KR102637497B1 - 유용성 물질의 제조 방법, 및 그로부터 수득 가능한 분말 - Google Patents

유용성 물질의 제조 방법, 및 그로부터 수득 가능한 분말 Download PDF

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Abstract

본 발명은 유성 물질의 신규 제조 방법, 및 그로부터 수득 가능한 분말과 고형 제형에 관한 것이다. 본 방법은 옥테닐 숙시네이트 전분 및 말토덱스트린을 포함하는 수중유 에멀션의 분무건조 단계를 포함한다.

Description

유용성 물질의 제조 방법, 및 그로부터 수득 가능한 분말
본 발명은 유성 물질의 신규 제조 방법, 및 그로부터 수득 가능한 분말과 고형 제형에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 특정 전분질 물질을 포함하는 수중유 에멀션의 정전기 분무건조를 사용한다. 수득된 분말은 고형 제형, 예컨대 정제, 특히 구강붕해정의 조제에 특히 적합하다.
본 발명의 맥락
유용성 물질은 보통 연질 캡슐 내에 갇힌 유성 조성물 형태로 전달된다. 그러나, 이러한 기술은 비용이 높고, 노동 집약적이라는 결점을 가지며, 만족스러운 제제 및 만족스러운 공정 둘 모두를 얻기 위해서는 특수한 장치를 필요로 한다. 더욱이, 이러한 제제는 유통기한이 짧다.
반대로, 건조 분말은 화학적 및 물리적 안정성이 더 높기 때문에, 오일에 비해 유통기한이 더 길다. 따라서, 훌륭한 대안은 유성 물질을 분말(고체 분산물) 조성물 형태로 조제할 수 있을 것이다. 더욱이, 분말은 용해 속도 및 이에 따라 소수성 약물의 생체이용률을 개선시키는 효율적인 수단이다.
이를 위해, 유성 물질을 분말로 조제하기 위하여 정전기 분무 건조 기술을 사용하는 것이 최근 제안되었다. 전통적인 분무 건조에 비해, 이 기술은 저온에서 수행되어, 열-민감성 물질의 열화를 방지하는 이점이 있다. 또한, 정전기 분무건조는 비활성 기체 하에서 수행되어, 제제가 산화되는 것을 방지한다.
이는 특허 출원 WO 2016/123224의 주제이며, 이 문헌은 유성 물질이 정전기 분무건조에 의해 조제되는 공정을 기술한다. WO 2016/123224는 벽 재료의 용액 또는 현탁액으로, 코어 재료를 15 내지 50 중량%의 고형물을 갖는 에멀션으로 유화하는 단계, 및 이어서 이 에멀션을 정전기 분무건조에 의해 분무(atomizing)하는 단계를 포함하는 공정을 제공한다. 이 코어 재료는 예를 들어 탄수화물, 단백질, 검, 지질, 왁스, 식품 등급 중합체 및 셀룰로스 재료로부터 선택될 수 있다.
그러나, 만족스러운 특성을 갖는 분말을 수득하기 위해, WO 2016/123224의 에멀션은 여전히 개선될 필요가 있었다.
발명의 목적
따라서, 본 발명의 목적은 유성 물질의 개선된 제제를 제공하는 것이다. 더 구체적으로, 본 발명의 목적은 고형 제형, 예컨대 정제, 구체적으로 구강붕해정에 사용하기에 적합한 유성 물질의 분말을 제공하는 것이다.
본 발명의 제시
본 발명자들은 구체적으로 정전기 분무건조에 의해 유용성 활성 물질을 가공하기에 적합한, 새로운 에멀션 제형을 개발함으로써 종래의 제제를 개선하는 데 성공하였다. 본 제제는 옥테닐 숙시네이트 전분 및 말토덱스트린, 구체적으로 아밀로스-풍부 전분으로부터 유래한 말토덱스트린인 두 개의 상이한 전분질 물질을 포함한다.
이로부터 수득된 분말은 직접 압축할 수 있으므로, 정제의 제조에 유리하게 사용될 수 있다. 또한, 이로부터 수득된 분말은 우수한 화학적 및 물리적 안정성(산화, 광안정성, 온도, 등)을 나타낸다.
특허 출원 WO 2016/123224는 다양한 전분질 물질이 인용되는, 벽 물질로서 사용될 수 있는 잠재적인 물질의 목록을 제공하고 있지만, WO　2016/123224는 이들을 조합하는 것을 전혀 개시하거나 제안하지 않는다. 더 구체적으로, WO　2016/123224는 옥테닐 숙시네이트 전분을 말토덱스트린, 구체적으로는 아밀로스-풍부 말토덱스트린과 조합하는 것을 개시하거나 제안하지 않는다.
이론에 구속되지 않으면서, 본 발명자들은 본 발명에 따라 사용되는 두 개의 전분질 물질이 수중유 에멀션에서 동일한 방식으로 작용하지 않는다고 생각한다. 수성상 및 유성상 사이의 계면에 있을 수 있는 옥테닐-숙시네이트 전분(계면활성제로서 작용)과 달리, 말토덱스트린은 수성상의 일부이다.
이는 구체적으로는 정제화에 사용하기 위해, 더 구체적으로는 구강붕해정을 위해 수득된 분말에 유리한 특성을 제공한다.
본 발명의 간단한 설명
따라서, 본 발명은 첫째로 수중유 에멀션의 정전기 분무건조에 의한 분말의 제조 방법에 관한 것으로서, 상기 수중유 에멀션은 옥테닐 숙시네이트 전분 및 말토덱스트린을 포함한다. 본 발명은 또한 본 발명의 공정으로부터 수득 가능한 분말에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 분말을 포함하는 고형 제형에 관한 것이다.
본 발명의 제1 목적은 수중유 에멀션의 정전기 분무건조에 의한 분말의 제조 공정으로서, 수중유 에멀션은 옥테닐 숙시네이트 전분 및 말토덱스트린을 포함한다.
본 발명의 유용한 옥테닐 숙시네이트 전분 및 말토덱스트린 둘 모두는 전분질 물질이다. "전분질 물질"이라는 표현은 통상적으로 전분으로부터 수득된 물질을 지칭한다. "전분"이라는 표현은 통상적으로 당업자에게 잘 알려진 임의의 기술에 의해 임의의 적합한 식물성 공급원으로부터 분리된 전분을 지칭한다는 것을 상기한다. 분리된 전분은 통상적으로 3 중량% 이하의 불순물을 포함하며; 상기 백분율은 분리된 전분의 총 건조 중량에 대한 불순물의 건조 중량으로 표시된다. 이러한 불순물은 통상적으로 단백질, 콜로이드성 물질 및 섬유성 잔기를 포함한다. 적합한 식물 공급원은 예를 들어 콩과식물, 곡류 및 덩이줄기(tuber)를 포함한다.
본 발명에 유용한 제1 전분질 물질은 옥테닐 숙시네이트 전분이다.
그러한 옥테닐 숙시네이트 전분은 당업자에게 잘 알려져 있다. 이들은 구체적으로 그리고 유리하게는 식품 등급 옥테닐 숙시네이트 전분이다. 이러한 옥테닐 숙시네이트 전분은 통상적으로 에스테르화에 의해, 예를 들어 전분질 물질과 옥테닐 숙시네이트 무수물의 반응으로부터 수득할 수 있다.
바람직하게는, 본 발명에 유용한 옥테닐 숙시네이트 전분은 냉수 가용성이다. 구체적으로, 이는 원료 전분에서 관찰되는 통상적인 불용성 과립 구조가 옥테닐 숙시네이트 전분에서 소실됨을 의미한다. 이는 예를 들어 전분질 물질을 이른바 조리 단계를 적용함으로써 수행될 수 있다. 이는 에스테르화 단계 전에, 예를 들어 원료 전분 상에서 수행될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명에 유용한 옥테닐 숙시네이트 전분은 추가로 부분적으로 가수분해된다.
바람직하게는, 본 발명에 유용한 옥테닐 숙시네이트 전분은 50% 초과의 아밀로펙틴을 포함하는 전분으로부터 유래하며, 이는 상기 전분의 총 건조 중량에 대하여 건조 중량으로서 표시된다. 이러한 아밀로펙틴 함량은 아밀로스에 의해 흡수되어 착체를 형성하는 요오드의 전위차 분석법에 의해 당업자에 의해 통상적으로 결정될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에 유용한 옥테닐 숙시네이트 전분은 적어도 60%, 더 바람직하게는 적어도 80%, 더 바람직하게는 적어도 90%, 더 바람직하게는 적어도 95%의 아밀로펙틴 함량을 나타내는 전분으로부터 유래한다.
바람직하게는, 본 발명에 유용한 옥테닐 숙시네이트 전분은 찰전분(waxy starch)으로부터, 훨씬 더 바람직하게는 찰옥수수 전분으로부터 유래한다.
바람직하게는, 본 발명에 유용한 옥테닐 숙시네이트 전분은 나트륨 옥테닐 숙시네이트 전분이다.
바람직하게는, 본 발명에 유용한 옥테닐 숙시네이트 전분은 그리핀(Griffin)법에 의해 결정되는 친수성-친유성 밸런스(HLB)가 8 내지 16의 범위 내에서 선택된다. 바람직하게는 적어도 10이고, 더 바람직하게는 12 내지 16의 범위 내에서 선택되고, 더 바람직하게는 14 내지 16의 범위 내에서 선택되고, 예를 들어 15이다.
바람직하게는, 본 발명에 유용한 옥테닐 숙시네이트 전분은 브룩필드 점도가 50 내지 300 cps의 범위 내에서 선택되며; 상기 점도는 20℃에서, SC4-18 스핀들을 사용하여 60 rpm에서 20분 후, 용액의 총 중량에 대하여 24% 건조 중량의 상기 옥테닐 숙시네이트 전분을 포함하는 용액에 대해 결정된다. 더 바람직하게는, 이 점도는 90 내지 150 cps의 범위 내에서 선택된다.
본 발명에 유용한 옥테닐 숙시네이트 전분은, 특히 최종 분말의 안전성 및 효율 면에서 바람직한 특성을 방해하지 않는 한, 이전에 노출된 바람직한 것들 외의 다른 화학적 및/또는 물리적 변형을 겪을 수 있다. 그러나, 이는 본 발명에서 필수적이지 않은 것으로 보이기 때문에, 본 발명의 옥테닐 숙시네이트 전분은 바람직하게는 추가로 변형되지 않는다.
구매할 수 있는 적합한 옥테닐 숙시네이트 전분의 예로, 상표명 CLEARGUM® CO01 또는 CLEARGUM®　CO03(ROQUETTE)으로 시판되는 것을 언급할 수 있다.
본 발명에 유용한 제2 전분질 물질은 말토덱스트린이다. 조절 상태를 참조하면, 말토덱스트린의 덱스트로스 당량(DE)은 1 내지 20이다.　바람직하게는, 본 발명에 유용한 말토덱스트린의 DE는 5 내지 20, 바람직하게는 10 내지 20, 바람직하게는 15 내지 20의 범위 내에서 선택되며, 예를 들어 17이다.
말토덱스트린은 통상적으로 냉수 가용성이다. 말토덱스트린은 통상적으로 전분질 페이스트의 효소 가수분해에 의해 수득된다. 말토덱스트린은 피로덱스트린(일반적으로 간단히 "덱스트린"으로도 칭함)과 상이하며, 피로덱스트린은 오히려 전분 분말에 대한 열 및 화학 작용제의 작용에 의해 수득된다는 사실에 주의를 기울여야 한다. 결과적으로, 전분질 물질의 분자 구조는, 특히 글루코시드 결합 프로파일과 관련하여 상이하다.
바람직하게는, 본 발명에 유용한 말토덱스트린은 적어도 20%의 아밀로스를 포함하는 전분으로부터 유래하며, 이는 상기 전분의 총 건조 중량에 대한 건조 중량으로서 표시된다. 이러한 아밀로스 함량은 아밀로스에 의해 흡수되어 착체를 형성하는 요오드의 전위차 분석법에 의해 당업자에 의해 통상적으로 측정될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에 유용한 말토덱스트린은 25 내지 50%, 바람직하게는 25 내지 45%, 더 바람직하게는 30 내지 45%, 더 바람직하게는 35 내지 45%의 범위 내에서 선택되는 아밀로스 함량을 나타내는 전분으로부터 유래한다.
바람직하게는, 본 발명에 유용한 말토덱스트린은 콩과식물 전분, 더 바람직하게는 완두콩 전분, 더 바람직하게는 둥근(smooth) 완두콩 전분으로부터 유래한다.
바람직하게는, 본 발명에 유용한 말토덱스트린은 중량 평균 분자량이 5,000 내지 15,000 달톤(Da), 바람직하게는 10,000 내지 15,000 Da, 더 바람직하게는 10,000 내지 14,000　Da의 범위 내에서 선택되며, 예를 들어 12,000　Da이다. 이러한 중량 평균 분자량은 구체적으로는 시차 굴절계에 의한 검출, 바람직하게는 펄룰란 표준을 사용하여, 액체 크로마토그래피에 의해 당업자가 결정할 수 있다.
본 발명에 유용한 말토덱스트린은 특히 최종 분말의 안전성 및 효율 면에서 바람직한 특성을 방해하지 않는 한, 이전에 노출된 바람직한 것들 외의 다른 화학적 및/또는 물리적 변형을 겪을 수 있다. 그러나, 이는 본 발명에서 필수적이지 않은 것으로 보이기 때문에, 본 발명에 유용한 말토덱스트린은 바람직하게는 추가로 변형되지 않는다.
구매할 수 있는 적합한 말토덱스트린의 예로, 상표명 KLEPTOSE® Linecaps(ROQUETTE)로 시판되는 것을 언급할 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 수중유 에멀션의 옥테닐 숙시네이트 전분 대 말토덱스트린의 중량비는 1:1 내지 1:100, 더 바람직하게는 1:2 내지 1:50, 더 바람직하게는 1:5 내지 1:40, 더 바람직하게는 1:10 내지 1:30, 더 바람직하게는 1:15 내지 1:25의 범위 내에서 선택된다.
본 발명의 수중유 에멀션의 유성 상은 오일로 구성되며, 여기서, 유용성 물질은 추가로 용해될 수 있다.
본 발명에 유용한 오일의 예는 동물성 또는 식물성유, 예를 들어 피마자유, 대두유, 팜유, 코코넛유, 옥수수유, 면실유, 올리브유, 카놀라유, 홍화유, 참기름, 팜핵유, 해바라기유, 땅콩유, 및 이들의 조합이다. 바람직하게는, 본 발명에 유용한 오일은 옥수수유를 포함한다(또는 옥수수유이다).
"유용성 물질"이라는 표현은 통상적으로 실온(20℃), 오일에서 거의 용해되지 않는 물질을 포함한다. 이는 통상적으로 상기 물질 1 g을 용해시키기 위해, 1 내지 100 ml의 오일이 필요하다는 것을 의미한다(International Pharmacopeia 2017, "General Notices", "Solubility"). 바람직하게는, 본 발명의 유용성 물질은 오일 내에서 매우 가용성, 자유롭게 가용성 또는 가용성이다. 즉, 상기 물질 1 g을 용해시키기 위해, 1 내지 30　ml의 오일이 필요하다.
바람직하게는, 유성 상은 유효성분(active)을 포함한다. 유효성분은 오일 그 자체일 수 있고/있거나, 그 안에 함유된 유용성 물질일 수 있다. "유효성분"이라는 표현은 통상적으로 식품, 제약, 수의학, 기능식품, 또는 미용적 이익을 갖는 물질을 지칭한다. 유효성분의 다른 예는 화학적 또는 농화학적 이익 물질이다. 바람직하게는, 본 발명에 유용한 유효성분은 구체적으로는 경구 투여하기 위한, 제약, 수의학, 기능식품, 식품 또는 미용 유효성분이다. 적합한 유효성분은 예를 들어 페놀 화합물, 식물, 동물 또는 미생물로부터의 추출물, 예컨대 정유, 항종양제, 벤질페닐우레아 화합물, 스테로이드성 화합물, 항바이러스제, 항진균제, 항결핵제, 및 항염증제, 예컨대 이부프로펜, 착색제, 예컨대 카로티노이드, 비타민, 예컨대 비타민 A, 비타민 E, 비타민 D 및 비타민 K, 또는 이들의 혼합물 중에서 선택될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 유효성분은 유용성 비타민을 포함하거나 유용성 비타민이고, 더 바람직하게는 비타민 D, 더 바람직하게는 비타민 D3을 포함한다(또는 이들이다).
바람직하게는, 분무건조될 수중유 에멀션은 점도가 10 내지 500 cps, 더 바람직하게는 50 내지 200 cps, 더 바람직하게는 90 내지 150 cps의 범위 내에서 선택되며; 상기 점도는 실온(20 내지 25℃)에서 측정된다.
바람직하게는, 본 발명에 유용한 수중유 에멀션은 고형물 함량이 20 내지 80%, 더 바람직하게는 30 내지 70%, 더 바람직하게는 40 내지 60%, 더 바람직하게는 50 내지 55%의 범위 내에서 선택되며; 이 백분율은 상기 수중유 에멀션의 총 중량에 대한 고형물의 중량에 해당한다. "고형물"이라는 표현은 수성 용매 외의, 구체적으로는 물 외의 수중유 에멀션의 물질을 지칭하는 것으로 이해된다. 고형물은 특히 전분질 물질 및 유성 상을 포함한다.
바람직하게는, 본 발명에 유용한 수중유 에멀션의 유성 상은 상기 수중유 에멀션의 총 고형물 함량을 1 내지 50　중량%, 더 바람직하게는 5 내지 40　중량%, 더 바람직하게는 10 내지 30　중량%로 나타낸다.
바람직하게는, 본 발명에 유용한 수중유 에멀션의 전분질 물질은 상기 수중유 에멀션의 총 고형물 함량을 적어도 40　중량%, 더 바람직하게는 적어도 50　중량%, 더 바람직하게는 적어도 60　중량%, 예를 들어 70 내지 90　중량%, 바람직하게는 70 내지 85　중량%로 나타낸다.
정전기 분무건조를 수행하기 위하여, 당업자는 전술한 특허 출원 WO　2016/123224를 참조할 수 있으며, 이 문헌은 그러한 공정을 수행하기 위한 적합한 조건을 기술한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 공정으로부터 수득 가능한 분말에 관한 것이다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 분말은 10.0% 미만, 더 바람직하게는 7.0% 미만, 더 바람직하게는 5.0% 미만의 수분 함량을 나타낸다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 분말은 부피 밀도가 적어도 0.30　g/ml이고, 더 바람직하게는 0.30 내지 0.70　g/ml, 더 바람직하게는 0.40 내지 0.60 g/ml의 범위 내에서 선택된다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 분말은 탭 밀도가 적어도 0.30　g/ml이고, 더 바람직하게는 0.30 내지 0.70　g/ml, 더 바람직하게는 0.40 내지 0.60 g/ml의 범위 내에서 선택된다. 이러한 부피 밀도 및 탭 밀도는 통상적으로 2017년 10월 1일 발효된 USP II 방법, 예를 들어 작업 실시예에 기재된 방법에 따라 당업자에 의해 측정될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 분말은 카 지수(Carr's index)가 15% 미만, 특히 5 내지 15%의 범위 내에서 선택되고, 바람직하게는 12% 미만이고, 더 바람직하게는 10% 미만이다. 즉, 본 발명에 따른 분말은 뛰어난 유동성을 갖는다. 카 지수(C)는 분말 특성화 분야에 잘 알려진 파라미터이며, 하기와 같이 계산되는 것을 상기한다:
식에서,
■ V B 는 자유롭게 놓는 경우, 소정 질량의 분말이 차지할 부피이고,
■ V T 는 "아래로 탭핑(tapping down)" 후에 동일한 질량의 분말이 차지할 부피이다.
카 지수는 하기와 같이 표시될 수도 있다:
식에서,
■ ρ B 는 분말의 부피 밀도이고
■ ρ T 는 분말의 탭 밀도이다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 분말은 참밀도가 1.0 내지 2.0 g/cm3, 더 바람직하게는 1.3 내지 1.8 g/cm3, 더 바람직하게는 1.4 내지 1.7 g/cm3, 더 바람직하게는 1.5 내지 1.6 g/cm3의 범위 내에서 선택된다. 이러한 참밀도는 통상적으로 25±2℃에서 헬륨 피크노미터에 의해, 예를 들어 작업 실시예에 기술된 방법에 따라 당업자에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 에멀션 및 분말은 구체적으로 안전성 및 성능 면에서, 수득된 분말의 바람직한 특성을 방해하지 않는 한, 상기 논의된 것들 외의 기타 성분들을 포함할 수 있다. 그러한 성분들의 예는 만니톨, 덱스트로스, 말티톨, 자일리톨과 같은 충전제, 활제, 계면활성제, 향료, 감미료, 및 색소이다.
본 발명은 또한, 바람직하게는 경구 투여하기 위한, 본 발명의 분말을 포함하는 고형 제형에 관한 것이다. 바람직하게는, 고형 제형은 분말 조성물, 정제, 또는 경질 캡슐로부터 선택된다.
분말 조성물의 경우, 임의의 적합한 포장, 예를 들어 사쉐(sachet) 또는 빨대(예를 들어 LifeTopTM Straw)로 포장될 수 있다. 경질 캡슐의 경우, 분말은 통상적으로 경질 캡슐의 충전 재료 내에 포함된다. 정제에 사용하기 위해, 분말은 통상적으로 압축된다.
바람직하게는, 고형 제형은 속용성(fast-dissolving) 고형 제형, 구체적으로는 구강붕해성 고형 제형이다. 더 구체적으로는, 본 발명의 고형 제형, 구체적으로 본 발명의 정제는 바람직하게는 90초 미만, 더 바람직하게는 80초 미만, 더 바람직하게는 70초 미만, 더 바람직하게는 60초 미만, 예를 들어 10 내지 60초의 붕해 시간을 나타낸다. 이러한 붕해는 2017년 10월 1일 발효된 미국 약전 참조문헌 "General Methods, Disintegration <701>"에 따라 당업자에 의해 결정될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 정제는 0.80 미만, 더 바람직하게는 0.70 미만, 더 바람직하게는 0.60 미만, 더 바람직하게는 0.50 미만의 이쇄성(friability)을 갖는다. 이러한 이쇄성은, 2017년 10월 1일 발효된 미국 약전 참조문헌 "General Chapters; Tablet Friability <1216>"에 따라 당업자에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 고형 제형은, 특히 고형 제형의 안전성 및 유리한 특성 면에서 바람직한 특성을 방해하지 않는 한, 본 발명의 분말 외의 다른 화합물을 포함할 수 있다. 그러한 기타 가능한 화합물은 당업자에게 잘 알려져 있으며, 통상적으로 고려되는 고형 제형에 따라 선택된다. 그러한 기타 화합물의 예는 활제, 윤활제, (초)붕해제, 결합제, 풍미제, 감미료, 및 색소이다.
예를 들어, 정제, 구체적으로 속용성 정제의 경우, 속용성 정제는 통상적으로 활제, 바람직하게는 마그네슘 스테아레이트를 추가로 포함한다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 고형 제형, 구체적으로 본 발명의 정제, 구체적으로 본 발명의 속용성 정제는, 바람직하게는 결합제 및/또는 (초)붕해제로부터 선택되는 충전제를 포함한다. 결합제는 통상적으로 정제에 경도를 제공하기 위한 것인 한편, (초)붕해제는 통상적으로 속용성 특성을 제공한다. 더 바람직하게는, 본 발명의 충전제는 2작용성 충전제, 즉 붕해 및 결합 특성을 갖는 충전제를 포함한다(또는 이러한 충전제이다). 본 발명에 특히 유용한 2작용성 충전제의 예는, 예를 들어 상표명 PEARLITOL® Flash(ROQUETTE)로 시판되는 것과 같은 공동처리된 만니톨 및 전분의 화합물 또는 예를 들어 상표명 STARLAC®(ROQUETTE)로 시판되는 것과 같은 공동처리된 락토스 및 전분의 화합물이다.
실시예
1. 본 발명에 따른 분말의 제조
본 시험에서, 본 발명자들은 정전기 분무건조를 사용하여 비타민 D3의 유성 조성물을 분말로 조제하였다.
1백만 IU/g로 옥수수유 중에 용해되고 22℃에서 점도가 50 cps(Perten Instruments의 Rapid Visco Analyzer)인 비타민 D3를, KLEPTOSE® Linecaps 및 CLEARGUM® CO01을 사용하여 수중유 에멀션 내에 혼입시켰다. 비타민 D3/KLEPTOSE® Linecaps/CLEARGUM® CO01의 안정한 수중유 에멀션을 고속 균질화(IKA 혼합기를 사용함)한 후, 대략 4500 rpm으로 고압 균질화(Danfuss)하여 제조하였다.
에멀션의 조제 및 특성은 하기와 같았다:
생성된 에멀션을 25 psi의 분무 가스 압력으로 정전기 분무 노즐을 통해 건조 챔버 내로 분무하였다. 정전기 노즐을 20 킬로-볼트(kV) 하전으로 전분 수화에 적용하였다. 건조 챔버 내부에서, 수분 증발을 돕기 위해 건조 가스(90℃)를 25 scfm으로 전달하였다. 이 기술에 적용되는 건조 가스는, 산화를 최소화하기 위해 산소 수준을 5% 미만으로 제어하기 위한, 공기와 질소 가스의 혼합물이다. 212,000 IU/g 비타민 D3의 분말이 수득되었다.
2. 본 발명의 분말의 특성화
섹션 1에 따라 수득된 분말의 두 개의 상이한 배치를 수분 함량, 부피 밀도, 탭 밀도, 압축성 및 유동성에 대해 평가하였다. 1차 입도 분포(응집 전)도 평가하였다.
더 구체적으로는, 1차 입도 분포, 및 평균 입경 D3,2 및 D4,3의 1차 입자를 제타 전위를 이용하는 입도 분석기(Malvern)로 측정하였다. 참밀도를 25±2℃에서 헬륨 피크노미터(AccuPyc 1330, 미국 소재 MicroMeritics)로 3회 측정하였다. 최종 분말의 부피 밀도는 정확하게 칭량된(약 4 g) 분말을 25 mL의 눈금 메스 실린더에 첨가하여 3회 측정하였다. 해당 부피를 측정하여 부피 밀도를 얻었다. 최종 분말의 탭 밀도를 자동 탭퍼(Stav 2003, 스위스 소재 Stampfvolumeter)를 사용하여 USP II 방법에 따라 측정하였다. 최종 분말의 유동성은 카 지수를 계산함으로써 결정하였다.
얻어진 결과는 하기 표 1에 나타나 있다.
3. 본 발명에 따른 분말의 정제화
이어서 본 발명의 분말을 정제 특성에 대해 평가하였다. 이를 위해, 분말을 단식 정제기(Korsh XP1)를 통해 1,000 IU 비타민 D3(본 발명에 따른 정제 "IN-1,000 IU") 또는 10,000 IU 비타민 D3(본 발명에 따른 정제 "IN-10,000 IU")의 400 mg 정제로 성형하고, 경도, 이쇄성 및 붕해성에 대해 평가하였다.
정제 조제는 하기 표를 따랐다:
이쇄성은, 2017년 10월 1일 발효된 미국 약전 참조문헌 "General Chapters; Tablet Friability <1216>"에 따라 측정하였다. 붕해성은 2017년 10월 1일 발효된 미국 약전 참조문헌 "General Methods, Disintegration <701>"에 따라 측정하였다.
비교로서, 1,000 IU 비타민 D3의 비타민 D3 상업용 정제도 평가하였다(비교예 "CP-상업용 1,000 IU").
압축 설정 및 얻어진 결과는 하기 표 2에 제시되어 있다.
본 발명에 따른 분말은, 우수한 경도의 정제를 형성하는 능력에 의해 입증된 바와 같이, 우수한 정제 용량을 나타낸다. 또한, 이로부터 수득된 정제는 짧은 기간인 60초 미만 내에 붕해되어, 속용성 고형 제형, 구체적으로 구강붕해정에 이용하기에 적합하게 만든다.

Claims (17)

  1. 수중유 에멀션의 정전기 분무건조에 의한 분말의 제조 방법으로서,
    상기 수중유 에멀션은 옥테닐 숙시네이트 전분 및 말토덱스트린을 포함하며, 1:15 내지 1:25의 범위 내에서 선택되는 옥테닐 숙시네이트 전분 대 말토덱스트린의 중량비를 나타내고, 상기 분말은 카 지수(Carr's index)가 10% 미만인, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 말토덱스트린은 적어도 20%의 아밀로스, 또는 25 내지 50%의 아밀로스, 또는 25 내지 45%의 아밀로스, 또는 30 내지 45%의 아밀로스, 또는 35 내지 45%의 아밀로스를 갖는 전분으로부터 유래하며; 이는 상기 전분의 총 건조 중량에 대한 건조 중량으로 표시되는, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 말토덱스트린은 콩과식물 전분으로부터 유래하는, 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 옥테닐 숙시네이트 전분은 50% 초과의 아밀로펙틴, 또는 적어도 60%의 아밀로펙틴, 또는 적어도 80%의 아밀로펙틴, 또는 적어도 90%의 아밀로펙틴, 또는 적어도 95%의 아밀로펙틴을 갖는 전분으로부터 유래하며; 이는 상기 전분의 총 건조 중량에 대한 건조 중량으로 표시되는, 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 옥테닐 숙시네이트 전분은 나트륨 옥테닐 숙시네이트 전분인, 방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 옥테닐 숙시네이트 전분은 친수성-친유성 밸런스(HLB)가 8 내지 16의 범위 내에서 선택되거나, 또는 적어도 10 내지 16이거나, 또는 12 내지 16의 범위 내에서 선택되거나, 또는 14 내지 16의 범위 내에서 선택되거나, 또는 15인, 방법.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 수중유 에멀션은 고형물 함량이 20 내지 80%, 또는 30 내지 70%, 또는 40 내지 60%, 또는 50 내지 55%의 범위 내에서 선택되며; 이 백분율은 상기 수중유 에멀션의 총 중량에 대한 고형물의 중량에 해당하는 것인, 방법.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 수중유 에멀션의 유성 상은 상기 수중유 에멀션의 총 고형물 함량을 1 내지 50 중량%, 또는 5 내지 40 중량%, 또는 10 내지 30 중량%로 나타내는, 방법.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 수중유 에멀션의 전분질 물질은 상기 수중유 에멀션의 총 고형물 함량을 적어도 40 중량%, 또는 적어도 50 중량%, 또는 적어도 60 중량%, 또는 70 내지 90 중량%, 또는 70 내지 85 중량%로 나타내는, 방법.
  10. 제1항 또는 제2항의 방법에 의해 수득 가능한 분말.
  11. 제10항에 있어서, 상기 분말은 부피 밀도가 적어도 0.30 g/ml이거나, 또는 0.30 내지 0.70 g/ml, 또는 0.40 내지 0.60 g/ml의 범위 내에서 선택되는, 분말.
  12. 제10항에 있어서, 상기 분말은 탭 밀도가 적어도 0.30 g/ml이거나, 또는 0.30 내지 0.70 g/ml, 또는 0.40 내지 0.60 g/ml의 범위 내에서 선택되는, 분말.
  13. 제10항의 분말을 포함하는 고형 제형.
  14. 제13항에 있어서, 상기 고형 제형은 분말 조성물, 정제 또는 경질 캡슐로부터 선택되는, 고형 제형.
  15. 제13항에 있어서, 상기 고형 제형은 90초 미만, 또는 80초 미만, 또는 70초 미만, 또는 60초 미만, 또는 10 내지 60초의 붕해 시간을 나타내는, 고형 제형.
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