/v) como solvente. Después de disolver el
producto purificado en 3 ml de tolueno a 60ºC, se añadieron 10 ml de
hexano a la solución. La solución se dejó enfriar lentamente hasta
temperatura ambiente para cristalizar un producto. El rendimiento
fue de 0,15 g.
Cromatografía en capa fina:
Mancha azul a Rf de 0,22 (solvente:
cloroformo/metanol a 95/5 v/v), mancha azul a Rf de 0,04 (solvente:
tolueno/
tert-butanol 9/1 v/v).
tert-butanol 9/1 v/v).
^{1}H-RMN:
Las señales derivadas de la
1,2-dimetilpiperazina introducida:
Ejemplo de preparación
9
(Síntesis del derivado
31)
Usando 0,51 g de
1-etil-2-etilpiperazina
en lugar de la N-etilpiperazina del Ejemplo de
Preparación 1, la reacción se continuó durante 21 horas bajo las
mismas condiciones que en el Ejemplo de Preparación 1. Tras haber
tratado la mezcla de reacción de la misma manera que en el Ejemplo
de Preparación 1, la solución de acetato de etilo se evaporó al
vacío hasta secarla para dar un producto bruto. El producto bruto
obtenido se purificó dos veces mediante cromatografía en columna de
gel de sílice usando 3 g de Wakogel C-200® y
cloroformo como eluyente. Las fracciones que contenían el producto
deseado se juntaron y se evaporaron al vacío hasta secarlas. Después
de disolver el producto bruto en 10 ml de acetato de etilo a 60ºC,
se añadieron 30 ml de hexano a la solución. La solución se dejó
enfriar lentamente hasta temperatura ambiente para cristalizar un
producto. El rendimiento fue de 0,51 g.
Cromatografía en capa fina:
Mancha azul a Rf de 0,26 (solvente:
cloroformo/metanol a 95/5 v/v), mancha azul a Rf de 0,06 (solvente:
tolueno/
tert-butanol 9/1 v/v).
tert-butanol 9/1 v/v).
^{1}H-RMN:
Las señales derivadas de la
1-etil-2-metilpiperazina
introducida:
Ejemplo de preparación
10
(Síntesis del derivado
32)
Usando 0,57 g de
1-isopropil-2-metilpiperazina
en lugar de la N-etilpiperazina del Ejemplo de
Preparación 1, la reacción se continuó durante 20 horas bajo las
mismas condiciones que en el Ejemplo de Preparación 1. Tras haber
tratado la mezcla de reacción de la misma manera que en el Ejemplo
de Preparación 1, la solución de acetato de etilo se evaporó al
vacío hasta secarla para dar un producto bruto. El producto bruto
obtenido se purificó dos veces mediante cromatografía en columna de
gel de sílice usando 3,5 g de Wakogel C-200® y
cloroformo como eluyente. Además, el producto se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice usando 1,5 g de Wakogel
C-200® y cloroformo como eluyente. Las fracciones
que contenían el producto deseado se juntaron y se evaporaron al
vacío hasta secarlas. Después de disolver el producto bruto en 5 ml
de tolueno a 60ºC, se añadieron 10 ml de hexano a la solución. La
solución se dejó enfriar lentamente hasta temperatura ambiente para
cristalizar un producto. El rendimiento fue de 0,37 g.
Cromatografía en capa fina:
Mancha azul a Rf de 0,32 (solvente:
cloroformo/metanol a 95/5 v/v), mancha azul a Rf de 0,13 (solvente:
tolueno/
tert-butanol 9/1 v/v).
tert-butanol 9/1 v/v).
^{1}H-RMN:
Las señales derivadas de la
1-isopropil-2-metilpiperazina
introducida:
Ejemplo de preparación
11
(Síntesis del derivado
33)
Usando 0,51 g de
1,2,6-trimetilpiperazina en lugar de la
N-etilpiperazina del Ejemplo de Preparación 1, la
reacción se continuó durante 16 horas bajo las mismas condiciones
que en el Ejemplo de Preparación 1. Tras haber tratado la mezcla de
reacción de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 1, la
solución de acetato de etilo se evaporó al vacío hasta secarla para
dar un producto bruto. El producto bruto obtenido se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando 30 g de
Wakogel C-200® y tolueno/tert-butanol 95/5
(v/v) como eluyente. Las fracciones que contenían el producto
deseado se juntaron y se evaporaron al vacío hasta secarlas. Después
de disolver el producto en 10 ml de acetato de etilo a 60ºC, se
añadieron 10 ml de hexano a la solución. La solución se dejó enfriar
lentamente hasta temperatura ambiente para cristalizar un producto.
El rendimiento fue de 0,44 g.
Cromatografía en capa fina:
Mancha azul a Rf de 0,29 (solvente:
cloroformo/metanol a 95/5 v/v), mancha azul a Rf de 0,07 (solvente:
tolueno/
tert-butanol 9/1 v/v).
tert-butanol 9/1 v/v).
^{1}H-RMN:
Las señales derivadas de la
1,2,6-trimetilpiperazina introducida:
1,22
(NCH_{2}CH(CH_{3})NCH_{3}),
2,32 (NCH_{3}),
2,88
(NCH_{2}CH(CH_{3})NCH_{3}),
3,76
(NCH_{2}CH(CH_{3})NCH_{3}).
Ejemplo de preparación
12
(Síntesis del derivado
34)
Usando 0,57 g de
2,6-dimetil-1-etilpiperazina
en lugar de la N-etilpiperazina del Ejemplo de
Preparación 1, la reacción se continuó durante 14 horas bajo las
mismas condiciones que en el Ejemplo de Preparación 1. Tras haber
tratado la mezcla de reacción de la misma manera que en el Ejemplo
de Preparación 1, la solución de acetato de etilo se evaporó al
vacío hasta secarla para dar el producto bruto. El producto bruto
obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice usando 3 g de Wakogel C-200® y cloroformo
como eluyente. Las fracciones que contenían el producto deseado se
juntaron y se evaporaron al vacío hasta secarlas. Después de
disolver el producto en 5 ml de acetato de etilo a 60ºC, se
añadieron 15 ml de hexano a la solución y la solución se dejó
enfriar lentamente hasta temperatura ambiente para cristalizar un
producto. El mismo procedimiento de cristalización se realizó una
vez más. Además, el producto cristalino obtenido se purificó
mediante una cromatografía preparativa en capa usando gel de sílice
60 de 200 x 200 x 2 mm y cloroformo/metanol 97/3 (v/v) como
solvente. Después de disolver el producto purificado en 5 ml de
tolueno a 60ºC, se añadieron 15 ml de hexano a la solución. La
solución se dejó enfriar lentamente hasta temperatura ambiente para
cristalizar un producto. El rendimiento fue de 0,56 g.
Cromatografía en capa fina:
Mancha azul a Rf de 0,33 (solvente:
cloroformo/metanol a 95/5 v/v), mancha azul a Rf de 0,11 (solvente:
tolueno/
tert-butanol 9/1 v/v).
tert-butanol 9/1 v/v).
^{1}H-RMN:
Las señales derivadas de la
2,6-dimetil-1-etilpiperazina
introducida:
0,93 (CH_{2}CH_{3}),
1,20
(NCH_{2}CH(CH_{3})NCH_{2}CH_{3}),
2,77 (NCH_{2}CH_{3}),
2,98
(NCH_{2}CH(CH_{3})NCH_{2}CH_{3}),
3,76
(NCH_{2}CH(CH_{3})NCH_{2}CH_{3}).
Ejemplo de preparación
13
(Síntesis del derivado
35)
Usando 0,63 g de
2,6-dimetil-1-propilpiperazina
en lugar de la N-etilpiperazina del Ejemplo de
Preparación 1, la reacción se continuó durante 16 horas bajo las
mismas condiciones que en el Ejemplo de Preparación 1. Tras haber
tratado la mezcla de reacción de la misma manera que en el Ejemplo
de Preparación 1, la solución de acetato de etilo se evaporó al
vacío hasta secarla para dar un producto bruto. El producto bruto
obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice usando 30 g de Wakogel C-200® y
cloroformo/metanol 95/5 (v/v) como eluyente. El producto obtenido
parcialmente purificado se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice usando 6 g de Wakogel
C-200® y cloroformo como eluyente y, además, se
realizó la misma escala de cromatografía usando tolueno en lugar de
cloroformo como eluyente. El producto parcialmente purificado
obtenido se purificó mediante una cromatografía preparativa en capa
usando gel de sílice 60 de 200 x 200 x 2 mm y cloroformo/metanol
95/5 (v/v) como solvente. Una parte que contenía el producto deseado
se raspó y se extrajo con un disolvente. El producto extraído se
evaporó hasta secarlo. El rendimiento fue de 0,23 g.
Cromatografía en capa fina:
Mancha azul a Rf de 0,40 (solvente:
cloroformo/metanol a 95/5 v/v), mancha azul a Rf de 0,18 (solvente:
tolueno/
tert-butanol 9/1 v/v).
tert-butanol 9/1 v/v).
^{1}H-RMN:
Las señales derivadas de la
2,6-dimetil-1-propilpiperazina
introducida:
0,86 (NCH_{2}CH_{2}CH_{3}),
1,19
(NCH_{2}CH(CH_{3})NCH_{2}CH_{2}CH_{3}),
1,42 (NCH_{2}CH_{2}CH_{3}),
2,75 (NCH_{2}CH_{2}CH_{3}),
2,75
(NCH_{2}CH(CH_{3})NCH_{2}CH_{2}CH_{3}),
3,75
(NCH_{2}CH(CH_{3})NCH_{2}CH_{2}CH_{3}).
Ejemplo de preparación
14
(Síntesis del derivado
36)
Usando 0,57 g de
1-isopropil-3-metilpiperazina
en lugar de la N-etilpiperazina del Ejemplo de
Preparación 1, la reacción se continuó durante 119 horas bajo las
mismas condiciones que en el Ejemplo de Preparación 1. Tras haber
tratado la mezcla de reacción de la misma manera que en el Ejemplo
de Preparación 1, la solución de acetato de etilo se evaporó al
vacío hasta secarla para dar un producto bruto. El producto bruto
obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice usando 6 g de Wakogel C-200® y cloroformo
como eluyente. Además, el producto parcialmente purificado obtenido
se purificó tres veces mediante una cromatografía preparativa en
capa usando gel de sílice 60 de 200 x 200 x 2 mm y
cloroformo/metanol 95/5 (v/v) como solvente. Una parte que contenía
el producto deseado se raspó y se extrajo con un disolvente. El
producto extraído se evaporó hasta secarlo. El rendimiento fue de
0,29 g.
Cromatografía en capa fina:
Mancha azul a Rf de 0,47 (solvente:
cloroformo/metanol a 95/5 v/v), mancha azul a Rf de 0,29 (solvente:
tolueno/
tert-butanol 9/1 v/v).
tert-butanol 9/1 v/v).
^{1}H-RMN:
Las señales derivadas de la
1-isopropil-3-metilpiperazina
introducida:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de preparación
15
(Síntesis del derivado
37)
Usando 0,51 g de
1,2,5-trimetilpiperazina en lugar de la
N-etilpiperazina del Ejemplo de Preparación 1, la
reacción se continuó durante 45 horas bajo las mismas condiciones
que en el Ejemplo de Preparación 1. Tras haber tratado la mezcla de
reacción de la misma manera que en el Ejemplo de Preparación 1, la
solución de acetato de etilo se evaporó hasta al vacío secarla para
dar un producto bruto. El producto bruto obtenido se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando 6 g de
Wakogel C-200® y cloroformo como eluyente. Además,
el producto parcialmente purificado obtenido se purificó mediante
una cromatografía preparativa en capa usando gel de sílice 60 de 200
x 200 x 2 mm y cloroformo/metanol 95/5 (v/v) como solvente. El
producto parcialmente purificado obtenido se purificó mediante una
cromatografía preparativa en capa usando gel de sílice 60 de 200 x
200 x 2 mm y cloroformo/metanol 95/5 (v/v) como solvente. Además. el
producto se purificó dos veces mediante la misma cromatografía
preparativa en capa usando cloroformo/metanol 90/10 (v/v) como
solvente. Una parte que contenía el producto deseado se raspó y se
extrajo con un disolvente. El producto extraído se evaporó hasta
secarlo. El rendimiento fue de 0,24 g.
Cromatografía en capa fina:
Mancha azul a Rf de 0,26 (solvente:
cloroformo/metanol a 95/5 v/v), mancha azul a Rf de 0,08 (solvente:
tolueno/
tert-butanol 9/1 v/v).
tert-butanol 9/1 v/v).
^{1}H-RMN:
Las señales derivadas de la
1,2,5-trimetilpiperazina introducida:
Ejemplo de preparación
16
(Síntesis del derivado
38)
Usando 0,57 g de
2,5-dimetil-1-etilpiperazina
en lugar de la N-etilpiperazina del Ejemplo de
Preparación 1, la reacción se continuó durante 67 horas bajo las
mismas condiciones que en el Ejemplo de Preparación 1. Tras haber
tratado la mezcla de reacción de la misma manera que en el Ejemplo
de Preparación 1, la solución de acetato de etilo se evaporó al
vacío hasta secarla para dar un producto bruto. El producto bruto
obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice usando 3 g de Wakogel C-200® y tolueno como
eluyente. El producto parcialmente purificado obtenido se purificó
dos veces mediante una cromatografía preparativa en capa usando gel
de sílice 60 de 200 x 200 x 2 mm y cloroformo/metanol 90/10 (v/v)
como solvente. Además, el producto se purificó mediante la misma
cromatografía preparativa en capa usando cloroformo/metanol 95/5
(v/v) como solvente. El producto parcialmente purificado obtenido se
purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice
usando 2 g de Wakogel C-200® y tolueno como
eluyente. Las fracciones que contenían el producto deseado se
reunieron y se evaporaron al vacío hasta secarlas. El rendimiento
fue de 0,12 g.
Cromatografía en capa fina:
Mancha azul a Rf de 0,37 (solvente:
cloroformo/metanol a 95/5 v/v), mancha azul a Rf de 0,15 (solvente:
tolueno/
tert-butanol 9/1 v/v).
tert-butanol 9/1 v/v).
^{1}H-RMN:
Las señales derivadas de la
2,5-dimetil-1-etilpiperazina
introducida:
Ejemplo de preparación
17
(Síntesis del derivado
39)
Usando 0,63 g de
2,5-dimetil-1-propilpiperazina
en lugar de la N-etilpiperazina del Ejemplo de
Preparación 1, la reacción se continuó durante 119 horas bajo las
mismas condiciones que en el Ejemplo de Preparación 1. Tras haber
tratado la mezcla de reacción de la misma manera que en el Ejemplo
de Preparación 1, la solución de acetato de etilo se evaporó al
vacío hasta secarla para dar un producto bruto. El producto bruto
obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice usando 10 g de Wakogel C-200® y cloroformo
como eluyente. El producto obtenido parcialmente purificado se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando 3
g de Wakogel C-200® y cloroformo como eluyente. El
producto parcialmente purificado obtenido se purificó mediante una
cromatografía preparativa en capa usando gel de sílice 60 de 200 x
200 x 2 mm y cloroformo/metanol 95/5 (v/v) como solvente. Además, el
producto obtenido se purificó con la misma cromatografía preparativa
en capa usando cloroformo/metanol 98/2 (v/v) como solvente. Una
parte que contenía el producto deseado se raspó y se extrajo con un
disolvente. El producto extraído se evaporó hasta secarlo. El
rendimiento fue de 0,21 g.
Cromatografía en capa fina:
Mancha azul a Rf de 0,51 (solvente:
cloroformo/metanol a 95/5 v/v), mancha azul a Rf de 0,31 (solvente:
tolueno/
tert-butanol 9/1 v/v).
tert-butanol 9/1 v/v).
^{1}H-RMN:
Las señales derivadas de la
2,5-dimetil-1-propilpiperazina
introducida:
Ejemplo de preparación
18
(Síntesis del derivado
40)
Se disolvieron 1,60 g de
3'-metilbenzoxazinorifamicina (sintetizada mediante
el método descrito en
JP-A-64-006279) en 4
ml de N,N-dimetilacetamida, y la mezcla se calentó a
50ºC durante 4 horas. Se añadieron a la muestra 0,35 g de morfolina
y 0,52 g de dióxido de manganeso, y la reacción se continuó a 50ºC
durante 4 horas. Para diluir la mezcla de reacción se añadieron 30
ml de etanol. El sólido en la mezcla de reacción se separó mediante
filtración, usando tierra de diatomeas como un filtro de ayuda y el
residuo que queda en el embudo se enjuagó con 30 ml de etanol. Se
juntaron el filtrado y el enjuague con etanol y se concentró al
vacío hasta secarlo para dar un producto bruto. El producto bruto
obtenido se disolvió en 4 ml de acetato de etilo y la solución
resultante se añadió gota a gota a hexano para precipitarla. El
precipitado resultante se purificó mediante una cromatografía
preparativa en capa usando gel de sílice 60 de 200 x 200 x 2 mm y
cloroformo/metanol 98/2 (v/v) como solvente. El producto
parcialmente purificado resultante se purificó mediante una
cromatografía en columna de gel de sílice usando 70 g de Wakogel
C-200® y cloroformo/metanol 98/2 (v/v) como
eluyente. Además, la cromatografía en columna de gel de sílice se
realizó una vez más de la misma manera que antes salvo que se usaron
50 g de Wakogel C-200®. Las fracciones que contenían
el producto deseado se reunieron y se evaporaron al vacío hasta
secarlas. El rendimiento fue de 1,40 g.
Cromatografía en capa fina:
Mancha azul a Rf de 0,46 (solvente:
cloroformo/metanol a 95/5 v/v), mancha azul a Rf de 0,33 (solvente:
tolueno/
tert-butanol 9/1 v/v).
tert-butanol 9/1 v/v).
^{1}H-RMN:
\newpage
Las señales derivadas de la morfolina
introducida:
2,83 (NCH_{2}CH_{2}O),
3,46 (NCH_{2}CH_{2}O).
Ejemplo de preparación
19
(Síntesis del derivado
43)
Se disolvieron 1,60 g de
3'-metilbenzoxazinorifamicina en 3,35 ml de
N,N-dimetilacetamida, y la mezcla se calentó a 50ºC.
Se añadió, a la mezcla, una mezcla preparada mediante la suspensión
de 0,61 g de clorhidrato de 4-piperidona
monohidratada y 0,84 ml de trietilamina en 1 ml de
N,N-dimetilacetamida y 0,52 g de dióxido de
manganeso, y se continuó la reacción a 50ºC durante 18 horas. Para
diluir la mezcla de reacción se añadieron 30 ml de acetato de etilo.
El sólido en la mezcla de reacción se separó mediante filtración,
usando tierra de diatomeas como un filtro de ayuda y el residuo que
quedó en el embudo se enjuagó con 50 ml de acetato de etilo. Se
juntaron el filtrado y el enjuague con acetato de etilo y se diluyó
con 500 ml de acetato de etilo. La mezcla resultante se lavó 4 veces
con 50 ml de agua cada vez, dos veces con 25 ml de ácido clorhídrico
(0,1 mol/l) cada vez y dos veces más con 25 ml cada vez de una
solución saturada de cloruro sódico, y se secó la capa orgánica
separada sobre sulfato de magnesio anhidro. La capa orgánica seca se
evaporó al vacío hasta secarla para retirar el disolvente, dando un
producto bruto. El producto bruto obtenido se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice usando 40 g de Wakogel
C-200® y cloroformo como eluyente y, adicionalmente,
mediante una cromatografía en columna de gel de sílice usando 30 g
de Wakogel C-200® y cloroformo/metanol 98/2 (v/v)
como eluyente. El producto parcialmente purificado resultante se
purificó por cromatografía preparativa en capa usando gel de sílice
60 de 200 x 200 x 2 mm y cloroformo/metanol 95/5 (v/v) como
solvente. Una parte que contenía el producto deseado se raspó y se
extrajo con un disolvente, y se concentró el producto extraído hasta
secarlo. El rendimiento fue de 0,26 g.
Cromatografía en capa fina:
Mancha azul a Rf de 0,52 (solvente:
cloroformo/metanol a 95/5 v/v), mancha azul a Rf de 0,25 (solvente:
tolueno/
tert-butanol 9/1 v/v).
tert-butanol 9/1 v/v).
^{1}H-RMN:
Las señales derivadas de la
4-piperidona introducida:
1,80, 2,05 (NCH_{2}CH_{2}C=O),
4,00, 5,00 (NCH_{2}CH_{2}C=O).
Ejemplo de preparación
20
(Síntesis del derivado
44)
Se disolvieron 0,69 g de clorhidrato de
4-piperidona monohidratado, 0,74 ml de ortoformiato
de trimetilo y 86 mg de ácido p-toluenosulfónico
monohidratado en 9 ml de metanol y la reacción se llevó a cabo a
temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se
evaporó al vacío para retirar el disolvente. El residuo se disolvió
en 2 ml de N,N-dimetilacetamida y se mezcló con 1,4
ml de trietilamina para dar una solución de
4,4-dimetoxipiperidina.
Se disolvieron 1,57 g de benzoxazinorifamicina en
3,35 ml de N,N-dimetilacetamida y la mezcla se
calentó a 50ºC. A la mezcla se le añadieron la solución de
4,4-dimetoxipiperidina antes preparada y 0,52 g de
dióxido de manganeso y la reacción se continuó a 50ºC durante 24
horas. Para diluir la mezcla de reacción se añadieron 30 ml de
acetato de etilo. El sólido en la mezcla de reacción se separó
mediante filtración, usando tierra de diatomeas como un filtro de
ayuda y el residuo que queda en el embudo se enjuagó con 50 ml de
acetato de etilo. Se juntaron el filtrado y el enjuague con acetato
de etilo y se diluyó con 300 ml de acetato de etilo. La mezcla
resultante se lavó 3 veces con 100 ml de agua cada vez y dos veces
más con 50 ml cada vez de una solución saturada de cloruro sódico, y
se secó la capa orgánica separada sobre sulfato de magnesio anhidro.
La capa orgánica seca se evaporó al vacío hasta secarla para retirar
el disolvente, dando un producto bruto. El producto bruto obtenido
se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando 80
g de Wakogel C-200® y tolueno/acetona 3/1 (v/v) como
eluyente. El producto parcialmente purificado resultante se purificó
dos veces por cromatografía preparativa en capa usando gel de sílice
60 de 200 x 200 x 1 mm y tolueno/acetona 3/1 (v/v) como solvente.
Las fracciones que contenían el producto deseado se reunieron y se
concentraron al vacío hasta secarlas. El rendimiento fue de 0,48
g.
Cromatografía en capa fina:
Mancha azul a Rf de 0,66 (solvente:
cloroformo/metanol a 95/5 v/v), mancha azul a Rf de 0,33 (solvente:
tolueno/
tert-butanol 9/1 v/v).
tert-butanol 9/1 v/v).
^{1}H-RMN:
Las señales derivadas de la
4,4-dimetoxipiperidina introducida:
1,89 (NCH_{2}CH_{2}C),
3,25 (OCH_{3}),
3,56 (NCH_{2}CH_{2}C).
Ejemplo de preparación
21
(Síntesis del derivado
45)
Se disolvieron 0,10 g de clorhidrato de
4-piperidona monohidratada, 0,36 ml de ortoformiato
de trimetilo y 5 mg de ácido p-toluenosulfónico monohidratado
en 3,26 ml de metanol y la reacción se llevó a cabo a temperatura
ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se evaporó al vacío
para retirar el disolvente. El residuo se disolvió en 1 ml de
N,N-dimetilacetamida y se mezcló con 1,5 ml de
trietilamina para dar una solución de
4,4-dimetoxipiperidina.
Se disolvieron 0,26 g de
3'-metilbenzoxazinorifamicina en 0,6 ml de
N,N-dimetilacetamida y la mezcla se calentó a 50ºC.
A la mezcla se le añadieron la solución de
4,4-dimetoxipiperidina antes preparada y 85 mg de
dióxido de manganeso y la reacción se continuó a 50ºC durante 24
horas. Para diluir la mezcla de reacción se añadieron 30 ml de
acetato de etilo. El sólido en la mezcla de reacción se separó
mediante filtración, usando tierra de diatomeas como un filtro de
ayuda y el residuo que quedó en el embudo se enjuagó con 50 ml de
acetato de etilo. Se juntaron el filtrado y el enjuague de acetato
de etilo y se diluyó con 300 ml de acetato de etilo. La mezcla
resultante se lavó 3 veces con 100 ml de agua cada vez y dos veces
más con 50 ml cada vez de una solución saturada de cloruro sódico, y
se secó la capa orgánica separada sobre sulfato de magnesio anhidro.
La capa orgánica seca se evaporó al vacío hasta secarla para retirar
el disolvente, dando un producto bruto. El producto bruto obtenido
se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando 2 g
de Wakogel C-200® y cloroformo como eluyente. Las
fracciones que contenían el producto deseado se reunieron y se
concentraron hasta secarlas. Se añadió hexano al residuo y el
producto deseado se separó como un precipitado. El rendimiento fue
de 0,15 g
Cromatografía en capa fina:
Mancha azul a Rf de 0,63 (solvente:
cloroformo/metanol a 95/5 v/v), mancha azul a Rf de 0,33 (solvente:
tolueno/
tert-butanol 9/1 v/v).
tert-butanol 9/1 v/v).
^{1}H-RMN:
Las señales derivadas de la
4,4-dimetoxipiperidina introducida:
1,80 (NCH_{2}CH_{2}C),
3,25 (OCH_{3}),
3,56 (NCH_{2}CH_{2}C).
Ejemplo de preparación
22
(Síntesis del derivado
46)
Usando 0,57 g de
1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decano
en lugar de la N-etilpiperazina del Ejemplo de
Preparación 1, la reacción se continuó durante 24 horas bajo las
mismas condiciones que en el Ejemplo de Preparación 1. Para diluir
la mezcla de reacción se añadieron 30 ml de acetato de etilo. El
sólido en la mezcla de reacción se separó mediante filtración,
usando tierra de diatomeas como un filtro de ayuda y el residuo que
quedó en el embudo se enjuagó con 50 ml de acetato de etilo. Se
juntaron el filtrado y el enjuague con acetato de etilo y se diluyó
con 1000 ml de acetato de etilo. La mezcla resultante se lavó 2
veces con 100 ml de agua cada vez, una vez con 50 ml de ácido
clorhídrico diluido (0,1 mol/l) y una vez más con 50 ml de agua, y
se secó la capa orgánica separada sobre sulfato de magnesio anhidro.
La capa orgánica seca se evaporó al vacío hasta secarla para retirar
el disolvente, dando un producto bruto. El producto bruto obtenido
se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando 80
g de Wakogel C-200® y cloroformo/metanol 50/1 (v/v)
como eluyente. y además mediante cromatografía en columna de gel de
sílice usando 100 g de Wakogel C-200® y
tolueno/acetona 3/1 (v/v) como eluyente. El producto parcialmente
purificado resultante se purificó por cromatografía preparativa en
capa usando gel de sílice 60 de 200 x 200 x 0,5 mm y tolueno/acetona
4/1 (v/v) como solvente. Una parte que contenía el producto deseado
se raspó y se extrajo con un solvente, y se concentró el producto
extraído hasta secarlo. El rendimiento fue de 0,64 g.
\newpage
Cromatografía en capa fina:
Mancha azul a Rf de 0,63 (solvente:
cloroformo/metanol a 95/5 v/v), mancha azul a Rf de 0,31 (solvente:
tolueno/
tert-butanol 9/1 v/v).
tert-butanol 9/1 v/v).
^{1}H-RMN:
Las señales derivadas del
1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decano
introducido:
1,80 (NCH_{2}CH_{2}C),
3,66 (NCH_{2}CH_{2}C),
4,02 (OCH_{2}CH_{2}O).
Ejemplo de preparación
23
(Síntesis del derivado
47)
Se disolvieron 1,60 g de
3'-metilbenzoxazinorifamicina en 3,35 ml de
N,N-dimetilacetamida y la mezcla se calentó a 50ºC.
A la mezcla se le añadieron 0,57 g de
1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decano
y 0,52 g de dióxido de manganeso y la reacción se realizó a 50ºC
durante 41 horas. Para diluir la mezcla de reacción se añadieron 30
ml de acetato de etilo. El sólido en la mezcla de reacción se separó
mediante filtración, usando tierra de diatomeas como un filtro de
ayuda y el residuo que quedó en el embudo se enjuagó con 50 ml de
acetato de etilo. Se juntaron el filtrado y el enjuague con acetato
de etilo y se diluyó con 800 ml de acetato de etilo. La mezcla
resultante se lavó 2 veces con 100 ml de agua cada vez, una vez con
50 ml de ácido clorhídrico diluido (0,1 mol/l) y una vez más con 50
ml de agua, y se secó la capa orgánica separada sobre sulfato de
magnesio anhidro. La capa orgánica seca se evaporó al vacío hasta
secarla para retirar el solvente, dando un producto bruto. El
producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna de
gel de sílice usando 80 g de Wakogel C-200® y
cloroformo/metanol entre 100/0 y 50/1 (v/v) como eluyente. El
rendimiento fue de 1,45 g.
Cromatografía en capa fina:
Mancha azul a Rf de 0,56 (solvente:
cloroformo/metanol a 95/5 v/v), mancha azul a Rf de 0,30 (solvente:
tolueno/
tert-butanol 9/1 v/v).
tert-butanol 9/1 v/v).
^{1}H-RMN:
Las señales derivadas del
1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decano
introducido:
1,70 (NCH_{2}CH_{2}C),
3,65 (NCH_{2}CH_{2}C),
4,01 (OCH_{2}CH_{2}O).
Ejemplo de preparación
24
(Síntesis del derivado
48)
Usando 0,40 g de
N-metilpiperazina en lugar de la morfolina del
Ejemplo de Preparación 18, la reacción se continuó durante 3,5 horas
bajo las mismas condiciones que en el Ejemplo de Preparación 18.
Para diluir la mezcla de reacción se añadieron 30 ml de acetato de
etilo. El sólido en la mezcla de reacción se separó mediante
filtración, usando tierra de diatomeas como un filtro de ayuda y el
residuo que quedó en el embudo se enjuagó con 50 ml de acetato de
etilo. Se juntaron el filtrado y el enjuague con acetato de etilo y
se diluyó con 200 ml de acetato de etilo. La mezcla resultante se
lavó con 20 ml de ácido clorhídrico diluido (0,1 mol/l) y además con
20 ml de una solución saturada de cloruro sódico, y se secó la capa
orgánica separada sobre sulfato de magnesio anhidro. La capa
orgánica seca se evaporó al vacío hasta secarla para retirar el
solvente, dando un producto bruto. El producto bruto obtenido se
purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando 50 g
de Wakogel C-200® y cloroformo/metanol 95/5 (v/v)
como eluyente. El producto parcialmente purificado resultante se
disolvió en 10 ml de acetato de etilo y la solución se añadió gota a
gota a 50 ml de hexano para dar un precipitado. El precipitado se
purificó por cromatografía preparativa en capa usando gel de sílice
60 de 200 x 200 x 2 mm y cloroformo/metanol 95/5 (v/v) como
solvente. El producto parcialmente purificado se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice usando 15 g de Wakogel
C-200® y entre cloroformo/tolueno 1/1 (v/v) y
cloroformo/tolueno/metanol 95/95/5 (v/v/v) como eluyente. Las
fracciones que contenían el producto deseado se reunieron y se
concentraron hasta secarlas, dando el producto deseado. El
rendimiento fue de 1,21 g.
\newpage
Cromatografía en capa fina:
Mancha azul a Rf de 0,20 (solvente:
cloroformo/metanol a 95/5 v/v), mancha azul a Rf de 0,02 (solvente:
tolueno/
tert-butanol 9/1 v/v).
tert-butanol 9/1 v/v).
^{1}H-RMN:
Las señales derivadas de la
N-metilpiperazina introducida:
2,35 (NCH_{3}),
2,56, 2,81
(NCH_{2}CH_{2}NCH_{3}),
3,53 (NCH_{2}CH_{2}NCH_{3}).
Ejemplo de preparación
25
(Síntesis del derivado
49)
Se disolvieron 0,50 g de
3'-metilbenzoxazinorifamicina en 0,84 ml de
N,N-dimetilacetamida, y la mezcla se calentó a 50ºC.
A la mezcla se le añadieron 0,14 g de
N-etilpiperazina y 0,16 g de dióxido de manganeso y
la reacción se continuó a 50ºC durante 2 horas. Para diluir la
mezcla de reacción se añadieron 20 ml de acetato de etilo. El sólido
en la mezcla de reacción se separó mediante filtración, usando
tierra de diatomeas como un filtro de ayuda y el residuo que quedó
en el embudo se enjuagó con 50 ml de acetato de etilo. Se juntaron
el filtrado y el enjuagado con acetato de etilo y se diluyó con 500
ml de acetato de etilo. La mezcla resultante se lavó 3 veces con 50
ml de agua cada vez, una vez con 15 ml de ácido clorhídrico diluido
(0,1 mol/l), dos veces con 50 ml de agua cada vez y además dos veces
con 50 ml cada vez de una solución saturada de cloruro sódico, y se
secó la capa orgánica separada sobre sulfato de magnesio anhidro. La
capa orgánica seca se evaporó al vacío hasta secarla para retirar el
solvente, dando un producto bruto. El producto bruto se disolvió en
10 ml de acetato de etilo y la solución resultante se añadió gota a
gota en hexano para precipitarla. El precipitado obtenido se
purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando 80 g
de Wakogel C-200® y entre tolueno/acetona 3/1 (v/v)
y cloroformo/metanol 95/5 (v/v) como eluyente. Las fracciones que
contenían el producto deseado se reunieron y se concentraron al
vacío hasta secarlas. El rendimiento fue de 0,24 g.
Cromatografía en capa fina:
Mancha azul a Rf de 0,43 (solvente:
cloroformo/metanol a 95/5 v/v), mancha azul a Rf de 0,04 (solvente:
tolueno/
tert-butanol 9/1 v/v)
tert-butanol 9/1 v/v)
^{1}H-RMN:
Las señales derivadas de la
N-etilpiperazina introducida:
1,26 (NCH_{2}CH_{3}),
2,48 (NCH_{2}CH_{3}),
2,60
(NCH_{2}CH_{2}NCH_{2}CH_{3}),
3,54
(NCH_{2}CH_{2}NCH_{2}CH_{3}).
Ejemplo de preparación
26
(Síntesis del derivado
50)
Usando 0,51 g de
N-isopropilpiperazina en lugar del
1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decano
del Ejemplo de Preparación 23, la reacción se continuó a 50ºC
durante 5,5 horas. Para diluir la mezcla de reacción se añadieron 30
ml de acetato de etilo. El sólido en la mezcla de reacción se separó
mediante filtración, usando tierra de diatomeas como un filtro de
ayuda y el residuo que quedó en el embudo se enjuagó con 50 ml de
acetato de etilo. Se juntaron el filtrado y el enjuague con acetato
de etilo y se diluyó con 1000 ml de acetato de etilo. La mezcla
resultante se lavó una vez con 50 ml de ácido clorhídrico diluido
(0,1 mol/l), una vez con 150 ml de agua y además dos veces con 50 ml
cada vez de una solución saturada de cloruro sódico, y se secó la
capa orgánica separada sobre sulfato de magnesio anhidro. La capa
orgánica seca se evaporó al vacío hasta secarla para retirar el
disolvente, dando un producto bruto. El producto bruto obtenido se
purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando 80 g
de Wakogel C-200® y entre
tolueno/tert-butanol 4/1 (v/v) y cloroformo/metanol 95/5
(v/v) como eluyente. Las fracciones que contenían el producto
deseado se reunieron y concentraron hasta secarlas, obteniéndose el
producto deseado. El rendimiento fue de 1,66 g.
Cromatografía en capa fina:
Mancha azul a Rf de 0,30 (solvente:
cloroformo/metanol a 95/5 v/v), mancha azul a Rf de 0,08 (solvente:
tolueno/
tert-butanol 9/1 v/v).
tert-butanol 9/1 v/v).
^{1}H-RMN:
Las señales derivadas de la
N-isopropilpiperazina introducida:
1,01 (NCH(CH_{3})_{2}),
2,67 (NCH_{2}CH_{2}NCH),
2,81 (NCH(CH_{3})_{2}),
3,52 (NCH_{2}CH_{2}NCH).
Ejemplo de preparación
27
(Síntesis del derivado
51)
Usando 0,51 g de
N-propilpiperazina en lugar de la morfolina del
Ejemplo de Preparación 18, la reacción se continuó a 50ºC durante 6
horas. Para diluir la mezcla de reacción se añadieron 30 ml de
acetato de etilo. El sólido en la mezcla de reacción se separó
mediante filtración, usando tierra de diatomeas como un filtro de
ayuda y el residuo que quedó en el embudo se enjuagó con 50 ml de
acetato de etilo. Se juntaron el filtrado y el enjuague con acetato
de etilo y se diluyó con 500 ml de acetato de etilo. La mezcla
resultante se lavó una vez con 20 ml de ácido clorhídrico diluido
(0,1 mol/l) y además dos veces con 20 ml cada vez de una solución
saturada de cloruro sódico, y se secó la capa orgánica separada
sobre sulfato de magnesio anhidro. La capa orgánica seca se evaporó
al vacío hasta secarla para retirar el solvente, dando un producto
bruto. El producto bruto obtenido se disolvió en 15 ml de acetato de
etilo y la disolución resultante se añadió gota a gota en 150 ml de
hexano para precipitarla. El precipitado obtenido se purificó por
cromatografía en columna de gel de sílice usando 60 g de Wakogel
C-200® y cloroformo/metanol 95/5 (v/v) como
eluyente. Las fracciones que contenían los productos deseados se
reunieron y se concentraron hasta secarlas, obteniéndose el producto
deseado. El rendimiento fue de 1,52 g.
Cromatografía en capa fina:
Mancha azul a Rf de 0,33 (solvente:
cloroformo/metanol a 95/5 v/v), mancha azul a Rf de 0,13 (solvente:
tolueno/
tert-butanol 9/1 v/v).
tert-butanol 9/1 v/v).
^{1}H-RMN:
Las señales derivadas de la
N-propilpiperazina introducida:
0,95 (NCH_{2}CH_{2}CH_{3}),
1,56 (NCH_{2}CH_{2}NCH_{3}),
2,36 (NCH_{2}CH_{2}CH_{3}),
2,59 (NCH_{2}CH_{2}NCH_{2}),
3,53 (NCH_{2}CH_{2}NCH_{2}).
Ejemplo de preparación
28
(Síntesis del derivado
52)
Usando 0,57 g de
N-butilpiperazina en lugar de la morfolina del
Ejemplo de Preparación 18, la reacción se continuó a 50ºC durante
8,5 horas. Para diluir la mezcla de reacción se añadieron 30 ml de
acetato de etilo. El sólido en la mezcla de reacción se separó
mediante filtración, usando tierra de diatomeas como un filtro de
ayuda y el residuo que quedó en el embudo se enjuagó con 50 ml de
acetato de etilo. Se juntaron el filtrado y el enjuague con acetato
de etilo y se diluyó con 1000 ml de acetato de etilo. La mezcla
resultante se lavó dos veces con 100 ml de agua cada vez, una vez
con 50 ml de ácido clorhídrico diluido (0,1 mol/l) y además dos
veces con 100 ml cada vez de una solución saturada de cloruro
sódico, y se secó la capa orgánica separada sobre sulfato de
magnesio anhidro. La capa orgánica seca se evaporó al vacío hasta
secarla para retirar el solvente, dando un producto bruto. El
producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna de
gel de sílice usando 75 g de Wakogel C-200® y
cloroformo/metanol 95/5 (v/v) como eluyente. Las fracciones que
contenían el producto deseado se recogieron y concentraron hasta
secarlas, obteniéndose el producto deseado. El rendimiento fue de
1,63 g.
Cromatografía en capa fina:
Mancha azul a Rf de 0,40 (solvente:
cloroformo/metanol a 95/5 v/v), mancha azul a Rf de 0,21 (solvente:
tolueno/
tert-butanol 9/1 v/v).
tert-butanol 9/1 v/v).
^{1}H-RMN:
Las señales derivadas de la
N-butilpiperazina introducida:
0,93
(NCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}),
1,37
(NCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}),
1,51
(NCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}),
2,40
(NCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}),
2,58 (NCH_{2}CH_{2}NCH_{2}),
3,52 (NCH_{2}CH_{2}NCH_{2}).
Ejemplo de preparación
29
(Síntesis del derivado
53)
Usando 0,50 g de
N-(2-propenil)piperazina en lugar del
1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decano
del Ejemplo de Preparación 23, la reacción se continuó a 50ºC
durante 7,5 horas. Para diluir la mezcla de reacción se añadieron 30
ml de acetato de etilo. El sólido en la mezcla de reacción se separó
mediante filtración, usando tierra de diatomeas como un filtro de
ayuda y el residuo que quedó en el embudo se enjuagó con 50 ml de
acetato de etilo. Se juntaron el filtrado y el enjuague con acetato
de etilo y se diluyó con 1000 ml de acetato de etilo. La mezcla
resultante se lavó una vez con 50 ml de ácido clorhídrico diluido
(0,1 mol/l), una vez con 150 ml de agua y además dos veces con 50 ml
cada vez de una solución saturada de cloruro sódico, y se secó la
capa orgánica separada sobre sulfato de magnesio anhidro. La capa
orgánica seca se evaporó al vacío hasta secarla para retirar el
solvente, dando un producto bruto. El producto bruto obtenido se
purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando 90 g
de Wakogel C-200® y cloroformo/metanol 95/5 (v/v)
como eluyente. Las fracciones que contenían el producto deseado se
reunieron y concentraron hasta secarlas, obteniéndose el producto
deseado. El rendimiento fue de 1,02 g.
Cromatografía en capa fina:
Mancha azul a Rf de 0,37 (solvente:
cloroformo/metanol a 95/5 v/v), mancha azul a Rf de 0,15 (solvente:
tolueno/
tert-butanol 9/1 v/v).
tert-butanol 9/1 v/v).
^{1}H-RMN:
Las señales derivadas de la
N-(2-propenil)piperazina introducida:
2,60 (NCH_{2}CH_{2}NCH_{2}),
2,81 (NCH_{2}CH=CH_{2}),
3,53 (NCH_{2}CH_{2}NCH_{2}),
5,00, 5,21 (NCH_{2}CH=CH_{2}),
5,85 (NCH_{2}CH=CH_{2}).
Ejemplo de preparación
30
(Síntesis del derivado
54)
Usando 0,51 g de
1,2,6-trimetilpiperazina en lugar del
1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decano
del Ejemplo de Preparación 23, la reacción se continuó a 50ºC
durante 41 horas. Para diluir la mezcla de reacción se añadieron 30
ml de acetato de etilo. El sólido en la mezcla de reacción se separó
mediante filtración, usando tierra de diatomeas como un filtro de
ayuda y el residuo que quedó en el embudo se enjuagó con 50 ml de
acetato de etilo. Se juntaron el filtrado y el enjuague con acetato
de etilo y se diluyó con 800 ml de acetato de etilo. La mezcla
resultante se lavó dos veces con 100 ml de agua cada vez, una vez
con 50 ml de ácido clorhídrico diluido (0,1 mol/l) y además dos
veces con 50 ml cada vez de una solución saturada de cloruro sódico,
y se secó la capa orgánica separada sobre sulfato de magnesio
anhidro. La capa orgánica seca se evaporó al vacío hasta secarla
para retirar el solvente, dando un producto bruto. El producto bruto
obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice
usando 90 g de Wakogel C-200® y cloroformo/metanol
98/2 (v/v) como eluyente y además mediante una cromatografía en
columna de gel de sílice usando 30 g de Wakogel
C-200® y cloroformo/metanol 99/1 (v/v) como
eluyente. El producto parcialmente purificado resultante se purificó
por cromatografía preparativa en capa usando gel de sílice 60 de 200
x 200 x 0,25 mm y cloroformo/metanol 95/5 (v/v) com solvente. Una
parte que contenía el producto deseado se raspó y se extrajo con un
disolvente, y se concentró el producto extraído hasta secarlo. El
rendimiento fue de 0,29 g.
Cromatografía en capa fina:
Mancha azul a Rf de 0,32 (solvente:
cloroformo/metanol a 95/5 v/v), mancha azul a Rf de 0,06 (solvente:
tolueno/
tert-butanol 9/1 v/v).
tert-butanol 9/1 v/v).
^{1}H-RMN:
Las señales derivadas de la
1,2,6-trimetilpiperazina introducida:
1,21, 1,22
(NCH_{2}CH(CH_{3}),
2,32 (NCH_{3}),
2,90 (NCH_{2}CH(CH_{3})),
3,77 (NCH_{2}CH(CH_{3})).
Ejemplo de preparación
31
(Síntesis del derivado
55)
En 10 ml de metanol se disolvieron 0,46 g del
derivado 25 a 50ºC y se le añadieron 0,57 ml de una solución acuosa
de peróxido de hidrógeno al 30%. La reacción se realizó a 50ºC
durante 7 horas, a 40ºC durante 15 horas, a 50ºC durante 7 horas y a
30ºC durante 15 horas. Tras terminar la reacción, la mezcla de
reacción se concentró hasta unos 4 ml, a los que se añadieron 20 ml
de acetato de etilo y 20 ml de una solución acuosa de cloruro
sódico. La capa orgánica se separó de la capa acuosa y se lavó dos
veces con 10 ml de agua cada vez. En este caso, se separó una
sustancia alquitranosa. La sustancia alquitranosa se disolvió con
una mezcla de cloroformo y metanol y se combinó con la capa
orgánica. La capa orgánica se concentró hasta secarla. El residuo
resultante se disolvió en cloroformo y se recogió por filtración una
sustancia insoluble. La solución de cloroformo se concentró al vacío
hasta secarla. El producto bruto obtenido se purificó por
cromatografía preparativa en capa usando gel de sílice 60 de 200 x
200 x 2 mm y cloroformo/metanol 8/2 (v/v) como solvente y luego con
la misma cromatografía preparativa en capa de antes excepto que el
solvente se cambió por cloroformo/metanol 9/1 (v/v). Una parte que
contenía el producto deseado se raspó y se eluyó con un disolvente.
El eluido se concentró hasta secarlo. El rendimiento fue de
0,29g.
Cromatografía en capa fina:
Mancha azul a Rf de 0,31 (solvente:
cloroformo/metanol a 8/2 v/v), mancha azul a Rf de 0,02 (solvente:
tolueno/
tert-butanol 1/1 v/v).
tert-butanol 1/1 v/v).
El espectro de masas del compuesto antes
preparado se midió mediante bombardeo con átomos veloces. En el
espectro se observó un pico que era mayor que el del material de
partida en 16 unidades de masa, lo que revela que el compuesto es un
compuesto que tiene una masa igual a la del compuesto que se obtiene
al introducir oxígeno en el material de partida, esto es, el
compuesto N-oxidado. De estos resultados se confirmó
que el compuesto de este Ejemplo de Preparación es el compuesto
N-oxidado del derivado 25.
La presente invención proporciona un nuevo
medicamento, cuyo ingrediente eficaz es un derivado de la rifamicina
o sus sales fisiológicamente aceptables, para tratar las
enfermedades causadas por la infección de Helicobacter
pylori.
Claims (4)
1. Un medicamento curativo para una enfermedad de
los órganos digestivos causada por la infección de
Helicobacter, que comprende un derivado de la rifamicina
expresado por la fórmula (I) o un sal fisiológicamente aceptable del
mismo:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
X^{1} representa un átomo de oxígeno o un átomo
de azufre,
R^{1} representa un grupo acetilo o un átomo de
hidrógeno,
R^{2} representa un grupo alquilo que tiene de
1 a 3 átomos de carbono,
R^{3} representa un grupo expresado por la
fórmula:
en la que R^{4} y R^{5} son lo
mismo o diferentes y cada uno es un grupo alquilo con 1 a 3 átomos
de carbono o 41 en la que j representa un número
entero entre 1 y 3; o un grupo expresado por la
fórmula:
en la que R^{6} y R^{7} son lo
mismo o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, X^{2} representa un
átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo carbonilo,
43 en el que R^{8} y R^{9} son lo mismo o
diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que
tiene de 1 a 3 átomos de carbono, o R^{8} y R^{9}, en
combinación el uno con el otro, representan
-(CH_{2})_{k}- en la que k representa un número entero
entre 1 y 4, o 44 en la que m representa 0 o 1,
R^{10} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono o -(CH_{2})_{n}X^{3}
en la que n representa un número entero entre 1 y 4, y X^{3}
representa un grupo alcoxi que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, un
grupo vinilo, un grupo etinilo, o
45 .
2. Un medicamento curativo para una enfermedad de
los órganos digestivos causada por la infección de
Helicobacter, que comprende un derivado de rifamicina
expresado por la fórmula (I), o una sal fisiológicamente aceptable
del mismo:
en la
que
X^{1} representa un átomo de oxígeno o un átomo
de azufre,
R^{1} representa un grupo acetilo o un átomo de
hidrógeno,
R^{2} representa un grupo hidroxilo o un átomo
de hidrógeno,
R^{3} representa un grupo expresado por la
fórmula:
en la que R^{6} y R^{7} son lo
mismo o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, X^{2} representa un
un grupo carbonilo, 48 en el que R^{8} y R^{9}
son lo mismo o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, o R^{8} y
R^{9}, en combinación el uno con el otro, representan
-(CH_{2})_{k}- en la que k representa un número entero
entre 1 y 4, o 49 en la que m representa 1, R^{10}
representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a
6 átomos de carbono o -(CH_{2})_{n}
X^{3} en la que n representa un número entero entre 1 y 4, y X^{3} representa un grupo alcoxi que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo vinilo, un grupo etinilo, o50 .
X^{3} en la que n representa un número entero entre 1 y 4, y X^{3} representa un grupo alcoxi que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo vinilo, un grupo etinilo, o
3. El uso de un derivado de la rifamicina
expresado por la fórmula (I), o una sal fisiológicamente aceptable
del mismo, para la producción de un medicamento curativo para una
enfermedad de los órganos digestivos causada por la infección de
Helicobacter:
en la
que
X^{1} representa un átomo de oxígeno o un átomo
de azufre,
R^{1} representa un grupo acetilo o un átomo de
hidrógeno,
R^{2} representa un grupo alquilo que tiene de
1 a 3 átomos de carbono,
R^{3} representa un grupo expresado por la
fórmula:
en la que R^{4} y R^{5} son lo
mismo o diferentes y cada uno es un grupo alquilo con 1 a 3 átomos
de carbono o 53 en la que j representa un número
entero entre 1 y 3; o un grupo expresado por la
fórmula:
en la que R^{6} y R^{7} son lo
mismo o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, X^{2} representa un
átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo carbonilo,
55 en el que R^{8} y R^{9} son lo mismo o
diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que
tiene de 1 a 3 átomos de carbono, o R^{8} y R^{9}, en
combinación el uno con el otro, representan
-(CH_{2})_{k}- en la que k representa un número entero
entre 1 y 4, o 56 en la que m representa 0 o 1,
R^{10} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono o -(CH_{2})_{n}X^{3}
en la que n representa un número entero entre 1 y 4, y X^{3}
representa un grupo alcoxi que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, un
grupo vinilo, un grupo etinilo, o
57 .
4. El uso de un derivado de la rifamicina
expresado por la fórmula (I), o una sal fisiológicamente aceptable
del mismo, para la producción de un medicamento curativo para una
enfermedad de los órganos digestivos causada por la infección de
Helicobacter:
en la
que
X^{1} representa un átomo de oxígeno o un átomo
de azufre,
R^{1} representa un grupo acetilo o un átomo de
hidrógeno,
R^{2} representa un grupo hidroxilo o un átomo
de hidrógeno,
R^{3} representa un grupo expresado por la
fórmula:
en la que R^{6} y R^{7} son lo
mismo o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, X^{2} representa un
un grupo carbonilo, 60 en la que R^{8} y R^{9}
son lo mismo o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, o R^{8} y
R^{9}, en combinación el uno con el otro, representan
-(CH_{2})_{k}- en la que k representa un número entero
entre 1 y 4, o 61 en la que m representa 1, R^{10}
representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a
6 átomos de carbono o -(CH_{2})_{n}
X^{3} en la que n representa un número entero entre 1 y 4, y X^{3} representa un grupo alcoxi que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo vinilo, un grupo etinilo, o62 .
X^{3} en la que n representa un número entero entre 1 y 4, y X^{3} representa un grupo alcoxi que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo vinilo, un grupo etinilo, o
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