JP7316261B2 - 骨髄異形成症候群の治療方法 - Google Patents
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Description
本願は、米国仮出願第62/538,315号(2017年7月28日出願)、米国仮出願第62/595,329号(2017年12月6日出願)、および米国仮出願62/685,542(2018年6月15日出願)の優先権を主張し、それぞれの全体の内容が参照により本明細書に組み込まれる。
本願は、ASCII形式で電子的に提出された配列表を含み、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。2018年6月19日に作成された上記ASCIIコピーは、JBI5134WOPCTl_SL.txtという名前で、サイズは573バイトである。
骨髄異形成症候群(MDS)は、血液および骨髄のがんを含む一連の症状である。これらには、また、難治性貧血、過剰な芽球を伴う難治性貧血、多系統異形成を伴う難治性血球減少症、単系統異形成を伴う難治性血球減少症、および慢性骨髄単球性白血病などの疾患もまた含まれる。MDSは、血液細胞の骨髄性クラスの非効率的な産生を含む血液学的医学的状態の集まりである。MDSにおいては、未熟な血液幹細胞(芽球)は健康な赤血球、白血球、または血小板にはならない。芽球は骨髄中で死滅するか、または血液に移動した直後に死滅して、骨髄中には健康な白血球、赤血球、および/または血小板が形成される余地が少なくなる。
MDSの治療戦略は、主にIPSSスコアに基づいている。IPSS中程度2または高リスク(より高リスクのMDS)に分類され、未治療の場合の生存期間の中央値が約12か月のみの患者において、治療の目標は、疾患経過の修正、AMLへの進行の回避、および生存期間の延長である。IPSSの低リスクまたは中程度1リスク(より低リスクのMDS)に分類される患者では、生存期間は長くなるが、多くの患者はMDS以外の原因で死亡する。これらの患者の治療は、主に血球減少と輸血の結果を改善し、生活の質を改善することを目的としている(Ades et al.,Lancet 2014;383(9936):2239-2252)。
低リスク非del(5q)MDS患者の場合、貧血の第一選択治療は、しばしば赤血球生成刺激剤(ESA)または他の造血成長因子の使用を含む。顆粒球コロニー刺激因子の有無にかかわらず、高用量ESA(例えば、エポエチンアルファ)は、30%から50%の範囲で、中央値期間2年の赤血球反応率を生じた(同上)。ESAに対する反応の鍵となる好ましい予後因子は、RBC輸血の必要性が低いかまたはその必要性がなく(2パック赤血球ユニット/月未満)かつ血清エリスロポエチンレベルが低い(≦500ユニット/L)(Hellstrom-Lindberg et al.,Br J Haematol.2003;120(6):1037-1046).ESAは、より高リスクのMDSおよびAMLへの進行のリスクに影響を及ぼさないことが研究により示されており、RBC輸血単独と比較して低リスクMDSの生存を改善する可能性さえあることが強く示唆されている(Garcia-Manero et al.,J Clin Oncol.2011;29(5):516-523).高リスクのMDSまたはAMLへの同時進行の非存在下では、ESAに対して一次不応性であった患者、または反応達成の6か月以内に再発した患者は、AML変換の比較的高いリスク(23.1%)および生存期間が短いリスク(中央値3年)を有するのに対して、一方、治療に反応して6か月を超えて再発した患者は、7年でAMLリスクが9%、全生存期間の中央値が4.5年で、失敗後のより良好な結果が得られた(Kelaidi et al.,Leukemia 2013;27(6):1283-1290)。
低メチル化剤(HMA)(例えば、アザシチジンおよびデシタビン)は、一部のより低リスクのMDS患者を含むすべてのフランス人-アメリカ人-イギリス人(FAB)サブタイプの治療薬として承認されている。これらの薬剤は、より高リスクのMDS患者の輸血の必要性を軽減するが、ESA失敗後にHMAを受容したより低リスクの患者の長期転帰の改善の証拠は存在しない。ESAで治療された非del(5q)より低リスクのMDS患者1,698人の遡及的研究においては、ESA失敗後にHMA(n=194)で引き続き治療を受けた患者は、5年全生存率の有意な改善を経験しなかった(Park et al,J Clin Oncol.2017;35(14):1591-1597).他の報告によると、ESA失敗後の輸血依存性であるより低リスクのMDS患者のコホートにおいて、アザシチジンは、患者の約14%から33%でRBC-TIを誘発する(Fili et al,Clin Cancer Res.2013;19:3297-3308;Thepot et al,Haematologica.2016;101:918-925;Tobiasson et al,Blood CancerJ.2014:4,el89).限られた利益および観察された毒性(好中球減少症、感染)を考慮すると、これらの患者の治療としてアザシチジンは推奨できない(Tobiasson et al,Blood CancerJ.2014).
del(5q)染色体異常は、MDS患者の10%から15%で観察され、良好な予後と関連している(Oliva et αΙ.,Αηη Hematol.2013;92(l):25-32).レナリドマイドによる治療は、そのような患者の約3分の2で輸血独立をもたらす(Ades et al,Lancet 2014;Fenaux et al,Blood 2013;121(21):4280-4286).第3相試験において、TIの期間の中央値に到達しなかった(中央値フォローアップ、1.55年)(Fenaux et al,Blood 2011;118(14):3765-3776).骨髄抑制は最も頻繁に報告されるグレード3または4の毒性であり、レナリドマイド療法の最初の数週間は血球数の綿密なモニタリングが必要である(同上)。
免疫抑制療法は、特定のより低リスクの非del(5q)患者の治療の選択肢であるが、形質転換のない生存に対する有意な効果は観察されなかった;血液毒性、ならびに出血および感染症などの関連する重篤な有害事象を含む有害事象が報告されている(Almeida et ah,Leukemia Res.2017).同種幹細胞移植は、通常、医学的に適合したより高リスクのMDS患者のために予約されているが、代替の治療の選択肢が有効でない場合、IPSS中程度1リスクMDS、乏しいリスクの細胞遺伝学、または持続的な芽球上昇を有する60歳未満から70歳までの患者など、より低リスクの患者を選択するための選択肢とみなされる場合がある(同上)。
ESAによる一次治療が失敗し、患者がRBC輸血に依存するようになると、より低リスクの非del(5q)MDSの患者に対して、限られた治療の選択肢が、現在、利用可能である。HMAまたはレナリドマイドによる治療は、この患者集団における有効性が制限されており、全生存に有意な影響を与えることは示されていない。免疫療法および同種幹細胞移植は、特定の疾患および患者の特徴を有する患者の小規模で選択されたサブグループのために予約される。ESA療法に対して再発性または難治性のより低リスクの非del(5q)MDS患者にとって、輸血依存性および関連するリスクを遅延または回避する治療の選択肢が必要である。
本発明は、低メチル化剤(HMA)またはレナリドマイドによる治療を受けていない対象における骨髄異形成症候群(MDS)の治療におけるテロメラーゼ阻害剤、例えば、イメテルスタットなどの使用を提供する。したがって、HMA、レナリドマイド、またはその両方を用いる治療を受けていない対象におけるMDSを治療する方法が提供される。本方法は、有効量のテロメラーゼ阻害剤を対象に投与することを含む。場合によっては、対象は、低いかもしくは中程度1のIPSSリスクMDSおよび/または赤血球生成刺激剤(ESA)に対して再発性/抵抗性であるMDSを有すると分類される。ある例において、テロメラーゼ阻害剤はイメテルスタットナトリウムである。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
骨髄異形成症候群(MDS)を治療する方法であって、有効量のテロメラーゼ阻害剤を、それを必要とする対象に投与することを含み、前記対象は低メチル化剤(HMA)、レナリドマイド、およびそれらの組み合わせから選択される薬剤による治療を受けていない、方法。
(項目2)
前記MDSが再発性または難治性のMDSである、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記MDSが、赤血球生成刺激剤(ESA)に対して再発性/難治性のMDSである、項目2に記載の方法。
(項目4)
前記対象が、低いかまたは中程度1のIPSSリスクのMDS対象として分類される、項目1に記載の方法。
(項目5)
前記対象が輸血依存性である、項目1に記載の方法。
(項目6)
前記輸血依存性対象が、前記テロメラーゼ阻害剤の前記投与前8週間の間に約4単位以上の輸血必要量を有する、項目5に記載の方法。
(項目7)
前記対象が非del5qヒト患者である、項目1に記載の方法。
(項目8)
前記対象が低いかまたは中程度1のIPSSリスクのMDS対象として分類され、かつ非del5qである、項目1に記載の方法。
(項目9)
前記対象がレナリドマイドによる治療を受けていない、項目1に記載の方法。
(項目10)
前記対象が低メチル化剤(HMA)による治療を受けていない、項目1に記載の方法。
(項目11)
前記対象がレナリドマイドおよび低メチル化剤(HMA)による治療を受けていない、項目1に記載の方法。
(項目12)
前記HMAがデシタビンである、項目10に記載の方法。
(項目13)
前記HMAがアザシチジンである、項目10に記載の方法。
(項目14)
前記テロメラーゼ阻害剤がイメテルスタットである、項目1に記載の方法。
(項目15)
前記イメテルスタットが、イメテルスタットナトリウムである、項目14に記載の方法。
(項目16)
前記テロメラーゼ阻害剤がイメテルスタットであり、1、2、3、4、5、6、7、8または8を超える投薬サイクルで投与され、各サイクルが、
(a)4週間ごとに1回、約7~10mg/kgのイメテルスタットの静脈内投与、
(b)4週間の間、週に1回、約7~10mg/kgのイメテルスタットの静脈内投与、
(c)3週間ごとに1回、約2.5~10mg/kgのイメテルスタットの静脈内投与、または
(d)4週間ごとに1回、約0.5~9.4mg/kgのイメテルスタットの静脈内投与を含む、項目14に記載の方法。
(項目17)
各投薬サイクルが、4週間ごとに1回の約7~10mg/kgのイメテルスタットの静脈内投与を含む、項目16に記載の方法。
(項目18)
各投薬サイクルが、4週間ごとに1回の約7.5mg/kgのイメテルスタットの静脈内投与を含む、項目17に記載の方法。
(項目19)
前記MDSが再発性または難治性のMDSであり、前記対象が低いかまたは中程度1のIPSSリスクのMDS対象として分類される、項目1に記載の方法。
(項目20)
前記対象が輸血依存性である、項目14に記載の方法。
(項目21)
前記対象が非del5qヒト患者である、項目14に記載の方法。
(項目22)
骨髄異形成症候群(MDS)を治療する方法であって、有効量のテロメラーゼ阻害剤を、それを必要とする対象に投与することを含み、前記対象は非del5qヒト患者である、方法。
(項目23)
前記MDSが再発性または難治性のMDSである、項目22に記載の方法。
(項目24)
前記MDSが、赤血球生成刺激剤(ESA)に対して再発性/難治性のMDSである、項目23に記載の方法。
(項目25)
前記対象が、低いかまたは中程度1のIPSSリスクのMDS対象として分類される、項目22に記載の方法。
(項目26)
前記対象が輸血依存性である、項目22に記載の方法。
(項目27)
前記輸血依存性対象が、前記テロメラーゼ阻害剤の前記投与前8週間の間に約4単位以上の輸血必要量を有する、項目26に記載の方法。
(項目28)
前記対象がレナリドマイドによる治療を受けていない、項目23に記載の方法。
(項目29)
前記対象が低メチル化剤(HMA)による治療を受けていない、項目23に記載の方法。
(項目30)
前記対象がレナリドマイドおよび低メチル化剤(HMA)による治療を受けていない、項目23に記載の方法。
(項目31)
前記HMAがデシタビンである、項目29に記載の方法。
(項目32)
前記HMAがアザシチジンである、項目29に記載の方法。
(項目33)
前記テロメラーゼ阻害剤がイメテルスタットである、項目23に記載の方法。
(項目34)
前記イメテルスタットが、イメテルスタットナトリウムである、項目33に記載の方法。
(項目35)
前記MDSが再発性または難治性のMDSであり、前記対象が低いかまたは中程度1のIPSSリスクのMDS対象として分類される、項目33に記載の方法。
(項目36)
前記対象が輸血依存性である、項目33に記載の方法。
(項目37)
前記テロメラーゼ阻害剤がイメテルスタットであり、前記使用が、1、2、3、4、5、6、7、8または8を超える投薬サイクルの投与を含み、各サイクルが、
(a)4週間ごとに1回、約7~10mg/kgのイメテルスタットの静脈内投与、
(b)4週間の間、週に1回、約7~10mg/kgのイメテルスタットの静脈内投与、
(c)3週間ごとに1回、約2.5~10mg/kgのイメテルスタットの静脈内投与、または
(d)4週間ごとに1回、約0.5~9.4mg/kgのイメテルスタットの静脈内投与を含む、項目33に記載の方法。
(項目38)
各投薬サイクルが、4週間ごとに1回の約7~10mg/kgのイメテルスタットの静脈内投与を含む、項目37に記載の方法。
(項目39)
各投薬サイクルが、4週間ごとに1回の約7.5mg/kgのイメテルスタットの静脈内投与を含む、項目38に記載の方法。
本明細書で使用される場合、量、時間的な持続期間などのような測定可能な値を指す場合の「約」という用語は、特定の値からの+20%と+0.1%の間の変動、好ましくは+20%または+10、より好ましくは+5%、さらにより好ましくは+1%、さらにより好ましくは+0.1%の変動を包含することを意味し、なぜなら、このような変動は開示された方法を実行するのに適切であるためである。
本開示の態様は、特定の薬剤、例えば、低メチル化剤(HMA)およびレナリドマイドから選択される薬剤による治療を受けていない対象において、骨髄異形成症候群(MDS)をテロメラーゼ阻害剤を用いて治療する方法を含む。対象が病気の特定の治療を受けたことがない場合、その対象は治療「を受けたことがない」とみなされる。イメテルスタットを用いるESA療法に対して再発性/抵抗性であるMDS患者の治療は、転帰の改善することができ、これには、貧血の発生率の低下が含まれます。
骨髄異形成症候群(「MDS」)は、血液および骨髄のがんを含む疾患のグループであり、いくつかの場合において、これは、無効な造血に起因する血球減少症によって特徴付けられる。様々なMDSが対象方法を用いて治療することができ、このMDSには、難治性貧血、過剰な芽球を伴う難治性貧血、多系統異形成を伴う難治性血球減少症、単系統異形成を伴う難治性血球減少症、慢性骨髄単球性白血病、孤立性MDSなどの疾患del(5q)および分類不能のMDSが挙げられるがこれらに限定されない。
任意の好都合なテロメラーゼ阻害剤が、対象方法において用途を見出すことができる。いくつかの実施形態では、テロメラーゼ阻害剤は、テロメラーゼ阻害活性を有するオリゴヌクレオチド、特にWO 2005/023994および/またはWO 2014/088785で定義されるオリゴヌクレオチドであり、その開示はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの場合において、1つ以上のテロメラーゼ阻害剤(例えば、2種または3種のテロメラーゼ阻害剤)を哺乳動物に投与して、血液悪性腫瘍を治療することができる。
特定の実施形態では、テロメラーゼ阻害剤は、その互変異性体およびその塩、例えば薬学的に許容される塩を含むイメテルスタットである。イメテルスタットは、血液悪性腫瘍において臨床活性を有する、新規であり、クラス内で最高のテロメラーゼ阻害剤である(Baerlocher et al,NEJM 2015;373:920-928;Tefferi et al,NEJM 2015;373:908-919)(以下に示す):
特に明記しない限り、または文脈から明らかでない限り、本明細書におけるイメテルスタットへの言及には、その互変異性体およびその塩、例えば薬学的に許容される塩も含まれる。前述のように、特にイメテルスタットナトリウムは、イメテルスタットのナトリウム塩である。特に明記しない限り、または文脈から明らかでない限り、本明細書におけるイメテルスタットナトリウムへの言及は、そのすべての互変異性体もまた含む。
投与を容易にするために、テロメラーゼ阻害剤(例えば、本明細書に記載されているようなもの)は、投与目的のために様々な医薬形態に製剤化されてもよい。ある場合において、テロメラーゼ阻害剤は医薬組成物として投与される。医薬組成物の担体または希釈剤は、組成物の他の成分と適合可能であり、そのレシピエントに対して有害ではないという意味で「許容され」なければならない。医薬組成物は、特に、経口、直腸、経皮、非経口注射または吸入による投与のために適した単位剤形であってもよい。ある場合においては、投与は静脈内注射を介することが可能である。例えば、経口剤形で組成物を調製する際に、懸濁液、シロップ、エリキシル剤、乳剤および溶液などの経口液体製剤の場合、例えば、水、グリコール、油、アルコールなどの通常の医薬媒体のいずれかを使用することができ、または、粉末、丸薬、カプセルおよび錠剤の場合、デンプン、糖、カオリン、希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの固体担体を使用することができる。投与が容易であるため、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口投薬単位形態であり、その場合、明らかに固体の医薬担体が使用される。非経口組成物については、担体は通常、少なくとも大部分が滅菌水を含むが、例えば溶解性を補助するための他の成分が含まれていてもよい。例えば、担体が生理食塩水、ブドウ糖溶液、または生理食塩水とブドウ糖溶液の混合物を含む注射液を調製することができる。例えば、担体が生理食塩水、ブドウ糖溶液、または生理食塩水とブドウ糖溶液の混合物を含む注射液を調製することができる。本明細書に記載のテロメラーゼ阻害剤を含む注射液は、長期作用のために油中で製剤化することができる。この目的に適した油は、例えば、落花生油、ゴマ油、綿実油、コーン油、大豆油、長鎖脂肪酸の合成グリセロールエステル、およびこれらと他の油の混合物である。注射可能な懸濁液も調製することができ、その場合、適切な液体担体、懸濁化剤などを使用することができる。また、使用直前に液体製剤に変換することを意図した固体製剤も含まれる。経皮投与に適した組成物において、担体は、浸透促進剤および/または適切な湿潤剤を任意に含み、任意の性質の適切な添加剤と少量の割合で組み合わされ、この添加剤は皮膚に重大な悪影響を導入しない。前記添加剤は、皮膚への投与を容易にし、および/または所望の組成物を調製するために役立ち得る。組成物は、例えば、経皮パッチ、スポットオン、軟膏などの様々な方法で投与され得る。
投与の頻度は、対象に有意な毒性を生じることなく、MDSの症状の重症度を低下させる(例えば、本明細書に記載の通り)任意の頻度であり得る。例えば、投与の頻度は、2か月ごとに約1回から週に約1回、あるいは1か月に約1回から1か月に約2回、あるいは6週間ごとに約1回、5週間ごとに約1回、あるいは4週間ごとに約1回、あるいは3週間ごとに約1回、あるいは2週間ごとに約1回、あるいは1週間ごとに約1回であり得る。投与の頻度は一定のままでもあり得、治療期間中に可変でもあり得る。1つ以上のテロメラーゼ阻害剤を含む組成物を用いる治療過程は、休息期間を含むことができる。例えば、テロメラーゼ阻害剤を含む組成物は、3週間の期間にわたって毎週投与され、その後2週間の急速期間が続き、そのようなレジメンは複数回繰り返され得る。有効量と同様に、様々な要因が特定の適用のために使用される実際の投与の頻度に影響を与える可能性がある。例えば、有効量、治療の期間、複数の治療薬の使用、投与の経路、MDSおよび関連症状の重症度が、投与頻度の増減を必要とする可能性がある。
本発明のMDSを治療する方法の例示的な実施形態は、以下の表Aに示され、これは、有効量のテロメラーゼ阻害剤を、それを必要とする対象に投与することを含み、それにより対象は低メチル化剤(HMA)およびレナリドマイドから選択される薬剤での治療を受けていない。
緒言
IMerge(商標):赤血球(RBC)輸血依存(TD)患者、ESA再発/難治性、および低リスクMDSのイメテルスタットナトリウムの継続的な2パート包括的研究。パート1は、オープンラベル、イメテルスタットナトリウム単剤療法のシングルアーム設計からなる。この実施例は、パート1に登録された32人の患者の安全性および有効性の知見を提供する。レナリドマイドおよび低メチル化剤(HMA)治療を受けていない患者とdel(5q)を使用していない患者のサブグループ分析も提示されている。結果は、これらの患者の間の改善された有効性を示唆する。
適格性研究の適格性要件は次の通りであった。
・MDSと診断された成人;国際予後スコアリングシステム(IPSS)LowまたはInt-1
・輸血依存性(TD)、研究登録前の8週間にわたって4単位を超える赤血球(RBC)輸血要件として定義。
・少なくとも8週間の毎週のエポエチンアルファ40,000Uまたはダルベポエチンアルファ150meg(または同等)または血清エリスロポエチン(sEPO)>500mU/mLの後のESAの再発性または難治性
・事前治療(レナリドマイドまたはHMAを含む)は許可。del(5q)核型の患者は、以前の治療に関係なく参加することができた。
・米国東海岸癌臨床試験グループ(ECOG)スコア0-2。
・絶対好中球数(ANC)>1.5x109/Lおよび血小板>7.5x109/Lは、成長因子または輸血サポートから独立している。
・肝機能検査:AST、ALT、およびALP<正常の上限の2.5倍(xULN)、総ビリルビン<3xULNおよび直接ビリルビン<2xULN(ギルバート症候群による場合を除く)。
・主要エンドポイント:8週間より長く続くRBC輸血非依存性(TI)の割合。
・鍵となる第2のエンドポイント:
○安全性、
○24週間より長いTIの比率、
○TIまでの時間およびTIの期間、
○血液学的改善(HI)率、および
○国際作業部会(IWG)による完全反応(CR)および部分反応(PR)の比率。
患者
・ベースラインRBC輸血負荷の中央値、6単位/8週間(範囲:4-14)
曝露
・この分析のフォローアップ中央値:66.1週間
・治療サイクルの中央値:6.5(範囲:1-20サイクル)
・有害事象により16人の患者(50%)が減量、19人の患者(59%)がサイクル遅延
・7人の患者がイメテルスタットナトリウムの用量を9.4mg/kgに増やした
以下の表2は、鍵となる有効性の結果を示す。
血球減少症、特に好中球減少症および血小板減少症は、全体的に、およびレナリドマイドおよびHMAを受けておらず、del(5q)を欠くサブセットで最も頻繁に報告された有害事象であった(下記の表3を参照)。患者のこのサブセットは、全体の集団と比較してグレード≧3の好中球減少症の発生率が低かったが、グレード≧3の血小板減少症は同様であった(以下の表4を参照)。ほとんどの場合、グレード≧3の血球減少は臨床的後遺症なしで4週間以内に可逆的であり、患者は用量変更後のイメテルスタットナトリウム治療を継続することができた。
曝露
・この分析のフォローアップ中央値:95週間
・治療サイクルの中央値:6.5(範囲:1-28サイクル)
・16人の患者(50%)が用量を減らし、19人の患者(59%)がサイクル遅延を起こした
・7人の患者がイメテルスタットナトリウムの用量を9.4mg/kgに増やした
以下の表5は、第2のデータスナップショットでの鍵となる効率性の結果を示す。
レナリドマイド/HMAを受けていない/非del(5q)であった人の安全性の調査結果は、全体の研究集団と同様であった。
本発明の例示的な番号付き実施形態を以下に示す。
1.骨髄異形成症候群(MDS)を治療する方法であって、有効量のテロメラーゼ阻害剤を、それを必要とする対象に投与することを含み、前記対象は低メチル化剤(HMA)、レナリドマイド、およびそれらの組み合わせから選択される薬剤による治療を受けていない、方法。
2.前記MDSが再発性または難治性のMDSである、実施形態1に記載の方法。
3.前記MDSが、赤血球生成刺激剤(ESA)に対して再発性/難治性である、実施形態1または実施形態2に記載の方法。
4.前記対象が、低いかまたは中程度の1 IPSSリスクMDS対象として分類される、実施形態1-3のいずれか1つに記載の方法。
5.前記対象が輸血依存性である、実施形態1-4のいずれか1つに記載の方法。
6.前記輸血依存性対象が、テロメラーゼ阻害剤の投与前8週間の間に約4単位以上の輸血必要量を有する、実施形態5に記載の方法。
7.前記対象が非del5qヒト患者である、実施形態1-6のいずれか1つに記載の方法。
8.前記対象が低いかまたは中程度1のIPSSリスクMDS対象として分類され、かつ非del5qである、実施形態1-7のいずれか1つに記載の方法。
9.前記対象がレナリドマイドによる治療を受けていない、実施形態1-8のいずれか1つに記載の方法。
10.前記HMAがデシタビンおよびアザシチジンからなる群より選択される、実施形態1-9のいずれか1つに記載の方法。
11.前記対象がデシタビンによる治療を受けていない、実施形態10に記載の方法。
12.前記対象がアザシチジンによる治療を受けていない、実施形態10に記載の方法。
13.前記テロメラーゼ阻害剤がイメテルスタットである、実施形態1-12のいずれか1つに記載の方法。
14.前記イメテルスタットが、イメテルスタットナトリウムである、実施形態13に記載の方法。
15.前記テロメラーゼ阻害剤がイメテルスタットであり、1、2、3、4、5、6、7、8または8を超える投薬サイクルで投与され、各サイクルが以下を含む、実施形態13に記載の方法:
(a)4週間ごとに1回、約7~10mg/kgのイメテルスタットの静脈内投与;
(b)4週間の間、週に1回、約7~10mg/kgのイメテルスタットの静脈内投与;
(c)3週間ごとに1回、約2.5~10mg/kgのイメテルスタットの静脈内投与;または
(d)4週間ごとに1回、約0.5~9.4mg/kgのイメテルスタットの静脈内投与。
16.各投薬サイクルが、4週間ごとに1回の約7~10mg/kgのイメテルスタットの静脈内投与を含む、実施形態15に記載の方法。
17.各投薬サイクルが、4週間ごとに1回の約7.5mg/kgのイメテルスタットの静脈内投与を含む、実施形態16に記載の方法。
18.前記MDSが再発性または難治性のMDSであり、前記対象が低いかまたは中程度1のIPSSリスクMDS対象として分類される、実施形態1に記載の方法。
19.前記対象が輸血依存性である、実施形態18に記載の方法。
20.前記対象が非del5qヒト患者である、請求項18に記載の方法。
21.前記対象が、低メチル化剤(HMA)およびレナリドマイドから選択される薬剤による治療を受けていない、実施形態1~20のいずれか1つに記載の方法。
22.低メチル化剤(HMA)、レナリドマイド、およびそれらの組み合わせから選択される薬剤による治療を受けていない対象において骨髄異形成症候群(MDS)を治療する際の使用のためのテロメラーゼ阻害剤。
23.前記MDSが再発性または難治性MDSである、実施形態22に記載の使用のためのテロメラーゼ阻害剤。
24.前記MDSが、赤血球生成刺激剤(ESA)に対して再発性/不応性であるMDSである、実施形態22または23に記載の使用のためのテロメラーゼ阻害剤。
25.前記対象が、低いかまたは中程度1のIPSSリスクMDS対象として分類される、実施形態22~24のいずれか1つに記載の使用のためのテロメラーゼ阻害剤。
26.前記対象が輸血依存性である、実施形態22~25のいずれか1つに記載の使用のためのテロメラーゼ阻害剤。
27.前記輸血依存性対象が、テロメラーゼ阻害剤の投与前8週間の間に約4単位以上の輸血必要量を有する、実施形態26に記載の使用のためのテロメラーゼ阻害剤。
28.前記対象が非del5qヒト患者である、実施形態22~27のいずれか1つに記載の使用のためのテロメラーゼ阻害剤。
29.前記対象が低いかまたは中程度1のIPSSリスクMDS対象として分類され、かつ非del5qである、実施形態22に記載の使用のためのテロメラーゼ阻害剤。
30.前記対象がレナリドマイドによる治療を受けていない、実施形態22~28のいずれか1つに記載の使用のためのテロメラーゼ阻害剤。
31.前記HMAがデシタビンおよびアザシチジンからなる群より選択される、実施形態22~29、または30のいずれか1つに記載の使用のためのテロメラーゼ阻害剤。
32.前記対象がデシタビンによる治療を受けていない、実施形態31に記載の使用のためのテロメラーゼ阻害剤。
33.前記対象がアザシチジンによる治療を受けていない、実施形態31に記載の使用のためのテロメラーゼ阻害剤。
34.前記テロメラーゼ阻害剤がイメテルスタットである、実施形態22~33のいずれか1つに記載の使用のためのテロメラーゼ阻害剤。
35.前記イメテルスタットが、イメテルスタットナトリウムである、実施形態34に記載の使用のためのテロメラーゼ阻害剤。
36.前記MDSが再発性または難治性のMDSであり、前記対象が低いかまたは中程度1のIPSSリスクMDS対象として分類される、実施形態22~35のいずれか1つに記載の使用のためのテロメラーゼ阻害剤。
37.前記対象が輸血依存性である、実施形態36に記載の使用のためのテロメラーゼ阻害剤。
38.前記対象が非del5qヒト患者である、実施形態36に記載の使用のためのテロメラーゼ阻害剤。
39.前記テロメラーゼ阻害剤がイメテルスタットであり、前記使用が、1、2、3、4、5、6、7、8または8を超える投薬サイクルの投与を含み、各サイクルが以下を含む、実施形態22~36のいずれか1つに記載の使用のためのテロメラーゼ阻害剤:
(a)4週間ごとに1回、約7~10mg/kgのイメテルスタットの静脈内投与;
(b)4週間の間、週に1回、約7~10mg/kgのイメテルスタットの静脈内投与;
(c)3週間ごとに1回、約2.5~10mg/kgのイメテルスタットの静脈内投与;または
(d)4週間ごとに1回、約0.5~9.4mg/kgのイメテルスタットの静脈内投与。
40.各投薬サイクルが、4週間ごとに1回の約7~10mg/kgのイメテルスタットの静脈内投与を含む、実施形態39に記載の使用のためのテロメラーゼ阻害剤。
41.各投薬サイクルが、4週間ごとに1回の約7.5mg/kgのイメテルスタットの静脈内投与を含む、実施形態40に記載の使用のためのテロメラーゼ阻害剤。
42.前記対象が、低メチル化剤(HMA)およびレナリドマイドから選択される薬剤による治療を受けていない、実施形態22~41のいずれか1つに記載の使用のためのテロメラーゼ阻害剤。
43.低メチル化剤(HMA)、レナリドマイド、およびそれらの組み合わせから選択される薬剤による治療を受けていない対象において骨髄異形成症候群(MDS)を治療するためのテロメラーゼ阻害剤の使用。
44.前記MDSが再発性または難治性MDSである、実施形態43に記載の使用。
45.前記MDSが、赤血球生成刺激剤(ESA)に対して再発性/不応性であるMDSである、実施形態43または44に記載の使用。
46.前記対象が、低いかまたは中程度1のIPSSリスクMDS対象として分類される、実施形態43~45のいずれか1つに記載の使用。
47.前記対象が輸血依存性である、実施形態43~46のいずれか1つに記載の使用。
48.前記輸血依存性対象が、テロメラーゼ阻害剤の投与前8週間の間に約4単位以上の輸血必要量を有する、実施形態47に記載の使用。
49.前記対象が非del5qヒト患者である、実施形態43~48のいずれか1つに記載の使用。
50.前記対象が低いかまたは中程度1のIPSSリスクMDS対象として分類され、かつ非del5qである、実施形態43に記載の使用。
51.前記対象がレナリドマイドによる治療を受けていない、実施形態43~49のいずれか1つに記載の使用。
52.前記HMAがデシタビンおよびアザシチジンからなる群より選択される、実施形態43~50、または51のいずれか1つに記載の使用。
53.前記対象がデシタビンによる治療を受けていない、実施形態52に記載の使用。
54.前記対象がアザシチジンによる治療を受けていない、実施形態52に記載の使用。
55.前記テロメラーゼ阻害剤がイメテルスタットである、実施形態43~54のいずれか1つに記載の使用。
56.前記イメテルスタットが、イメテルスタットナトリウムである、実施形態55に記載の使用。
57.前記MDSが再発性または難治性のMDSであり、前記対象が低いかまたは中程度1のIPSSリスクMDS対象として分類される、実施形態43~56のいずれか1つに記載の使用。
58.前記対象が輸血依存性である、実施形態57に記載の使用。
59.前記対象が非del5qヒト患者である、実施形態57に記載の使用。
60.前記テロメラーゼ阻害剤がイメテルスタットであり、前記使用が、1、2、3、4、5、6、7、8または8を超える投薬サイクルの投与を含み、各サイクルが以下を含む、実施形態43~59のいずれか1つに記載の使用:
(a)4週間ごとに1回、約7~10mg/kgのイメテルスタットの静脈内投与;
(b)4週間の間、週に1回、約7~10mg/kgのイメテルスタットの静脈内投与;
(c)3週間ごとに1回、約2.5~10mg/kgのイメテルスタットの静脈内投与;または
(d)4週間ごとに1回、約0.5~9.4mg/kgのイメテルスタットの静脈内投与。
61.各投薬サイクルが、4週間ごとに1回の約7~10mg/kgのイメテルスタットの静脈内投与を含む、実施形態60に記載の使用。
62.各投薬サイクルが、4週間ごとに1回の約7.5mg/kgのイメテルスタットの静脈内投与を含む、実施形態61に記載の使用。
63.前記対象が、低メチル化剤(HMA)およびレナリドマイドから選択される薬剤による治療を受けていない、実施形態43~62のいずれか1つに記載の使用。
64.骨髄異形成症候群(MDS)を治療する方法であって、有効量のテロメラーゼ阻害剤を、それを必要とする対象に投与する工程を含み、前記対象は非del5qヒト患者である、方法。
65.前記MDSが再発性または難治性のMDSである、実施形態64に記載の方法。
66.前記MDSが、赤血球生成刺激剤(ESA)に対して再発性/難治性のMDSである、実施形態64または実施形態65に記載の方法。
67.前記対象が、低いかまたは中程度1のIPSSリスクMDS対象として分類される、実施形態64~66のいずれか1つに記載の方法。
68.前記対象が輸血依存性である、実施形態64~67のいずれか1つに記載の方法。
69.前記輸血依存性対象が、テロメラーゼ阻害剤の投与前8週間の間に約4単位以上の輸血必要量を有する、実施形態68に記載の方法。
70.前記テロメラーゼ阻害剤がイメテルスタットである、請実施形態64~69のいずれか1つに記載の方法。
71.前記イメテルスタットが、イメテルスタットナトリウムである、実施形態70に記載の方法。
72.前記テロメラーゼ阻害剤がイメテルスタットであり、1、2、3、4、5、6、7、8または8を超える投薬サイクルで投与され、各サイクルが以下を含む、実施形態70に記載の方法:
(a)4週間ごとに1回、約7~10mg/kgのイメテルスタットの静脈内投与;
(b)4週間の間、週に1回、約7~10mg/kgのイメテルスタットの静脈内投与;
(c)3週間ごとに1回、約2.5~10mg/kgのイメテルスタットの静脈内投与;または
(d)4週間ごとに1回、約0.5~9.4mg/kgのイメテルスタットの静脈内投与。
73.各投薬サイクルが、4週間ごとに1回の約7~10mg/kgのイメテルスタットの静脈内投与を含む、実施形態72に記載の方法。
74.各投薬サイクルが、4週間ごとに1回の約7.5mg/kgのイメテルスタットの静脈内投与を含む、実施形態73に記載の方法。
75.前記MDSが再発性または難治性のMDSであり、前記対象が低いかまたは中程度1のIPSSリスクMDS対象として分類される、実施形態64に記載の方法。
76.前記対象が輸血依存性である、実施形態75に記載の方法。
77.非del5qヒト患者である対象における骨髄異形成症候群(MDS)を治療する際の使用のためのテロメラーゼ阻害剤。
78.前記MDSが再発性または難治性のMDSである、実施形態77に記載の使用のためのテロメラーゼ阻害剤。
79.前記MDSが、赤血球生成刺激剤(ESA)に対して再発性/難治性のMDSである、実施形態77または実施形態78に記載の使用のためのテロメラーゼ阻害剤。
80.前記対象が、低いかまたは中程度1のIPSSリスクMDS対象として分類される、実施形態77~79のいずれか1つに記載の使用のためのテロメラーゼ阻害剤。
81.前記対象が輸血依存性である、実施形態77~80のいずれか1つに記載の使用のためのテロメラーゼ阻害剤。
82.前記輸血依存性対象が、テロメラーゼ阻害剤の投与前8週間の間に約4単位以上の輸血必要量を有する、実施形態81に記載の使用のためのテロメラーゼ阻害剤。
83.前記テロメラーゼ阻害剤がイメテルスタットである、実施形態77~82のいずれか1つに記載の使用のためのテロメラーゼ阻害剤。
84.前記イメテルスタットが、イメテルスタットナトリウムである、実施形態83に記載の使用のためのテロメラーゼ阻害剤。
85.前記MDSが再発性または難治性のMDSであり、前記対象が低いかまたは中程度1のIPSSリスクMDS対象として分類される、実施形態77~84のいずれか1つに記載の使用のためのテロメラーゼ阻害剤。
86.前記対象が輸血依存性である、実施形態85に記載の使用のためのテロメラーゼ阻害剤。
87.前記テロメラーゼ阻害剤がイメテルスタットであり、前記使用が、1、2、3、4、5、6、7、8または8を超える投薬サイクルの投与を含み、各サイクルが以下を含む、実施形態77~86のいずれか1つに記載の使用のためのテロメラーゼ阻害剤:
(a)4週間ごとに1回、約7~10mg/kgのイメテルスタットの静脈内投与;
(b)4週間の間、週に1回、約7~10mg/kgのイメテルスタットの静脈内投与;
(c)3週間ごとに1回、約2.5~10mg/kgのイメテルスタットの静脈内投与;または
(d)4週間ごとに1回、約0.5~9.4mg/kgのイメテルスタットの静脈内投与。
88.各投薬サイクルが、4週間ごとに1回の約7~10mg/kgのイメテルスタットの静脈内投与を含む、実施形態87に記載の使用のためのテロメラーゼ阻害剤。
89.各投薬サイクルが、約7.5mg/kgのイメテルスタットの4週間ごとに1回の静脈内投与を含む、実施形態88に記載の使用のためのテロメラーゼ阻害剤。
90.非del5qヒト患者である対象における骨髄異形成症候群(MDS)を治療するためのテロメラーゼ阻害剤の使用。
91.前記MDSが再発性または難治性のMDSである、実施形態90に記載の使用。
92.前記MDSが、赤血球生成刺激剤(ESA)に対して再発性/難治性のMDSである、実施形態90または実施形態91に記載の使用。
93.前記対象が、低いかまたは中程度1のIPSSリスクMDS対象として分類される、実施形態90~92のいずれか1つに記載の使用。
94.前記対象が輸血依存性である、実施形態90~93のいずれか1つに記載の使用。
95.前記輸血依存性対象が、テロメラーゼ阻害剤の投与前8週間の間に約4単位以上の輸血必要量を有する、実施形態94に記載の使用。
96.前記テロメラーゼ阻害剤がイメテルスタットである、実施形態90~95のいずれか1つに記載の使用。
97.前記イメテルスタットが、イメテルスタットナトリウムである、実施形態96に記載の使用。
98.前記MDSが再発性または難治性のMDSであり、前記対象が低いかまたは中程度1のIPSSリスクMDS対象として分類される、実施形態90~97のいずれか1つに記載の使用。
99.前記対象が輸血依存性である、実施形態98に記載の使用。
100.前記テロメラーゼ阻害剤がイメテルスタットであり、前記使用が、1、2、3、4、5、6、7、8または8を超える投薬サイクルの投与を含み、各サイクルが以下を含む、実施形態90~99のいずれか1つに記載の使用:
(a)4週間ごとに1回、約7~10mg/kgのイメテルスタットの静脈内投与;
(b)4週間の間、週に1回、約7~10mg/kgのイメテルスタットの静脈内投与;
(c)3週間ごとに1回、約2.5~10mg/kgのイメテルスタットの静脈内投与;または
(d)4週間ごとに1回、約0.5~9.4mg/kgのイメテルスタットの静脈内投与。10101.各投薬サイクルが、4週間ごとに1回の約7~10mg/kgのイメテルスタットの静脈内投与を含む、実施形態100に記載の使用。
102.各投薬サイクルが、約7.5mg/kgのイメテルスタットの4週間ごとに1回の静脈内投与を含む、実施形態101に記載の使用。
Claims (29)
- 骨髄異形成症候群(MDS)を治療するための組成物であって、テロメラーゼ阻害剤を含み、前記テロメラーゼ阻害剤がイメテルスタットであり、前記組成物が骨髄異形成症候群(MDS)の治療を必要とする対象に投与されることを特徴とし、前記対象は低メチル化剤(HMA)、レナリドマイド、およびそれらの組み合わせから選択される薬剤による治療を受けておらず、前記対象は非del5qヒト患者であり、前記MDSが、赤血球生成刺激剤(ESA)に対して再発性または難治性のMDSである、組成物。
- 前記対象が、低いかまたは中程度1のIPSSリスクのMDS対象として分類される、請求項1に記載の組成物。
- 前記対象が輸血依存性である、請求項1に記載の組成物。
- 前記輸血依存性対象が、前記組成物の前記投与前8週間の間に約4単位以上の輸血必要量を有する、請求項3に記載の組成物。
- 前記対象がレナリドマイドによる治療を受けていない、請求項1に記載の組成物。
- 前記対象が低メチル化剤(HMA)による治療を受けていない、請求項1に記載の組成物。
- 前記対象がレナリドマイドおよび低メチル化剤(HMA)による治療を受けていない、請求項1に記載の組成物。
- 前記HMAがデシタビンである、請求項6に記載の組成物。
- 前記HMAがアザシチジンである、請求項6に記載の組成物。
- 前記イメテルスタットが、イメテルスタットナトリウムである、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が、1、2、3、4、5、6、7、8または8を超える投薬サイクルで投与され、各サイクルが、
(a)4週間ごとに1回、約7~10mg/kgのイメテルスタットの用量で前記組成物の静脈内投与、
(b)4週間の間、週に1回、約7~10mg/kgのイメテルスタットの用量で前記組成物の静脈内投与、
(c)3週間ごとに1回、約2.5~10mg/kgのイメテルスタットの用量で前記組成物の静脈内投与、または
(d)4週間ごとに1回、約0.5~9.4mg/kgのイメテルスタットの用量で前記組成物の静脈内投与を含む、請求項1に記載の組成物。 - 各投薬サイクルが、4週間ごとに1回の約7~10mg/kgのイメテルスタットの用量で前記組成物の静脈内投与を含む、請求項11に記載の組成物。
- 前記組成物が、1、2、3、4、5、6、7、8または8を超える投薬サイクルで投与され、各投薬サイクルが、4週間ごとに1回の約7.5mg/kgのイメテルスタットナトリウムの用量で前記組成物の静脈内投与を含む、請求項10に記載の組成物。
- 前記組成物が、1、2、3、4、5、6、7、8または8を超える投薬サイクルで投与され、各投薬サイクルが、4週間ごとに1回の約4.5mg/kg~約11.7mg/kgのイメテルスタットナトリウムの用量で前記組成物の静脈内投与を含む、請求項10に記載の組成物。
- 骨髄異形成症候群(MDS)を治療するための組成物であって、テロメラーゼ阻害剤を含み、前記テロメラーゼ阻害剤がイメテルスタットであり、前記組成物が骨髄異形成症候群(MDS)の治療を必要とする対象に投与されることを特徴とし、前記対象は非del5qヒト患者であり、前記対象は低メチル化剤(HMA)、レナリドマイド、およびそれらの組み合わせから選択される薬剤による治療を受けておらず、前記MDSが、赤血球生成刺激剤(ESA)に対して再発性または難治性のMDSである、組成物。
- 前記対象が、低いかまたは中程度1のIPSSリスクのMDS対象として分類される、請求項15に記載の組成物。
- 前記対象が輸血依存性である、請求項15に記載の組成物。
- 前記輸血依存性対象が、前記組成物の前記投与前8週間の間に約4単位以上の輸血必要量を有する、請求項17に記載の組成物。
- 前記対象がレナリドマイドによる治療を受けていない、請求項15に記載の組成物。
- 前記対象が低メチル化剤(HMA)による治療を受けていない、請求項15に記載の組成物。
- 前記対象がレナリドマイドおよび低メチル化剤(HMA)による治療を受けていない、請求項15に記載の組成物。
- 前記HMAがデシタビンである、請求項20に記載の組成物。
- 前記HMAがアザシチジンである、請求項20に記載の組成物。
- 前記イメテルスタットが、イメテルスタットナトリウムである、請求項15に記載の組成物。
- 前記対象が輸血依存性であり、前記対象が低いかまたは中程度1のIPSSリスクのMDS対象として分類される、請求項15に記載の組成物。
- 前記組成物が、1、2、3、4、5、6、7、8または8を超える投薬サイクルで投与され、各サイクルが、
(a)4週間ごとに1回、約7~10mg/kgのイメテルスタットの用量で前記組成物の静脈内投与、
(b)4週間の間、週に1回、約7~10mg/kgのイメテルスタットの用量で前記組成物の静脈内投与、
(c)3週間ごとに1回、約2.5~10mg/kgのイメテルスタットの用量で前記組成物の静脈内投与、または
(d)4週間ごとに1回、約0.5~9.4mg/kgのイメテルスタットの用量で前記組成物の静脈内投与を含む、請求項15に記載の組成物。 - 各投薬サイクルが、4週間ごとに1回の約7~10mg/kgのイメテルスタットの用量で前記組成物の静脈内投与を含む、請求項26に記載の組成物。
- 前記組成物が、1、2、3、4、5、6、7、8または8を超える投薬サイクルで投与され、各投薬サイクルが、4週間ごとに1回の約7.5mg/kgのイメテルスタットナトリウムの用量で前記組成物の静脈内投与を含む、請求項24に記載の組成物。
- 前記組成物が、1、2、3、4、5、6、7、8または8を超える投薬サイクルで投与され、各投薬サイクルが、4週間ごとに1回の約4.5mg/kg~約11.7mg/kgのイメテルスタットナトリウムの用量で前記組成物の静脈内投与を含む、請求項24に記載の組成物。
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