KR102662590B1 - 골증식성 장애 및 골증식성 신생물의 치료를 위한 텔로메라제 저해제들의 용도 - Google Patents
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Abstract
골증식성 장애, 이를 테면 본태성 혈소판증가증 (ET)로 진단된 또는 이 질환이 있는 것으로 간주되는 개체에게서 신생물 선조 세포 증식을 감소시키고, 연합된 증상을 경감시키는 방법들이 본 명세서에서 제시된다. 골수증식성 장애, 이를 테면 ET로 진단을 받았거나 또는 ET에 걸린 것으로 의심되는 개체의 혈액에서 혈액 혈소판 수를 상대적으로 정상 범위로 유지시키기 위하여 텔로메라제 저해제들을 이용하는 방법들을 본 명세서에서 또한 제시한다.
Description
관련 출원들에 대한 교차-참조
본 출원은 2012년 12월 7일자로 제출된 미국 가특허 출원 번호 61/734,941, 2013년 3월 15 일자로 제출된 미국 가특허 출원 61/799,069, 2013년 3월 15 일자로 제출된 미국 특허 출원 13/841,711, 그리고 2013년 11월 5일자 미국 가특허 출원 61/900,347에 대해 우선권을 주장하며, 이들 출원은 이들 전문이 여기에 참고자료로 편입된다.
발명의 분야
본 발명은 골증식성 장애(myeloproliferative disorders) 또는 신생물(neoplasms), 이를 테면 본태성 혈소판증가증 (ET)과 연합된 증상을 치료 또는 예방하기 위하여 텔로메라제(telomerase) 저해제 화합물들을 이용하는 방법에 관한 것이다.
혈액성 악성종양은 혈액을 형성하는 조직, 이를 테면 골수의 세포에서, 또는 면역계 세포에서 시작되는 암의 형태다. 혈액성 암의 예로는 급성 및 만성 백혈병, 림프종, 다발성 골수종 그리고 골수형성이상 증후군이다.
골증식성 신생물, 또는 MPNs는 골수에 있는 신생물 조혈 골수성 선조 세포들, 이를 테면 적혈 세포들, 혈소판 및 과립구의 선조세포들로부터 발생된 혈액성 신생물이다. 신생물 선조 세포들의 증식으로 인하여 질환에 따라 백색 세포들, 적색 세포들 및/또는 혈소판의 임의의 조합의 과다생산으로 이어진다. 이들 과다생산된 세포들은 비정상일 수 있으며, 임상적 추가 여병으로 이어질 수 있다. 다양한 유형의 만성 골증식성 장애가 있다. MPN 질환 범주에는 본태성 혈소판증가증 (ET), 진성적혈구증가증 (PV), 만성 골수성 백혈병 (CML), 골수섬유증 (MF), 만성 호중구성 백혈병, 만성 호산구성 백혈병 그리고 급성 골수성 백혈병 (AML)이 포함된다. 골수형성이상 증후군 (MDS)은 혈액과 골수의 암을 포함하는 증상군이다. 골수형성이상 증후군 (MDS)은 이를 테면, 난치성 빈혈, 과량의 모세포와 함께 난치성 빈혈, 다계열성 이형성(multilineage dysplasia)과 함께 난치성 혈구감소증, 단계열성(unilineage) 이형성과 함께 난치성 혈구감소증, 그리고 만성 골수단백구성 백혈병 (CMML)과 같은 질환을 포함한다.
본태성 혈소판증가증
순환 혈액 혈소판은 무핵(anucleate)이지만, 소량의 거대핵세포-유도된 mRNAs와 기능성 단백질 생합성의 온전한 능력을 유지한다 (Gnatenko et al., Blood 101, 2285-2293 (2003)). 본태성 혈소판증가증 (ET)은 골수증식성 장애의 아류형으로써, 거대핵세포들의 신생물 증식의 증가, 순환 혈소판 수의 상승, 그리고 상당한 혈액출혈성 사건들과 드물지 않게 신경성을 특징으로 한다 (Nimer, Blood 93, 415-416 (1999)). ET는 남성과 여성에서 대등한 빈도로 볼 수 있지만, 30세에서 추가 여성 발병율의 정점으로 인하여 이 연령 이후에는 여성들에게서 더 높은 질환 유병률(prevalence)을 설명할 수 있다. ET의 분자 기본은 확립되어야 하지만, 기록에 따르면 "클론성(clonal)" 장애로 간주되어 왔었다 (El-Kassar et al., Blood 89, 128 (1997); "Evidence that ET is a clonal disorder with origin in a multipotent stem cell" PJ Fialkow, Blood 1981 58: 916-919). ET 혈소판의 하위집단에서 나타나는 혈소판의 과장된 체적이외에, 상기 세포들은 정상적인 대응부와는 형태학적으로 구별하기 힘들다. ET에 현재 이용가능한 기능 또는 진단 테스트는 없으며, 다른 잠재적 혈핵성 장애를 배제함으로써 진단되며, 매년 100,000경우 중에 2-3개 경우로 장애 발생 평가는 일관되지만, ET와 연관된 낮은 사망률로 인하여 유병률은 10배 더 높다.
ET를 위한 현재 요법은 혈전증/출혈 발생의 방지에 주로 중점을 두고 있으며, 혈액 혈소판 수준의 비-특이적 감소를 포함한다. 그러나, 이들 기존 요법중 어떤 것도 질환 상태의 원인이 되는 악성을 유도하는 신생물 선조 세포들에게 특정적으로 중점을 두지 않는다. 예를 들면, 세포독성 화학요법을 이용한 ET의 치료는 신생물 세포들을 제거하지만, 잔류 선조 세포들은 그 자리에 남겨둔다. 그 결과 상기 선조 세포들로부터 새로운 신생물 세포들이 발생되며, 이 질환 상태는 지속되게 된다. 추가적으로, ET를 앓는 많은 개인들은 일선 치료, 이를 테면 히드록시우레아에 저항성이 생성되거나 또는 부작용으로 인하여 이들 약물의 사용을 중단한다.
진성적혈구증가증
진성적혈구증가증(PV) 환자에게서 적색 혈액 세포 생산이 상당히 증가된다. 치료는 적색 혈액 세포들의 과도한 수를 감소시키는 것에 중점을 둔다. PV는 혈구감소증과 골수 저형성증과 섬유증과 함께 원발성 골수섬유증을 닮은 단계가 후기에 발달될 수 있다. 염색체 9에서 야누스 키나제(Janus Kinase) 2 유전자 (JAK2) 유전자 돌연변이는 증가된 증식의 원인이 되며, 대부분의 PV 환자에서 조혈 전구물질들의 생존이 시험관에서 확인되었다. PV 환자들에게는 심혈관 및 혈전증 사건의 위험이 증가되며, 급성 골수성 백혈병 또는 원발성 골수섬유증으로 변환 위험도 증가된다. PV의 치료는 적혈구용적률(hematocrit)을 남성의 경우 45% 미만 그리고 여성의 경우 40% 미만으로 유지시키기 위한 간헐 만성 정맥절개술(phlebotomy)을 포함한다. 다른 가능한 치료에는 히드록시우레아, 인터페론-알파, 그리고 낮은-투여분량의 아스피린이 포함된다.
골수섬유증
골수섬유증 또는 MF, 또는 원발성 골수섬유증은 ET와 동일한 질환 범주에 있는 골수증식성 신생물이다. MF 환자들은 대개 이들의 골수에 JAK2 V617F 돌연변이를 가지고 있다. 때때로 ET는 MF로 발달된다. JAK2 저해는 야누스 키나제(janus kinase) 저해제인 룩쏘리티니브 (Jakafi®)가 승인된 국가들에서 MF의 표준 관리로 간주된다. JAK2 저해제, 이를 테면 Jakafi®가 이 질환의 원인이 되는 백혈병 클론의 증식을 선택적으로 저해시킨다는 증거는 없으며, 따라서 이들 저해제는 "질환 변형"이 아닐 수 있다.
급성 골수성 백혈병
급성 골수성 백혈병 (AML)은 혈액 세포들의 골수 계통의 암이다. AML은 성인들에게 영향을 주는 가장 흔한 급성 백혈병이다. AML 환자들에게서 비정상적으로 백색 혈액 세포들이 성장되며, 이들이 골수에 축적되고 그리고 정상적인 혈액 세포의 생산을 간섭한다. 정상 골수가 백혈병 세포들로 대체되면 적색 혈액 세포들, 혈소판, 그리고 정상 백색 혈액 세포들이 감소되게 된다. AML의 증상에는 피로, 호흡곤란, 쉽게 멍듬 그리고 출혈, 그리고 증가된 감염 위험이 포함된다. 급성 백혈병과 같이, AML은 신속하게 진행되며, 치료를 하지 않고 방치하면, 수주 또는 수개월 안에 일반적으로 치명적이 된다. AML의 표준 진료는 진정을 유도하는 것을 목적으로 하는 화학요법 치료가 되며; 환자들은 조혈 줄기 세포 이식을 받을 수 있다.
골수형성이상 증후군
골수형성이상 증후군 (MDS)은 혈액과 골수의 암을 포함하는 증상군이다. 골수형성이상 증후군 (MDS)은 이를 테면, 난치성 빈혈, 과량의 모세포와 함께 난치성 빈혈, 다계열성 이형성과 함께 난치성 혈구감소증, 단계열성 이형성과 함께 난치성 혈구감소증, 그리고 만성 골수단백구성 백혈병과 같은 질환을 포함한다. 미숙한 혈액 줄기 세포들(모세포)은 건강한 적색 혈액 세포들, 백색 혈액 세포들 또는 혈소판이 되지 못한다. 모세포는 골수에서 죽거나 또는 혈액으로 이동 후 곧 죽는다. 이로써 건강한 백색 세포들, 적색 세포들 및/또는 혈소판들이 골수 안에서 형성되기 위한 여지가 적다.
골수형성이상 증후군 (MDS)은 골수 부류 혈액 세포들의 비효과적인 생산이 관련된 혈액성 의학적 상태의 집합이다. MDS 환자들은 대개 심각한 빈혈이 발생되고, 빈번한 수혈을 요한다. 낮은 기능의 또는 이상기능의 혈소판과 호중구로 인하여 차례로 출혈 및 감염 위험 또한 발생된다. 일부 경우에 점진적 골수 부전에 의해 질환이 악화되고, 환자에게서 혈구감소증 (혈액 수가 적음)이 발생된다. 일부 경우, 상기 질환은 급성 골수성 백혈병 (AML)으로 변환된다. 골수 골모세포의 전반적인 비율이 특정 컷오프 (WHO의 경우 20% 그리고 FAB의 경우 30% )이상으로 상승되면, 급성 골수성 백혈병 (AML)으로의 전환이 발생되었다고 한다.
따라서, 골이형성 증식성 장애 또는 신생물 이를 테면 ET, PV, MF, CML 및 AML에 대한 새로운 치료, 그리고 질환의 악성 표현형의 원인이 되는 신생물 선조 세포들을 표적으로 하는 골수형성이상 증후군에 대한 새로운 치료, 특히 이 장애에 대하여 흔히 처방되는 일선 요법에 저항을 나타내거나, 또는 부작용을 경험한 개인을 위한 새로운 치료가 필요하다.
본 명세서를 통하여, 다양한 특허, 특허 출원, 그리고 공개들(가령, 저널 문헌들)이 언급된다. 본 명세서에서 언급된 모든 특허 및 공개내용은 모든 목적을 위하여 이들의 전문이 참고자료에 편입된다.
발명의 요약
본 명세서에서 제시된 발명은 그 중에서도 골수증식성 신생물 이를 테면 본태성 혈소판증가증 (ET), 진성적혈구증가증 (PV), 골수섬유증 (MF), 및 급성 골수성 백혈병 (AML)과 관련된 증상을 치료 및 완화시키기 위하여 이들 질환의 특징인 신생물 선조 세포들을 표적으로 하는 텔로메라제 저해제 화합물들을 이용하는 방법을 공개한다. 본 명세서에서 제시된 발명은 그 중에서도 골수형성이상 증후군 (MDS) 이를 테면, 예를 들면, 난치성 빈혈, 과량의 모세포와 함께 난치성 빈혈, 다계열성 이형성과 함께 난치성 혈구감소증, 단계열성 이형성과 함께 난치성 혈구감소증, 그리고 만성 골수단백구성 백혈병과 관련된 증상을 치료 및 완화시키기 위하여 이들 질환의 특징인 비정상적으로 많은 세포수의 생산을 담당하는 신생물 선조 세포들을 표적으로 하는 텔로메라제 저해제 화합물들을 이용하는 방법을 공개한다.
따라서, 한 측면에서, 골수증식성 신생물과 연합된 증상중 최소한 하나를 완화시킬 필요가 있는 개인에게 이 증상을 완화시키는 방법들이 제공되는데, 이 방법은 임상적으로 유효량의 텔로메라제 저해제를 상기 개인에게 투여하는 것을 포함하며, 이때 텔로메라제 저해제의 투여로 골수증식성 신생물과 연합된 최소한 한 가지 증상이 완화된다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 증상은 두통, 어지럼 또는 현기증, 흉통, 허약, 기절, 시력 변화, 사지의 무감각 또는 저림, 적열, 사지의 욱신거림 또는 작열통 (홍색사지통증), 비대비장, 코피, 멍듬, 입 또는 점막 출혈, 혈변, 또는 뇌졸중을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서 상기 골수증식성 신생물은 예를 들면, 본태성 혈소판증가증 (ET), 진성적혈구증가증 (PV), 골수섬유증 (MF), 및 급성 골수성 백혈병 (AML)이다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 텔로메라제 저해제는 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 올리고뉴클레오티드는 텔로메라제의 RNA 성분에 상보적이다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 올리고뉴클레오티드는 길이가 10-20 개의 염기쌍이다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 올리고뉴클레오티드는 서열 TAGGGTTAGACAA을 포함한다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 상기 올리고뉴클레오티드는 최소한 한 개의 N3'→ P5' 티오포스포라미데이트 뉴클레오시드간 링키지를 포함한다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 올리고뉴클레오티드는 N3'→ P5' 티오포스포라미데이트 뉴클레오시드간 링키지를 포함한다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 상기 올리고뉴클레오티드는 상기 올리고뉴클레오티드의 5' 및/또는 3' 단부에 연계된 지질 모이어티를 더 포함한다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 상기 지질 모이어티는 상기 올리고뉴클레오티드의 5' 및/또는 3' 단부에 링커를 경유하여 연계된다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 링커는 글리세롤 또는 아미노글리세롤 링커다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 상기 지질 모이어티는 팔미토일 (C16) 모이어티다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제는 이메텔스테트(imetelstat)다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제는 약학적으로 수용가능한 부형제와 함께 투여된다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제는 경구, 정맥내, 피하, 근육내, 국소, 복막내, 비강내, 흡입, 또는 안구내 투여용으로 제형화된다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 치료요법적으로 유효량의 상기 텔로메라제 저해제의 투여는 하나 또는 그 이상의 신생물 선조 세포들에게 상기 텔로메라제 저해제를 접촉시키는 것을 포함한다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 텔로메라제 저해제의 유효량은 7.5 mg/kg 내지 9.3 mg/kg이다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 텔로메라제 저해제의 유효량은 9.5 mg/kg 내지 11.7 mg/kg이다. 본 명세서의 일부 구체예들에 있어서, 텔로메라제 저해제의 유효량은 6.5 mg/kg 내지 11.7 mg/kg이다. 본 명세서의 일부 구체예들에 있어서, 텔로메라제 저해제의 유효량은 7.5 mg/kg 내지 11.7 mg/kg이다. 본 명세서의 일부 구체예들에 있어서, 텔로메라제 저해제의 유효량은 7.5 mg/kg 내지 9.4 mg/kg이다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제의 투여로 사이토킨-의존성 거대핵세포 성장이 저해되지 않는다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 개체는 야누스 키나제 2 (JAK2) 유전자 안에 기능 돌연변이 V617F를 가진다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제의 투여로 개체에서 JAK2 V617F 대립형질 부하(allelic burden) 비율이 감소된다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제의 투여로 사이토킨-독립적 거대핵세포 성장이 저해된다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제의 투여로 CFU-메가(mega)가 저해된다. 일부 구체예들에 있어서, CFU-메가의 저해는 JAK2 대립형질 부하의 감소와는 독립적이다. 일부 구체예들에 있어서, 개체는 기존의 비-텔로메라제 저해제-기반된 요법에 저항성이거나 또는 비내성(intolerant)이다. 일부 구체예들에 있어서, 개체는 인간이다.
따라서, 한 측면에서, 본태성혈소판증가증과 연합된 증상중 최소한 하나를 완화시킬 필요가 있는 개인에게 이 증상을 완화시키는 방법들이 제공되는데, 이 방법은 임상적으로 유효량의 텔로메라제 저해제를 상기 개인에게 투여하는 것을 포함하며, 이때 텔로메라제 저해제의 투여로 본태성혈소판증가증과 연합된 최소한 한 가지 증상이 완화된다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 증상은 두통, 어지럼 또는 현기증, 흉통, 허약, 기절, 시력 변화, 사지의 무감각 또는 저림, 적열, 사지의 욱신거림 또는 작열통 (홍색사지통증), 비대비장, 코피, 멍듬, 입 또는 점막 출혈, 혈변, 또는 뇌졸중을 포함한다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 텔로메라제 저해제는 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 올리고뉴클레오티드는 텔로메라제의 RNA 성분에 상보적이다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 올리고뉴클레오티드는 길이가 10-20 개의 염기쌍이다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 올리고뉴클레오티드는 서열 TAGGGTTAGACAA을 포함한다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 상기 올리고뉴클레오티드는 최소한 한 개의 N3'→ P5' 티오포스포라미데이트 뉴클레오시드간 링키지를 포함한다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 올리고뉴클레오티드는 N3'→ P5' 티오포스포라미데이트 뉴클레오시드간 링키지를 포함한다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 상기 올리고뉴클레오티드는 상기 올리고뉴클레오티드의 5' 및/또는 3' 단부에 연계된 지질 모이어티를 더 포함한다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 상기 지질 모이어티는 상기 올리고뉴클레오티드의 5' 및/또는 3' 단부에 링커를 경유하여 연계된다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 링커는 글리세롤 또는 아미노글리세롤 링커다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 상기 지질 모이어티는 팔미토일 (C16) 모이어티다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제는 이메텔스테트(imetelstat)다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제는 약학적으로 수용가능한 부형제와 함께 투여된다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제는 경구, 정맥내, 피하, 근육내, 국소, 복막내, 비강내, 흡입, 또는 안구내 투여용으로 제형화된다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 치료요법적으로 유효량의 상기 텔로메라제 저해제의 투여는 하나 또는 그 이상의 신생물 선조 세포들에게 상기 텔로메라제 저해제를 접촉시키는 것을 포함한다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 텔로메라제 저해제의 유효량은 7.5 mg/kg 내지 9.3 mg/kg이다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 텔로메라제 저해제의 유효량은 9.5 mg/kg 내지 11.7 mg/kg이다. 본 명세서의 일부 구체예들에 있어서, 텔로메라제 저해제의 유효량은 6.5 mg/kg 내지 11.7 mg/kg이다. 본 명세서의 일부 구체예들에 있어서, 텔로메라제 저해제의 유효량은 7.5 mg/kg 내지 11.7 mg/kg이다. 본 명세서의 일부 구체예들에 있어서, 텔로메라제 저해제의 유효량은 7.5 mg/kg 내지 9.4 mg/kg이다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제의 투여로 사이토킨-의존성 거대핵세포 성장이 저해되지 않는다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 개체는 야누스 키나제 2 (JAK2) 유전자 안에 기능 돌연변이 V617F를 가진다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제의 투여로 개체에서 JAK2 V617F 대립형질 부하 비율이 감소된다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제의 투여로 사이토킨-독립적 거대핵세포 성장이 저해된다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제의 투여로 CFU-메가가 저해된다. 일부 구체예들에 있어서, CFU-메가의 저해는 JAK2 대립형질 부하의 감소와는 독립적이다. 일부 구체예들에 있어서, 개체는 기존의 비-텔로메라제 저해제-기반된 요법에 저항성이거나 또는 비내성이다. 일부 구체예들에 있어서, 기존 비-텔로메라제 저해제-기반된 요법은 히드록시우레아, 아나글레리드(anagrelide), 또는 인터페론 α-2B이다. 일부 구체예들에 있어서, 개체는 인간이다.
또다른 측면에서, 골수증식성 신생물 또는 골수형성이상 증후군으로 진단된 또는 가진 것으로 의심되는 개인에게 신생물 선조 세포 증식을 감소시키는 방법들이 본 명세서에서 제시되는데, 상기 방법은 임상적으로 유효량의 텔로메라제 저해제를 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 이때 상기 텔로메라제 저해제의 투여로 개체에게서 신생물 선조 세포 증식이 감소된다. 일부 구체예들에 있어서 골수증식성 신생물은 예를 들면, 본태성 혈소판증가증 (ET), 진성적혈구증가증 (PV), 골수섬유증 (MF), 그리고 급성 골수성 백혈병 (AML)이다. 일부 구체예들에 있어서, ET의 경우 신생물 선조 세포 증식 감소로 인하여 개체의 혈액내에서 혈소판 수는 약 600 x 103/μL 미만이 된다. 일부 구체예들에 있어서, 신생물 선조 세포 증식 감소로 인하여 개체의 혈액내에서 혈소판 수는 약 400 x 103/μL미만이 된다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 개체는 혈전색전성 사건을 경험하지 않는다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 신생물 선조 세포 증식 감소로 인하여 개체의 혈액내에서 혈소판 수는 약 400 x 103/μL 미만이 되는 것은 텔로메라제 저해제 투여를 시작하고 2개월 또는 그 안에 일어난다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 신생물 선조 세포 증식 감소로 인하여 개체의 혈액내에서 혈소판 수는 약 400 x 103/μL 미만이 되는 것은 텔로메라제 저해제 투여를 시작하고 1개월 또는 그 안에 일어난다. 일부 구체예들에 있어서, 개체는 기존의 비-텔로메라제 저해제-기반된 요법에 저항성이거나 또는 비내성이다. 일부 구체예들에 있어서, 이를 테면 MF의 경우 신생물 선조 세포 증식 감소로 인하여 개체의 혈액내에서 혈소판 수는 약 100 x 109 / L 이상이 된다. 일부 구체예들에 있어서, 이를 테면 MF의 경우, 신생물 선조 세포 증식 감소로 인하여 변형된 헤모글로빈 수준은 최소한 90g/L, 또는 100g/L 또는 110g/L 또는 120g/L이 된다. 일부 구체예들에 있어서, 이를 테면 MF의 경우, 신생물 선조 세포 증식 감소로 인하여 변형된 절대(absolute) 호중구 수는 최소한 1.0 x 109/L 또는 최소한 2.0 x 109/L이 된다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 텔로메라제 저해제는 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 올리고뉴클레오티드는 텔로메라제의 RNA 성분에 상보적이다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 올리고뉴클레오티드는 길이가 10-20 개의 염기쌍이다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 올리고뉴클레오티드는 서열 TAGGGTTAGACAA을 포함한다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 상기 올리고뉴클레오티드는 최소한 한 개의 N3'→ P5' 티오포스포라미데이트 뉴클레오시드간 링키지를 포함한다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 올리고뉴클레오티드는 N3'→ P5' 티오포스포라미데이트 뉴클레오시드간 링키지를 포함한다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 상기 올리고뉴클레오티드는 상기 올리고뉴클레오티드의 5' 및/또는 3' 단부에 연계된 지질 모이어티를 더 포함한다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 상기 지질 모이어티는 상기 올리고뉴클레오티드의 5' 및/또는 3' 단부에 링커를 경유하여 연계된다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 링커는 글리세롤 또는 아미노글리세롤 링커다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 상기 지질 모이어티는 팔미토일 (C16) 모이어티다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제는 이메텔스테트다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제는 약학적으로 수용가능한 부형제와 함께 투여된다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제는 경구, 정맥내, 피하, 근육내, 국소, 복막내, 비강내, 흡입, 또는 안구내 투여용으로 제형화된다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 치료요법적으로 유효량의 상기 텔로메라제 저해제의 투여는 하나 또는 그 이상의 신생물 선조 세포들에게 상기 텔로메라제 저해제를 접촉시키는 것을 포함한다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 텔로메라제 저해제의 유효량은 7.5 mg/kg 내지 9.3 mg/kg이다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 텔로메라제 저해제의 유효량은 9.5 mg/kg 내지 11.7 mg/kg이다. 본 명세서의 일부 구체예들에 있어서, 텔로메라제 저해제의 유효량은 6.5 mg/kg 내지 11.7 mg/kg이다. 본 명세서의 일부 구체예들에 있어서, 텔로메라제 저해제의 유효량은 7.5 mg/kg 내지 11.7 mg/kg이다. 본 명세서의 일부 구체예들에 있어서, 텔로메라제 저해제의 유효량은 7.5 mg/kg 내지 9.4 mg/kg이다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제의 투여로 사이토킨-의존성 거대핵세포 성장이 저해되지 않는다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 개체는 야누스 키나제 2 (JAK2) 유전자 안에 기능 돌연변이 V617F를 가진다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제의 투여로 개체에서 JAK2 V617F 대립형질 부하 비율이 감소된다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제의 투여로 사이토킨-독립적 거대핵세포 성장이 저해된다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제의 투여로 CFU-메가가 저해된다. 일부 구체예들에 있어서, CFU-메가의 저해는 JAK2 대립형질 부하의 감소와는 독립적이다. 일부 구체예들에 있어서, 개체는 인간이다.
또다른 측면에서, 본태성 혈소판증가증으로 진단된 또는 가진 것으로 의심되는 개인에게 신생물 선조 세포 증식을 감소시키는 방법들이 본 명세서에서 제시되는데, 상기 방법은 임상적으로 유효량의 텔로메라제 저해제를 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 이때 상기 텔로메라제 저해제의 투여로 개체에게서 신생물 선조 세포 증식이 감소된다. 일부 구체예들에 있어서, 신생물 선조 세포 증식 감소로 인하여 개체의 혈액내에서 혈소판 수는 약 600 x 103/μL미만이 된다. 일부 구체예들에 있어서, 신생물 선조 세포 증식 감소로 인하여 개체의 혈액내에서 혈소판 수는 약 400 x 103/μL미만이 된다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 개체는 혈전색전성 사건을 경험하지 않는다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 신생물 선조 세포 증식 감소로 인하여 개체의 혈액내에서 혈소판 수는 약 400 x 103/μL 미만이 되는 것은 텔로메라제 저해제 투여를 시작하고 2개월 또는 그 안에 일어난다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 신생물 선조 세포 증식 감소로 인하여 개체의 혈액내에서 혈소판 수는 약 400 x 103/μL 미만이 되는 것은 텔로메라제 저해제 투여를 시작하고 1개월 또는 그 안에 일어난다. 일부 구체예들에 있어서, 개체는 기존의 비-텔로메라제 저해제-기반된 요법에 저항성이거나 또는 비내성이다. 일부 구체예들에 있어서, 기존 비-텔로메라제 저해제-기반된 요법은 히드록시우레아, 아나글레리드, 또는 인터페론 α-2B이다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 텔로메라제 저해제는 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 올리고뉴클레오티드는 텔로메라제의 RNA 성분에 상보적이다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 올리고뉴클레오티드는 길이가 10-20 개의 염기쌍이다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 올리고뉴클레오티드는 서열 TAGGGTTAGACAA을 포함한다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 상기 올리고뉴클레오티드는 최소한 한 개의 N3'→ P5' 티오포스포라미데이트 뉴클레오시드간 링키지를 포함한다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 올리고뉴클레오티드는 N3'→ P5' 티오포스포라미데이트 뉴클레오시드간 링키지를 포함한다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 상기 올리고뉴클레오티드는 상기 올리고뉴클레오티드의 5' 및/또는 3' 단부에 연계된 지질 모이어티를 더 포함한다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 상기 지질 모이어티는 상기 올리고뉴클레오티드의 5' 및/또는 3' 단부에 링커를 경유하여 연계된다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 링커는 글리세롤 또는 아미노글리세롤 링커다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 상기 지질 모이어티는 팔미토일 (C16) 모이어티다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제는 이메텔스테트다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제는 약학적으로 수용가능한 부형제와 함께 투여된다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제는 경구, 정맥내, 피하, 근육내, 국소, 복막내, 비강내, 흡입, 또는 안구내 투여용으로 제형화된다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 치료요법적으로 유효량의 상기 텔로메라제 저해제의 투여는 하나 또는 그 이상의 신생물 선조 세포들에게 상기 텔로메라제 저해제를 접촉시키는 것을 포함한다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 텔로메라제 저해제의 유효량은 7.5 mg/kg 내지 9.3 mg/kg이다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 텔로메라제 저해제의 유효량은 9.5 mg/kg 내지 11.7 mg/kg이다. 본 명세서의 일부 구체예들에 있어서, 텔로메라제 저해제의 유효량은 6.5 mg/kg 내지 11.7 mg/kg이다. 본 명세서의 일부 구체예들에 있어서, 텔로메라제 저해제의 유효량은 7.5 mg/kg 내지 11.7 mg/kg이다. 본 명세서의 일부 구체예들에 있어서, 텔로메라제 저해제의 유효량은 7.5 mg/kg 내지 9.4 mg/kg이다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제의 투여로 사이토킨-의존성 거대핵세포 성장이 저해되지 않는다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 개체는 야누스 키나제 2 (JAK2) 유전자 안에 기능 돌연변이 V617F를 가진다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제의 투여로 개체에서 JAK2 V617F 대립형질 부하 비율이 감소된다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제의 투여로 사이토킨-독립적 거대핵세포 성장이 저해된다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제의 투여로 CFU-메가가 저해된다. 일부 구체예들에 있어서, CFU-메가의 저해는 JAK2 대립형질 부하의 감소와는 독립적이다. 일부 구체예들에 있어서, 개체는 인간이다.
또다른 측면에서, 본태성 혈소판증가증으로 진단된 또는 가진 것으로 의심되는 개인에게 혈액내 혈액 혈소판 수를 약 400 x 103/μL 미만으로 유지시키는 방법들이 본 명세서에서 제시되는데, 상기 방법은 임상적으로 유효량의 텔로메라제 저해제를 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 이때 상기 텔로메라제 저해제의 투여로 개체의 혈액내 혈액 혈소판 수를 약 400 x 103/μL 미만으로 유지된다. 일부 측면들에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제는 매 2주마다 단지 1회 투여된다. 다른 측면들에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제는 개인의 혈액내 혈액 혈소판 수가 약 150 x 103/μL 내지 약 400 x 103/μL 사이에서 유지되도록 투여된다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 텔로메라제 저해제는 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 올리고뉴클레오티드는 텔로메라제의 RNA 성분에 상보적이다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 올리고뉴클레오티드는 길이가 10-20 개의 염기쌍이다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 올리고뉴클레오티드는 서열 TAGGGTTAGACAA을 포함한다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 상기 올리고뉴클레오티드는 최소한 한 개의 N3'→ P5' 티오포스포라미데이트 뉴클레오시드간 링키지를 포함한다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 올리고뉴클레오티드는 N3'→ P5' 티오포스포라미데이트 뉴클레오시드간 링키지를 포함한다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 상기 올리고뉴클레오티드는 상기 올리고뉴클레오티드의 5' 및/또는 3' 단부에 연계된 지질 모이어티를 더 포함한다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 상기 지질 모이어티는 상기 올리고뉴클레오티드의 5' 및/또는 3' 단부에 링커를 경유하여 연계된다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 링커는 글리세롤 또는 아미노글리세롤 링커다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 상기 지질 모이어티는 팔미토일 (C16) 모이어티다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제는 이메텔스테트다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제는 약학적으로 수용가능한 부형제와 함께 투여된다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제는 경구, 정맥내, 피하, 근육내, 국소, 복막내, 비강내, 흡입, 또는 안구내 투여용으로 제형화된다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 치료요법적으로 유효량의 상기 텔로메라제 저해제의 투여는 하나 또는 그 이상의 신생물 선조 세포들에게 상기 텔로메라제 저해제를 접촉시키는 것을 포함한다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 텔로메라제 저해제의 유효량은 7.5 mg/kg 내지 9.3 mg/kg이다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 텔로메라제 저해제의 유효량은 9.5 mg/kg 내지 11.7 mg/kg이다. 본 명세서의 일부 구체예들에 있어서, 텔로메라제 저해제의 유효량은 6.5 mg/kg 내지 11.7 mg/kg이다. 본 명세서의 일부 구체예들에 있어서, 텔로메라제 저해제의 유효량은 7.5 mg/kg 내지 11.7 mg/kg이다. 본 명세서의 일부 구체예들에 있어서, 텔로메라제 저해제의 유효량은 7.5 mg/kg 내지 9.4 mg/kg이다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제의 투여로 사이토킨-의존성 거대핵세포 성장이 저해되지 않는다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 개체는 야누스 키나제 2 (JAK2) 유전자 안에 기능 돌연변이 V617F를 가진다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제의 투여로 개체에서 JAK2 V617F 대립형질 부하 비율이 감소된다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제의 투여로 사이토킨-독립적 거대핵세포 성장이 저해된다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제의 투여로 CFU-메가가 저해된다. 일부 구체예들에 있어서, CFU-메가의 저해는 JAK2 대립형질 부하의 감소와는 독립적이다. 일부 구체예들에 있어서, 개체는 기존의 비-텔로메라제 저해제-기반된 요법에 저항성이거나 또는 비내성이다. 일부 구체예들에 있어서, 기존 비-텔로메라제 저해제-기반된 요법은 히드록시우레아, 아나글레리드, 또는 인터페론 α-2B이다. 일부 구체예들에 있어서, 개체는 인간이다.
따라서, 한 측면에서, 진성적혈구증가증 (PV)과 연합된 증상중 최소한 하나를 완화시킬 필요가 있는 개인에게 이 증상을 완화시키는 방법들이 제공되는데, 이 방법은 임상적으로 유효량의 텔로메라제 저해제를 상기 개인에게 투여하는 것을 포함하며, 이때 텔로메라제 저해제의 투여로 진성적혈구증가증과 연합된 최소한 한 가지 증상이 완화된다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 증상은 두통, 어지럼 또는 현기증, 흉통, 허약, 기절, 시력 변화, 사지의 무감각 또는 저림, 호흡곤란, 허약 또는 피곤한 느낌, 비대비장, 코피, 멍듬, 입 또는 점막 출혈, 또는 혈변을 포함한다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 텔로메라제 저해제는 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 올리고뉴클레오티드는 텔로메라제의 RNA 성분에 상보적이다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 올리고뉴클레오티드는 길이가 10-20 개의 염기쌍이다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 올리고뉴클레오티드는 서열 TAGGGTTAGACAA을 포함한다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 상기 올리고뉴클레오티드는 최소한 한 개의 N3'→ P5' 티오포스포라미데이트 뉴클레오시드간 링키지를 포함한다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 올리고뉴클레오티드는 N3'→ P5' 티오포스포라미데이트 뉴클레오시드간 링키지를 포함한다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 상기 올리고뉴클레오티드는 상기 올리고뉴클레오티드의 5' 및/또는 3' 단부에 연계된 지질 모이어티를 더 포함한다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 상기 지질 모이어티는 상기 올리고뉴클레오티드의 5' 및/또는 3' 단부에 링커를 경유하여 연계된다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 링커는 글리세롤 또는 아미노글리세롤 링커다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 상기 지질 모이어티는 팔미토일 (C16) 모이어티다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제는 이메텔스테트다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제는 약학적으로 수용가능한 부형제와 함께 투여된다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제는 경구, 정맥내, 피하, 근육내, 국소, 복막내, 비강내, 흡입, 또는 안구내 투여용으로 제형화된다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 치료요법적으로 유효량의 상기 텔로메라제 저해제의 투여는 하나 또는 그 이상의 신생물 선조 세포들에게 상기 텔로메라제 저해제를 접촉시키는 것을 포함한다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 텔로메라제 저해제의 유효량은 7.5 mg/kg 내지 9.3 mg/kg이다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 텔로메라제 저해제의 유효량은 9.5 mg/kg 내지 11.7 mg/kg이다. 본 명세서의 일부 구체예들에 있어서, 텔로메라제 저해제의 유효량은 6.5 mg/kg 내지 11.7 mg/kg이다. 본 명세서의 일부 구체예들에 있어서, 텔로메라제 저해제의 유효량은 7.5 mg/kg 내지 11.7 mg/kg이다. 본 명세서의 일부 구체예들에 있어서, 텔로메라제 저해제의 유효량은 7.5 mg/kg 내지 9.4 mg/kg이다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제의 투여로 적혈구 성장이 저해된다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제의 투여로 CFU-적혈구가 저해된다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 개체는 야누스 키나제 2 (JAK2) 유전자 안에 기능 돌연변이 V617F를 가진다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제의 투여로 개체에서 JAK2 V617F 대립형질 부하 비율이 감소된다. 일부 구체예들에 있어서, 개체는 기존의 비-텔로메라제 저해제-기반된 요법에 저항성이거나 또는 비내성이다. 일부 구체예들에 있어서, 개체는 인간이다.
따라서, 한 측면에서, 골수섬유증과 연합된 증상중 최소한 하나를 완화시킬 필요가 있는 개인에게 이 증상을 완화시키는 방법들이 제공되는데, 이 방법은 임상적으로 유효량의 텔로메라제 저해제를 상기 개인에게 투여하는 것을 포함하며, 이때 텔로메라제 저해제의 투여로 골수섬유증과 연합된 최소한 한 가지 증상이 완화된다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 증상은 비대비장과 비장 통증, 조기 포만감(early satiety), 빈혈, 뼈 통증, 피로, 열, 식은땀, 체중감소, 허약, 기절, 코피, 멍듬, 입 또는 점막 출혈, 혈변, 또는 뇌졸중을 포함한다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 텔로메라제 저해제는 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 올리고뉴클레오티드는 텔로메라제의 RNA 성분에 상보적이다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 올리고뉴클레오티드는 길이가 10-20 개의 염기쌍이다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 올리고뉴클레오티드는 서열 TAGGGTTAGACAA을 포함한다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 상기 올리고뉴클레오티드는 최소한 한 개의 N3'→ P5' 티오포스포라미데이트 뉴클레오시드간 링키지를 포함한다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 올리고뉴클레오티드는 N3'→ P5' 티오포스포라미데이트 뉴클레오시드간 링키지를 포함한다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 상기 올리고뉴클레오티드는 상기 올리고뉴클레오티드의 5' 및/또는 3' 단부에 연계된 지질 모이어티를 더 포함한다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 상기 지질 모이어티는 상기 올리고뉴클레오티드의 5' 및/또는 3' 단부에 링커를 경유하여 연계된다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 링커는 글리세롤 또는 아미노글리세롤 링커다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 상기 지질 모이어티는 팔미토일 (C16) 모이어티다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제는 이메텔스테트다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제는 약학적으로 수용가능한 부형제와 함께 투여된다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제는 경구, 정맥내, 피하, 근육내, 국소, 복막내, 비강내, 흡입, 또는 안구내 투여용으로 제형화된다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 치료요법적으로 유효량의 상기 텔로메라제 저해제의 투여는 하나 또는 그 이상의 신생물 선조 세포들에게 상기 텔로메라제 저해제를 접촉시키는 것을 포함한다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 텔로메라제 저해제의 유효량은 7.5 mg/kg 내지 9.3 mg/kg이다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 텔로메라제 저해제의 유효량은 9.5 mg/kg 내지 11.7 mg/kg이다. 본 명세서의 일부 구체예들에 있어서, 텔로메라제 저해제의 유효량은 6.5 mg/kg 내지 11.7 mg/kg이다. 본 명세서의 일부 구체예들에 있어서, 텔로메라제 저해제의 유효량은 7.5 mg/kg 내지 11.7 mg/kg이다. 본 명세서의 일부 구체예들에 있어서, 텔로메라제 저해제의 유효량은 7.5 mg/kg 내지 9.4 mg/kg이다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제의 투여로 사이토킨-의존성 거대핵세포 성장이 저해되지 않는다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 개체는 야누스 키나제 2 (JAK2) 유전자 안에 기능 돌연변이 V617F를 가진다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제의 투여로 개체에서 JAK2 V617F 대립형질 부하 비율이 감소된다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제의 투여로 사이토킨-독립적 거대핵세포 성장이 저해된다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제의 투여로 CFU-메가가 저해된다. 일부 구체예들에 있어서, CFU-메가의 저해는 JAK2 대립형질 부하의 감소와는 독립적이다. 일부 구체예들에 있어서, 개체는 기존의 비-텔로메라제 저해제-기반된 요법에 저항성이거나 또는 비내성이다. 일부 구체예들에 있어서, 개체는 인간이다.
또다른 측면에서 골수증식성 신생물 또는 골수이형성 증후군으로 진단된 또는 가진 것으로 의심되는 개인에게 골수섬유증을 감소시키는 방법들이 본 명세서에서 제시되는데, 상기 방법은 임상적으로 유효량의 텔로메라제 저해제를 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 이때 상기 텔로메라제 저해제의 투여로 개체에게서 골수섬유증이 감소된다. 또다른 측면에서, MF 환자의 혈액내 혈소판 수를 약 100 x 109/L 이상으로 유지시키는 방법이 본 명세서에서 제시되는데, 상기 방법은 임상적으로 유효량의 텔로메라제 저해제를 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 이때 상기 텔로메라제 저해제의 투여로 혈소판 수가 증가된다. 또다른 측면에서, MF 환자에서 헤모글로빈 수준을 최소한 90g/L, 또는 100g/L 또는 110g/L 또는 120g/L으로 유지시키는 방법들이 제시되는데, 상기 방법 임상적으로 유효량의 텔로메라제 저해제를 개체에게 투여하는 것을 포함하고, 이때 상기 텔로메라제 저해제의 투여로 헤모글로빈 수준은 증가된다. 또다른 측면에서, MF 환자에게서 절대 호중구 수를 최소한 1.0 x 109/L 또는 최소한 2.0 x 109/L로 유지시키는 방법들이 본 명세서에서 제시되는데, 상기 방법은 임상적으로 유효량의 텔로메라제 저해제를 개체에게 투여하는 것을 포함하고, 이때 상기 텔로메라제 저해제의 투여로 호중구 수는 증가된다. 일부 측면들에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제는 매 2주마다 단지 1회 투여된다. 다른 측면들에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제는 개인의 혈액내 혈액 혈소판 수가 약 150 x 103/μL 내지 약 400 x 103/μL 사이에서 유지되도록 투여된다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 텔로메라제 저해제는 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 올리고뉴클레오티드는 텔로메라제의 RNA 성분에 상보적이다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 올리고뉴클레오티드는 길이가 10-20 개의 염기쌍이다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 올리고뉴클레오티드는 서열 TAGGGTTAGACAA을 포함한다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 상기 올리고뉴클레오티드는 최소한 한 개의 N3'→ P5' 티오포스포라미데이트 뉴클레오시드간 링키지를 포함한다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 올리고뉴클레오티드는 N3'→ P5' 티오포스포라미데이트 뉴클레오시드간 링키지를 포함한다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 상기 올리고뉴클레오티드는 상기 올리고뉴클레오티드의 5' 및/또는 3' 단부에 연계된 지질 모이어티를 더 포함한다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 상기 지질 모이어티는 상기 올리고뉴클레오티드의 5' 및/또는 3' 단부에 링커를 경유하여 연계된다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 링커는 글리세롤 또는 아미노글리세롤 링커다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 상기 지질 모이어티는 팔미토일 (C16) 모이어티다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제는 이메텔스테트다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제는 약학적으로 수용가능한 부형제와 함께 투여된다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제는 경구, 정맥내, 피하, 근육내, 국소, 복막내, 비강내, 흡입, 또는 안구내 투여용으로 제형화된다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 치료요법적으로 유효량의 상기 텔로메라제 저해제의 투여는 하나 또는 그 이상의 신생물 선조 세포들에게 상기 텔로메라제 저해제를 접촉시키는 것을 포함한다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 텔로메라제 저해제의 유효량은 7.5 mg/kg 내지 9.3 mg/kg이다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 텔로메라제 저해제의 유효량은 9.5 mg/kg 내지 11.7 mg/kg이다. 본 명세서의 일부 구체예들에 있어서, 텔로메라제 저해제의 유효량은 6.5 mg/kg 내지 11.7 mg/kg이다. 본 명세서의 일부 구체예들에 있어서, 텔로메라제 저해제의 유효량은 7.5 mg/kg 내지 11.7 mg/kg이다. 본 명세서의 일부 구체예들에 있어서, 텔로메라제 저해제의 유효량은 7.5 mg/kg 내지 9.4 mg/kg이다.
따라서, 한 측면에서 급성 골수성 백혈병과 연합된 증상중 최소한 하나를 완화시킬 필요가 있는 개인에게 이 증상을 완화시키는 방법들이 제공되는데, 이 방법은 임상적으로 유효량의 텔로메라제 저해제를 상기 개인에게 투여하는 것을 포함하며, 이때 텔로메라제 저해제의 투여로 급성 골수성 백혈병과 연합된 최소한 한 가지 증상이 완화된다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 증상은 비대비장 및 비장 통증, 빈혈, 뼈 통증, 피로, 열, 식은땀, 체중감소, 허약, 기절, 코피, 멍듬, 입 또는 점막 출혈, 혈변, 또는 뇌졸중을 포함한다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 텔로메라제 저해제는 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 올리고뉴클레오티드는 텔로메라제의 RNA 성분에 상보적이다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 올리고뉴클레오티드는 길이가 10-20 개의 염기쌍이다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 올리고뉴클레오티드는 서열 TAGGGTTAGACAA을 포함한다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 상기 올리고뉴클레오티드는 최소한 한 개의 N3'→ P5' 티오포스포라미데이트 뉴클레오시드간 링키지를 포함한다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 올리고뉴클레오티드는 N3'→ P5' 티오포스포라미데이트 뉴클레오시드간 링키지를 포함한다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 상기 올리고뉴클레오티드는 상기 올리고뉴클레오티드의 5' 및/또는 3' 단부에 연계된 지질 모이어티를 더 포함한다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 상기 지질 모이어티는 상기 올리고뉴클레오티드의 5' 및/또는 3' 단부에 링커를 경유하여 연계된다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 링커는 글리세롤 또는 아미노글리세롤 링커다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 상기 지질 모이어티는 팔미토일 (C16) 모이어티다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제는 이메텔스테트다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제는 약학적으로 수용가능한 부형제와 함께 투여된다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제는 경구, 정맥내, 피하, 근육내, 국소, 복막내, 비강내, 흡입, 또는 안구내 투여용으로 제형화된다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 치료요법적으로 유효량의 상기 텔로메라제 저해제의 투여는 하나 또는 그 이상의 신생물 선조 세포들에게 상기 텔로메라제 저해제를 접촉시키는 것을 포함한다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 텔로메라제 저해제의 유효량은 7.5 mg/kg 내지 9.3 mg/kg이다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 텔로메라제 저해제의 유효량은 9.5 mg/kg 내지 11.7 mg/kg이다. 본 명세서의 일부 구체예들에 있어서, 텔로메라제 저해제의 유효량은 6.5 mg/kg 내지 11.7 mg/kg이다. 본 명세서의 일부 구체예들에 있어서, 텔로메라제 저해제의 유효량은 7.5 mg/kg 내지 11.7 mg/kg이다. 본 명세서의 일부 구체예들에 있어서, 텔로메라제 저해제의 유효량은 7.5 mg/kg 내지 9.4 mg/kg이다. 본 명세서의 일부 구체예들에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제의 투여로 사이토킨-의존성 거대핵세포 성장이 저해되지는 않는다. 본 명세서의 일부 구체예들에 있어서, 개체는 야누스 키나제 2 (JAK2) 유전자 안에 기능 돌연변이 V617F를 가진다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제의 투여로 개체에서 JAK2 V617F 대립형질 부하 비율이 감소된다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제의 투여로 사이토킨-독립적 거대핵세포 성장이 저해된다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제의 투여로 CFU-메가가 저해된다. 일부 구체예들에 있어서, CFU-메가의 저해는 JAK2 대립형질 부하의 감소와는 독립적이다. 일부 구체예들에 있어서, 개체는 기존의 비-텔로메라제 저해제-기반된 요법에 저항성이거나 또는 비내성이다. 일부 구체예들에 있어서, 개체는 인간이다.
따라서, 한 측면에서, 골수형성이상 증후군, 이를 테면, 예를 들면, 난치성 빈혈, 과량의 모세포와 함께 난치성 빈혈, 다계열성 이형성과 함께 난치성 혈구감소증, 단계열성 이형성과 함께 난치성 혈구감소증, 그리고 만성 골수단백구성 백혈병을 완화시킬 필요가 있는 개인에게서 이를 완화시키는 방법들이 본 명세서에서 제공되는데, 상기 방법은 임상적으로 유효량의 텔로메라제 저해제를 개체에게 투여하는 것을 포함하고, 이때 상기 텔로메라제 저해제의 투여로 골수형성이상 증후군과 연합된 최소한 한 가지 증상이 완화된다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 증상은 호흡곤란, 피로, 허약, 기절, 코피, 멍듬, 입 또는 점막 출혈, 혈변, 점상출혈, 또는 뇌졸중을 포함한다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 텔로메라제 저해제는 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 올리고뉴클레오티드는 텔로메라제의 RNA 성분에 상보적이다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 올리고뉴클레오티드는 길이가 10-20 개의 염기쌍이다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 올리고뉴클레오티드는 서열 TAGGGTTAGACAA을 포함한다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 상기 올리고뉴클레오티드는 최소한 한 개의 N3'→ P5' 티오포스포라미데이트 뉴클레오시드간 링키지를 포함한다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 올리고뉴클레오티드는 N3'→ P5' 티오포스포라미데이트 뉴클레오시드간 링키지를 포함한다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 상기 올리고뉴클레오티드는 상기 올리고뉴클레오티드의 5' 및/또는 3' 단부에 연계된 지질 모이어티를 더 포함한다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 상기 지질 모이어티는 상기 올리고뉴클레오티드의 5' 및/또는 3' 단부에 링커를 경유하여 연계된다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 링커는 글리세롤 또는 아미노글리세롤 링커다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 상기 지질 모이어티는 팔미토일 (C16) 모이어티다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제는 이메텔스테트다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제는 약학적으로 수용가능한 부형제와 함께 투여된다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제는 경구, 정맥내, 피하, 근육내, 국소, 복막내, 비강내, 흡입, 또는 안구내 투여용으로 제형화된다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 치료요법적으로 유효량의 상기 텔로메라제 저해제의 투여는 하나 또는 그 이상의 신생물 선조 세포들에게 상기 텔로메라제 저해제를 접촉시키는 것을 포함한다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 텔로메라제 저해제의 유효량은 7.5 mg/kg 내지 9.3 mg/kg이다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 텔로메라제 저해제의 유효량은 9.5 mg/kg 내지 11.7 mg/kg이다. 본 명세서의 일부 구체예들에 있어서, 텔로메라제 저해제의 유효량은 6.5 mg/kg 내지 11.7 mg/kg이다. 본 명세서의 일부 구체예들에 있어서, 텔로메라제 저해제의 유효량은 7.5 mg/kg 내지 11.7 mg/kg이다. 본 명세서의 일부 구체예들에 있어서, 텔로메라제 저해제의 유효량은 7.5 mg/kg 내지 9.4 mg/kg이다. 본 명세서의 임의의 구체예들중 일부 구체예들에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제의 투여로 사이토킨-독립적 거대핵세포 성장이 저해된다. 일부 구체예들에 있어서, 개체는 기존의 비-텔로메라제 저해제-기반된 요법에 저항성이거나 또는 비내성이다. 일부 구체예들에 있어서, 개체는 인간이다.
도 1a 및 1b는 거대핵세포 성장 및 분화에서 이메텔스테트 효과를 나타낸다.
도 2는 콜로니-형성 단위 거대핵세포 (CFU-메가) 투여분량 반응 곡선을 나타낸다.
도 3은 세포감소가 요구되며, 기존 요법이 실패하였거나 또는 불내성이거나, 또는 표준 요법 (단계 II 이메텔스테트 ET 연구)을 거부하는 본태성 혈소판증가증 환자에게서 이메텔스테트 (GRN163L)의 활성을 평가하기 위한 단계 II 시험에서 일차 연구 종점(혈액 반응)의 결과를 나타낸다. CR, 완전한 반응; PR, 부분적 반응. 혈소판 수가 처음으로 ≤ 400 x 103/μL이 될 때까지의 시간은 다이아몬드 모양으로 나타내며, 완전한 반응까지의 시간은 원으로 나타낸다.
도 4a 및 4b는 2차 연구 종점의 단계 II 이메텔스테트 ET 연구 결과를 나타낸다 (JAK2 V617F 대립형질 부하). PR, 부분적 반응. 도 4a는 기준 시점으로부터 월단위 시간에 대한 함수로써 JAK2 V617F 대립형질 부하 %를 나타낸다. 도 4b는 기준 시점으로부터 시간에 대한 함수로써 중앙값 대립형질 부하 (%)를 나타낸다.
도 5는 조사 종점에서 단계 II 이메텔스테트 ET 연구 결과를 나타낸다 (CFU-메가).
도 6은 건강한 제공자에서 얻은 CD34+ 세포와 AML 환자의 CD34+ 세포를 시험관에서 이메텔스테트로 처리한 후 5일차, 7 일차 그리고 9 일차에서 배양물에서 세포 성장 비율을 나타낸다.
도 7은 원발성 골수섬유증 환자의 거대핵세포 성장 및 분화에 있어서 이메텔스테트 효과를 나타낸다.
도 2는 콜로니-형성 단위 거대핵세포 (CFU-메가) 투여분량 반응 곡선을 나타낸다.
도 3은 세포감소가 요구되며, 기존 요법이 실패하였거나 또는 불내성이거나, 또는 표준 요법 (단계 II 이메텔스테트 ET 연구)을 거부하는 본태성 혈소판증가증 환자에게서 이메텔스테트 (GRN163L)의 활성을 평가하기 위한 단계 II 시험에서 일차 연구 종점(혈액 반응)의 결과를 나타낸다. CR, 완전한 반응; PR, 부분적 반응. 혈소판 수가 처음으로 ≤ 400 x 103/μL이 될 때까지의 시간은 다이아몬드 모양으로 나타내며, 완전한 반응까지의 시간은 원으로 나타낸다.
도 4a 및 4b는 2차 연구 종점의 단계 II 이메텔스테트 ET 연구 결과를 나타낸다 (JAK2 V617F 대립형질 부하). PR, 부분적 반응. 도 4a는 기준 시점으로부터 월단위 시간에 대한 함수로써 JAK2 V617F 대립형질 부하 %를 나타낸다. 도 4b는 기준 시점으로부터 시간에 대한 함수로써 중앙값 대립형질 부하 (%)를 나타낸다.
도 5는 조사 종점에서 단계 II 이메텔스테트 ET 연구 결과를 나타낸다 (CFU-메가).
도 6은 건강한 제공자에서 얻은 CD34+ 세포와 AML 환자의 CD34+ 세포를 시험관에서 이메텔스테트로 처리한 후 5일차, 7 일차 그리고 9 일차에서 배양물에서 세포 성장 비율을 나타낸다.
도 7은 원발성 골수섬유증 환자의 거대핵세포 성장 및 분화에 있어서 이메텔스테트 효과를 나타낸다.
본 발명은 그 중에서도 개체에서 신생물 선조 세포 증식을 감소시키고, 증상을 완화시키는 방법들을 제공한다. 본 명세서에서 제시된 발명은 그 중에서도 골수증식성 신생물(MPN) 이를 테면 본태성 혈소판증가증 (ET), 진성적혈구증가증, 골수섬유증, 및 급성 골수성 백혈병과 관련된 증상을 치료 및 완화시키기 위하여 이들 질환의 특징인 신생물 선조 세포들을 표적으로 하는 텔로메라제 저해제 화합물들을 이용하는 방법을 공개한다. 본 명세서에서 제시된 발명은 그 중에서도 골수형성이상 증후군 (MDS) 이를 테면, 예를 들면, 난치성 빈혈, 과량의 모세포와 함께 난치성 빈혈, 다계열성 이형성과 함께 난치성 혈구감소증, 단계열성 이형성과 함께 난치성 혈구감소증, 그리고 만성 골수단백구성 백혈병과 관련된 증상을 치료 및 완화시키기 위하여 이들 질환의 특징인 비정상적으로 많은 세포수의 생산을 담당하는 신생물 선조 세포들을 표적으로 하는 텔로메라제 저해제 화합물들을 이용하는 방법을 공개한다. 발명자들은 텔로메라제 저해제들 (이를 테면 이메텔스테트)이 MPN 및 MDS 개체에서 순환 혈액 혈소판 수준을 효과적으로 감소시킬 수 있다는 놀라운 발견을 하였다. 추가적으로, 혈소판 수준의 감소는 야누스 키나제 2 유전자에서 공통적인 ET-연합된 돌연변이 (JAK2; ET 경우의 대략 50%에서 볼 수 있음)와 독립적이며, ET의 경우 히드록시우레아를 이용한 일선-요법 치료에 이미 저항을 보인 개체들에서 효과적이다. ET로 진단을 받았거나 또는 ET에 걸린 것으로 의심되는 개체의 혈액에서 혈액 혈소판 수를 상대적으로 정상 범위로 유지시키기 위하여 텔로메라제 저해제들 (예를 들면, 이메텔스테트)을 이용하는 방법들을 본 명세서에서 또한 제시한다. 이론에 결부되지 않고, 그리고 MPN 및 MDS의 경우 다른 공통적인 치료와는 달리, 본 발명의 상기 방법들에서 이용되는 텔로메라제 저해제 화합물들은 이런 질환의 원인이 되는 악성을 유도하는 신생물 선조 세포들을 특이적으로 저해하는 것으로 보인다.
I.
일반적인 기술
본 발명의 실시는 다른 언급이 없는 한, 핵산 및 화학, 분자 생물학, 미생물학, 세포 생물학, 생화학 및 면역학에서 당업자들에게 잘 공지된 통상적인 기술을 이용한다. 이러한 기술은 이를 테면, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, second edition (Sambrook et al., 1989) 및 Molecular Cloning: A Laboratory Manual, third edition (Sambrook and Russel, 2001), (본 명세서에서 함께 "Sambrook"로 언급됨); Current Protocols in Molecular Biology (F.M. Ausubel et al., eds., 1987, 2001년의 보충물 포함); PCR: The Polymerase Chain Reaction, (Mullis et al., eds., 1994)에서 충분히 설명되고 있다. 핵산은 다음에서 설명된 바와 같이 잘 공지된 화학 합성 기술에 의해 시험관에서 합성될 수 있다, 이를테면, Carruthers (1982) Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol. 47:411-418; Adams (1983) J. Am. Chem. Soc. 105:661; Belousov (1997) Nucleic Acids Res. 5 25:3440-3444; Frenkel (1995) Free Radic. Biol. Med. 19:373-380; Blommers (1994) Biochemistry 33:7886-7896; Narang (1979) Meth. Enzymol. 68:90; Brown (1979) Meth. Enzymol. 68:109; Beaucage (1981) Tetra. Lett. 22:1859; Komberg and Baker, DNA Replication, 2nd Ed. (Freeman, San Francisco, 1992); Scheit, Nucleotide Analogs(John Wiley, New York, 1980); Uhlmann and Peyman, Chemical Reviews, 90:543-584, 1990.
II
. 정의
용어 "뉴클레오시드"는 하기에 나타낸 일반 구조를 가진 모이어티이며, 여기에서 B는 핵염기를 나타내고, 2' 탄소는 하기에서 설명된 바와 같이 치환될 수 있다. 올리고머 또는 폴리머에 혼입될 때, 3' 탄소는 산소 또는 질소 원자에 더 연계된다.
이 구조는 2'-데옥시와 2'-히드록실 (가령, 데옥시리보스와 리보스) 형태, 그리고 유사체를 포함한다. 흔한 것은 아니지만, 5'-NH 기는 5'-산소를 대신하여 대체될 수 있다. 뉴클레오시드와 관련하여 "유사체"는 변형된 핵염기 모이어티 (하기 "핵염기"의 정의 참고) 및/또는 변형된 슈가 모이어티, 이를 테면 2'-플루오르 슈가, 그리고 추가 유사체들을 보유한 합성 뉴클레오시드다. 이러한 유사체들은 결합 성질들, 가령, 안정성, 특이성, 또는 그리고 이와 유사한 것들에 영향을 주도록 일반적으로 기획된다. 용어 뉴클레오시드는 2'-데옥시 및 2'-히드록실 형태, 가령, Komberg and Baker, DNA Replication, 2nd Ed. (Freeman, San Francisco, 1992)에서 설명된 것을 포함하는 천연 뉴클레오시드와, 유사체들을 포함한다. 뉴클레오시드와 관련하여, "유사체"는 변형된 핵염기 모이어티 (하기 "핵염기"의 정의 참고) 및/또는 변형된 슈가 모이어티를 보유하는, 가령, Scheit, Nucleotide Analogs (John Wiley, New York, 1980)에서 일반적으로 설명되는, 합성 뉴클레오시드들을 포함한다. 이러한 유사체들은 결합 성질들, 가령, 안정성, 특이성, 또는 그리고 이와 유사한 것들을 강화시키도록 기획된 합성 뉴클레오시드, 이를 테면 Uhlmann and Peyman, Chemical Reviews 90:543-584, 1990)에서 공개된 것들을 포함한다. 이러한 뉴클레오시드가 포함된 그리고 일반적으로 합성 뉴클레아제-저항성 뉴클레오시드간 링키지를 포함하는 올리고뉴클레오티드는 자체가 "유사체"로 불릴 수 있다.
"폴리뉴클레오티드" 또는 "올리고뉴클레오티드"는 약 2 내지 약 200개의 연속 소단위를 보유하는 리보스 및/또는 데옥시리보스 뉴클레오시드 소단위 폴리머 또는 올리고머를 말한다. 뉴클레오시드 소단위는 포스포디에스테르, 포스포트리에스테르, 메틸포스포네이트, P3'→N5' 포스포라미데이트, N3'→P5' 포스포라미데이트, N3→P5' 티오포스포라미데이트, 그리고 포스포로티오에이트 링키지를 포함하나 이에 한정되지 않는 다양한 소단위간 링키지에 의해 연결될 수 있다. 이 용어는 슈가 (가령, 2' 치환), 염기 (상기 "뉴클레오시드"의 정의 참고), 그리고 3' 및 5' 말단에 당업자들에게 공지된 변형들을 보유한 폴리머 또는 올리고머를 또한 포함한다. 올리고뉴클레오티드 모이어티가 다수의 소단위간 링키지를 포함하는 구체예들에 있어서, 각 링키지는 동일한 화학물을 이용하여 형성될 수 있거나, 또는 링키지 화합물의 혼합물이 이용될 수 있다. 올리고뉴클레오티드가 문자로 나타낸 서열, 이를 테면 "ATGUCCTG"로 나타내는 경우, 뉴클레오티드는 좌에서 우측 방향으로 5'→3' 순서로 되어 있다는 것을 인지할 것이다. 이러한 방식에서 상기 올리고뉴클레오티드의 염기 서열은 상기 올리고뉴클레오티드에서 임의의 특정 유형의 뉴클레오시드간 소단위를 이용한다는 것을 의미하지 않는다.
"핵염기"는 (i) 고유의 DNA 및 RNA 핵염기 (우라실, 티민, 아데닌, 구아닌, 및 시토신), (ii) 변형된 핵염기 또는 핵염기 유사체들 (가령, 5-메틸시토신, 5-브로모우라실, 또는 이노신) 그리고 (iii) 핵염기 유사체들을 포함한다. 핵염기 유사체는 전형적인 DNA 또는 RNA 염기의 구조를 모방한 분자 구조를 가진 화합물이다.
용어 "지질"은 유기 용매에서 가용성이지만, 물에는 용해가 어려운 물질을 포괄하는 것으로 본 명세서에서 광범위하게 이용된다. 용어 지질은 탄화수소, 오일, 지방 (이를 테면 지방산과 글리세리드), 스테롤, 스테로이드 그리고 이들 화합물의 유도체 형태를 포함하나, 이에 국한되지 않는다. 일부 구체예들에 있어서, 지질은 지방산 및 이들의 유도체들, 탄화수소 및 이들의 유도체들, 그리고 스테롤, 이를 테면 콜레스테롤이다. 지방산은 보통 직쇄로 된 짝수개의 탄소 (보통 12-24개의 탄소)를 보유하고, 포화되거나 또는 불포화될 수 있으며, 다양한 치환기들을 보유하거나 또는 보유하도록 변형될 수 있다. 단순하게 하기 위하여, 용어 "지방산"은 또한 지방산 유도체들, 이를 테면 지방 또는 에스테르를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 용어 "지질"은 지질과 친수성 모이어티를 모두 보유하는 양쪽성 화합물들을 또한 포함한다.
"텔로메라제 저해제"는 포유류 세포에서 텔로메라제 역 전사효소의 활성을 감소 또는 저해시킬 수 있는 화합물이다. 이러한 저해제는 본 명세서에서 설명된 이를 테면 소분자 화합물, 또는 본 명세서에서 설명된 올리고뉴클레오티드를 포함하는 hTR 주형 저해제가 될 수 있다. 한 측면에서, 상기 텔로메라제 저해제는 이메텔스테트 또는 이메텔스테트 나트륨이다. 또다른 측면에서, 상기 텔로메라제 저해제는 GRN163L이다.
"hTR 주형 저해제"는 인간 텔로메라제의 RNA 성분의 주형 영역을 차단시키고, 이로 인하여 이 효소의 활성을 저해시키는 화합물이다. 상기 저해제는 이 영역에 혼성화될 수 있는 일반적으로 올리고뉴클레오티드다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 올리고뉴클레오티드는 이 영역의 좀더 특정 부분에 혼성화되는데 효과적인, 서열 5'-CUAACCCUAAC-3'을 보유하는 서열을 포함한다.
한 화합물에서 이 화합물이 없을 때 관찰되는 것보다 이 화합물 존재하에서 세포의 증식이 적다면 이 화합물은 "세포의 증식을 저해한다"라고 말한다. 즉, 세포의 증식은 이 화합물 존재하에 느려지건나 또는 중단된다. 암-세포 증식의 저해는 예를 들면, 세포들 수의 감소 또는 세포들의 팽창 속도의 감소, 종양 양의 감소 또는 종양 성장 속도의 감소, 또는 치료 대상의 생존률의 증가에 의해 증명될 수 있다.
"뉴클레아제-저항성 링키지"를 보유한 올리고뉴클레오티드는 비-혼성화된 또는 혼성화된 형태에서 세포외 및 체내 세포내 뉴클레아제에 의한 뉴클레아제 절단에 실질적으로 저항성인 소단위 링키지를 기본골격에 보유한 것들이며; 즉, 상기 올리고뉴클레오티드는 이 올리고뉴클레오티드가 노출되는 체내 정상 뉴클레아제 조건에서 뉴클레아제 절단이 거의 없거나 또는 없다. 아래에서 설명되는 N3'→P5' 포스포라미데이트 (NP) 또는 N3'→P5' 티오포스포라미데이트 (NPS) 링키지는 뉴클레아제 저항성이다.
"개체"는 포유류, 이를 테면 임의의 흔한 실험실 유기체 모델일 수 있다. 포유류는 인간 및 인간이 아닌 영장류, 농장 동물, 스포츠 동물, 애완동물, 마우스, 렛(rats) 그리고 기타 설치류를 포함하나, 이에 국한되지 않는다. 일부 구체예들에 있어서, 개체는 인간이다.
"유효량" 또는 "치료요법적으로 유효량" 또는 "임상적으로 유효량"이란 투여되는 포유류 개체에서 원하는 치료 효과를 얻는데 효과적인 투여되는 단일 투여분량의 또는 일련의 투여분량중 일부인 치료 화합물, 이를 테면 텔로메라제 저해제의 양을 말한다.
본 명세서에서 이용된 바와 같이, "신생물 세포들"이란 상대적으로 상대적으로 자율적인 성장을 하여 세포증식의 조절이 상당히 상실되어 비정상적인 표현형을 나타내는 세포를 말한다. 신생물 세포들은 활발하게 복제하거나 또는 일시적으로 비-복제 휴지 단계 (G1 또는 G0)에 있는 세포들을 포함하며; 유사하게, 신생물 세포들은 잘-분화된 표현형, 저조하게-분화된 표현형, 또는 이들 두 유형 세포의 혼합물을 보유한 세포들을 포함할 수 있다. 따라서, 모든 신생물 세포들이 주어진 시점에서 반드시 세포를 복제할 필요는 없다. "신생물 세포들"은 양성 신생물에 있는 이러한 세포들과 악성 신생물에 있는 이러한 세포들을 포괄한다.
본 명세서에서 이용된 바와 같이, "신생물 선조 세포들"은 신생물이 될 수 있는 능력을 보유하는 세포 조성물의 세포를 지칭한다.
본 명세서에서 이용된 바와 같이, 용어 "신생물("neoplasm" 또는 "neoplasia" 또는 "neoplastic")"은 비정상적 새로운 세포 성장을 지칭한다. 과형성(hyperplasia)과는 달리, 신생물 증식은 원래 자극이 없을 때도 지속된다.
본 명세서에서 이용된 바와 같이, 단수형은 다른 명시적인 언급이 없는 한 복수 개념을 포함한다.
본 명세서에서 설명된 본 발명의 측면 및 구체예들은 측면 및 구체예들을 "포함하는(comprising)", "구성된(consisting)", 그리고 "필수적으로 구성된(consisting essentially of)" 의미를 포함한다.
본 명세서를 통하여 제시된 모든 최대 수치적 한정은 이들 수치 범위의 하위 한정이 명시적으로 표현된 것처럼 모든 하위 수치 범위를 포함한다는 의도를 가진다. 본 명세서를 통하여 제시된 모든 최소 수치적 한정은 이들 수치 범위의 상위 한정이 명시적으로 표현된 것처럼 모든 상위 수치 범위를 포함한다는 의도를 가진다. 본 명세서를 통하여 제시된 모든 수치적 범위는 이러한 광범위한 수치적 범위 안에 속하는 모든 더 좁은 수치적 범위가 명시적으로 표현된 것처럼 모든 더 좁은 수치적 범위를 포함할 것이다.
III.
텔로메라제 저해제 화합물들
텔로메라제는 텔로메릭 반복 서열 (인간에서는 서열 5'-TTAGGG-3'을 보유함)을 염색체 말단에 추가하는 것을 촉매시키는 리보핵산단백질이다. 가령 Blackburn, 1992, Ann. Rev. Biochem. 61:113-129 참고. 상기 효소는 대부분의 암 세포들에서 발현되지만, 성숙한 체 세포들에서는 발현되지 않는다. 텔로메릭 DNA의 상실은 세포 노화를 촉발시키는데 역할을 할 수 있다; Harley, 1991, Mutation Research 256:271-282 참고. 피부, 연결 조직, 지방, 유방, 폐, 위, 췌장, 난소, 경부, 자궁, 신장, 방광, 결장, 전립선, 중추신경계(CNS), 망막의 암 세포 및 혈액성 종양 (이를 테면 골수종, 백혈병 및 림프종)을 포함한 다양한 암 세포들은 텔로메라제-양성으로 나타났다. 텔로메라제의 표적화는 분할하는 세포를 구별하는 것을 목표로 하는 화학요법 섭생에서 수반될 수 있는 많은 유해한 부작용을 피하면서, 악성과 정상 세포들을 상당한 정도로 구별하는 치료를 제공하는데 유효할 수 있다.
현재까지 확인된 텔로메라제의 저해제들은 올리고뉴클레오티드 (예를 들면, 뉴클레아제 저항성 링키지를 보유한 올리고뉴클레오티드) 뿐만 아니라 소분자 화합물들을 포함한다. 텔로메라제 저해제 화합물들에 대한 추가 정보들은 U.S. 특허 7,998,938에서 찾아볼 수 있으며, 이의 내용은 전문이 본 명세서의 참고자료에 편입된다.
A. 소분자 화합물
텔로메라제의 소분자 저해제들은 예를 들면, BRACO19 ((9-(4-(N,N-디메틸아미노)페닐아미노)-3,6-비스(3-피롤로디노 프로피온아미도)아크리딘 (Mol. Pharmacol. 61(5):1154-62, 2002 참고); DODC (디에틸옥사디카르보시아닌), 그리고 텔로메스테틴(telomestatin)을 포함한다. 이들 화합물은 G-쿼다(quad) 안정화제로 작용할 수 있고, 이는 상기 텔로메라제의 RNA 성분의 G-쿼다 형상의 형성을 촉진시킨다. 텔로메라제의 기타 소분자 저해제들은 BIBR1532 (2-[(E)-3-나프텐-2-일 부트-2-에노일아미노]벤조산) (Ward & Autexier, Mol. Pharmacol. 68:779-786, 2005; also J. Biol. Chem. 277(18):15566-72, 2002 참고); AZT 및 기타 뉴클레오시드 유사체들, 이를 테면 ddG 및 ara-G (예를 들면, U.S. 특허 5,695,932 및 6,368,789), 그리고 특정 티오피리딘, 벤조[b]티오펜, 그리고 피리도[b]티오펜 유도체들(Gaeta et al. U.S. 특허 5,767,278, 5,770,613, 5,863,936, 5,656,638 및 5,760,062에서 설명됨, 이들 내용은 본 명세서의 참고자료에 편입됨)을 포함한다. 또다른 예로는 3-클로로벤조[b]티오펜-2 카로복시-2'-[(2,5-디클로로페닐 아미노)티아]하이드라진(U.S. 특허 5,760,062, 본 명세서의 참고자료에 편입됨)이다.
B. 올리고뉴클레오티드-기반의 텔로메라제 저해제들: 서열 및 조성물
인간 텔로메라제의 단백질 및 RNA 성분 모두를 인코드하는 유전자들은 클론 및 서열화되었다(차례로 U.S. 특허 6,261,836 및 5,583,016, 이둘 모두 본 명세서의 참고자료에 편입됨). 올리고뉴클레오티드는 상기 텔로메라제 단백질 성분 (이의 인간형태는 인간 텔로메라제 역 전사효소, 또는 hTERT로 알려짐) 또는 상기 텔로메라제 완전효소(holoenzyme) 의 RNA 성분(이의 인간형태는 인간 텔로메라제 RNA, 또는 hTR로 알려짐)을 인코드하는 mRNA를 표적으로 할 수 있다.
인간 텔로메라제 (hTR)의 RNA 성분의 뉴클레오티드 서열은 5'→3' 방향으로 하기 서열 목록(서열 번호: 1)에서 나타낸다. 이 서열은 리보뉴클레오티드를 위한 표준 약어를 이용하여 나타내며; 서열은 또한 cDNA의 서열로 나타낼 수 있으며, 이때 리보뉴클레오티드는 데옥시리보뉴클레오티드로 대체되는데 우리딘 (U)은 티미딘 (T)으로 대체된다는 것을 당업자는 인지할 수 있다. RNA 성분의 주형 서열은 뉴클레오티드 46-56 (5'-CUAACCCUAAC-3')에 의해 특정된 영역 내에 위치되며, 이는 약 1과 2/3 텔로릭 반복 단위를 포함하는 텔로메릭 서열에 상보적이다. 상기 주형 영역은 텔로메라제가 염색체 말단에 추가하는, 그리고 상기 텔로메라제 효소 활성에 필수적인 텔로메릭 반복 서열을 특정하는 기능을 한다 (가령 Chen et al., Cell 100: 503-514, 2000; Kim et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98 (14):7982-7987, 2001 참고). mRNAs의 파괴를 저해하는 또는 여기하는 안티센스, 리보자임 또는 작은 간섭 RNA(siRNA)의 기획은 공지되어 있고(예를 들면, Lebedeva, I, et al. Annual Review of Pharmacology and Toxicology, Vol. 41: 403-419, April 2001; Macejak, D, et al., Journal of Virology, Vol. 73 (9): 7745-7751, September 1999, and Zeng, Y. et al., PNAS Vol. 100 (17) p. 9779-9784, Aug. 19, 2003) 그리고 이러한 물질은 hTERT mRNA를 표적으로 하도록 기획되어, 이로써 표적 세포, 이를 테면 암 세포에서 hTERT 단백질의 생산이 저해된다 (예를 들면, U.S. 특허 6,444,650 및 6,331,399 참고).
hTR을 표적으로 하는 올리고뉴클레오티드 (즉, 효소의 RNA 성분)은 텔로메라제 기능에 필수적인 hTR과 hTERT 단백질의 상호작용을 차단 또는 간섭함으로써 텔로메라제 효소 활성의 저해제로 작용한다 (예를 들면, Villeponteau et al., U.S. 특허 6,548,298 참고).
hTR의 선호되는 표적 영역은 주형 영역, 서열 번호:1의 뉴클레오티드 30-67이다 (GGGUUGCGGAGGGUGGGCCUGGGAGGGGUGGUGGCCAUUU UUUGUCUAACCCUAACUGAGAAGGGCGUAGGCGCCGUGCUUUUGCUCCCC GCGCGCUGUUUUUCUCGCUGACUUUCAGCGGGCGGAAAAGCCUCGGCCUG CCGCCUUCCACCGUUCAUUCUAGAGCAAACAAAAAAUGUCAGCUGCUGGC CCGUUCGCCUCCCGGGGACCUGCGGCGGGUCGCCUGCCCAGCCCCCGAAC CCCGCCUGGAGCCGCGGUCGGCCCGGGGCUUCUCCGGAGGCACCCACUGC CACCGCGAAGAGUUGGGCUCUGUCAGCCGCGGGUCUCUCGGGGGCGAGGG CGAGGUUCACCGUUUCAGGCCGCAGGAAGAGGAACGGAGCGAGUCCCGCC GCGGCGCGAUUCCCUGAGCUGUGGGACGUGCACCCAGGACUCGGCUCACA CAUGCAGUUCGCUUUCCUGUUGGUGGGGGGAACGCCGAUCGUGCGCAUCC GUCACCCCUCGCCGGCAGUGGGGGCUUGUGAACCCCCAAACCUGACUGAC UGGGCCAGUGUGCU). 이 영역을 표적으로 하는 올리고뉴클레오티드는 "hTR 주형 저해제들"로 본 명세서에서 지칭된다 (가령 Herbert et al., Oncogene 21 (4):638-42 (2002).) 바람직하게는, 이러한 올리고뉴클레오티드는 서열 5'-CUAACCCUAAC-3' (서열 번호:23)을 보유하는 11-뉴클레오티드 영역의 일부에 상보적인 또는 거의-상보적인 서열을 포함한다.
또다른 바람직한 표적 표적 영역은 hTR의 뉴클레오티드 137-179의 영역이다 (Pruzan et al., Nucl. Acids Research, 30:559-568, 2002 참고). 이 영역 안에서, 141-153의 서열이 바람직한 표적이다. PCT 공개 WO 98/28442는 텔로메라제를 저해시키기 위하여 최소한 7개 뉴클레오티드 길이의 올리고뉴클레오티드 사용을 설명하는데, 여기에서 상기 올리고뉴클레오티드는 hTR의 뉴클레오티드 137-196, 290-319, 및 350-380을 포함하는 주형 영역의 외부 hTR 서열의 접근가능한 부분에 상보적이 되도록 기획된다. 바람직한 hTR 표적화 서열은 하기에서 제시되는 서열 번호: 2-22에 의해 식별된다.
hTR 서열을 표적으로 하는 치료 올리고뉴클레오티드의 영역은 대응하는 hTR 서열에 정확하게 상보적인 것이 바람직하다. 특정 경우에 부정합(mismatches)이 용인될 수 있지만, 생성된 올리고뉴클레오티드 접합체(conjugate)의 특이성 및 활성이 감소될 것으로 예상된다. 특정 구체예들에 있어서, 상기 올리고뉴클레오티드의 염기 서열은 따라서 hTR 표적에 정확하게 상보적인 최소한 5개 뉴클레오티드의 서열이 포함되도록 선택되며, hTR 표적에 정확하게 상보적인 서열의 길이가 증가된, 이를 테면 최소한 8개, 최소한 10개, 최소한 12개, 최소한 13개 또는 최소한 15개 뉴클레오티드를 이용하면 텔로메라제 저해가 강화될 수 있다. 다른 구체예들에서, 상기 올리고뉴클레오티드의 서열은 hTR 표적에 정확하게 상보적인 최소한 5 내지 20개, 최소한 8 내지 20개, 최소한 10 내지 20개 또는 최소한 10 내지 15개 뉴클레오티드의 서열을 포함한다.
상기 올리고뉴클레오티드의 전장이 hTR 표적 서열에 상보적인 것으로 선택될 때 최적의 텔로메라제 저해 활성이 획득될 수 있다. 그러나, 상기 올리고뉴클레오티드의 전장이 표적 서열에 반드시 정확하게 상보적일 필요는 없으며, 상기 올리고뉴클레오티드 서열은 표적 서열에 상보적이지 않은 영역을 포함할 수 있다. 이러한 영역들은 예를 들면, 이 화합물에 다른 성질을 부여하기 위하여 추가될 수 있는데, 이를 테면 정제를 용이하게 하는 서열이 추가될 수 있다. 대안으로, 올리고뉴클레오티드는 hTR 표적 서열에 상보적인 서열의 다중 반복을 포함할 수 있다.
상기 올리고뉴클레오티드는 표적 서열에 상보적이지 않은 영역들을 포함하는데, 이러한 영역은 통상적으로 5' 또는 3' 말단의 한쪽 또는 양단에 위치된다. 인간 텔로메라제 RNA (hTR)를 표적으로 하는 예시적인 서열은 다음을 포함한다:
상기 올리고뉴클레오티드에서 뉴클레오시드간 링키지는 이용가능한 임의의 올리고뉴클레오티드 화학, 가령 포스포디에스테르, 포스포트리에스테르, 메틸포스포네이트, P3'→N5' 포스포라미데이트, N3'→P5' 포스포라미데이트, N3'→P5' 티오포스포라미데이트, 및 포스포로티오에이트를 포함할 수 있다. 상기 올리고뉴클레오티드 성분은 상이한 링키지의 혼합물을 이용하여 합성될 수 있지만, 전형적으로, 반드시 그럴 필요는 없지만, 상기 올리고뉴클레오티드 안의 모든 뉴클레오시드간 링키지는 동일한 유형일 것이다.
일부 구체예들에 있어서, 상기 올리고뉴클레오티드는 최소한 한 개의 N3'→P5' 포스포라미데이트 (NP) 또는 N3'→P5' 티오포스포라미데이트 (NPS) 링키지를 보유하며, 이 링키지는 다음의 구조로 나타낼 수 있다: 3'-(-NH--P(=O)(--XR)--O-)-5' 및 이의 약학적으로 수용가능한염, 이때 X는 O 또는 S이며, R은 수소, 알킬, 및 아릴로 구성된 군에서 선택되며; 이때 XR은 OH 또는 SH이다. 다른 구체예들에서, 상기 올리고뉴클레오티드는 모든 NP를 포함하거나, 또는 일부 구체예들에서 모든 NPS 링키지들을 포함한다.
한 구체예에 있어서, hTR 주형 저해제 올리고뉴클레오티드의 서열은 서열 번호: 1의 뉴클레오티드 42-54에 상보적인 서열이다. 서열 (TAGGGTTAGACAA; 서열 번호:12)과 N3'→P5' 티오포스포라미데이트 (NPS) 링키지를 보유한 올리고뉴클레오티드는 본 명세서에서 GRN163으로 명명된다. 예를 들면, Asai et al., Cancer Research 63:3931-3939 (2003) 그리고 Gryaznov et al., Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids 22(5-8):577-81 (2003) 참고.
올리고뉴클레오티드 GRN163의 단독 투여로 표피모양 암종, 유방 상피, 신장 암종, 신장 선암종, 췌장, 뇌, 결장, 전립선, 백혈병, 림프종, 골육종, 상피, 경부, 산소 및 간 암 세포들을 포함하는 시험관 세포 배양물에서 저해 활성을 나타낸다.
올리고뉴클레오티드 GRN163은 또한 난소, 그리고 소세포 및 비-소세포를 포함한 간의 다양한 동물 종양 모델에서 테스트되었고, 치료요법적으로 효과가 있는 것으로 나타났다 (가령, U.S. 특허 7,998,938 참고, 이 내용은 본 명세서에서 참고자료에 편입됨).
C. 지질-올리고뉴클레오티드 접합체
일부 측면들에 있어서, 본 명세서에서 공개된 올리고뉴클레오티드-기반된 텔로메라제 저해제들은 최소한 한 개의 공유적으로 연계된 지질 군 (U.S. 공개번호 2005/0113325, 본 명세서에서 참고자료에 편입됨)을 포함한다. 이 변형은 우수한 세포 취입 성질을 제공하여, 소량의 접합된 올리고뉴클레오티드를 이용하여 변형안된 것과 비교하였을 때 대등한 생물학적 효과를 획득할 수 있을 것이다. 인간 치료 환경에 적용할 경우, 이는 감소된 독성 위험 및 비용 절감으로 해석될 수 있다.
상기 지질기 L은 전형적으로 탄화수소와 지방산의 유도체들을 포함하는 지방족 탄화수소 또는 지방산이며, 예로는 14-20개 탄소를 보유한 포화된 직쇄 화합물들, 이를 테면 미리스트 (테트라데카논) 산, 팔미트 (헥사데카논) 산, 그리고 스테아르 (옥타데카논) 산, 그리고 이들의 대응하는 지방족 탄화수소 형태, 테트라데칸, 헥사데칸 그리고 옥타데칸이 있다. 이용될 수 있는 기타 적절한 지질기들의 예로는 스테롤, 이를 테면 콜레스테롤이며, 치환된 지방산 및 탄화수소, 특히 이들 기의 폴리플로린화된 형태이다. 상기 지질기 L의 범위는 유도체들 이를 테면 아민, 아미드, 에스테르 그리고 카르바메이트 유도체들을 포함한다. 유도체의 유형은 하기에서 구체화된 바와 같이, 상기 올리고뉴클레오티드에 링키지 방식에 의해 흔히 결정된다:
이때 -R은 -(CH2)14CH3 (팔미토일)이다. 이 화합물은 본 명세서에서 GRN163L (이메텔스테트)로 명명된다.
한 예시적 구조에서, 상기 지질 모이어티는 NPS-연계된 올리고뉴클레오티드의 5' 티오포스페이트 기에 아미노글리세롤 링커를 통하여 접합된 팔미토일 아미드 (팔미트산으로부터 유도된)다. GRN163을 위한 제시된 서열을 보유하고, 이러한 방식으로 접합된(하기에서 나타낸 것과 같이) NPS 올리고뉴클레오티드는 본 명세서에서 GRN163L (이메텔스테트)이라고 명명된다. 두번째 예시적인 구조에서, 상기 지질은 팔미토일 아미드로써, NPS 올리고뉴클레오티드의 말단 3' 아미노 기를 통하여 접합된다.
D. 약학 조성물
본 발명의 일부 측면들에 있어서, 제약으로 이용될 때 본 명세서에서 공개된 텔로메라제 저해제 화합물들은 약학 조성물로 제형화되는 약학적으로 수용가능한 부형제 또는 운반체와 함께 제형화될 수 있다.
제약으로 이용될 때, 상기 텔로메라제 저해제 화합물들은 약학 조성물 형태로 투여될 수 있다. 이들 화합물들은 경구, 직장, 경피, 피하, 정맥내, 근육내, 그리고 비강내를 포함하는 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 이들 화합물은 주사가능한 그리고 경구 조성물 모두에 효과적이다. 이러한 조성물은 제약 분야에 공지된 방법으로 준비되며, 최소한 하나의 활성 화합물을 포함한다. 경구 조성물로 이용될 때, 본 명세서에서 공개된 텔로메라제 저해제 화합물들은 약학적으로 수용가능한 보호제에 의해 위 안의 산 분해로부터 보호된다.
본 발명은 하나 또는 그 이상의 약학적으로 수용가능한 부형제 또는 운반체와 연합된 활성 성분으로 텔로메라제 저해제 화합물을 포함하는 약학 조성물을 또한 포함한다. 본 발명의 조성물을 만들 때, 상기 활성 성분은 보통 부형제 또는 운반체와 혼합되고, 부형제 또는 운반체에 의해 희석되거나 또는 부형제 또는 운반체 안에 포집되어 캡슐, 사세(sachet), 종이 또는 다른 용기 형태가 될 수 있다. 부형제 또는 운반체가 희석제로 작용될 때, 고형, 반-고형, 또는 액체 물질이 될 수 있고, 상기 활성 성분의 비이클, 운반체 또는 매질로 작용한다. 따라서, 상기 조성물은 최대 10중량 %의 활성 화합물을 포함하는 테블릿, 알약, 분말, 당의정, 사세, 카시에(cachets), 엘릭시르(elixirs), 현탁액, 에멀션, 용액, 시럽, 에어로졸(고형 또는 액체 매질에서), 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌약, 멸균 주사용 용액 및 멸균 포장된 분말의 형태가 될 수 있다.
제형을 준비함에 있어서, 다른 성분들과 복합하기에 앞서 적절한 입자 크기를 제공하기 위하여 활성 동결건조된 화합물을 제분할 필요가 있을 수 있다. 상기 활성 화합물이 실질적으로 불용성이라면, 보통 200 메쉬 미만의 입자 크기로 제분된다. 상기 활성 화합물이 실질적으로 수용성이라면, 입자 크기는 보통 제형 안에서 실질적으로 균질한 분포를 제공하기 위하여 제분에 의해 조정되는데, 가령 약 40 메쉬로 조정된다.
활성 화합물의 대응하는 염, 예를 들면, 약학적으로-수용가능한 염을 준비하고, 정제하고, 및/또는 취급하는 것이 통상적으로 바람직할 수 있다. 약학적으로 수용가능한 염의 예로는 Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts", J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19에서 논의된다. 예를 들면, 상기 화합물이 음이온인 경우, 또는 음이온일 수 있는 기능기를 보유한 경우 (가령, -COOH는 -COO-일 수 있다), 적절한 양이온과 함께 염이 형성될 수 있다. 적절한 무기 양이온의 예로는 Na+를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 적절한 유기 양이온의 예로는 암모니움 이온 (가령, NH4 +) 그리고 치환된 암모니움 이온 (가령, NH3R+, NH2R2 +, NHR3 +, NR4 +)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
적합한 부형제들 또는 운반체들의 일부 예로는 락토즈, 덱스트로즈, 슈크로즈, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아검, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가탄, 젤라틴, 실리케이트 칼슘, 미소결정 셀룰로오즈, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오즈, 멸균수, 시럽, 그리고 메틸 셀룰로오즈를 포함한다. 제형은 추가적으로 다음을 포함할 수 있다: 윤활제 이를 테면 활석, 스테아레이트 마그네슘염, 그리고 무기질유; 습윤제; 유화 및 현탁제; 보존제, 이를 테면 메틸- 및 프로필히드록시-벤조에이트; 감미제; 그리고 풍미제. 본 발명의 조성물은 당분야에 공지된 과정을 이용하여 환자에게 투여한 후, 신속한, 지속적인 또는 지연된 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다.
상기 조성물은 단위 투약형으로 제형화될 수 있으며, 각 투약형은 약 5 mg 내지 약 100 mg 또는 그 이상, 이를 테면 약 1 mg 내지 약 5 mg, 1 mg 내지 약 10 mg, 약 1 mg 내지 약 20 mg, 약 1 mg 내지 약 30 mg, 약 1 mg 내지 약 40 mg, 약 1 mg 내지 약 50 mg, 약 1 mg 내지 약 60 mg, 약 1 mg 내지 약 70 mg, 약 1 mg 내지 약 80 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 90 mg 그리고 이들 값 사이에 있는 임의의 범위를 포함한, 활성 성분을 포함한다. 용어 "단위 투약형(unit dosage forms)"은 개체에 대한 단위 투약으로 적합한 물리적으로 별개의 단위를 말하는데, 각 단위에는 적절한 약학 부형제 또는 운반체와 연합되어, 원하는 치료 효과를 만들기 위하여 미리 산출된 양의 활성 물질이 포함된다.
텔로메라제 저해제 화합물들은 광범위한 투약 범위 이상에서도 효과적이며, 치료요법적으로 유효량으로 일반적으로 투여된다. 그러나, 실질적으로 투여되는 텔로메라제 저해제 화합물들의 양은 치료되는 상태, 선택된 투여 경로, 투여된 실질적인 화합물, 개별 환자의 연령, 체중, 반응, 환자 증상의 중증도, 그리고 이와 유사한 것들이 포함된 관련 환경 하에서 의사에 의해 결정될 수 있음을 인지할 것이다.
고형 조성물, 이를 테면 테블릿을 준비하기 위하여, 주요 활성 성분인 텔로메라제 저해제 화합물은 약학 부형제 또는 운반체와 혼합되어 본 발명의 화합물의 균질한 혼합물이 포함된 고형 전제형 조성물이 형성된다. 균질한 이러한 전-제형(preformulation) 조성물을 지칭할 때, 조성물에 활성 성분이 균등하게 분포되어, 이 조성물이 동등하게 효과적으로 단위 투약형, 이를 테면 테블릿, 알약 그리고 캡슐 안으로 용이하게 세분될 수 있다는 것을 의미한다.
본 발명의 테블릿 또는 알약은 피복되거나 또는 혼합되어 작용이 연장되는 장점을 제공하는 투약형을 제공하거나, 위 안에서 위산 가수분해로부터 상기 텔로메라제 저해제 화합물들을 보호한다. 예를 들면, 상기 테블릿 또는 알약은 안쪽 투약분량(dosage)과 바깥 투약분량 성분을 포함할 수 있으며, 바깥 성분이 안쪽 성분을 에워싸게 된다. 2가지 성분은 장용층(enteric layer)에 의해 구별될 수 있으며, 이 장용층은 위 안에서 분해에 저항하는 역할을 하고, 안쪽 성분을 고유한 상태로 십이지장으로 통과하도록 하거나 또는 방출을 지연시키게 한다. 다양한 물질이 장용층 또는 피복에 이용될 수 있는데, 이러한 물질에는 다수의 폴리머 산과 셀락, 세틸 알코올 및 셀룰로오즈 아세테이트와 같은 물질의 혼합물이 포함된다.
경구 또는 주사에 의한 투여용으로 본 발명의 신규한 조성물이 혼입될 수 있는 액상형태는 수성 용액, 적절하게 풍미된 시럽, 수성 또는 유성 현탁액, 그리고 식용 오일, 이를 테면, 옥수수유, 목화씨유, 참깨유, 코코넛유 또는 땅콩유와 함께 풍미된 에멸젼, 뿐만 아니라 엘륵시르 및 유사한 약학 비이클을 포함한다.
흡입 또는 통기(insufflation)용 조성물은 약학적으로 수용가능한, 수성 또는 유기 용매, 또는 이의 혼합물 안에 용액 및 현탁액과 분말을 포함한다. 액체 또는 고형 조성물은 상기에서 설명된 바와 같이 적합한 약학적으로 수용가능한 부형제들을 포함할 수 있다. 상기 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위하여 경구 또는 비강 호흡기 경로에 의해 투여될 수 있다. 약학적으로 수용가능한 용매 안의 조성물은 불활성 가스의 사용에 의해 분무될 수 있다. 분무된 용액은 분무 장치로부터 직접적으로 흡입될 수 있거나, 분무 장치가 안면 마스크 텐트(tent), 또는 간헐 양성 압력 호흡 기기에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액, 또는 분말 조성물은 적절한 방식으로 제형을 전달하는 장치로부터 경구로 또는 비강으로 또한 투여될 수 있다.
IV.
본 발명의 방법
본 명세서에서 제공되는 텔로메라제 저해제 화합물들 (이를 테면, 약학 조성물 안에 있는)은 질환 상태를 조절하는데 유용하다. 일부 구체예들에 있어서, 세포 증식성 장애는 텔로메라제의 발현 또는 활성의 증가 또는 세포의 성장 (이를 테면 본태성 혈소판증가증 (ET))에서 혈소판의 비정상적인 생성과 연합된 신생물 선조 세포들), 또는 이 둘 모두와 연합된다.
일부 측면들에 있어서, MPN와 연합된 최소한 한 가지 증상의 경감이 필요한 개체에서 이를 경감시키는 방법이 본 명세서에서 제공된다. 일부 측면들에 있어서, MDS와 연합된 최소한 한 가지 증상의 경감이 필요한 개체에서 이를 경감시키는 방법이 본 명세서에서 제공된다. MPN 또는 MDS 환자에게서 신생물 선조 세포 증식을 감소시키는 방법, 뿐만 아니라 MPN 또는 MDS로 진단을 받은 또는 MPN 또는 MDS를 가진 것으로 의심되는 개체들에게서 혈액 혈소판 농도 및/또는 적색 혈액 세포 농도 및/또는 백색 혈액 세포 농도를 정상 수준으로 유지시키는 방법들이 본 명세서에서 또한 제시된다.
골증식성 신생물, 또는 MPNs는 골수에서 악성 조혈 골수성 선조 세포들, 이를 테면 적색 세포들, 혈소판 및 과립구의 선조 세포들로부터 발생되는 혈액성 암이다. 악성 선조 세포들의 증식으로 인하여 질환에 따라 백색 세포들, 적색 세포들 및/또는 혈소판의 임의의 조합의 과다생산으로 이어진다. 이들 과다생산된 세포들은 비정상일 수 있으며, 임상적 추가 여병으로 이어질 수 있다. 다양한 유형의 만성 골증식성 장애가 있다. MPN 질환 질환 범주에는 본태성 혈소판증가증 (ET), 진성적혈구증가증 (PV), 그리고 만성 골수성 백혈병 (CML), 골수섬유증 (MF), 만성 호중구성 백혈병, 만성 호산구성 백혈병 그리고 급성 골수성 백혈병 (AML)이 포함된다.
골수형성이상 증후군 (MDS)은 혈액과 골수의 암을 포함하는 증상집단이다. 골수형성이상 증후군 (MDS)은 이를 테면, 난치성 빈혈, 과량의 모세포와 함께 난치성 빈혈, 다계열성 이형성과 함께 난치성 혈구감소증, 단계열성 이형성과 함께 난치성 혈구감소증, 그리고 만성 골수단백구성 백혈병과 같은 질환을 포함한다. 미숙한 혈액 줄기 세포들(모세포)은 건강한 적색 혈액 세포들, 백색 혈액 세포들 또는 혈소판이 되지 못한다. 모세포는 골수에서 죽거나 또는 혈액으로 이동 후 곧 죽는다. 이로써 건강한 백색 세포들, 적색 세포들 및/또는 혈소판들이 골수 안에서 형성되기 위한 여지가 적다.
A. 본태성 혈소판증가증
거대핵세포는 정상 혈액 응고에 필수적인 혈액 혈소판(혈소판)의 생산을 담당하는 골수 세포다. 거대핵세포는 정상적으로는 10,000개 골수 세포중 1개이지만, 특정 질환 과정에서 그 수가 거의 10배로 증가될 수 있다.
거대핵세포는 골수내 조혈 줄기 세포 선조 세포들로부터 유도된다. 일단 상기 세포의 분화가 완료되고, 성숙한 거대핵세포가 되면, 이 세포는 혈소판을 생산하는 과정을 시작한다. 많은 사이토킨이 혈소판을 생산하도록 거대핵세포를 자극하는 역할을 하는 것으로 보이지만, 작은 원생-혈소판 공정을 형성하도록 거대핵세포를 유도하는 것은 사이토킨 프롬보포에틴이다. 혈소판은 거대핵세포의 세포질 안에 이들 내부 막 안에 유지된다. 이들 각 원생-혈소판 공정은 분열시 2000-5000개의 새로운 혈소판을 만들 수 있다. 전반적으로 이들 새롭게 생성된 혈소판의 2/3는 순환계에 남아있을 것이며, 한편 1/3은 비장에 의해 격리될 것이다.
본태성 혈소판증가증 (ET)은 혈액 혈소판의 증가된 생산 또는 비정상적 생산과 연합된 만성 장애다. ET에서 혈소판 형성은 사이토킨-독립적 방식으로 일어나며, 거대핵세포는 조절불가능한 방식으로 혈소판을 만든다. 혈소판이 혈액 응고에 관여할 때, 비정상 생산으로 인한 부적절한 혈전의 형성 또는 출혈이 나타날 수 있고, 위장 출혈, 심장마비 및 뇌졸중의 위험이 증가된다.
흔히, 많은 ET 환자들은 증상이 없고, 통상적인 건강검진의 일부분으로 혈액 수에서 혈소판 수치가 높은 것으로 나타난 후에야 일반적으로 진단이 이루어진다. ET 증상이 나타날 때, 피로를 포함할 수 있거나, 또는 작은 또는 큰 혈관 장애 또는 출혈과 관련될 수 있다. 작은 혈관 장애(흔히 현실적으로 혈관운동신경으로 간주됨)는 두통, 시력 장애 또는 침묵 편두통(silent migraines), 어지럼 또는 현기증, 손가락 또는 발가락의 한냉 또는 청색증, 또는 작열(burning), 적열, 그리고 손과 발의 통증 (www.mpnresearchfoundation.org/ Essential-Thrombocythemia)으로 이어질 수 있다. 혈전증 여병은 상당히 심각하여 뇌졸중, 일과성허혈발작 (TIA), 심장마비, 심부정맥혈전증 또는 폐 색전 (폐의 혈전)으로 이어질 수 있다. 출혈은 쉽게 멍듬, 코피, 다량주기(heavy periods), 위장 출혈 또는 혈뇨로 현시될 수 있다 (www.mpnresearchfoundation.org/Essential-Thrombocythemia). ET 환자중 소수 집단에서 나중에 급성 백혈병 또는 골수섬유증이 발생될 수 있는데, 이 둘 모두다 생명에 위협이 될 수 있다. 급성 골수성 백혈병은 신속하게 진행되는 혈액 및 골수 암 유형이다. 골수섬유증은 진행성 골수 장애로써 골수 반흔형성, 심각한 빈혈, 그리고 간과 비장의 비대로 이어진다.
세계 보건 기구에 따르면, 기준 A1에서 A4까지 합치되어야 ET로 진단이 된다: (A1) > 450 x 109/L의 지속적인 혈소판 수; (A2) 비대된, 성숙한 거대핵세포의 수 증가와 과립구형성 또는 적혈구생성의 좌측-변위의 유의적인 증가가 없는 골수; (A3) 적혈구증가증, 원발성 골수섬유증, 만성 골수성 백혈병, 골수형성이상 증후군, 또는 기타 골수성 신생물에 대한 WHO 기준에 부합되지 않고; 그리고 (A4) 후천적 돌연변이 또는 클론성 표지를 가지거나 또는 혈소판증가증의 반응성 원인이 없음 (Swedlow, et al., (2008) WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, Lyon, IARC Press). ET로 진단될 때, 일부 임상의는 British Committee for Standards in Haematology 기준 (2010년 공개)을 이용하는데, 이는 2008년 WHO 기준과 유사하지만, 몇 가지 유의적인 측면에서 상이하다(Beer, et al., (2010) Blood 117(5): 1472-1482).
ET를 진단하기 위하여 실행되는 테스트는 다음을 포함한다: (1) 높은 혈소판 수의 다른 원인들을 배제하기 위한, 철 결핍에 대한 테스트와 염증 지표에 대한 테스트가 포함된 혈액 테스트(다른 모방 혈액 질환이 배제된다); (2) JAK2 유전자 돌연변이에 대한 테스트 (해당 질환의 대략 50%에서 발생) 또는 MPL (해당 질환에서 최대 5%에서 발생)에 대한 테스트; (3) 혈소판 선조의 증가가 포함된 ET의 전형적인 징후를 찾기 위한 골수 생검. ET를 진단하는 것과 관련된 추가 정보는 U.S. 특허 출원 공개 2006/0166221에서 찾아볼 수 있으며, 이의 내용은 전문이 본 명세서의 참고자료에 편입된다.
ET는 심혈관 위험 인자들의 변형, 항혈소판 요법, 세포감소 요법을 통하여 일반적으로 테스트된다 (Beer, et al., Blood 117(5): 1472-1482; 이후 (Beer et al., 2010). 심혈관 위험 인자들에 있어서, 환자에게서 고혈압, 당뇨, 흡연, 고콜레스테롤혈증 및 비만이 존재하는 지를 조사하고, 이들 질환에 대한 적절한 지침에 따라 치료된다 (Beer et al., 2010). 항혈소판 요법은 금기사항이 아닌 이상, 아스피린과 항혈소판 물질들 이를 테면 클로피도그렐(clopidogrel)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. ET 환자들은 혈전증 위험에 근거하여 계층화될 수 있는데; 고위험 환자들은 60세 이상, 이전 혈전증 사례들이 있었거나, 또는 혈소판 수가 1500 x 109/L인 경우이며; 이들 고-위험 환자들은 세포감소요법으로부터 효과를 얻을 것이다 (Beer et al., 2010).
ET 환자들을 히드록시카르바미드 (히드록시우레아)로 치료될 때 백혈병 변형의 위험 증가가 가능함에도 불구하고, 치료를 요하는 대부분의 환자들을 위한 일선-요법으로 여전히 남아있다 (Beer et al, 2010). 다른 치료는 인터페론, 아나글레리드, 피포브로만, 부술판, 방사능활성 인을 이용한 조사(irradiation)를 포함하나, 이에 국한되지 않는다.
ET의 경우 현재 약물 요법은 치유력이 없으며, 생존에 유리한 효과를 제시한다는 증거는 거의 없다. 이들 현행 전략중 질환의 원인이 되는 악성 클론성 세포들, 질환의 전개, 또는 삶의 질에 영향을 주는 환자들을 괴롭히는 증상들을 해결하거나 직접적으로 표적으로 삼는 것들은 없다. ET의 경우 현재 요법의 목적은 혈액출혈성여병을 방지하는 것이다. 2005년 ET 환자들의 50-60%에 존재하는 JAK2 체세포 돌연변이 (V617F)의 설명으로 ET 발병기전을 밝히는데 주요 진전이 있었다 (James, et al. (2005) Nature 434: 1144-1148; Kralovics, et al. (2005) N Engl J Med 352: 1779-90; Baxter, et al. (2005) Lancet 365: 1054-61; Levine, et al. (2005) Cancer Cell 7: 387-97). JAK2/V617F 돌연변이의 존재 및 대립형질 부하외에도, 기선 백혈구증가증이 ET에서 새로운 질환-관련 위험 인자로 최근에 인지되었다 (Ziakas PD. (2008) Haematologica 93: 1412-1414; Carobbio et al., (2007) Blood 109: 2310-2313). 백혈구증가증은 전조적 유의미성을 가지고, 맥관 사건의 원인으로 간주될 수 있다고 증거에서 또한 나타난다(Barbui, et al., (2009) Blood 114: 759-63).
B
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진성적혈구증가증
진성적혈구증가증(PV) 환자에게서 적색 혈액 세포 생산이 상당히 증가된다. 치료는 과도한 수의 적색 혈액 세포들을 감소시키는 것에 중점을 둔다. PV는 혈구감소증과 골수 저형성증과 섬유증과 함께 원발성 골수섬유증을 닮은 단계가 후기에 발달될 수 있다. 염색체 9에서 야누스 키나제 2 유전자 (JAK2) 유전자 돌연변이는 증가된 증식의 원인이 되며, 대부분의 PV 환자에서 조혈 전구물질들의 생존이 시험관에서 확인되었다. PV 환자들에게는 심혈관 및 혈전증 사건의 위험이 증가되며, 급성 골수성 백혈병 또는 원발성 골수섬유증으로 변환 위험도 증가된다. PV의 치료는 적혈구용적률(hematocrit)을 남성의 경우 45% 미만 그리고 여성의 경우 40% 미만으로 유지시키기 위한 간헐 만성 정맥절개술(phlebotomy)을 포함한다. 다른 가능한 치료에는 히드록시우레아, 인터페론-알파, 그리고 낮은-투여분량의 아스피린이 포함된다.
C.
골수섬유증
골수섬유증 또는 MF은 ET와 동일한 질환 범주에 있는 골수증식성 신생물이다. MF 환자들은 대개 이들의 골수에 JAK2 V617F 돌연변이를 가지고 있다. 때때로 ET는 MF로 발달된다. JAK2 저해는 야누스 키나제(janus kinase) 저해제인 룩쏘리티니브 (Jakafi®)가 승인된 국가들에서 MF의 표준 관리로 간주된다. JAK2 저해제, 이를 테면 Jakafi®가 이 질환의 원인이 되는 백혈병 클론의 증식을 선택적으로 저해시킨다는 증거는 없으며, 따라서 이들 저해제는 "질환 변형"이 아닐 수 있다.
D. 급성 골수성 백혈병
급성 골수성 백혈병 (AML)은 백혈병 (AML)은 혈액 세포들의 골수 계통의 암이다. AML은 성인들에게 영향을 주는 가장 흔한 급성 백혈병이다. AML 환자들에게서 비정상적으로 백색 혈액 세포들이 성장되며, 이들이 골수에 축적되고 그리고 정상적인 혈액 세포의 생산을 간섭한다. 정상 골수가 백혈병 세포들로 대체되면 적색 혈액 세포들, 혈소판, 그리고 정상 백색 혈액 세포들이 감소되게 된다. AML의 증상에는 피로, 호흡곤란, 쉽게 멍듬 그리고 출혈, 그리고 증가된 감염 위험이 포함된다. 급성 백혈병과 같이, AML은 신속하게 진행되며, 치료를 하지 않고 방치하면, 수주 또는 수개월 안에 일반적으로 치명적이 된다. AML의 표준 진료는 진정을 유도하는 것을 목적으로 하는 화학요법 치료가 되며; 환자들은 조혈 줄기 세포 이식을 받을 수 있다.
E. 골수이형성 증후군
골수형성이상 증후군 (MDS)은 혈액과 골수의 암을 포함하는 증상집단이다. 미숙한 혈액 줄기 세포들(모세포)은 건강한 적색 혈액 세포들, 백색 혈액 세포들 또는 혈소판이 되지 못한다. 모세포는 골수에서 죽거나 또는 혈액으로 이동 후 곧 죽는다. 이로써 건강한 백색 세포들, 적색 세포들 및/또는 혈소판들이 골수 안에서 형성되기 위한 여지가 적다.
골수형성이상 증후군 (MDS)은 골수 부류 혈액 세포들의 비효과적인 생산과 관련된 혈액성 의학적 상태의 집합이다. MDS 환자들은 대개 심각한 빈혈이 발생되고, 빈번한 수혈을 요한다. 일부 경우에 점진적 골수 부전에 의해 질환이 악화되고, 환자에게서 혈구감소증 (혈액 수가 적음)이 발생된다. 일부 경우, 상기 질환은 급성 골수성 백혈병 (AML)으로 변환된다. 골수 골모세포의 전반적인 비율이 특정 컷오프 (WHO의 경우 20% 그리고 FAB의 경우 30% )이상으로 상승되면, 급성 골수성 백혈병 (AML) 으로의 전환이 발생되었다고 한다.
F.
텔로메라제 저해제들을 이용하여 MPN 또는 MDS의 치료 방법
MPN 또는 MDS로 진단된 또는 이들 질환이 있는 것으로 간주되는 개체에게서 신생물 선조 세포 증식을 감소시키고, 연합된 증상을 경감시키는 방법들이 본 명세서에서 제시되는데, 이 방법은 본 명세서에서 공개된 텔로메라제 저해제들 (이를 테면 임의의 상기 텔로메라제 저해제들을 투여한다.
이 방법들은 어쥬번트(adjuvant) 환경에서 실행될 수 있다. "어쥬번트 환경(Adjuvant setting)"이란 개체가 증식성 질환의 병력이 있고, 일반적으로(그러나 반드시 그럴 필요는 없지만) 요법에 반응하는 임상적 환경을 말하는데, 외과술 (이를 테면 외과적 절제), 방사능요법, 및 화학요법을 포함하나 이에 국한되지 않는다. 그러나, 증식성 질환의 병력으로 인하여, 이들 개체들은 상기 질환의 발생 위험에 처한 것으로 간주된다. "어쥬번트 환경"에서 치료 또는 투여는 치료의 후속 방식을 지칭한다. 위험도 (가령, 어쥬번트 환경에서 개체가 "고위험" 또는 "저위험"으로 간주될 때)는 몇 가지 인자들에 따라 달라지는데, 대개 처음 치료될 때 질환의 정도에 따라 대부분 달라진다.
본 명세서에서 제시된 방법들은 "신(neo)어쥬번트 환경"에서 또한 실행될 수 있는데, 가령, 상기 방법은 1차/확정(definitive)요법에 앞서 실행될 수 있다. 일부 구체예들에 있어서, 개체는 이미 치료를 받았다. 일부 구체예들에 있어서, 개체는 기존에 치료를 받지 않았다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 치료는 일선 요법이다.
1.
골증식성 신생물 및 골수이형성 증후군의 증상을 경감시키는 방법들
일부 측면들에 있어서, 본 발명은 상기에서 설명된 바와 같이 골증식성 신생물과 연합된 증상 또는 상태 (신체적 장애, 손상)를 저해시키는 방법에 관계한다. 이를 테면, 비록 본 공개된 방법들은 환자들에게 유의미적인 치료 효과를 제공할 가능성이 있지만, 상기 상태의 모든 영향이 전적으로 저지되거나 또는 역전되어야 하는 것은 아니다. 이를 테면, 치료 효과는 골증식성 신생물로 인한 특정 상태의 완전한 방지 또는 치유가 아니며, 세포 증식성 장애로 인한 증상의 감소 또는 방지, 이러한 증상의 발생의 감소 또는 방지 (정량적으로 또는 정성적으로), 이러한 증상의 심각성 또는 이의 생리학적 영향의 감소, 및/또는 골증식성 신생물 증상들을 경험한 후 개체의 회복 증가를 포함하는 결과를 포괄할 수 있다.
일부 측면들에 있어서, 본 발명은 상기에서 설명된 바와 같이 골수이형성 증후군 (MDS)과 연합된 증상 또는 상태 (신체적 장애, 손상)를 저해시키는 방법에 관계한다. 이를 테면, 비록 본 공개된 방법들은 환자들에게 유의미적인 치료 효과를 제공할 가능성이 있지만, 상기 상태의 모든 영향이 전적으로 저지되거나 또는 역전되어야 하는 것은 아니다. 이를 테면, 치료 효과는 골수이형성 증후군으로 인한 특정 상태의 완전한 방지 또는 치유가 아니며, 세포 증식성 장애로 인한 증상의 감소 또는 방지, 이러한 증상의 발생의 감소 또는 방지 (정량적으로 또는 정성적으로), 이러한 증상의 심각성 또는 이의 생리학적 영향의 감소, 및/또는 골수이형성 증후군 증상들을 경험한 후 개체의 회복 증가를 포함하는 결과를 포괄할 수 있다.
본 명세서에서 이용된 바와 같이, 구절장애, 질환, 또는 상태 (이를 테면 MPN 또는 MDS)와 "연합된 최소한 한 가지 증상의 경감"이란 이러한 용어가 적용되는 장애 또는 상태의 역전, 진행의 저지 또는 방지, 또는 이러한 용어가 적용되는 장애 또는 상태의 하나 또는 그 이상의 증상의 역전, 진행의 저지 또는 방지를 나타낸다. 구체적으로, 본 발명의 조성물 (이를 테면 본 명세서에서 공개된 임의의 상기 텔로메라제 저해제 화합물들)이 개체에게 투여될 때, MPN 또는 MDS와 연합된 증상 또는 상태중 하나 또는 그 이상을 치료 또는 방지하거나 및/또는 이 장애와 연합된 증상 또는 상태를 감소 또는 경감시킬 수 있다. 이를 테면, MPN 또는 MDS로 인한 영향 또는 증상으로부터 개체를 보호하는 것은 상기 장애의 영향의 발생 및/또는 심각성을 저지 또는 감소시키고, 그리고 상기 장애의 영향이 이미 발생되거나, 또는 발생되기 시작한 환자를 치료하는 것을 모두 포함한다. 유익한 효과는 당분야에 숙련자에 의해 및/또는 환자를 치료하는 숙련된 임상의에 의해 용이하게 평가될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 방법으로 치료를 받지 않은 환자들과 비교하여 본 발명의 방법으로 치료를 받은 환자들을 평가하기 위하여 이용된 최소한 한 가지 임상적 또는 생물학적 득점, 가치, 또는 척도에 있어서 심각성 또는 발생에서의 양성적 또는 유익한 차이가 있다.
따라서, 일부 측면에 있어서, MPN 또는 MDS와 연합된 증상중 최소한 하나를 완화시킬 필요가 있는 개인에게 이 증상을 완화시키는 방법들이 제공되는데, 이 방법은 임상적으로 유효량의 텔로메라제 저해제를 상기 개인에게 투여하는 것을 포함하며, 이때 텔로메라제 저해제의 투여로 MPN 또는 MDS와 연합된 최소한 한 가지 증상이 완화된다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 증상은 두통, 어지럼 또는 현기증, 흉통, 허약, 기절, 시력 변화, 사지의 무감각 또는 저림, 적열, 사지의 욱신거림 또는 작열통 (홍색사지통증), 비대비장, 코피, 멍듬, 입 또는 점막 출혈, 혈변, 심장 마비(심근경색) 또는 뇌졸중을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제는 상기 텔로메라제의 RNA 성분에 상보적일 수 있는 올리고뉴클레오티드를 포함하며, 일부 경우에서 10-20 개의 염기쌍인 올리고뉴클레오티드일 수 있다. 한 구체예에 있어서, 상기 올리고뉴클레오티드는 서열 TAGGGTTAGACAA을 포함한다. 다른 구체예들에서, 상기 올리고뉴클레오티드는 N3'→ P5' 티오포스포라미데이트 뉴클레오시드간 링키지들을 포함한다. 상기 올리고뉴클레오티드는 이의 5' 또는 3' 단부에 있는 지질 모이어티에 접합될 수 있는데, 임의선택적으로 링커 (이를 테면 글리세롤 또는 아미노 글리세롤 링커)를 통하여 접합될 수 있다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 지질 모이어티는 팔미토일 (C16) 모이어티다. 또다른 구체예에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제는 이메텔스테트다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제의 투여로 인하여 사이토킨-의존성 거대핵세포 성장이 저해되지 않는다. 다른 구체예들에서, 상기 텔로메라제 저해제의 투여로 인하여 사이토킨-독립적 거대핵세포 성장이 저해되지 않는다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제의 투여로 CFU-메가가 저해된다. 다른 구체예들에 있어서, CFU-메가의 저해는 JAK2 V617F 대립형질 부하의 감소와는 독립적이다. 일부 구체예들에 있어서, 개체는 기존의 비-텔로메라제 저해제-기반된 요법(히드록시우레아, 아나글레리드, 또는 인터페론 α-2B를 포함하나 이에 국한되지 않는)에 저항성이거나 또는 비내성일 수 있다. 또다른 구체예에 있어서, 개체는 인간이다.
일부 측면들에 있어서, 텔로메라제 저해제의 유효량은 7.5 mg/kg 내지 9.3 mg/kg이다. 다른 측면들에 있어서, 텔로메라제 저해제의 유효량은 9.5 mg/kg 내지 11.7 mg/kg이다. 또다른 측면에서, 텔로메라제 저해제의 유효량은 7.5 mg/kg 내지 11.7 mg/kg이다. 본 명세서의 일부 구체예들에 있어서, 텔로메라제 저해제의 유효량은 6.5 mg/kg 내지 11.7 mg/kg이다. 본 명세서의 일부 구체예들에 있어서, 텔로메라제 저해제의 유효량은 7.5 mg/kg 내지 11.7 mg/kg이다. 본 명세서의 일부 구체예들에 있어서, 텔로메라제 저해제의 유효량은 7.5 mg/kg 내지 9.4 mg/kg이다. 일부 구체예들에 있어서, 텔로메라제 저해제의 유효량은 최소한 약 6.5 mg/kg, 6.6 mg/kg, 6.7 mg/kg, 6.8 mg/kg, 6.9 mg/kg, 7 mg/kg, 7.1 mg/kg, 7.2 mg/kg, 7.3 mg/kg, 7.4 mg/kg, 7.5 mg/kg, 7.6 mg/kg, 7.7 mg/kg, 7.8 mg/kg, 7.9 mg/kg, 8 mg/kg, 8.1 mg/kg, 8.2 mg/kg, 8.3 mg/kg, 8.4 mg/kg, 8.5 mg/kg, 8.6 mg/kg, 8.7 mg/kg, 8.8 mg/kg, 8.9 mg/kg, 9 mg/kg, 9.1 mg/kg, 9.2 mg/kg, 9.3 mg/kg, 9.4 mg/kg, 9.5 mg/kg, 9.6 mg/kg, 9.7 mg/kg, 9.8 mg/kg, 9.9 mg/kg, 10 mg/kg, 10.1 mg/kg, 10.2 mg/kg, 10.3 mg/kg, 10.4 mg/kg, 10.5 mg/kg, 10.6 mg/kg, 10.7 mg/kg, 10.8 mg/kg, 10.9 mg/kg, 11 mg/kg, 11.1 mg/kg, 11.2 mg/kg, 11.3 mg/kg, 11.4 mg/kg, 11.5 mg/kg, 11.6 mg/kg, 11.7 mg/kg, 11.8 mg/kg, 11.9 mg/kg, 12 mg/kg, 12.1 mg/kg, 12.2 mg/kg, 12.3 mg/kg, 12.4 mg/kg, 12.5 mg/kg, 12.6 mg/kg, 12.7 mg/kg, 12.8 mg/kg, 12.9 mg/kg, 또는 13 mg/kg중 임의의 것을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 개체에게 투여되는 텔로메라제 저해제의 유효량은 9.4 mg/kg은 아니다.
일부 측면들에 있어서, MPN으로 진단을 받은 또는 걸린 것으로 간주되는 개체는 야누스 키나제 2 (JAK2) 유전자 안에 기능 돌연변이 V617F를 가진다. 개체가 이 돌연변이를 가지는 지를 판단하는 방법 뿐만 아니라 대립형질 부하를 판단하는 방법들은 많으며, 당분야에 잘 공지되어 있다 (가령, U.S. 특허 출원 2009/0162849, 2007/0224598, 및 2009/0162849 참고, 이들 각각의 내용은 참고자료에 편입된다) 일부 구체예들에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제의 투여로 개체에서 JAK2 V617F 대립형질 부하 비율이 감소된다.
2.
신생물 세포 증식을 감소시키는 방법
또다른 측면에서, 본태성 혈소판증가증으로 진단된 또는 가진 것으로 의심되는 개인에게 신생물 선조 세포 증식을 감소시키는 방법들이 본 명세서에서 제시되는데, 상기 방법은 임상적으로 유효량의 텔로메라제 저해제를 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 이때 상기 텔로메라제 저해제의 투여로 개체에게서 신생물 선조 세포 증식이 감소된다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제는 상기 텔로메라제의 RNA 성분에 상보적일 수 있는 올리고뉴클레오티드를 포함하며, 일부 경우에서 10-20 개의 염기쌍인 올리고뉴클레오티드일 수 있다. 한 구체예에 있어서, 상기 올리고뉴클레오티드는 서열 TAGGGTTAGACAA을 포함한다. 다른 구체예들에서, 상기 올리고뉴클레오티드는 N3'→ P5' 티오포스포라미데이트 뉴클레오시드간 링키지들을 포함한다. 상기 올리고뉴클레오티드는 이의 5' 또는 3' 단부에 있는 지질 모이어티에 접합될 수 있는데, 임의선택적으로 링커 (이를 테면 글리세롤 또는 아미노 글리세롤 링커)를 통하여 접합될 수 있다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 지질 모이어티는 팔미토일 (C16) 모이어티다. 또다른 구체예에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제는 이메텔스테트다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제의 투여로 인하여 사이토킨-의존성 거대핵세포 성장이 저해되지 않는다. 다른 구체예들에서, 상기 텔로메라제 저해제의 투여로 인하여 사이토킨-독립적 거대핵세포 성장이 저해되지 않는다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제의 투여로 CFU-메가가 저해된다. 다른 구체예들에 있어서, CFU-메가의 저해는 JAK2 V617F 대립형질 부하의 감소와는 독립적이다. 일부 구체예들에 있어서, 개체는 기존의 비-텔로메라제 저해제-기반된 요법(히드록시우레아, 아나글레리드, 또는 인터페론 α-2B를 포함하나 이에 국한되지 않는)에 저항성이거나 또는 비내성일 수 있다. 또다른 구체예에 있어서, 개체는 인간이다.
일부 측면들에 있어서, 신생물 선조 세포 증식 감소로 개체의 혈액에서 혈소판 수는 약 600 x 103/μL, 575 x 103/μL, 550 x 103/μL, 525 x 103/μL, 500 x 103/μL, 475 x 103/μL, 450 x 103/μL, 425 x 103/μL, 400 x 103/μL, 375 x 103/μL, 350 x 103/μL x 103/μL, 325 x 103/μL, 300 x 103/μL, 275 x 103/μL, 250 x 103/μL, 225 x 103/μL, 200 x 103/μL, 175 x 103/μL, 또는 150 x 103/μL 미만이 되며, 이들 수치 사이의 값들이 포함된다. 다른 측면들에 있어서, 신생물 세포 증식의 감소로 텔로메라제 저해제 투여 시작 후 약 24 주, 23 주, 22 주, 21 주, 20 주, 19 주, 18 주, 17 주, 16 주, 15 주, 14 주, 13 주, 12 주, 11 주, 10 주, 9 주, 8 주, 7 주, 6 주, 5 주, 4 주, 3 주, 또는 2 주 또는 그 이하의 기간 안에 개체의 혈액내 혈소판 수 (이를 테면 상기에서 설명된 임의의 혈소판 수)가 감소된다.
일부 측면들에 있어서, 텔로메라제 저해제의 유효량은 7.5 mg/kg 내지 9.3 mg/kg이다. 다른 측면들에 있어서, 텔로메라제 저해제의 유효량은 9.5 mg/kg 내지 11.7 mg/kg이다. 또다른 측면에서, 텔로메라제 저해제의 유효량은 7.5 mg/kg 내지 11.7 mg/kg이다. 본 명세서의 일부 구체예들에 있어서, 텔로메라제 저해제의 유효량은 6.5 mg/kg 내지 11.7 mg/kg이다. 본 명세서의 일부 구체예들에 있어서, 텔로메라제 저해제의 유효량은 7.5 mg/kg 내지 9.4 mg/kg이다. 본 명세서의 일부 구체예들에 있어서, 텔로메라제 저해제의 유효량은 6.5 mg/kg 내지 11.7 mg/kg이다. 본 명세서의 일부 구체예들에 있어서, 텔로메라제 저해제의 유효량은 7.5 mg/kg 내지 9.4 mg/kg이다. 일부 구체예들에 있어서, 텔로메라제 저해제의 유효량은 6.5 mg/kg, 6.6 mg/kg, 6.7 mg/kg, 6.8 mg/kg, 6.9 mg/kg, 7 mg/kg, 7.1 mg/kg, 7.2 mg/kg, 7.3 mg/kg, 7.4 mg/kg, 7.5 mg/kg, 7.6 mg/kg, 7.7 mg/kg, 7.8 mg/kg, 7.9 mg/kg, 8 mg/kg, 8.1 mg/kg, 8.2 mg/kg, 8.3 mg/kg, 8.4 mg/kg, 8.5 mg/kg, 8.6 mg/kg, 8.7 mg/kg, 8.8 mg/kg, 8.9 mg/kg, 9 mg/kg, 9.1 mg/kg, 9.2 mg/kg, 9.3 mg/kg, 9.4 mg/kg 9.5 mg/kg, 9.6 mg/kg, 9.7 mg/kg, 9.8 mg/kg, 9.9 mg/kg, 10 mg/kg, 10.1 mg/kg, 10.2 mg/kg, 10.3 mg/kg, 10.4 mg/kg, 10.5 mg/kg, 10.6 mg/kg, 10.7 mg/kg, 10.8 mg/kg, 10.9 mg/kg, 11 mg/kg, 11.1 mg/kg, 11.2 mg/kg, 11.3 mg/kg, 11.4 mg/kg, 11.5 mg/kg, 11.6 mg/kg, 11.7 mg/kg, 11.8 mg/kg, 11.9 mg/kg, 12 mg/kg, 12.1 mg/kg, 12.2 mg/kg, 12.3 mg/kg, 12.4 mg/kg, 12.5 mg/kg, 12.6 mg/kg, 12.7 mg/kg, 12.8 mg/kg, 12.9 mg/kg, 또는 13 mg/kg이다. 일부 구체예들에 있어서, 개체에게 투여되는 텔로메라제 저해제의 유효량은 9.4 mg/kg은 아니다.
일부 측면들에 있어서, ET로 진단을 받은 또는 걸린 것으로 간주되는 개체는 야누스 키나제 2 (JAK2) 유전자 안에 기능 돌연변이 V617F를 가진다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제의 투여로 개체에서 JAK2 V617F 대립형질 부하 비율이 감소된다.
3.
순환 혈소판을 정상 수준으로 유지시키는 방법
다른 측면들에 있어서, 본태성 혈소판증가증으로 진단된 또는 가진 것으로 의심되는 개인에게 혈액내 혈액 혈소판 수를 약 400 x 103/μL 미만으로 유지시키는 방법들이 본 명세서에서 제시되는데, 상기 방법은 임상적으로 유효량의 텔로메라제 저해제를 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 이때 상기 텔로메라제 저해제의 투여로 개체의 혈액내 혈액 혈소판 수를 약 400 x 103/μL 미만으로 유지된다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제는 상기 텔로메라제의 RNA 성분에 상보적일 수 있는 올리고뉴클레오티드를 포함하며, 일부 경우에서 10-20 개의 염기쌍인 올리고뉴클레오티드일 수 있다. 한 구체예에 있어서, 상기 올리고뉴클레오티드는 서열 TAGGGTTAGACAA을 포함한다. 다른 구체예들에서, 상기 올리고뉴클레오티드는 N3'→ P5' 티오포스포라미데이트 뉴클레오시드간 링키지들을 포함한다. 상기 올리고뉴클레오티드는 이의 5' 또는 3' 단부에 있는 지질 모이어티에 접합될 수 있는데, 임의선택적으로 링커 (이를 테면 글리세롤 또는 아미노 글리세롤 링커)를 통하여 접합될 수 있다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 지질 모이어티는 팔미토일 (C16) 모이어티다. 또다른 구체예에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제는 이메텔스테트다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제의 투여로 인하여 사이토킨-의존성 거대핵세포 성장이 저해되지 않는다. 다른 구체예들에서, 상기 텔로메라제 저해제의 투여로 인하여 사이토킨-독립적 거대핵세포 성장이 저해되지 않는다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제의 투여로 CFU-메가가 저해된다. 다른 구체예들에 있어서, CFU-메가의 저해는 JAK2 V617F 대립형질 부하의 감소와는 독립적이다. 일부 구체예들에 있어서, 개체는 기존의 비-텔로메라제 저해제-기반된 요법(히드록시우레아, 아나글레리드, 또는 인터페론 α-2B를 포함하나 이에 국한되지 않는)에 저항성이거나 또는 비내성일 수 있다. 또다른 구체예에 있어서, 개체는 인간이다.
일부 측면들에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제의 투여로 (이를 테면 본 명세서에서 설명된 임의의 텔로메라제 저해제들) 생리학적으로 정상 수준에서 혈소판 수가 유지된다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제의 투여로 개체의 혈액내 혈소판 수는 임의의 약 600 x 103/μL, 575 x 103/μL, 550 x 103/μL, 525 x 103/μL, 500 x 103/μL, 475 x 103/μL, 450 x 1033/μL, 425 x 103/μL, 400 x 103/μL, 375 x 103/μL, 350 x 103/μL x 103/μL, 325 x 103/μL, 300 x 103/μL, 275 x 103/μL, 250 x 103/μL, 225 x 103/μL, 200 x 10ㅍL, 175 x 103/μL, 또는 150 x 103/μL 미만으로 유지되며, 이때 이들 값 사이의 수치들도 포함된다. 다른 측면들에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제의 투여로 개체의 혈액내 혈소판 수는 약 100-400 x 103/μL, 150-200 x 103/μL, 150-250 x 103/μL, 150-300 x 103/μL, 150-350 x 103/μL, 150-400 x 103/μL, 200-250 x 103/μL, 200-300 x 103/μL, 200-350 x 103/μL, 200-400 x 103/μL, 250-300 x 103/μL, 250-350 x 103/μL, 250-400 x 103/μL, 300-350 x 103/μL, 300-400 x 103/μL, 또는 350 내지 400 x 103/μL 사이에서 유지된다.
여전히 다른 측면들에 있어서, 혈액 혈소판 수를 생리학적으로 정상 수준으로 유지하기 위하여 상기 텔로메라제 저해제를 매일 한번, 이틀에 한번, 삼일에 한번, 매주 한번, 매11일 마다 한번, 매 2주마다 한번, 매 3주마다 한번, 매월 한번, 매 6주마다 한번, 2개월마다 한번 또는 그 이상의 기간 동안 한번의 투여를 필요로 하고, 이때 상기 기간의 값 사이의 기간도 포함된다.
일부 측면들에 있어서, 텔로메라제 저해제의 유효량은 7.5 mg/kg 내지 9.3 mg/kg이다. 다른 측면들에 있어서, 텔로메라제 저해제의 유효량은 9.5 mg/kg 내지 11.7 mg/kg이다. 또다른 측면에서, 텔로메라제 저해제의 유효량은 7.5 mg/kg 내지 11.7 mg/kg이다. 일부 구체예들에 있어서, 유효량의 텔로메라제 저해제는 최소한 약 6.5 mg/kg, 6.6 mg/kg, 6.7 mg/kg, 6.8 mg/kg, 6.9 mg/kg, 7 mg/kg, 7.1 mg/kg, 7.2 mg/kg, 7.3 mg/kg, 7.4 mg/kg, 7.5 mg/kg, 7.6 mg/kg, 7.7 mg/kg, 7.8 mg/kg, 7.9 mg/kg, 8 mg/kg, 8.1 mg/kg, 8.2 mg/kg, 8.3 mg/kg, 8.4 mg/kg, 8.5 mg/kg, 8.6 mg/kg, 8.7 mg/kg, 8.8 mg/kg, 8.9 mg/kg, 9 mg/kg, 9.1 mg/kg, 9.2 mg/kg, 9.3 mg/kg, 9.4 mg/kg, 9.5 mg/kg, 9.6 mg/kg, 9.7 mg/kg, 9.8 mg/kg, 9.9 mg/kg, 10 mg/kg, 10.1 mg/kg, 10.2 mg/kg, 10.3 mg/kg, 10.4 mg/kg, 10.5 mg/kg, 10.6 mg/kg, 10.7 mg/kg, 10.8 mg/kg, 10.9 mg/kg, 11 mg/kg, 11.1 mg/kg, 11.2 mg/kg, 11.3 mg/kg, 11.4 mg/kg, 11.5 mg/kg, 11.6 mg/kg, 11.7 mg/kg, 11.8 mg/kg, 11.9 mg/kg, 12 mg/kg, 12.1 mg/kg, 12.2 mg/kg, 12.3 mg/kg, 12.4 mg/kg, 12.5 mg/kg, 12.6 mg/kg, 12.7 mg/kg, 12.8 mg/kg, 12.9 mg/kg, 또는 13 mg/kg중 임의의 것을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 개체에게 투여되는 텔로메라제 저해제의 유효량은 9.4 mg/kg은 아니다.
일부 측면들에 있어서, ET로 진단을 받은 또는 걸린 것으로 간주되는 개체는 야누스 키나제 2 (JAK2) 유전자 안에 기능 돌연변이 V617F를 가진다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제의 투여로 개체에서 JAK2 V617F 대립형질 부하 비율이 감소된다.
G. 텔로메라제 저해제들의 투여
일부 구체예들에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제 (이를 테면, 본 명세서에서 설명된 임의의 텔로메라제 저해제들)는 주사형태로 투여된다. 주사는 주사가능한 수성 부형제 또는 운반체와 복합된 상기 화합물을 포함할 수 있다. 적합한 주사가능한 수성 부형제들 또는 운반체들의 비-제한적인 예들은 당업계 숙련자들에게 공지되어 있으며, 상기 제형을 만드는 방법들은 표준 참고문헌, Alfonso AR: Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton Pa., 1985에서 찾아볼 수 있을 것이다. 적합한 주사가능한 수성 부형제들 또는 운반체들은 용해 증강제 이를 테면 10% 만니톨 또는 기타 슈가, 10% 글리신, 또는 기타 아미노산이 임의선택적으로 포함된, 물, 수성 염수 용액, 수성 덱스트로즈 용액, 그리고 이와 유사한 것들을 포함한다. 상기 조성물은 피하, 복막내, 또는 정맥내로 주사될 수 있다.
일부 구체예들에 있어서, 정맥내 투여가 이용되며, 몇 분 내지 한 시간 또는 그 이상의 시간 동안, 이를 테면 대략 15분 동안 연속 정맥 주입될 수 있다, 투여되는 양은 텔로메라제 저해제의 유형, 단위 투약분량의 크기, 부형제들 또는 운반체들의 유형, 그리고 당분야에 숙련자들에게 잘 공지된 기타 요인들에 따라 광범위하게 변화될 수 있다. 텔로메라제 저해제는 예를 들면, 약 0.001% 내지 약 10% (w/w), 약 0.01% 내지 약 1%, 약 0.1% 내지 약 0.8%, 또는 이 범위내의 임의의 범위를 포함할 수 있고, 나머지는 부형제(들) 또는 운반체(들)을 포함할 수 있다.
경구 투여의 경우, 상기 텔로메라제 저해제는 예를 들면, 약학적으로 수용가능한 부형제들 또는 운반체들, 이를 테면 결합 물질들; 충전물, 윤활제, 붕해제, 또는 가습 물질들과 함께 통상적인 수단에 의해 만들어진 테블릿 또는 캡슐의 형태가 될 수 있다. 경구 투여용 액체 조제물은 예를 들면, 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 취할 수 있고, 또는 사용에 앞서 물 또는 다른 적합한 비이클을 이용하여 재구성되도록 건조 산물로 제공될 수 있다. 이러한 액체 조제물은 약학적으로 수용가능한 첨가제 이를 테면 현탁 물질들 (가령, 솔비톨 시럽, 셀룰로오즈 유도체들 또는 수소첨가된 식용 지방); 유화 물질들 (가령, 레시틴 또는 아카시아); 비-수성 비이클 (가령, 아몬드유, 오일 에스테르, 에틸 알코올, 또는 분획화된 식물성 오일); 그리고 보존제 (가령, 메틸 또는 프로필-p-히드록시벤조산염 또는 소르브산)을 이용한 통상적인 수단에 의해 만들어질 수 있다. 이 조제물들은 또한 적합하다면 완충 염, 풍미제, 그리고 발색제를 포함할 수 있다.
일부 구체예들에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제는 적합한 추진체 이를 테면, 예를 들면, 디클로로디플루오르메탄, 트리클로로플루오르메탄, 디클로로테트라플루오르에탄, 이산화탄소, 또는 이의 조합을 포함할 수 있는 에어로졸 스프레이 또는 네불라이져를 통한 흡입에 의해 투여될 수 있다. 한 가지 비-제한적 실시예에서, 가압 에어로졸의 투약분량 단위는 측량 벨브를 통하여 전달될 수 있다. 또다른 구체예에 있어서, 예를 들면, 젤라틴의 캡슐 및 카트릿지가 흡입기에 이용될 수 있으며, 적합한 분말 베이스 이를 테면, 예를 들면, 전분 또는 락토즈와 상기 혼합물의 분말화된 혼합물이 포함되도록 제형화될 수 있다.
일부 구체예들에 있어서, 개체에게 투여되는 텔로메라제 저해제의 양은 다음 범위중 임의의 범위 안에 포함된다: 약 0.5 내지 약 5 mg, 약 5 내지 약 10 mg, 약 10 내지 약 15 mg, 약 15 내지 약 20 mg, 약 20 내지 약 25 mg, 약 20 내지 약 50 mg, 약 25 내지 약 50 mg, 약 50 내지 약 75 mg, 약 50 내지 약 100 mg, 약 75 내지 약 100 mg, 약 100 내지 약 125 mg, 약 125 내지 약 150 mg, 약 150 내지 약 175 mg, 약 175 내지 약 200 mg, 약 200 내지 약 225 mg, 약 225 내지 약 250 mg, 약 250 내지 약 300 mg, 약 300 내지 약 350 mg, 약 350 내지 약 400 mg, 약 400 내지 약 450 mg, 또는 약 450 내지 약 500 mg. 일부 구체예들에 있어서, 개체에게 투여되는 유효량(가령, 단위 투약형 안에) 안에 텔로메라제 저해제의 양은 약 5 mg 내지 약 500 mg, 이를 테면 약 30 mg 내지 약 300 mg 또는 약 50 mg 내지 약 200 mg 범위에 있을 수 있다. 일부 구체예들에 있어서, 개체에게 투여되는 텔로메라제 저해제의 농도는 다음의 범위가 포함되도록 희석되거나 (약 0.1 mg/ml) 또는 농축된다(약 180 mg/ml); 예를 들면 약 0.1 내지 약 200 mg/ml, 약 0.1 내지 약 180 mg/ml, 약 0.1 내지 약 160 mg/ml, 약 0.1 내지 약 140 mg/ml, 약 0.1 내지 약 120 mg/ml, 약 0.1 내지 약 100 mg/ml, 약 0.1 내지 약 80 mg/ml, 약 0.1 내지 약 60 mg/ml, 약 0.1 내지 약 40 mg/ml, 약 0.1 내지 약 20 mg/ml, 약 0.1 내지 약 10 mg/ml 약 2 내지 약 40 mg/ml, 약 4 내지 약 35 mg/ml, 약 6 내지 약 30 mg/ml, 약 8 내지 약 25 mg/ml, 약 10 내지 약 20 mg/ml, 약 12 내지 약 15 mg/ml, 또는 any of 약 0.1 mg/ml, 0.2 mg/ml, 0.3 mg/ml, 0.4 mg/ml, 0.5 mg/ml, 0.6 mg/ml, 0.7 mg/ml, 0.8 mg/ml, 0.9 mg/ml, 1 mg/ml, 1.1 mg/ml, 1.2 mg/ml, 1.3 mg/ml, 1.4 mg/ml, 1.5 mg/ml, 1.6 mg/ml, 1.7 mg/ml, 1.8 mg/ml, 1.9 mg/ml, 2 mg/ml, 2.1 mg/ml, 2.2 mg/ml, 2.3 mg/ml, 2.4 mg/ml, 또는 2.5 mg/ml 중 임의의 값. 일부 구체예들에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제의 농도는 최소한 약 0.1 mg/ml, 0.2 mg/ml, 0.3 mg/ml, 0.4 mg/ml, 0.5 mg/ml, 1.3 mg/ml, 1.5 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml, 5 mg/ml, 6 mg/ml, 7 mg/ml, 8 mg/ml, 9 mg/ml, 10 mg/ml, 11 mg/ml, 12 mg/ml, 13 mg/ml, 14 mg/ml, 15 mg/ml, 16 mg/ml, 17 mg/ml, 18 mg/ml, 19 mg/ml, 20 mg/ml, 21 mg/ml, 22 mg/ml, 23 mg/ml, 24 mg/ml, 25 mg/ml, 26 mg/ml, 27 mg/ml, 28 mg/ml, 29 mg/ml, 30 mg/ml, 31 mg/ml, 32 mg/ml, 33 mg/ml, 33.3 mg/ml, 34 mg/ml, 35 mg/ml, 36 mg/ml, 37 mg/ml, 38 mg/ml, 39 mg/ml, 40 mg/ml, 50 mg/ml, 60 mg/ml, 70 mg/ml, 80 mg/ml, 90 mg/ml, 100 mg/ml, 110 mg/ml, 120 mg/ml, 130 mg/ml, 140 mg/ml, 150 mg/ml, 160 mg/ml, 170 mg/ml, 180 mg/ml, 190 mg/ml, 200 mg/ml, 210 mg/ml, 220 mg/ml, 230 mg/ml, 240 mg/ml, 또는 250 mg/ml 중 임의의 것일 수 있다.
개체에게 투여되는 텔로메라제 저해제의 예시적인 유효량은 다음을 포함하나, 이에 국한되지 않는다: 최소한 약 25 mg/m2, 30 mg/m2, 50 mg/m2, 60 mg/m2, 75 mg/m2, 80 mg/m2, 90 mg/m2, 100 mg/m2, 120 mg/m2, 125 mg/m2, 150 mg/m2, 160 mg/m2, 175 mg/m2, 180 mg/m2, 200 mg/m2, 210 mg/m2, 220 mg/m2, 250 mg/m2, 260 mg/m2, 300 mg/m2, 350 mg/m2, 400 mg/m2, 500 mg/m2, 540 mg/m2, 750 mg/m2, 1000 mg/m2, 또는 1080 mg/m2. 다양한 구체예들에 있어서, 개체에게 투여되는 텔로메라제 저해제의 양은 약 350 mg/m2, 300 mg/m2, 250 mg/m2, 200 mg/m2, 150 mg/m2, 120 mg/m2, 100 mg/m2, 90 mg/m2, 50 mg/m2, 또는 30 mg/m2 미만의 텔로메라제 저해제이다. 일부 구체예들에 있어서, 투여당 텔로메라제 저해제의 양은 약 25 mg/m2, 22 mg/m2, 20 mg/m2, 18 mg/m2, 15 mg/m2, 14 mg/m2, 13 mg/m2, 12 mg/m2, 11 mg/m2, 10 mg/m2, 9 mg/m2, 8 mg/m2, 7 mg/m2, 6 mg/m2, 5 mg/m2, 4 mg/m2, 3 mg/m2, 2 mg/m2, 또는 1 mg/m2 미만이다. 일부 구체예들에 있어서, 개체에게 투여되는 텔로메라제 저해제의 유효량은 다음 범위중 임의의 범위 안에 포함된다: 약 1 내지 약 5 mg/m2, 약 5 내지 약 10 mg/m2, 약 10 내지 약 25 mg/m2, 약 25 내지 약 50 mg/m2, 약 50 내지 약 75 mg/m2, 약 75 내지 약 100 mg/m2, 약 100 내지 약 125 mg/m2, 약 125 내지 약 150 mg/m2, 약 150 내지 약 175 mg/m2, 약 175 내지 약 200 mg/m2, 약 200 내지 약 225 mg/m2, 약 225 내지 약 250 mg/m2, 약 250 내지 약 300 mg/m2, 약 300 내지 약 350 mg/m2, 또는 약 350 내지 약 400 mg/m2. 일부 구체예들에 있어서, 개체에게 투여되는 텔로메라제 저해제의 유효량은 약 5 내지 약 300 mg/m2, 이를 테면 약 20 내지 약 300 mg/m2, 약 50 내지 약 250 mg/m2, 약 100 내지 약 150 mg/m2, 약 120 mg/m2, 약 130 mg/m2, 또는 약 140 mg/m2, 또는 약 260 mg/m2이다.
상기 측면들중 임의의 것의 일부 구체예들에 있어서, 개체에게 투여되는 텔로메라제 저해제의 유효량은 최소한 약 1 mg/kg, 2.5 mg/kg, 3.5 mg/kg, 5 mg/kg, 6.5 mg/kg, 7.5 mg/kg, 9.4mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 또는 20 mg/kg을 포함한다. 다양한 구체예들에 있어서, 개체에게 투여되는 텔로메라제 저해제의 유효량은 약 350 mg/kg, 300 mg/kg, 250 mg/kg, 200 mg/kg, 150 mg/kg, 100 mg/kg, 50 mg/kg, 30 mg/kg, 25 mg/kg, 20 mg/kg, 10 mg/kg, 7.5 mg/kg, 6.5 mg/kg, 5 mg/kg, 3.5 mg/kg, 2.5 mg/kg, 또는 1 mg/kg 미만의 텔로메라제 저해제를 포함한다. 상기 측면들중 임의의 것의 다른 구체예들에 있어서, 개체에게 투여되는 텔로메라제 저해제의 유효량은 최소한 약 6.5 mg/kg, 6.6 mg/kg, 6.7 mg/kg, 6.8 mg/kg, 6.9 mg/kg, 7 mg/kg, 7.1 mg/kg, 7.2 mg/kg, 7.3 mg/kg, 7.4 mg/kg, 7.5 mg/kg, 7.6 mg/kg, 7.7 mg/kg, 7.8 mg/kg, 7.9 mg/kg, 8 mg/kg, 8.1 mg/kg, 8.2 mg/kg, 8.3 mg/kg, 8.4 mg/kg, 8.5 mg/kg, 8.6 mg/kg, 8.7 mg/kg, 8.8 mg/kg, 8.9 mg/kg, 9 mg/kg, 9.1 mg/kg, 9.2 mg/kg, 9.3 mg/kg, 9.4 mg/kg, 9.5 mg/kg, 9.6 mg/kg, 9.7 mg/kg, 9.8 mg/kg, 9.9 mg/kg, 10 mg/kg, 10.1 mg/kg, 10.2 mg/kg, 10.3 mg/kg, 10.4 mg/kg, 10.5 mg/kg, 10.6 mg/kg, 10.7 mg/kg, 10.8 mg/kg, 10.9 mg/kg, 11 mg/kg, 11.1 mg/kg, 11.2 mg/kg, 11.3 mg/kg, 11.4 mg/kg, 11.5 mg/kg, 11.6 mg/kg, 11.7 mg/kg, 11.8 mg/kg, 11.9 mg/kg, 12 mg/kg, 12.1 mg/kg, 12.2 mg/kg, 12.3 mg/kg, 12.4 mg/kg, 12.5 mg/kg, 12.6 mg/kg, 12.7 mg/kg, 12.8 mg/kg, 12.9 mg/kg, 또는 13 mg/kg을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 개체에게 투여되는 텔로메라제 저해제의 유효량은 9.4 mg/kg은 아니다. 다른 구체예들에서, 개체에게 투여되는 텔로메라제 저해제의 유효량은 7.5 mg/kg 내지 9.3 mg/kg이다. 또다른 구체예에 있어서, 텔로메라제 저해제의 유효량은 7.5 mg/kg 내지 11.7 mg/kg이다. 다른 구체예들에 있어서, 텔로메라제 저해제의 유효량은 9.5 mg/kg 내지 11.7 mg/kg이다. 본 명세서의 일부 구체예들에 있어서, 텔로메라제 저해제의 유효량은 6.5 mg/kg 내지 11.7 mg/kg이다. 본 명세서의 일부 구체예들에 있어서, 텔로메라제 저해제의 유효량은 7.5 mg/kg 내지 9.4 mg/kg이다.
약학 조성물 (이를 테면 본 명세서에서 공개된 임의의 상기 텔로메라제 저해제들이 포함된 약학 조성물)의 예시적인 투약 빈도는 다음을 포함하나 이에 국한되지 않는다, 매일; 이틀에 한번; 일주일에 2회; 일주일에 3회; 쉬지 않고 매주; 매주; 4주에 3회; 3주마다 한번; 2주마다 한번; 매주; 3주에 2번. 일부 구체예들에 있어서, 상기 약학 조성물은 1주일에 약 한번, 매 2주마다 한 번, 매 3주마다 한 번, 매 4주마다 한 번, 매 6주마다 한번, 또는 매 8주마다 한번 투여된다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 조성물은 최소한 약 주당 1x, 2x, 3x, 4x, 5x, 6x, 또는 7x (가령, 매일), 또는 일일 3회, 일일 2회 투여된다. 일부 구체예들에 있어서, 각 투여 사이 간격은 약 6개월, 3개월, 1개월, 20일, 15 일, 12 일, 10 일, 9 일, 8 일, 7 일, 6 일, 5 일, 4 일, 3 일, 2 일, 또는 1 일 미만이다. 일부 구체예들에 있어서, 각 투여 사이 간격은 약 1 개월, 2 개월, 3 개월, 4 개월, 5 개월, 6 개월, 8 개월, 또는 12 개월 이상이다. 일부 구체예들에 있어서, 투약 일정에서 쉬는 기간은 없다. 일부 구체예들에 있어서, 각 투여 사이 간격은 단지 약 일주일이다.
다른 측면들에 있어서, 약학 조성물 (이를 테면 본 명세서에서 공개된 임의의 텔로메라제 저해제들이 포함된 약학 조성물)은 본태성 혈소판증가증으로 진단을 받은 또는 이에 걸린 것으로 의심되는 개체의 혈액내에서 혈액 혈소판 수가 약 150 x 103/μL 내지 400 x 103/μL에서 유지되도록 투여된다. 이들 조건하에서, 각 투여 사이 간격은 1주일, 매 2주, 매 3주, 매 4주 또는 그 이상이 될 수 있다. 일부 구체예들에 있어서, 개체의 혈액내 혈소판 수가 < 400 x 103/μL 으로 유지된다면 시간이 경과함에 따라 텔로메라제 저해제의 투여를 위한 간격이 감소될 수 있다. 일부 측면들에 있어서, a) 당분야에 공지된 임의의 수단을 이용하여 개체의 혈액 혈소판 수를 측정하고 그리고 b) 개체의 혈소판 수가 400 x 103/μL인 경우 상기 텔로메라제 저해제를 투여하는 것을 포함하는, ET 치료를 위하여 텔로메라제 저해제의 투여 빈도를 결정하는 방법이 제공된다.
약학 조성물 (이를 테면 본 명세서에서 공개된 임의의 텔로메라제 저해제들이 포함된 약학 조성물)의 투여는 연장된 시간 (이를 테면 유지 요법 기간 동안), 이를 테면 약 1 개월 에서 최대 약 7년에 걸쳐 연장될 수 있다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 조성물은 최소한 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24, 30, 36, 48, 60, 72, 또는 84 개월 기간에 걸쳐 투여된다. 다른 구체예들에서, 상기 조성물은 개체의 남은 일생 동안 투여된다.
실시예들
실시예 1: 올리고뉴클레오티드 N3'→P5' 포스포라미데이트 (NP) 또는 N3'→P5' 티오포스포라미데이트 (NPS)의 준비 및 지질 접합
본 실시예는 어떻게 지질 접합된 올리고뉴클레오티드 N3'→P5' 포스포라미데이트 (NP) 또는 N3'→P5' 티오포스포라미데이트 (NPS)를 합성하는 지를 보여준다.
재료 및 방법
출발 화합물들
이들 화합물은 예를 들면, McCurdy et al., Tetrahedron Letters 38: 207-210 (1997) 또는 Pongracz & Gryaznov, Tetrahedron Letters 49: 7661-7664 (1999)에서 설명된 바와 같이 제조될 수 있다. 출발 3'-아미노 뉴클레오시드 단량체들은 Nelson et al., J. Org. Chem. 62: 7278-7287 (1997)에서 설명된 것과 같이 제조되거나 또는 Gryaznov et al., US 출원 공개 번호 2006/0009636에서 설명된 방법에 의해 제조될 수 있다.
지질 부착
선택된 링키지의 성질에 따라 다양한 합성 방법을 이용하여 지질 모이어티 L을 상기 올리고뉴클레오티드에 접합할 수 있다; 예를 들면, Mishra et al., Biochim. et Biophys. Acta 1264: 229-237 (1995), Shea et al., Nucleic Acids Res. 18: 3777-3783 (1995), 또는 Rump et al., Bioconj. Chem. 9: 341-349 (1995) 참고. 전형적으로, 접합은 올리고뉴클레오티드 말단에서 적합한 기능기를 이용하여 이루어진다. 예를 들면, NP 및 NPS 올리고뉴클레오티드의 3'말단에 있는 3'-아미노기는 적합한 결합 촉매를 이용하여 카르복실산, 클로라이드 산, 무수물 및 활성 에스테르와 반응하여 아미드 링키지를 형성한다. 티올 기 또한 기능기로 적합하다(Kupihar et al., Bioorg. Med. Chem. 9: 1241-1247 (2001) 참고). 상이한 길이의 다양한 아미노- 및 티올-기능화된 변형물질은 올리고뉴클레오티드 합성을 위하여 상업적으로 이용가능하다.
NP 또는 NPS 올리고뉴클레오티드의 말단에 지질기를 부착시키는 특정 방법은 US 출원 공개 번호 2005/0113325(이는 본 명세서에 참고자료에 편입되어 있음)에서 설명된 것들을 포함한다. 상기에서 명시된 아미드 링키지에 추가하여, 예를 들면, 지질의 포스포라미디트 유도체를 이용하여 올리고뉴클레오티드에 지질을 또한 부착시켜, 상기 지질과 올리고뉴클레오티드에 연결된 포스포라미데이트 또는 티오포스포라미데이트를 만들 수 있다. 지질에 결합된 완전하게 보호된 올리고뉴클레오티드의 자유 3'-아미노는 또한 적합한 지질 알데히드와 반응하고, 이어서 나트륨 시아노보로하이드리드를 이용한 환원에 의해 아민 링키지가 만들어진다.
US 출원 공개 번호 2005/0113325에서 설명된 바와 같이, 지질을 5' 말단에 부착시키기 위하여, 변형된, 지질-포함 고형 지지물을 이용하여 올리고뉴클레오티드가 합성될 수 있다. 3'-아미노-1,2-프로판디올과 지방 아실 클로라이드 (RC(O)Cl)의 반응에 이어, 1차 알코올의 디메톡시트리틸화 그리고 2차 알코올의 숙시닐화에 의해 중간생성물이 제공되고, 이는 고형 지지물에 자유 숙시닐 카르복실기를 통하여 결합된다. 변형된 지지물의 예가 아래에서 제시되는데, 이때 S-는 장쇄의 알킬 아민 CPG 지지물을 나타내고, R은 지질을 나타낸다.
이 과정에 이어 예를 들면, Pongracz & Gryaznov (1999)에서 설명된 바와 같이, -ODMT 기의 탈보호와 포스피틸화를 시작으로 하여, 5' 에서 3' 방향으로 상기 올리고뉴클레오티드가 합성된다. 이는 예를 들면, 고형 지지물로부터 절단 후 다음의 구조를 만드는데 유효하다:
-R이 -(CH2)14CH3 (팔미토일)인 상기 구조는 본 명세서에서 GRN163L (이메텔스테트 또는 이메텔스테트 나트륨)로 명명된다.
FlashPlate™ 분석
본 분석은 Asai et al., Cancer Research 63: 3931-3939 (2003)에서 설명된 것과 같이 기본적으로 실행되었다. 간략하게 설명하자면, 상기 분석은 바이오티닐화된 텔로메라제 기질 프라이머에 TTAGGG 텔로메릭 반복 추가를 측정함으로써, 텔로메라제 활성을 탐지 및/또는 측정한다. 상기 바이오티닐화된 산물들은 스트렙타비딘-피복된 미량적정 플레이트 상에 캡쳐되고, 그리고 33P으로 라벨이 붙은 3.5 텔로메어 반복에 대해 상보적인 올리고뉴클레오티드 프로브를 이용하여 텔로메라제 산물을 측정한다. 결합안된 프로브는 세척에 의해 제거되고, 그리고 포획된 텔로메라제 산물에 어닐링된 프로브의 양은 섬광(scintillation) 카운팅에 의해 결정된다.
실시예 2:
이메텔스테트는 본태성 혈소판증가증 환자와 골수섬유증 환자에서는 시험관내 CFU-Meg의 자발적 성장을 저해시키지만, 건강한 개체의 것은 저해하지 않는다
본 실시예는 본태성 혈소판증가증 또는 골수섬유증 환자들에서 JAKV617F 돌연변이 상태 또는 세포감소 요법과는 독립적으로, 이메텔스테트에 의해 콜로니-형성 단위 거대핵세포 (CFU-메가)의 투여분량-의존적 억제를 설명하는데, 이로써 악성 거대핵 세포들에 대한 이메텔스테트의 특이성이 암시된다.
재료 및 방법
거대핵세포 성장 및 분화에 있어서 이메텔스테트의 효과를 측정하기 위하여 다음의 방법들이 이용되었다: (1) 제대혈 (CB) 세포들은 음성 세포 분리 시스템을 이용하여 CD34+ 발현시키는 세포들; (2) 세포들은 거대핵세포 선조 세포들의 발달을 위하여 기획된 사이토킨 제형이 포함된, 무-혈청 액체 배지, StemSpan® SFEM에서 이메텔스테트 (1-15 μM)와 함께 항온처리되었으며, (3) 제대혈 세포들은 총 17 일 동안 배양되었고; 그리고 (4) 다양한 시점에서 세포들은 열거되고, 분화 표지 (CD41)를 위하여 유동세포측정에 의해, 그리고 텔로메라제 활성의 경우 TRAP 분석을 이용하여 평가되었다.
CFU-메가 투여분량 반응 곡선을 측정하기 위하여, 3명의 건강한 개체들과 11명의 ET 환자들 그리고 한 명의 골섬유증 (MF) 환자 (WHO 2009 기준을 이용하여 측정됨)의 말초 혈액으로부터 단핵 세포들 (MNC)이 단리되었고, IMDM에 현탁되거나 또는 콜라겐 ± 사이토킨 (TPO, IL3, IL6, SCF, EPO)에 도말하고, 0, 0.1, 1 및 10 μM 이메텔스테트 또는 부정합 대조군(mismatch control)으로 처리하고, 37℃에서 몇 시간 (세포 현탁액) 또는 10-12 일 (콜라겐 + 5% CO2) 동안 항온처리되었다. 거대핵세포는 착색되었고, CFU-Meg의 수가 기록되었다. 투여분량-반응 분석은 투여분량에 의해 Log10 (콜로니 수)의 4개 매개변수 로그-로직이 이용되었다. 텔로메라제 활성은 MNC에서 TRAP 분석에 의해 측정되었다.
결과
도 1a 및 1b에서는 이메텔스테트가 건강한 제공자의 거대핵세포 성장 또는 분화를 저해하지 않음을 보여준다.
표 1은 CFU-메가의 자발적 성장과 이메텔스테트에 의한 저해를 보여준다.
표 2에서는 CFU-메가의 사이토킨-자극된 성장과 이메텔스테트에 의한 저해가 없음을 보여준다.
도 7에서는 골수섬유증 환자에게서 이메텔스테트는 거대핵세포 성장 또는 분화를 저해시킨다는 것을 보여준다.
도 2의 투여분량 반응 곡선과 도 7의 결과에서 이메텔스테트는 신생물 선조 증식을 저해시킨다는 것을 보여준다. 말초 혈액의 CFU-메가는 이메텔스테트가 ET 및 MF 환자들의 신생물 거대핵세포 생장(자발적)을 저해시키지만, 그러나 건강한 개체들의 정상 거대핵세포 성장(사이토킨-의존적)을 저해시키지 않음을 나타낸다. ET 환자에서 이메텔스테트에 의한 투여분량-의존적 CFU-메가 형성 억제는 JAKV617F 돌연변이 상태 또는 세포 감소 요법과는 독립적이다.
실시예 3:
세포감소가 요구되는 그리고 기존 요법에 실패하였거나 또는 내성을 가진 본태성 혈소판증가증 환자 표준 요법(단계 II 이메텔스테트 ET 연구)을 거부한 환자에서 이메텔스테트 (GRN163L)의 활성을 평가하기 위한 단계 II 시험
기존 요법에 난치성이거나 비내성인 본태성 혈소판증가증 (ET) 환자들에서 실질적인 혈핵성 그리고 분자 반응을 신속하개 유도하고 실질적으로 유지시킨다는 것을 본 실시예에서 설명된다.
재료 및 방법
임상 시험 기획
최소한 한 가지 기존 요법에 실패하였거나 또는 불내성이며(또는 표준 요법을 거부한) 그리고 세포 감소를 요하는 ET 환자는 매주 2시간의 정맥 주입으로 제공된 7.5 - 11.7 mg/kg 이메텔스테트에 의해 유도되었고, 투여 분량은 혈소판 반응에 대해 적정되었다. 혈소판 수가 250-300x103/μL이 되었을 때, 그 다음 이메텔스테트를 이용한 투여 분량 유지가 시작되었으며, 유지 단계에서 덜 빈번한 투여를 목표로 하여, 혈소판 반응 및 독성에 근거하여 투여 분량이 증가 또는 감소된다.
ET-특이적 환자 포함 기준은 다음과 같다: (1) 세계 보건 기구(WHO) 기준에 따른 ET의 확진; (2) 최소한 한 가지 기존 요법에 실패하였거나 또는 불내성이며(또는표준 요법을 거부한) 환자. 실험 기준 (첫 연구 약물 투여 14 일 이내)은 다음과 같다: (1) 혈소판 > 600,000/μL; (2) ANC ≥ 1500/μL; (3) 헤모글로빈 ≥ 10g/dL.
모든 환자에 대한 일반 기준은 다음과 같다: (1) 사전 동의서에 서명할 의지가 있고, 서명할 수 있으며; (2) 18 세 또는 그 이상의 남성 또는 여성; (3) 0-2의 ECOG 수행도 모든 환자들에 대한 실험 기준 (첫 연구 약물 투여 14 일 이내)은 다음과 같다: (1) INR (또는 PT) 및 aPTT < 1.5 x 정상 (ULN)의 상한; (2) 혈청 크레아틴 ≤ 2 mg/dL; (3) 혈청 빌리루빈 < 2.0 mg/dL (길버트 증후군 환자: 혈청 빌리루빈 < 3 x ULN); (4) AST (SGOT) 및 ALT (SGPT) ≤ 2.5 x ULN; (5) 알칼리 포스파타제 < 2.5 ULN; (6) 기존 암 치료 및/또는 주요 외과술로 인한 임의의 임상적 유의적 독성은 연구 치료 개시전 등급 0-1으로 회복되어야만 한다.
다음의 기준중 임의의 것에 합치된 환자는 스크리닝 및 연구 참여에서 배제되었다: (1) 임신 또는 수유중인 여성; (2) 사전 줄기 세포 이식; (3) 첫번째 연구 약물 투여 전 4주 이내 조사 요법; (4) 다음을 포함하는 임상적으로 유의적인 심혈관 질환 또는 상태: (a) 통제불능 울혈성 심부전 (CHF); (b) 심실 부정맥을 위한 항부정맥 요법이 필요; (c) 연구자의 판단에 따라 임상적으로 유의적인 심각한 흥분전도이상; (d) 치료를 요하는 진행중인 협심증; (e) New York Heart Association (NYHA) 부류 II, III, 또는 IV 심혈관 질환; (f) 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)에 대한 공지의 양성 혈청학; (g) 연구자의 판단에 의해 활성 또는 만성적인 재발 출혈, 임상적으로 관련된 활성 감염, 경화증, 및 만성 폐쇄성 또는 만성 제한적 폐 질환이 포함된 심각한 동반 질환 상태; 또는 (h) 임의의 기타 심각한, 급성, 또는 만성 의학적 또는 심리적 상태, 연구 참여 또는 연구 약물 투여와 연합된 위험이 증가될 수 있는 프로토콜 요건에 부응하기에, 또는 연구 결과의 해석을 방해할 수 있고, 그리고 연구자의 판단에서 연구에 환자가 부적절하게 되는 실험실 비정상, 곤란.
1차 결과 측정은 최고의 전체 혈액 반응 속도 (RR) (완전한 반응 (CR) + 부분적 반응 (PR))였다. 시간 틀은 첫 투여 시점 (주기 1, 첫날)에서 부터 연구 종료(마지막 참가자에게 투여된 후 12 개월)까지 였다.
두번째 최종 목적은 혈액성 반응의 기간을 측정하고, 분자 반응 (JAK2 V617F / MPL W515mt 환자들)을 측정하고, 그리고 혈액성 독성, 비-헴(heme) 등급 3 및 4 부작용(AEs), 그리고 출혈에 대해 다수의 환자들을 관찰함으로써 안전성 및 내성을 검사하는 것이었다. 시간 틀은 첫 투여 시점 (주기 1, 첫날)에서 부터 연구 종료(마지막 참가자에게 투여된 후 12 개월)까지였다. 조사 목적은 CFU-메가 자발적 성장 (오직 선택된 부위들만)이었다.
표 3은 연구를 위한 반응 정의를 제시한다. Barosi et al., Blood (2009)에서 유럽인 백혈병 최종 반응 기준이 개작되었다. 4 주 가장 최근의 것으로 헴(Heme) 반응이 카운트되었다.
환자 인구학은 하기 표 4에서 제공된다.
결과
도 3에서는 통상적인 요법에 실패하였거나 불내성인 14명의 모든 ET 환자들에서 100% 전반적인 혈액 반응이 획득되었다는 것을 보여준다. 14명중 13명의 환자들 (92.9%)에서 완전한 반응이 획득되었고, 14명중 1명 (7.1%)에서 부분적 반응이 획득되었다. 혈액성 CR에 이른 모든 환자들은 치료를 지속한다. 데이터에서 혈소판 수의 최초로 ≤ 400 x 103/μL (각 환자는 마름모로 표시됨)가 되기 까지의 시간은 3.1 주의 중앙값 (2.1 내지 23.1 주)을 가지며, 완전한 반응까지의 시간은 6.1 주의 중앙값 (5.1 내지 14.1 주)을 가진다는 것을 나타낸다 (도 3).
혈액성 완전한 반응을 가지며, 유지 요법을 시작한 13명의 환자들의 경우 투여 빈도에 대한 데이터는 하기 표 5에 제시한다. 유지 투여 빈도는 일반적으로 시간이 경과함에 따라 감소되었고(범위는 주간 Q7 주까지), 환자의 대부분 (84.6% 또는 11/14)은 매2주마다 또는 이보다 덜 빈번하게 이메텔스테트를 제공받는다 (중앙값에 근거하여). 1년 후 요법을 지속할 수 있는 환자들의 85.7% (6/7)는 유지 요법을 지속하였다.
도 4a에 나타낸 것과 같이, 모든 환자들에서 JAK2 V617F 대립형질 부하 %는 시간의 경과에 따라 감소되었고, 도 4b는 JAPK2 V617F로 테스트된 환자의 6/7 (85.7%) 에서 3-6 개월 범위 안에 분자 반응(PR)이 도달되었음을 보여준다.
표 6은 탐사 종점 (CFU-메가)에 대한 결과를 나타낸다. 테스트된 2명의 환자에서 생체외 CFU-메가의 자발적 성장 감소(기준으로부터 각각 93%와 96% 감소)가 설명되었는데, 이는 기존의 생체외 데이타가 사실임을 보여준다.
도 5에서는 CFU-메가의 자발적 성장은 한 명의 환자(환자 #4)에서 JAK2 대립형질 부하의 감소와 상응하지 않음을 보여준다.
이 데이터에서 이메텔스테트는 골수증식성 신생물 (MPNs) 이를 테면 본태성 혈소판증가증을 유도하는 신생물 클론(들)의 성장에서 상대적으로 선택적 저해 효과를 가지고, 질환의 기저 생물학을 변형시킬 능력을 보유한다는 것을 암시한다.
표 7은 임상적으로 유의적인 빈번한 비-혈액성 부작용 사례를 보여준다.
표 8 은 실험실 비정상을 나타낸다:
실시예 4:
DIPSS + 중간생성물-2 또는 고위험 원발성 골수섬유증 (PMF), 진성적혈구증가증이후 골수섬유증 (PV-이후 MF) 또는 본태성 혈소판증가증이후 골수섬유증 (ET-이후 MF) 환자에서 이메텔스테트 (GRN163L)의 효과 및 안전성의 파일롯 오픈 라벨 연구
재료 및 방법
임상 시험 기획
활성 표준 요법을 하지 않았던 DIPSS + 중간생성물-2 또는 고위험 원발성 골수섬유증 (PMF), 진성적혈구증가증이후 골수섬유증 (PV-이후 MF) 또는 본태성 혈소판증가증이후골수섬유증 (ET-이후 MF) 환자들은 매 21일마다 한 번씩 2시간 정맥 주입에 의해 제공된 9.4 mg/kg 이메텔스테트로 유도되었다(코호트 A). 대안으로, 환자들은 3주간 매주 2 시간 주입으로 투약받았고(9.4 mg/kg), 그 다음 매 21일마다 투약받았다 (코호트 B). 환자들은 최대 9회 주기 동안 치료를 받을 수 있다. 환자들은 9회 주기 이상으로 요법을 지속할 수 있다.
PMF-특이적 환자 포함 기준은 다음과 같다: (1) 세계보건기구 (WHO) 기준에 따라 ET로 확진; (2) 레티쿨린 및/또는 콜라겐 섬유증이 수반된 비정형을 가진 거대핵세포 증식 또는 (4) CML, PV, MDS 또는 기타 골수성 신생물에 대한 WHO 기준에 맞지 않거나 또는 (5) 반응성 골수 섬유증의 증거가 없음.
PV-이후 MF -특이적 환자 포함 기준은 다음과 같다: (1) 세계보건기구 (WHO) 기준에 따라 PV로 확진; (2) 골수 섬유증 등급 2-3 (0-3 척도) 또는 등급 3-4 (0-4 척도) 그리고 (3) 다음중 2가지 또는 그 이상:(a) 빈혈 또는 세포 감소 요법 없이 정맥절개술의 요구 상실 지속 또는 (b) 백혈구적아구성말초 혈액 그림 또는 (c) ≥5 cm의 손으로 만져지는 비장비대 또는 손으로 새롭게만져지는 비장비재증의 증가로 정의되는 비장비대의 증가 또는 (d) 6개월 이내 10% 체중감소, 식은땀, 원인불명의 열 (37.5℃)의 3가지 체질적 증상중 ≥1의 발달.
ET-이후 MF -특이적 환자 포함 기준은 다음과 같다: (1) 세계보건기구 (WHO) 기준에 따라 ET로 확진; (2) 골수 섬유증 등급 2-3 (0-3 척도) 또는 등급 3-4 (0-4 척도) 그리고 (3) 다음중 2가지 또는 그 이상: (a) 빈혈 및 기준 헤모글로빈 수준에서 ≥2g/dL 감소 또는(b) 백혈구적아구성말초 혈액 그림 또는 (c) ≥5 cm의 손으로 만져지는 비장비대 또는 손으로 새롭게만져지는 비장비재증의 증가로 정의되는 비장비대의 증가 또는 (d) 증가된 카스테이트 탈수소효소 또는 (e) 6개월 이내 10% 체중감소, 식은땀, 원인불명의 열 (.37.5℃)의 3가지 체질적 증상중 ≥1의 발달.
모든 환자에 대한 일반 기준은 다음과 같다: (1) 사전 동의서에 서명할 의지가 있고, 서명할 수 있으며; (2) 18 세 또는 그 이상의 남성 또는 여성; (3) 0-2의 ECOG 수행도 모든 환자들에 대한 실험 기준 (첫 연구 약물 투여 14 일 이내)은 다음과 같다: (1 AST (SGOT) 및 ALT (SGPT) ≤ 2.5 x ULN; (2) 크레아틴 ≤ 3 mg/dL; (3) 절대 호중구 수 ≥ 1000/μL; (4) 혈소판 수 ≥ 50,000/μL; (5) 전신 항응고와 함께 활성 치료의 부재 그리고 1.5 x UNL를 초과하지 않는 기준 PT 및 aPTT.
다음의 기준중 임의의 것에 부합된 환자는 스크리닝 및 연구 참여에서 배제되었다: (1) 임신 및 수요중인 여성; (2) 임의의 화학요법 면역조절 약물 요법, 면역억제 요법, 코르티코스테로이드 .10 mg/day 프레드니손 또는 등가물, 등록전 ≤ 14 일에 성장 인자 치료 또는 JAK 저해제 요법; (4) 또다른 활성 악성을 가진 대상. (5) HIV에 대한 공지의 양성 상태 (6) 기존 항암 요법으로부터 등급 2 이상 또는 이에 대등한 임의의 미해결 독성 (6) 임의의 사전 외과적 과정으로부터 불완전한 회복 (7) 항생제를 요구하는 급성 활성 감염의 존재 (8) 통제불능 발병성 질환 또는 환자의 안전성 또는 프로토콜에 순성을 위태롭게 할 수 있는 임의의 발병 상태.
1차 결과 측정은 최고의 전체 반응 속도 (RR) (임상적 개선 (CI) 또는 완전한 반응 (CR) 또는 부분적 반응 (PR))이었다. 시간 틀은 첫 투여 시점 (주기 1, 첫날)에서 부터 치료의 첫 9주기까지 였다.
2차 종점 목표는 (a) 부작용 사례, (b) 기준에서 최소한 10cm의 비장의 손으로 만져지는 비장비대증 또는 기준에서 5cm 이상으로 손으로 만져지는 비장의 비장비대증의 최소 50% 감소 (c) 수혈-독립적으로 측정하는 것이며, 여기에서 수혈 의존성은 임상적으로 명시적 출혈과 연합되지 않는 85 g/L 미만의 헤모글로빈 수준에 대해 마지막 달에 최소 2 단위의 적색 혈액 세포 수혈의 기록으로 정의된다. 시간 틀은 첫 투여 시점 (주기 1, 첫날)에서 부터 연구 종료까지였다. 탐사 목적은 (a) 골수 섬유증이 하위 등급으로의 역전의 골수 병력 평가 그리고 (b) 주기 3, 6 및 9의 종료시 기준 백혈구증가증 및 혈소판 증가증 환자의 일부에서 이들 수치의 최소한 50% 감소였다.
표 9는 연구를 위한 반응 정의를 제시한다. 골수성 골수섬유증을 가진 골수 섬유증에서 치료 반응에 대한 국제 작업 군(IWG) 합의 기준이 이용되었다.
결과
본 연구에 등록된 환자들에서 임상적인 장점이 관찰되었다. 33명의 환자들이 발생되었고, 처음 18명의 환자가 등록되었고, 이어서 최소 3개월 동안 또는 불연속으로 제시된다: 코호트 A에서 11명의 환자와 코호트 B에서 7명의 환자; 44% PMF, 33% PV-이후 MF 그리고 22% ET-이후 MF. 중간값 연령은 68세이며, 기준 위험은 56%로 높았고, 중간생성물-2는 44%. 7명의 환자는 수혈-의존적이었다. 중앙값 비장 크기는 13 cm이며, 11명의 환자는 전신증상을 가졌다. 핵형은 7명의 환자들에서 비정성이었으며, 89%는 JAK2-돌연변이되었다. 7명은 JAK 저해제로, 그리고 3명은 포말리도미드로 치료를 받은 경우를 포함하여 15명의 (83%) 환자들은 기존 치료를 받았다.
독성
3.2 개월의 중점 후속에서, 16명의 (89%) 환자들은 치료를 유지하며; 무관한 사망 및 질환 진행으로 2명의 환자의 치료는 중단되었다. 코호트 A에서, 등급-4 치료-관련된 부작용은 없었고; 등급-3 사안은 27%에서 혈전혈구감소증과 9%에서 빈혈로 제한되었다. 코호트 B에서, 2명의 (29%) 환자들은 등급-4 혈소판감소증을 경험하였고; 등급-3 사안들은 각 한명의 환자에서 혈소판감소증, 중성구감소증 그리고 빈혈로 제한되었다. 등급 3 또는 4 골수억제로 인하여 단 2명의 환자(11%)에서 투여량 감소가 필요하였다.
효능
전반적인 반응률은 44%였다. 여기에는 완전한 반응 (CR) (n=4) 또는 부분적 반응 (PR) (n=1)에 있어서 BM 및 말초 혈액 형태학적 기준에 부함되는 5명(28%) 환자와 임상적 개선, 반응 기간의 확인 및 약물-유도된 등급-1 혈소판감소증의 해결이 미결된 3명의 환자들이 포함되어있다. 4명의 (22%) CR 환자들은 골수 (BM) 섬유증의 역전 및 정상 거대핵세포 형태의 회복을 경험하였다. 2명의 CR 환자들은 기선에서 수혈-의존성이었으나, 수혈-독립성이 되었다. 2명의 CR 환자에서 완전한 분자 반응이 기록되었고; 한 명은 10% JAK2V617F를 보유하였고, 다른 한명은 50% JAK2V617F를 보유하였다. 백혈구증가증을 가진 13명의 환자중에서, 10명 (77%)은 이들의 수가 정상화되었거나 또는 >50% 감소를 겪었다. 11명의 (61%) 환자들에서 백적혈구모세포증의 완전한 또는 부분적으로 해결되었다.
Arm A와 Arm B에 등록된 22명의 환자들의 후속적인 그리고 더 완전한 분석이 실행되었다. 표 10에서는 결과들을 나타낸다.
실시예 5:
이메텔스테트는 급성 골수성 백혈병 환자에서는 시험관내 CD34+ 세포의 자발적 성장을 저해시키지만, 건강한 개체의 것은 저해하지 않는다
본 실시예는 급성 골수성 백혈병 환자들에게서 이메텔스테트에 의한 CD34+ 세포들의 투여분량-의존적 억제를 설명하는데, 이로써 악성 CD34+ 세포들에 대한 이메텔스테트의 특이성이 암시된다.
재료 및 방법
이메텔스테트 효과를 측정하기 위하여 다음의 방법들이 이용되었다: (1) 골수 세포들은 콜로니 형성 분석에서 그리고 액체 배양물에서 총 14 일 동안 이메텔스테트 (0.1-10 μM)로 항온처리되었으며, 다양한 시점에서 세포들이 열거되었고, 평가되었다.
CFU 투여분량 반응 곡선을 측정하기 위하여, 4명의 건강한 개체들 또는 5의 AML 환자들의 말초 혈액으로부터 골수 세포가 단리되었고, 도말되었고, 0, 0.1, 1 그리고 10 μM 이메텔스테트 또는 부정합(mismatch) 대조로 처리되었다. CFU-GM (콜로니 형성 단위-과립구, 대식세포) 및 BFU-E (작아구군-형성 단위- 적혈구)가 착색되었고, CFU-GM 및 BFU-E의 수가 기록되었다.
결과
이메텔스테트는 14일 CFU 분석에서 건강한 제공자의 골수에서 CFU를 감소시키지 않았다.
14 일 CFU 분석에서 이메텔스테트를 이용한 치료에서 AML 환자의 골수 세포의 CFU 감소가 관찰되었다.
14 일 액체 배양물 분석에서 새로 AML로 진단을 받은 환자의 골수에서 이메텔스테트는 세포 성장을 감소시켰다.
이메텔스테트는 AML 환자의 골수 세포들에서 유도된 CD34+ 세포의 성장은 감소시켰지만, 정상인의 골수에서 유도된 CD34+ 세포의 성장은 감소시키지 않았다. 도 6은 건강한 제공자에서 얻은 CD34+세포와 AML 환자의 CD34+ 세포를 시험관에서 이메텔스테트로 처리한 후 5일차, 7 일차 그리고 9 일차에서 배양물에서 세포 성장 비율을 나타낸다.
본 발명의 순수한 예로 의도된, 또한 상기에서 논의된 본 발명의 측면들과 구체예들이 또한 설명된 실시예들은 본 발명을 어떠한 방식으로던 제한하는 것으로 간주되어서는 않된다. 전술한 실시예 및 상세한 설명은 설명을 위하여 제시되고, 제한하고자 하는 의도는 아니다. 본 명세서에서 언급된 모든 공개, 특허 출원 및 특허는 각각의 공개, 특허 출원 또는 특허가 참고자료에 특이적으로 개별적으로 편입되는 것처럼 본 명세서에서 참고자료에 편입된다. 특히, 본 명세서에서 언급된 모든 공개는 본 발명과 연계되어 이용될 수 있는 조성물의 설명 및 공개를 목적으로 본 명세서의 참고자료에 명시적으로 편입된다. 비록 전술한 발명은 이해의 명료함을 목적으로 예를 들어 일부 상세하게 설명되었지만, 당업자들은 본 발명의 교시에 따라 첨부 청구범위의 사상 또는 범위를 벗어나지 않고 이에 대한 특정 변화 및 수정이 있을 수 있음을 분명하게 인지할 것이다.
SEQUENCE LISTING
<110> Stuart, Monic
Kelsey, Stephen
<120> USE OF TELOMERASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF
MYELOPROLIFERATIVE DISORDERS AND MYELOPROLIFERATIVE NEOPLASMS
<130> 707582000300
<140> PCT/US2013/070437
<141> 2013-11-15
<150> US 13/841,711
<151> 2013-03-15
<150> US 61/734,941
<151> 2012-12-07
<150> US 61/799,069
<151> 2013-03-15
<150> US 61/900,347
<151> 2013-11-05
<160> 24
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 554
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1
ggguugcgga gggugggccu gggaggggug guggccauuu uuugucuaac ccuaacugag 60
aagggcguag gcgccgugcu uuugcucccc gcgcgcuguu uuucucgcug acuuucagcg 120
ggcggaaaag ccucggccug ccgccuucca ccguucauuc uagagcaaac aaaaaauguc 180
agcugcuggc ccguucgccu cccggggacc ugcggcgggu cgccugccca gcccccgaac 240
cccgccugga gccgcggucg gcccggggcu ucuccggagg cacccacugc caccgcgaag 300
aguugggcuc ugucagccgc gggucucucg ggggcgaggg cgagguucac cguuucaggc 360
cgcaggaaga ggaacggagc gagucccgcc gcggcgcgau ucccugagcu gugggacgug 420
cacccaggac ucggcucaca caugcaguuc gcuuuccugu uggugggggg aacgccgauc 480
gugcgcaucc gucaccccuc gccggcagug ggggcuugug aacccccaaa ccugacugac 540
ugggccagug ugcu 554
<210> 2
<211> 20
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2
acattttttg tttgctctag 20
<210> 3
<211> 30
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3
gctctagaat gaacggtgga aggcggcagg 30
<210> 4
<211> 14
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 4
gtggaggcgg cagg 14
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<211> 13
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 5
ggaaggcggc agg 13
<210> 6
<211> 13
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 6
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<210> 7
<211> 11
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 7
gtggaaggcg g 11
<210> 8
<211> 13
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 8
cggtggaagg cgg 13
<210> 9
<211> 13
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 9
acggtggaag gcg 13
<210> 10
<211> 16
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Claims (41)
- 개체에서 급성 골수성 백혈병(AML)으로 인한 적어도 하나의 증상의 완화용, 텔로메라제 저해제를 포함하는 약학 조성물로서, 상기 텔로메라제 저해제는 이메텔스테트 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염인, 약학 조성물.
- 제1 항에 있어서, 상기 개체는 급성 골수성 백혈병(AML)을 가지는 것으로 진단되거나 의심되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제1 항에 있어서, 상기 개체에 상기 텔로메라제 저해제를 투여하는 것은 신생물 선조 세포 증식을 감소시키기 위함인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제1 항에 있어서, 완화되는 상기 적어도 하나의 증상은 비대비장, 비장 통증, 빈혈, 뼈 통증, 피로, 열, 식은땀, 체중감소, 두통, 현기증, 어지럼증, 흉통, 허약, 기절, 시력 변화, 사지의 무감각 또는 저림, 적열, 사지의 욱신거림 또는 작열통(홍색사지통증), 코피, 멍듬, 입 또는 점막 출혈, 혈변, 또는 뇌졸중을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제3 항에 있어서, 완화되는 상기 적어도 하나의 증상은 급성 골수성 백혈병(AML)으로 인한 것임을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제5 항에 있어서, 완화되는 상기 적어도 하나의 증상은 비대비장, 비장 통증, 빈혈, 뼈 통증, 피로, 열, 식은땀, 체중감소, 허약, 기절, 코피, 멍듬, 입 또는 점막 출혈, 혈변, 또는 뇌졸중을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제6 항에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제는 빈혈을 감소시키는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제6 항에 있어서, 상기 개체는 빈혈이 있고 수혈을 요하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제1 항 내지 제8 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체는 기존의 비-텔로메라제 저해제-기반 요법에 저항성이거나 비내성(intolerant)인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제1 항 내지 제8 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제는 약학적으로 수용가능한 부형제와 함께 사용되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제1 항 내지 제8 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제는 경구, 정맥내, 피하, 근육내, 국소, 복막내, 비강내, 흡입, 또는 안구내 투여용으로 제형화되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제1 항 내지 제8 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 신생물 선조 세포가 텔로메라제 저해제와 접촉되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제1 항 내지 제8 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제의 유효량은 3.5 mg/kg 내지 11.7 mg/kg인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제1 항 내지 제8 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제의 유효량은 5 mg/kg 내지 11.7 mg/kg인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제1 항 내지 제8 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제의 유효량은 6.5 mg/kg 내지 11.7 mg/kg인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제1 항 내지 제8 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제의 유효량은 7.5 mg/kg 내지 9.4 mg/kg인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제1 항 내지 제8 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제의 유효량은 9.5 mg/kg 내지 11.7 mg/kg인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제1 항 내지 제8 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제는 이메텔스테트 나트륨인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제18 항에 있어서, 상기 텔로메라제 저해제의 유효량은 3.5 mg/kg 내지 11.7 mg/kg인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
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