JP2016537423A - 血液悪性腫瘍を処置するための方法および材料 - Google Patents
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Abstract
本願は、血液悪性腫瘍の処置に関する方法および材料を提供する。例えば、スプライソソーム突然変異遺伝子型を伴う、または骨髄内に環状鉄芽球を呈する血液悪性腫瘍などの血液悪性腫瘍を処置するためにテロメラーゼ阻害剤を用いるための方法および材料が提供される。イメテルスタットまたはイメテルスタットナトリウムなどのテロメラーゼ阻害剤が、スプライソソーム突然変異遺伝子型を伴う、または骨髄内に環状鉄芽球を呈する血液悪性腫瘍の処置に使用され得る。
Description
関連出願の相互参照
本願は、2013年11月6日に出願された米国仮出願第61/900,854号および2013年11月14日に出願された米国仮出願第61/904,195号の恩典を主張する。先願の開示内容は、本願の開示内容の一部とみなされる（および参照することにより本願に組み込まれる）。
本願は、2013年11月6日に出願された米国仮出願第61/900,854号および2013年11月14日に出願された米国仮出願第61/904,195号の恩典を主張する。先願の開示内容は、本願の開示内容の一部とみなされる（および参照することにより本願に組み込まれる）。
1. 技術分野
本願は、血液悪性腫瘍の処置に関する方法および材料に関連する。例えば、本願は、スプライソソーム突然変異遺伝子型を伴う、または骨髄内に環状鉄芽球を呈する血液悪性腫瘍などの血液悪性腫瘍を処置するためのテロメラーゼ阻害剤を使用するための方法および材料を提供する。
本願は、血液悪性腫瘍の処置に関する方法および材料に関連する。例えば、本願は、スプライソソーム突然変異遺伝子型を伴う、または骨髄内に環状鉄芽球を呈する血液悪性腫瘍などの血液悪性腫瘍を処置するためのテロメラーゼ阻害剤を使用するための方法および材料を提供する。
2. 背景情報
血液悪性腫瘍は、血液、骨髄、および／またはリンパ節を冒す癌である。骨髄線維症は、血液細胞の正常な産出を妨害する血液悪性腫瘍（例えば、慢性白血病または骨髄障害）の一種である。その結果、骨髄を損ない、重症貧血、衰弱、疲労、ならびに脾臓および肝臓の肥大をもたらすことがある。環状鉄芽球を伴う不応性貧血（RARS）は別のタイプの血液悪性腫瘍である。RARSは、一般に、骨髄中に5%以下の骨髄芽球を有している。RARSは、異常な環状鉄芽球を伴う赤血球系細胞（例えば、約15%の異常な環状鉄芽球を伴う赤血球系細胞）を有することに基づいて、不応性貧血と区別することができる。
血液悪性腫瘍は、血液、骨髄、および／またはリンパ節を冒す癌である。骨髄線維症は、血液細胞の正常な産出を妨害する血液悪性腫瘍（例えば、慢性白血病または骨髄障害）の一種である。その結果、骨髄を損ない、重症貧血、衰弱、疲労、ならびに脾臓および肝臓の肥大をもたらすことがある。環状鉄芽球を伴う不応性貧血（RARS）は別のタイプの血液悪性腫瘍である。RARSは、一般に、骨髄中に5%以下の骨髄芽球を有している。RARSは、異常な環状鉄芽球を伴う赤血球系細胞（例えば、約15%の異常な環状鉄芽球を伴う赤血球系細胞）を有することに基づいて、不応性貧血と区別することができる。
概要
本願は、血液悪性腫瘍の処置に関する方法および材料を提供する。例えば、本願は、血液悪性腫瘍を処置するために、テロメラーゼ阻害剤（例えば、イメテルスタット（GRN163）またはイメテルスタットナトリウム（GRN163L））を使用するための方法および材料を提供する。ある場合には、イメテルスタットまたはイメテルスタットナトリウムなどのテロメラーゼ阻害剤は、スプライソソーム突然変異遺伝子型を伴う、または骨髄内に環状鉄芽球を呈する血液悪性腫瘍を処置するために用いることができる。例えば、イメテルスタットまたはイメテルスタットナトリウムなどのテロメラーゼ阻害剤は、骨髄線維症（例えば、原発性骨髄線維症または続発性骨髄線維症）、スプライソソーム突然変異遺伝子型を伴う骨髄線維症、骨髄内に環状鉄芽球を呈する骨髄線維症、またはRARSを処置するために使用できる。
本願は、血液悪性腫瘍の処置に関する方法および材料を提供する。例えば、本願は、血液悪性腫瘍を処置するために、テロメラーゼ阻害剤（例えば、イメテルスタット（GRN163）またはイメテルスタットナトリウム（GRN163L））を使用するための方法および材料を提供する。ある場合には、イメテルスタットまたはイメテルスタットナトリウムなどのテロメラーゼ阻害剤は、スプライソソーム突然変異遺伝子型を伴う、または骨髄内に環状鉄芽球を呈する血液悪性腫瘍を処置するために用いることができる。例えば、イメテルスタットまたはイメテルスタットナトリウムなどのテロメラーゼ阻害剤は、骨髄線維症（例えば、原発性骨髄線維症または続発性骨髄線維症）、スプライソソーム突然変異遺伝子型を伴う骨髄線維症、骨髄内に環状鉄芽球を呈する骨髄線維症、またはRARSを処置するために使用できる。
本明細書に記載のとおり、血液悪性腫瘍を有するヒトは、スプライソソーム突然変異遺伝子型、骨髄内の環状鉄芽球、またはその両方の存在を決定するために評価され得る。どちらかまたは両方が存在する場合、次にそのヒトは、イメテルスタットまたはイメテルスタットナトリウムなどのテロメラーゼ阻害剤で処置され得る。このような場合、イメテルスタットまたはイメテルスタットナトリウムの投与量は9.4 mg/kg/月未満であり得る（例えば、投与量は8.0 mg/kg/月と6.0 mg/kg/月の間であり得る）。また、このような場合、たとえ投与量が9.4 mg/kg/月以上であっても、該ヒトは、薬物毒性についてさらなるモニタリングを受けるのを（またはそれに供されるのを）指示され得る。例えば、スプライソソーム突然変異遺伝子型、骨髄内の環状鉄芽球、またはその両方の存在を有する血液悪性腫瘍を呈する、イメテルスタットまたはイメテルスタットナトリウムなどのテロメラーゼ阻害剤で処置されるヒトは、骨髄抑制（例えば、血小板数および／もしくは白血球数の減少、または危険なほど低い血小板数および／もしくは白血球数）についてモニタリングされ得る。
概して、本願の一つの局面は、血液悪性腫瘍を処置するための方法を特徴とする。該方法は、スプライソソーム突然変異遺伝子型、骨髄内の環状鉄芽球、またはその両方の存在を伴う血液悪性腫瘍を有すると同定された哺乳動物に、血液悪性腫瘍が処置される条件下で、イメテルスタットまたはイメテルスタットナトリウムを投与する段階を含む、または本質的にそれからなる。該哺乳動物はヒトであり得る。該方法は、イメテルスタットナトリウムを該哺乳動物に投与する段階を含み得る。血液悪性腫瘍は骨髄線維症であり得る。血液悪性腫瘍は、環状鉄芽球を伴う不応性貧血であり得る。
別の局面において、本願は、骨髄線維症を伴う哺乳動物における骨髄の線維化を回復に向かわせるための方法を特徴とする。該方法は、哺乳動物内で骨髄の線維化の存在が減少する条件下で、イメテルスタットまたはイメテルスタットナトリウムを哺乳動物に投与する段階を含む、または本質的にそれからなる。該哺乳動物はヒトであり得る。該方法は、イメテルスタットナトリウムを該哺乳動物に投与する段階を含み得る。
別の局面において、本願は、血液悪性腫瘍を処置するための方法を特徴とする。該方法は、（a）スプライソソーム突然変異遺伝子型、骨髄内の環状鉄芽球、またはその両方の存在を伴う血液悪性腫瘍を有すると哺乳動物を同定する段階、および（b）該血液悪性腫瘍が処置される条件下で、イメテルスタットまたはイメテルスタットナトリウムを該哺乳動物に投与する段階を含む、または本質的にそれらからなる。該哺乳動物はヒトであり得る。該方法は、イメテルスタットナトリウムを該哺乳動物に投与する段階を含み得る。血液悪性腫瘍は骨髄線維症であり得る。血液悪性腫瘍は、環状鉄芽球を伴う不応性貧血であり得る。
別の局面において、本願は、血液悪性腫瘍を処置する方法を特徴とする。該方法は、野生型または生殖細胞系列ASXL1遺伝子型を伴う血液悪性腫瘍を有すると同定された哺乳動物に、血液悪性腫瘍が処置される条件下で、イメテルスタットまたはイメテルスタットナトリウムを投与する段階を含む、または本質的にそれからなる。該哺乳動物はヒトであり得る。該方法は、イメテルスタットナトリウムを該哺乳動物に投与する段階を含み得る。血液悪性腫瘍は骨髄線維症であり得る。血液悪性腫瘍は、環状鉄芽球を伴う不応性貧血であり得る。
別の局面において、本願は、血液悪性腫瘍を処置する方法を特徴とする。該方法は、（a）野生型または生殖細胞系列ASXL1遺伝子型を伴う血液悪性腫瘍を有すると哺乳動物を同定する段階、および（b）該血液悪性腫瘍が処置される条件下で、イメテルスタットまたはイメテルスタットナトリウムを該哺乳動物に投与する段階を含む、または本質的にそれらからなる。該哺乳動物はヒトであり得る。該方法は、イメテルスタットナトリウムを該哺乳動物に投与する段階を含み得る。血液悪性腫瘍は骨髄線維症であり得る。血液悪性腫瘍は、環状鉄芽球を伴う不応性貧血であり得る。
特に明記しない限り、本明細書で使用されているすべての技術用語および科学用語は、この発明が関係する技術分野における当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されているものと類似のまたは等価の方法および材料が本発明の実施または検査において使用され得るが、適切な方法および材料を以下に記載する。本明細書で言及されるすべての刊行物、特許出願、特許、および他の文献は、参照によりその全体が組み込まれる。矛盾する場合は、本願明細書が定義を含め支配する。さらに、材料、方法、および実施例は説明に役立てるためだけであり、限定することを目的とするものではない。
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明からおよび特許請求の範囲から明らかである。
詳細な説明
本願は、血液悪性腫瘍の処置に関する方法および材料を提供する。例えば、本願は、血液悪性腫瘍を処置するために、テロメラーゼ阻害剤（例えば、イメテルスタットまたはイメテルスタットナトリウム）を用いるための方法および材料を提供する。本明細書に記載するとおり、スプライソソーム突然変異遺伝子型を伴う、または骨髄内に環状鉄芽球を呈する血液悪性腫瘍を有するヒトは、スプライソソーム突然変異遺伝子型を欠きかつ骨髄内に環状鉄芽球を欠く血液悪性腫瘍を有するヒトと比較して、イメテルスタットまたはイメテルスタットナトリウムなどのテロメラーゼ阻害剤を用いた処置に対して応答する可能性が高いことがある。ある場合には、このようなヒトは、スプライソソーム突然変異遺伝子型を欠きかつ骨髄内に環状鉄芽球を欠く血液悪性腫瘍を有するそのようなヒトより高い程度の薬物毒性（例えば、骨髄抑制）を体験する可能性が高いかもしれない。このような場合、そのようなヒトは、減らした投与量による処置、毒性についてのさらなるモニタリング（例えば、骨髄抑制についてのさらなるモニタリング）を伴う処置、またはその両方からの恩恵を受けることができる。
本願は、血液悪性腫瘍の処置に関する方法および材料を提供する。例えば、本願は、血液悪性腫瘍を処置するために、テロメラーゼ阻害剤（例えば、イメテルスタットまたはイメテルスタットナトリウム）を用いるための方法および材料を提供する。本明細書に記載するとおり、スプライソソーム突然変異遺伝子型を伴う、または骨髄内に環状鉄芽球を呈する血液悪性腫瘍を有するヒトは、スプライソソーム突然変異遺伝子型を欠きかつ骨髄内に環状鉄芽球を欠く血液悪性腫瘍を有するヒトと比較して、イメテルスタットまたはイメテルスタットナトリウムなどのテロメラーゼ阻害剤を用いた処置に対して応答する可能性が高いことがある。ある場合には、このようなヒトは、スプライソソーム突然変異遺伝子型を欠きかつ骨髄内に環状鉄芽球を欠く血液悪性腫瘍を有するそのようなヒトより高い程度の薬物毒性（例えば、骨髄抑制）を体験する可能性が高いかもしれない。このような場合、そのようなヒトは、減らした投与量による処置、毒性についてのさらなるモニタリング（例えば、骨髄抑制についてのさらなるモニタリング）を伴う処置、またはその両方からの恩恵を受けることができる。
ある場合には、ASXL1突然変異を欠く（例えば、野生型ASXL1遺伝子型、または生殖細胞系列ASXL1遺伝子型を有する）血液悪性腫瘍を有するヒトは、一または複数のASXL1突然変異（例えば、1934_insG突然変異、1782C>A突然変異、または1961-1989_del突然変異などの、エクソン12におけるASXL1突然変異）を伴う血液悪性腫瘍を有するヒトと比較して、イメテルスタットまたはイメテルスタットナトリウムなどのテロメラーゼ阻害剤による処置に応答する可能性が高いことがある。ある場合には、一または複数のASXL1突然変異（例えば、1934_insG突然変異、1782C>A突然変異または1961-1989_del突然変異などの、エクソン12におけるASXL1突然変異）を伴う血液悪性腫瘍を有するヒトは、ASXL1突然変異を欠く（例えば、野生型ASXL1遺伝子型、または生殖細胞系列ASXL1遺伝子型を有する）血液悪性腫瘍を有するヒトと比較して、イメテルスタットまたはイメテルスタットナトリウムなどのテロメラーゼ阻害剤による処置に応答する可能性が低いことがある。
本明細書に記載の血液悪性腫瘍を有する任意の適切な種類の哺乳動物が、本明細書に記載されるように処置され得る。例えば、スプライソソーム突然変異遺伝子型を伴う、骨髄内に環状鉄芽球を呈する、またはその両方の、血液悪性腫瘍を有するヒト、サル、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、マウス、およびラットを、一または複数のテロメラーゼ阻害剤で処置することができる。
本明細書に記載のとおりに処置され得る血液悪性腫瘍の例。例えば、骨髄線維症（例えば、原発性骨髄線維症または続発性骨髄線維症）、スプライソソーム突然変異遺伝子型を伴う骨髄線維症、骨髄内に環状鉄芽球を呈する骨髄線維症、またはRARSが、一または複数のテロメラーゼ阻害剤（例えば、イメテルスタットまたはイメテルスタットナトリウム）を用いて処置することができる。
テロメラーゼ阻害剤の例として、イメテルスタットおよびイメテルスタットナトリウムが含まれるがこれらに限定されない。ある場合には、一または一より多いテロメラーゼ阻害剤（例えば、2または3のテロメラーゼ阻害剤）が、スプライソソーム突然変異遺伝子型を伴う、骨髄内に環状鉄芽球を呈する、またはその両方の、血液悪性腫瘍を処置するために、哺乳動物に投与され得る。
イメテルスタットナトリウムは、イメテルスタットのナトリウム塩であり、これは合成脂質が結合した13マーN3' P5'-チオ-ホスホロアミデートオリゴヌクレオチドである。イメテルスタットナトリウムの化学名は、5'-[O-[2-ヒドロキシ-3-[(1-オキソヘキサデシル)アミノ]プロピル]ホスホロチオエート]-d(3'-アミノ-3'-デオキシ-P-チオ)(T-A-G-G-G-T-T-A-G-A-C-A-A)（SEQ ID NO: 1）ナトリウム塩(13)である。イメテルスタットおよびイメテルスタットナトリウムは、他で記載されているように産出され、製剤化され、または取得され得る（Asai et al., Cancer Res., 63(14):3931-3939 (2003), Herbert et al., Oncogene, 24:5262-5268 (2005), and Gryaznov, Chem. Biodivers., 7:477-493 (2010)）。ある場合には、イメテルスタットおよびイメテルスタットナトリウムは、Geron Corporation（Menlo Park, CA）から得られる。
本明細書に記載のとおり、血液悪性腫瘍を有する哺乳動物（例えば、ヒト）は、その哺乳動物が、スプライソソーム突然変異遺伝子型、骨髄内の環状鉄芽球、またはその両方の存在を伴う血液悪性腫瘍を有するかどうかを決定するために評価され得る。スプライソソーム活性の低下または変化をもたらすSF3B1、U2AF1、またはSRSF2核酸における体細胞突然変異を含む血液悪性腫瘍は、スプライソソーム突然変異遺伝子型の存在を伴う血液悪性腫瘍であるとして分類され得る。スプライソソーム突然変異遺伝子型をもたらし得る体細胞SF3B1突然変異の例は、K666Eアミノ酸置換をもたらすそのような核酸突然変異を含むが、それに限定されない。スプライソソーム突然変異遺伝子型をもたらし得るさらなるSF3B1突然変異は、他で記載されるそのようなSF3B1突然変異を含むが（Papaemmanuil et al., N. Engl. J. Med. 365: 1384-1395 (2011) およびFurney et al., Cancer Discov., 3(10): 1122-1129 (2013)）、それらに限定されない。スプライソソーム突然変異遺伝子型をもたらし得る体細胞U2AF1突然変異の例は、Q157Pアミノ酸置換および469_insAGTATG突然変異をもたらすそのような核酸突然変異を含むが、それらに限定されない。スプライソソーム突然変異遺伝子型をもたらし得るさらなるU2AF1突然変異は、他で記載されるそのようなU2AF1突然変異を含むが（Graubert et al., Nat. Genet., 44(l):53-57 (2011) and Przychodzen et al., Blood, 122(6):999-1006 (2013)）、それらに限定されない。スプライソソーム突然変異遺伝子型をもたらし得る体細胞SRSF2突然変異の例は、他で記載されるそのようなSRSF2突然変異を含むが（Meggendorfer et al., Blood, 120(15):3080-3088 (2012) and Terra et al., Blood, 120:4168-4171 (2012)）、それらに限定されない。
本明細書に記載されているように使用され得るASXL1突然変異の例は、1934_insG突然変異、1782C>A突然変異、または1961-1989_del突然変異などの、エクソン12に存在するASXL1突然変異を含むが、それらに限定されない。本明細書に記載されるように使用され得るさらなるASXL1突然変異は、他で記載されるそのようなASXL1突然変異を含むが（Thol et al., J. Clin. Oncol., 29(18):2499-506 (2011)）、それらに限定されない。
任意の適切な方法が、スプライソソーム突然変異遺伝子型の有無を検出するために実施され得る。例えば、血液悪性腫瘍細胞内の体細胞突然変異は、PCRおよび核酸シーケンシングなどの核酸突然変異検出技術を用いて検出され得る。ある場合には、次世代シーケンス技術が、スプライソソーム突然変異遺伝子型の存在を検出するために使用され得る。
任意の適切な方法が、骨髄内の環状鉄芽球の有無を検出するために実施され得る。例えば、細胞染色および顕微鏡検査技術が、骨髄生検材料から得られた細胞内の環状鉄芽球の有無を検出するために使用され得る。ある場合には、他で記載された技術が、骨髄内の環状鉄芽球の有無を検出するために使用され得る（Cazzola and Invernizzi, Haematologica, 96(6):789-92 (2011)）。
ある場合には、本明細書に記載されているようにスプライソソーム突然変異遺伝子型、骨髄内の環状鉄芽球、またはその両方の存在を伴う血液悪性腫瘍を有すると同定された哺乳動物（例えば、ヒト）は、一または複数のテロメラーゼ阻害剤（例えば、イメテルスタットまたはイメテルスタットナトリウム）で処置され得る。このような場合、イメテルスタットまたはイメテルスタットナトリウムを用いて処置するとき、イメテルスタットまたはイメテルスタットナトリウムの投与量は9.4 mg/kg/月未満であってもよい。例えば、スプライソソーム突然変異遺伝子型、骨髄内の環状鉄芽球、またはその両方の存在を伴う血液悪性腫瘍を有すると同定されたヒトは、0.5 mg/kg/月と9.3 mg/kg/月の間の投与量でのイメテルスタットまたはイメテルスタットナトリウムを用いて処置され得る（例えば、1.0 mg/kg/月と9.3 mg/kg/月の間、2.5 mg/kg/月と9.3 mg/kg/月の間、5.0 mg/kg/月と9.3 mg/kg/月の間、6.0 mg/kg/月と9.3 mg/kg/月の間、0.5 mg/kg/月と9.0 mg/kg/月の間、0.5 mg/kg/月と8.0 mg/kg/月の間、6.0 mg/kg/月と8.0 mg/kg/月の間、6.5 mg/kg/月と8.0 mg/kg/月の間、7.0 mg/kg/月と8.0 mg/kg/月の間、または7.2 mg/kg/月と7.8 mg/kg/月の間）。イメテルスタットまたはイメテルスタットナトリウムなどのテロメラーゼ阻害剤は、任意の適切な方法を用いて投与され得る。例えば、イメテルスタットまたはイメテルスタットナトリウムなどのテロメラーゼ阻害剤は、一定時間（例えば、1、2、3、4、または5時間）にわたり、月に1回の点滴により投与され得る。
ある場合には、スプライソソーム突然変異遺伝子型、骨髄内の環状鉄芽球、またはその両方の存在を伴う血液悪性腫瘍を有すると同定され、任意の投与量（例えば、7.5 mg/kg/月または9.4 mg/kg/月）で一または複数のテロメラーゼ阻害剤（例えば、イメテルスタットまたはイメテルスタットナトリウム）を用いて処置された哺乳動物（例えば、ヒト）は、薬物毒性についてのさらなるモニタリングに供され得る。例えば、イメテルスタットまたはイメテルスタットナトリウムなどのテロメラーゼ阻害剤で処置される、スプライソソーム突然変異遺伝子型、骨髄内の環状鉄芽球、またはその両方の存在を有する血液悪性腫瘍を呈するヒトは、毎週または隔週、骨髄抑制（例えば、血小板数および／もしくは白血球数の減少、または危険なほど低い血小板数および／もしくは白血球数）についてモニタリングされ得る。顕著な骨髄抑制が検出されると、次にテロメラーゼ阻害剤投与を停止し得る、または投与されるテロメラーゼ阻害剤の投与量を減らし得る（例えば、10、25、50、または75 %減少）。
一または複数のテロメラーゼ阻害剤（例えば、イメテルスタットもしくはイメテルスタットナトリウム）を含む組成物は、所望の結果（例えば、血液悪性腫瘍の症状の軽減、生存時間の増大、骨髄線維症の低減、および／または癌細胞増殖の低減）を達成するために有効な、任意の量で、任意の頻度で、かつ任意の期間、哺乳動物に投与され得る。ある場合には、一または複数のテロメラーゼ阻害剤（例えば、イメテルスタットまたはイメテルスタットナトリウム）を含む組成物が、骨髄の線維化を回復に向かわせるために、骨髄線維症を有する哺乳動物（例えば、ヒト）に投与され得る。
有効量は、血液悪性腫瘍の重症度、投与経路、対象の性別、年齢および全身の健康状態、賦形剤の使用、他の作用物質の使用などの他の治療的処置との併用の可能性、ならびに処置する医者の判断に依存して変わり得る。
一または複数のテロメラーゼ阻害剤（例えば、イメテルスタットまたはイメテルスタットナトリウム）を含む組成物の有効量は、哺乳動物に対して重篤な毒性を生じることなく血液悪性腫瘍の症状の重症度を低下させる（例えば、骨髄の線維化を低減するまたは回復に向かわせる）任意の量であり得る。例えば、イメテルスタットナトリウムなどのテロメラーゼ阻害剤の有効量は、約0.5 mg/kgから約15 mg/kg（例えば、1.0 mg/kgと15 mg/kgの間、5.0 mg/kgと15 mg/kgの間、0.5 mg/kgと10 mg/kgの間、5.0 mg/kgと10 mg/kgの間、または、6.0 mg/kgと8.5 mg/kgの間）であり得る。特定の哺乳動物が、特定量に応答しない場合、その量を、例えば2倍に増やしてもよい。このような多い量を受けた後、該哺乳動物は、処置に対する応答および中毒症状の両方についてモニタリングされ得、それに応じて調整が行われる。有効量は、一定であってもよく、処置に対する哺乳動物の応答に依存したスライド制または可変量として調整されてもよい。さまざまな要因が、特定の適用について使用される実際の有効量に影響し得る。例えば、投与の頻度、処置の期間、複数の処置剤の使用、投与経路、および血液悪性腫瘍の重症度により、投与される実際の有効量の増加または減少が要求される場合がある。
投与の頻度は、哺乳動物に重篤な毒性を生じることなく、血液悪性腫瘍の症状の重症度を低下させる（例えば、骨髄の線維化を低減するまたは回復に向かわせる）任意の頻度であり得る。例えば、投与の頻度は、2ケ月に約1回から週に約1回、または月に約1回から月に約2回、または6週間ごとに約1回から月に約2回であってもよい。投与の頻度は、処置の期間、一定であってもよく変えてもよい。一または複数のテロメラーゼ阻害剤を含む組成物を用いた一連の処置は、休憩期間を含み得る。例えば、一または複数のテロメラーゼ阻害剤を含む組成物が3週間にわたり毎週投与され、次に2週間の休憩期間があってもよく、このようなレジメンを複数回にわたって繰り返してもよい。有効量と同様、さまざまな要因が、特定の適用について使用される実際の投与の頻度に影響を与える。例えば、有効量、処置の期間、複数の処置剤の使用、投与経路、および血液悪性腫瘍の重症度により、投与の頻度の増加または減少が要求される場合がある。
一または複数のテロメラーゼ阻害剤（例えば、イメテルスタットまたはイメテルスタットナトリウム）を含む組成物を投与する有効期間は、哺乳動物に重篤な中毒を生じることなく、血液悪性腫瘍の症状の重症度を低下させる（例えば、骨髄の線維化を低減するまたは回復に向かわせる）任意の期間であり得る。したがって、有効期間は1ケ月から数ケ月または数年まで変化し得る（例えば、1ケ月から2年、1ケ月から1年、3ケ月から2年、3ケ月から10ケ月、または3ケ月から18ケ月）。一般に、血液悪性腫瘍の処置についての有効期間は、2ケ月から20ケ月の間の期間で変動し得る。ある場合には、有効期間は、個々の哺乳動物が生存するのと同じ長さであり得る。複数の要因が、特定の処置について使用される実際の有効期間に影響を与え得る。例えば、有効期間は、投与の頻度、有効量、複数の処置剤の使用、投与経路、および血液悪性腫瘍の重症度により変化し得る。
場合によっては、一連の処置および血液悪性腫瘍に関連する一または複数の症状の重症度がモニタリングされ得る。任意の方法が、血液悪性腫瘍の症状の重症度が低下したかどうかを決定するのに使用され得る。例えば、血液悪性腫瘍の症状（例えば、骨髄の線維化）の重症度が生検法を用いて評価され得る。
本発明は、以下の実施例にさらに記載されるが、これは特許請求の範囲に記載される発明の範囲を限定するものではない。
実施例1 骨髄線維症における形態学的および分子学的寛解の誘導および骨髄の線維化の回復
一の調査機関が出資する単一施設研究（ClinicalTrials.gov、識別番号:NCT01731951）において、高リスクまたは中間2リスクの骨髄線維症を伴う患者にイメテルスタットナトリウムを投与した。副作用を共通用語規準（バージョン4.03）によってモニタリングし、応答を国際ワーキンググループ規準（International Working Group criteria）によってモニタリングした。資格基準は、50 x 109/L以上の血小板を含んだ。
一の調査機関が出資する単一施設研究（ClinicalTrials.gov、識別番号:NCT01731951）において、高リスクまたは中間2リスクの骨髄線維症を伴う患者にイメテルスタットナトリウムを投与した。副作用を共通用語規準（バージョン4.03）によってモニタリングし、応答を国際ワーキンググループ規準（International Working Group criteria）によってモニタリングした。資格基準は、50 x 109/L以上の血小板を含んだ。
イメテルスタットナトリウムを、3週間ごとに（コホートA）、または週1回ｘ3、続いて3週間ごとに1回（コホートB）、2時間の静脈内点滴（9.4 mg/kg）により投与した。さらに、DNAシーケンシングにより、患者試料をASXL1、SRSF2、SF3B1、およびU2AF1における突然変異についてスクリーニングした。定量PCRをJAK2V617F負荷を測定するために使用した（分析感度0.01%）。相関する臨床研究には、顆粒球のテロメラーゼ長、単核球のテロメラーゼ活性、およびヒトテロメラーゼ逆転写酵素（hTERT）アイソフォームの存在の分析が含まれた。
33名の患者が集められた。登録され、最低3ケ月追跡調査された、または中止された最初の18名の患者は以下のように評価された：コホートAに11名およびコホートBに7名；44%原発性骨髄線維症、33%ポストPV骨髄線維症、および22%ポストET骨髄線維症。年齢の中央値は68歳、およびベースラインのリスクは、患者の56%で高、患者の44%で中間2であった。7名の患者は輸血依存性だった。脾臓サイズの中央値は13cmで、11名の患者が全身症状を有していた。7名の患者において核型が異常で、89%がJAK2突然変異だった。15名の患者（83%）に前治療歴があり、そのうち7名がJAK阻害剤で、3名がポマリドミドでの前治療歴があった。
毒性
追跡調査の中央値3.2ケ月の時点で、16名の患者（89%）で処置が続いていた。2名の患者が、関連のない死および病気の進行のため処置を中断した。コホートAにおいて、処置関連のグレード4の有害事象はなかった。グレード3の事象は、患者の27%における血小板減少症、患者の9%における貧血に限定された。コホートBでは、2名の患者（29%）がグレード4の血小板減少症を経験した。グレード3の事象は、それぞれ1名の患者における、血小板減少症、好中球減少症、および貧血に限定された。投与量の減少が、グレード3または4の骨髄抑制のために、2名の患者（11%）のみで不可欠であった。
追跡調査の中央値3.2ケ月の時点で、16名の患者（89%）で処置が続いていた。2名の患者が、関連のない死および病気の進行のため処置を中断した。コホートAにおいて、処置関連のグレード4の有害事象はなかった。グレード3の事象は、患者の27%における血小板減少症、患者の9%における貧血に限定された。コホートBでは、2名の患者（29%）がグレード4の血小板減少症を経験した。グレード3の事象は、それぞれ1名の患者における、血小板減少症、好中球減少症、および貧血に限定された。投与量の減少が、グレード3または4の骨髄抑制のために、2名の患者（11%）のみで不可欠であった。
有効性
全奏効率は、44%であった。これには、完全奏効（CR）（n=4）または部分奏効（PR）（n=1）についての骨髄および末梢血の形態学的規準（the bone marrow and peripheral blood morphologic criteria）を満たす5名の患者（28%）と、臨床的な改善、未確定の応答期間、および薬物により引き起こされたグレード1の血小板減少症の解消を伴う3人の患者が含まれた。4名のCR患者（22%）が骨髄の線維化の好転および正常な巨核球形態の回復を経験した。2名のCR患者はベースラインで輸血依存性だったが、輸血非依存性になった。分子遺伝学的完全奏効が2名のCR患者において記録された。1名はU2AF1Q157Pおよび10% JAK2V617Fを有し、もう1名はSF3B1K666Eおよび50% JAK2V617Fを有していた。第3のCR患者はU2AF1 469_insAGTATG突然変異が50%超減少した。白血球増加症の13名の患者のうち、10名の患者（77%）がそのカウントを正常化した、または50%超減少した。11名の患者（61%）は白赤芽球症が完全にまたは部分的に解消した。
全奏効率は、44%であった。これには、完全奏効（CR）（n=4）または部分奏効（PR）（n=1）についての骨髄および末梢血の形態学的規準（the bone marrow and peripheral blood morphologic criteria）を満たす5名の患者（28%）と、臨床的な改善、未確定の応答期間、および薬物により引き起こされたグレード1の血小板減少症の解消を伴う3人の患者が含まれた。4名のCR患者（22%）が骨髄の線維化の好転および正常な巨核球形態の回復を経験した。2名のCR患者はベースラインで輸血依存性だったが、輸血非依存性になった。分子遺伝学的完全奏効が2名のCR患者において記録された。1名はU2AF1Q157Pおよび10% JAK2V617Fを有し、もう1名はSF3B1K666Eおよび50% JAK2V617Fを有していた。第3のCR患者はU2AF1 469_insAGTATG突然変異が50%超減少した。白血球増加症の13名の患者のうち、10名の患者（77%）がそのカウントを正常化した、または50%超減少した。11名の患者（61%）は白赤芽球症が完全にまたは部分的に解消した。
突然変異
スプライソソーム突然変異遺伝子型を有する6名の患者のうち3名（50%）と、突然変異していないスプライソソーム遺伝子型を有する12名の患者のうち1名（8%）が、CRを達成した（p=0.045）。スプライソソーム突然変異の患者もまたグレード3/4の骨髄抑制を経験する傾向が強かった（67% vs. 25%; p=0.09）。処置は、テロメラーゼ活性の抑制、テロメラーゼ長の短縮、およびhTERTアイソフォーム型の改変を伴った。
スプライソソーム突然変異遺伝子型を有する6名の患者のうち3名（50%）と、突然変異していないスプライソソーム遺伝子型を有する12名の患者のうち1名（8%）が、CRを達成した（p=0.045）。スプライソソーム突然変異の患者もまたグレード3/4の骨髄抑制を経験する傾向が強かった（67% vs. 25%; p=0.09）。処置は、テロメラーゼ活性の抑制、テロメラーゼ長の短縮、およびhTERTアイソフォーム型の改変を伴った。
33名の研究患者のうち、イメテルスタットから完全なまたは部分的な寛解を得る可能性は、ASXL1突然変異ありの患者では0%、これに対しASXL1突然変異なしの患者では36%であった。
これらの結果は、イメテルスタットナトリウムの使用を含むものなどのテロメラーゼベースの処置戦略が、骨髄線維症を処置するために首尾よく利用することができるということを証明する。観察された形態学的および分子的な寛解は、骨髄線維症において他の薬物には得られなかった（eluded）選択的な抗クローン活性を裏付けた。これらの結果も、スプライソソーム突然変異を有する骨髄性悪性腫瘍を伴うそれらの患者を成功裏に処置する可能性が高いことを立証している。
他の態様
本発明はその詳細な説明とともに記載されているが、前述の説明は例示することを意図するものであって、発明の範囲を限定することを意図するものではなく、本発明は添付の特許請求の範囲によって規定されると理解すべきである。他の局面、利点、および改変は、添付の特許請求の範囲内の範疇にある。
本発明はその詳細な説明とともに記載されているが、前述の説明は例示することを意図するものであって、発明の範囲を限定することを意図するものではなく、本発明は添付の特許請求の範囲によって規定されると理解すべきである。他の局面、利点、および改変は、添付の特許請求の範囲内の範疇にある。
Claims (35)
- スプライソソーム突然変異遺伝子型、骨髄内の環状鉄芽球、またはその両方の存在を伴う血液悪性腫瘍を有すると同定された哺乳動物に、該血液悪性腫瘍が処置される条件下で、イメテルスタットまたはイメテルスタットナトリウムを投与する段階を含む、血液悪性腫瘍を処置するための方法。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項1記載の方法。
- イメテルスタットナトリウムを前記哺乳動物に投与する段階を含む、請求項1または2記載の方法。
- 血液悪性腫瘍が骨髄線維症である、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
- 血液悪性腫瘍が、環状鉄芽球を伴う不応性貧血である、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
- 以下を含む、血液悪性腫瘍を処置するための方法：
（a）スプライソソーム突然変異遺伝子型、骨髄内の環状鉄芽球、またはその両方の存在を伴う血液悪性腫瘍を有すると哺乳動物を同定する段階、および
（b）該血液悪性腫瘍が処置される条件下で、イメテルスタットまたはイメテルスタットナトリウムを該哺乳動物に投与する段階。 - 前記哺乳動物がヒトである、請求項6記載の方法。
- イメテルスタットナトリウムを前記哺乳動物に投与する段階を含む、請求項6または7記載の方法。
- 血液悪性腫瘍が骨髄線維症である、請求項6〜8のいずれか一項記載の方法。
- 血液悪性腫瘍が、環状鉄芽球を伴う不応性貧血である、請求項6〜8のいずれか一項記載の方法。
- 野生型または生殖細胞系列ASXL1遺伝子型を伴う血液悪性腫瘍を有すると同定された哺乳動物に、該血液悪性腫瘍が処置される条件下で、イメテルスタットまたはイメテルスタットナトリウムを投与する段階を含む、血液悪性腫瘍を処置するための方法。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項11記載の方法。
- イメテルスタットナトリウムを前記哺乳動物に投与する段階を含む、請求項11または12記載の方法。
- 血液悪性腫瘍が骨髄線維症である、請求項11〜13のいずれか一項記載の方法。
- 血液悪性腫瘍が、環状鉄芽球を伴う不応性貧血である、請求項11〜13のいずれか一項記載の方法。
- 前記哺乳動物が、スプライソソーム突然変異遺伝子型、骨髄内の環状鉄芽球、またはその両方の存在を伴う血液悪性腫瘍を有すると同定された哺乳動物である、請求項11〜15のいずれか一項記載の方法。
- 以下を含む、血液悪性腫瘍を処置するための方法：
（a）野生型または生殖細胞系列ASXL1遺伝子型を伴う血液悪性腫瘍を有すると哺乳動物を同定する段階、および
（b）該血液悪性腫瘍が処置される条件下で、イメテルスタットまたはイメテルスタットナトリウムを該哺乳動物に投与する段階。 - 前記哺乳動物がヒトである、請求項17記載の方法。
- イメテルスタットナトリウムを前記哺乳動物に投与する段階を含む、請求項17または18記載の方法。
- 血液悪性腫瘍が骨髄線維症である、請求項17〜19のいずれか一項記載の方法。
- 血液悪性腫瘍が、環状鉄芽球を伴う不応性貧血である、請求項17〜19のいずれか一項記載の方法。
- スプライソソーム突然変異遺伝子型、骨髄内の環状鉄芽球、またはその両方の存在を伴う血液悪性腫瘍を有すると前記哺乳動物を同定する段階を含む、請求項17〜21のいずれか一項記載の方法。
- スプライソソーム突然変異遺伝子型、骨髄内の環状鉄芽球、またはその両方の存在を伴う血液悪性腫瘍を有すると同定された哺乳動物内で血液悪性腫瘍を処置するための医薬の製造におけるイメテルスタットまたはイメテルスタットナトリウムの使用。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項23記載の使用。
- 前記哺乳動物が、スプライソソーム突然変異遺伝子型の存在を伴う血液悪性腫瘍を有すると同定された、請求項23または24記載の使用。
- 血液悪性腫瘍が骨髄線維症である、請求項23〜25のいずれか一項記載の使用。
- 血液悪性腫瘍が、環状鉄芽球を伴う不応性貧血である、請求項23〜26のいずれか一項記載の使用。
- テロメラーゼ阻害剤を用いた処置に対して応答する可能性が高い血液悪性腫瘍を有する哺乳動物を同定するためのインビトロの方法であって、
該方法が、スプライソソーム突然変異遺伝子型、骨髄内の環状鉄芽球、またはその両方の存在を検出する段階を含み、
該存在が、テロメラーゼ阻害剤を用いた処置に対して応答する可能性が高い血液悪性腫瘍を該哺乳動物が有していることを示す、
前記方法。 - 前記哺乳動物がヒトである、請求項28記載の方法。
- イメテルスタットナトリウムを前記哺乳動物に投与する段階を含む、請求項28または29記載の方法。
- テロメラーゼ阻害剤が、イメテルスタットまたはイメテルスタットナトリウムである、請求項28〜30のいずれか一項記載の方法。
- 血液悪性腫瘍が骨髄線維症である、請求項28〜31のいずれか一項記載の方法。
- 血液悪性腫瘍が、環状鉄芽球を伴う不応性貧血である、請求項28〜32のいずれか一項記載の方法。
- 血液悪性腫瘍が野生型または生殖細胞系列ASXL1遺伝子型を含むことを検出する段階を含む、請求項28〜33のいずれか一項記載の方法。
- 骨髄内の環状鉄芽球を検出する段階を含む、請求項28〜34のいずれか一項記載の方法。
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