KR102498799B1 - 링커 물질 및 양자점 비드를 포함하는 바이오센서 및 이를 이용한 타겟 항원 검출 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 일측면에 있어서, 제1항체를 가지는 링커와 제2항체를 가지는 양자점 비드를 타겟 항원을 중심으로 결합시키는 단계를 포함하는 생체 시료 내의 타겟 항원에 대한 면역크로마토그래피 검출 방법에 관한 것이다. 이러한 방법은 양자점 비드와 링커를 이용하여 양자점 비드를 단독으로 사용하는 경우 검출에 참여하는 항원 손실 없이, 간단한 방법으로 매우 우수하게 검출 강도를 증폭하고 검출 민감도를 현저하게 개선하는 효과를 나타낸다. 또한 본 발명은 별도의 세척단계 없이 검출 강도를 현저하게 증폭하는 효과를 나타내어, 실제 제품에서도 매우 우수하게 생체 시료 내의 생리물질을 검출 및 진단할 수 있게 하고 가격 경쟁력이 우수한 제품을 제공할 수 있는 효과를 나타낸다.

Description

링커 물질 및 양자점 비드를 포함하는 바이오센서 및 이를 이용한 타겟 항원 검출 방법{BIOSENSOR COMPRISING LINKER SUBSTANCE AND QUANTOM-DOT BEAD, AND METHOD FOR DETECTING TARGENT ANTIGEN BY USING THEREOF}
본 발명은 링커 형광체 및 양자점 비드를 포함하는 바이오센서와 이를 이용한 타겟 항원 검출 방법에 관한 것이다.
현대사회에 들어 질병의 종류가 다양해지고 혈액, 소변과 같은 생체 시료에 존재하는 생리물질과 질병 또는 피험체의 신체상태와의 관련성이 폭넓게 연구되어 밝혀지고있다. 이 과정에서 생체 시료에 존재하는 질병과 관련되는 생리물질을 빠르고 정확하고 간편하게 검출 및 진단하는 기술의 필요성이 대두되었다.
생리물질을 검출하는 기술로는 대표적으로 생리물질에 대한 바이오마커를 이용한 면역분석기술로서, 효소면역측정법(enzyme-linked immunosorbent assay; ELISA), 방사선면역측정법(radioimmunoassay; RIA), 및 웨스턴 블로팅(western blotting)등이 있다. 그러나 위 기술들은 복잡하고 시간과 비용이 많이 소모될 뿐 아니라 인력도 많이 투입되어야 한다. 반면 측면유동면역분석법(lateral flow immunoassay)은 나노입자를 이용하는 샌드위치 면역분석 기술로서, 생체 시료로부터 간편하고 빠르게 분석물을 검출할 수 있고 생산 단가가 저렴하여 오랜 기간 진단 검사 분야에서 주요하게 사용되었다.
측면유동면역분석법에서 일반적으로 사용되는 형광체는 금 나노입자이며, 이는 생리물질과 면역복합체를 형성하고 고유의 플라즈몬 현상으로 붉게 발색된다. 이러한 특성에 의해 실제 제품에서 간편하게 생리물질의 존재여부를 육안으로 검출 및 진단할 수 있는 장점을 가진다.
그러나 금 나노입자를 사용하는 경우 육안에 의한 평가에 의존하므로 민감도가 우수하지 않고, 분석 감도가 떨어지므로 주로 혈액 등에 과량으로 존재하는 생리물질에 적용된다. 따라서 혈액 등에 매우 적은 농도로 존재하는 생리물질을 검출 또는 측정할 수 없는 어려움이 있어 질병의 초기 진단에 한계가 있다. 또한 생리물질의 정량적인 분석이 어려운 문제점이 있다.
이에 낮은 농도의 생리물질도 검출할 수 있도록 측면유동면역분석법에서 사용되는 형광체의 검출 강도를 증폭시키는 노력들이 계속되고 있다. 그 중 하나로 국제공개공보 WO 2008-071345에서는 콜로이드성 금 나노입자에 상보적인 뉴클레오티드를 사용하여 금 나노입자들을 적층시켜 그 형광강도를 증폭시키고 있다.
그러나 위 기술은 서로 상보적인 뉴클레오티드를 가지는 금 나노입자들이 항원과 같은 생리물질과 결합하기 이전에 서로 결합할 수 있으며, 이들을 동시에 첨가하는 경우 금 나노입자가 서로 뭉치는 현상이 발생한다. 이 뭉침 현상은 측면유동면역분석법에서 생체 시료의 흐름을 방해하게 되어 타겟 생리물질의 검출을 어렵게 한다. 이를 방지하기 위해서는 서로 다른 뉴클레오티드를 가지는 금 나노입자를 주입하기 이전에 기존에 존재하는 나노입자를 제거하는 세척단계가 반드시 필요하게 된다. 따라서 실제 측면유동센서에 적용하기 위해서는 새로운 금 나노입자를 센서에 첨가하기 전에 세척단계를 거쳐야 하므로, 위 기술은 실제 센서에서 적용되기에는 한계를 가진다.
이에 본 발명자는 별도의 세척단계 없이도 측면유동면역분석법에서 검출 형광 강도를 안정하고 매우 우수하게 증폭시킬 수 있는 기술로서, 링커와 양자점 비드를 이용한 검출 방법을 제공한다.
US 2010-0068727 A1 WO 2008-071345 A1
본 발명의 목적은 별도의 세척단계 없이, 매우 간단한 방법으로 검출 강도를 현저히 증폭하여 생리물질 검출 방법에서의 민감도를 현저히 개선하는 면역크로마토그래피 검출 방법과 이를 이용한 진단방법 또는 측면유동면역 검출장치를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 일 측면에 있어서 제1항체를 가지는 링커와 제2항체를 가지는 양자점 비드를, 타겟 항원을 중심으로 결합시키는 단계를 포함하는 생체 시료 내의 타겟 항원에 대한 면역크로마토그래피 검출방법을 제공한다.
또한 본 발명의 일측면에 있어서, 이러한 면역크로마토그래피 검출방법은 타겟 항원과 관련된 질병, 질환, 또는 상태의 진단 방법, 생리물질을 검출하기 위한 측면유동면역 검출장치, 및 바이오 진단 키트에 사용될 수 있다.
본 발명의 일측면에 따른 면역크로마토그래피 검출 방법은 양자점 비드와 링커를 이용하여 양자점 비드를 단독으로 사용하는 경우 발생하는 항원 손실 없이, 간단한 방법으로 매우 우수하게 검출 강도를 증폭하고 검출 민감도를 현저하게 개선하는 효과를 나타낸다.
또한 본 발명의 일측면에 따른 면역크로마토그래피 검출방법은 별도의 세척단계 없이 검출 강도를 현저하게 증폭하는 효과를 나타내어, 실제 제품화 시 생체 시료 내의 생리물질을 신속하고 간단하게 검출 및 진단할 수 있어서 가격 경쟁력면에서도 유리하다.
도 1은 본 발명의 일측면에 따른 면역크로마토그래피 검출 방법에서, 제1항체를 갖는 링커의 한 예시인 양자점과 제2항체를 갖는 양자점 비드가 생체시료 내의 생리물질인 항원과의 결합을 통해 연결되어 검출 강도가 증폭되는 상태를 보여주는 모식도이다.
도 2는 본 발명의 일측면에 따른 면역크로마토그래피 검출 방법에서 사용되는 양자점들의 제타전위를 나타내는 그래프이다.
도 3는 본 발명의 일측면에 따른 면역크로마토그래피 검출 방법에서 사용될 수 있는 양자점과 양자점 비드의 양자 효율을 나타낸 그래프이다.
도 4는 본 발명의 일측면에 따른 면역크로마토그래피 검출 방법에서 사용되는 양자점의 투과전자현미경사진(도 4a)과 양자점 비드의 주사현미경사진(도 4b)을 나타낸 것이다.
도 5은 본 발명의 일측면에 따른 면역크로마토그래피 검출 방법에서 사용되는 양자점 비드의 입도 분석 결과를 나타낸 그래프이다.
도 6은 본 발명의 실험예에서 비교예인 양자점과 양자점 비드를 단독으로 사용한 경우와, 실시예로서 링커의 한 예인 양자점을 양자점 비드와 함께 사용했을 때 형광강도를 나타낸 그래프이다.
도 7은 본 발명의 일측면에 따른 바이오 진단 장치의 모식도이다.
도 8은 본 발명의 일측면에 따른 바이오 진단 장치에서 내부에 존재하는 패드들의 다양한 배열을 나타낸 모식도이다.
본 발명의 일측면에 있어서, "양자점"은 반도체 나노입자이며 양자고립효과에 의하여 입자의 크기에 따라 다른 빛을 발광하는 특성을 가지는 것을 의미한다. 이러한 양자점은 대표적인 형광체인 로다민(fluorescent rhodamine) 등의 형광체 색소에 보다 약 20 배 정도 밝고, 포토블리칭(photo-bleaching)에 대하여 100 배 정도 안정하며, 3 배 정도 좁은 스팩트럼선 폭(spectral line width)을 가질 수 있다.
본 발명의 일측면에 있어서, "양자점 비드"는 많은 수의 양자점을 포함하는 입자로서 양자점에 비하여 적게는 100 배 정도 밝은 특성을 나타내고 양자점 비드를 구성하는 코어의 종류를 불문하고 다수개의 양자점을 포함하도록 제조된 입자를 모두 지칭하는 광범위한 개념이다.
본 발명의 일측면에 있어서, "링커"는 양자점 비드에 의한 검출 강도 증폭을 매개하기 위한 것으로서, 항체와 결합될 수 있는 특성을 가지는 나노단위의 입자를 모두 지칭하는 광범위한 개념이다. 이러한 링커는 형광체일 수 있으며, 링커가 형광체인 경우 양자점 비드와 함께 형광 검출 강도를 더욱 증폭할 수 있다.
본 발명의 일측면에 있어서, "항원" 또는 "타겟 항원"은 생체시료 내에 존재하는 생리물질이며 다양한 질병 또는 피험체의 신체 상태와 관련되어 검출하고자 하는 대상인 모든 물질을 포함하는 광범위한 개념을 의미한다. 예를 들어 본 발명의 일측면에 있어서 항원은 일반적으로 지칭되는 생체시료 내에서 면역반응을 유발하는 물질로서 미생물, 바이러스 등을 모두 포괄하는 개념을 의미한다.
본 발명의 일측면에 있어서, "생체 시료"는 예를 들어 소변, 혈액, 혈청, 혈장, 및 타액 등과 같이 항원이 존재할 수 있는 생리학적 환경을 가지는 시료들을 모두 포괄하는 개념이다.
본 발명의 일측면에 있어서, "항체"는 항원에 대하여 특이적으로 면역반응을 일으키고 항원과 결합하여 이를 검출 및 진단할 수 있게 하는 분자를 포괄하는 광범위한 개념이다. 또한 "제1항체"와 "제2항체"는 동일한 항원의 서로 다른 에피톱을 인식하는 것으로서, 항원을 검출함에 있어서 서로 쌍으로 존재할 수 있는 분자를 포괄하는 광범위한 개념이다. 예를 들어 제2항체는 진단 장치의 멤브레인에 고정되어 생체시료 내에 존재하는 항원을 포획할 수 있으며, 제1항체는 검출가능한 표지를 가지는 것으로서 제2항체에 의해 포획된 항원에 다시 결합하여, 생체시료 내에 항원이 존재함을 검출 및 진단하게 할 수 있다.
본 발명의 일측면에 있어서, "직경"은 링커, 양자점 또는 양자점 비드의 중심을 지나는 선분 중 가장 긴 것의 길이를 의미하는 것일 수 있고, 평균 직경은 중심을 지나는 선분들 중 10개의 평균을 의미하는 것일 수 있으며, 양자점의 경우 코어-안정층-쉘층까지의 크기를 의미하는 것이거나 또는 코어-안정층-쉘-수용성 리간드층까지의 크기를 의미하는 것일 수 있다.
이하에서는 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.
본 발명은 일측면에 있어서, 제1항체를 가지는 링커와 제2항체를 가지는 양자점 비드를 타겟 항원을 중심으로 결합시키는 단계를 포함하는 생체 시료 내의 타겟 항원에 대한 면역크로마토그래피 검출 방법에 관한 것일 수 있다.
본 발명의 일측면에 있어서, 제1항체와 제2항체는 타겟 항원의 서로 다른 부위, 즉 서로 다른 에피톱에 특이적인 것일 수 있다.
본 발명의 일측면에 있어서, 링커는 양자점 비드와 결합되기 전에 항원과 결합되어 복합체를 형성하는 것일 수 있다.
본 발명의 일측면에 있어서, 링커는 항체와 결합될 수 있는 물질일 수 있다. 구체적으로 본 발명의 일측면에 있어서, 링커는 양자점, 콜로이드성 금 나노입자, 콜로이드성 탄소, 콜로이드성 셀레늄, 상향-변환 형광체 나노입자, 유로퓸 (III) 킬레이트 미세입자, 염료-처리 나노입자(dye-doped nanoparticles), 자성 나노입자, 전기활성 나노입자, 실리카, 알루미나, 이산화티타늄, 이산화아연, 폴리스티렌, 및 폴리메틸메타크릴레이트로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 더 구체적으로 본 발명의 일측면에 있어서, 링커는 양자점일 수 있다.
본 발명의 일측면에 있어서, 링커의 평균 직경은 1 내지 300 nm 일 수 있으며, 또는 1 내지 100 nm일 수 있다. 여기서 링커의 평균 직경은 위 범위 내에 존재하는 모든 정수 값의 범위에 해당할 수 있다. 구체적으로 링커의 평균 직경은 1 nm 이상, 5 nm 이상, 10 nm 이상, 20 nm 이상, 50 nm 이상, 70 nm 이상, 100 nm 이상, 130 nm 이상, 150 nm 이상, 170 nm 이상, 또는 200 nm 이상이거나 300 nm이하, 280 nm 이하, 260 nm 이하, 240 nm 이하, 220 nm 이하, 200 nm 이하, 180 nm 이하, 160 nm 이하, 140 nm 이하, 120 nm 이하, 100 nm 이하, 80 nm 이하, 60 nm 이하, 40 nm 이하, 30 nm 이하, 20 nm 이하, 또는 15 nm 이하일 수 있다.본 발명의 일측면에 있어서, 양자점은 양자점 비드에 포함되는 것과 링커로서 작용하는 것을 모두 의미할 수 있다.
본 발명의 일측면에 있어서, 양자점 비드에 포함되는 양자점과 링커로 작용하는 양자점은 코어-안정층-쉘-수용성 리간드층 구조를 가지는 것일 수 있다.
본 발명의 일측면에 있어서, 코어는 카드뮴(Cd) 및 셀레늄(Se) 중 하나 이상을 포함하고; 안정층은 카드뮴(Cd), 셀레늄(Se), 아연(Zn) 및 황(S) 중 하나 이상을 포함하고; 쉘은 카드뮴(Cd), 셀레늄(Se), 아연(Zn) 및 황(S) 중 하나 이상을 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 일측면에 있어서, 양자점은 12족-16족계 화합물, 13족-15족계 화합물 및 14족-16족계 화합물 중 하나 이상을 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 일측면에 있어서, 12족-16족계 화합물은 카드뮴설파이드(CdS), 카드뮴셀레나이드(CdSe), 카드뮴텔레나이드(CdTe), 징크설파이드(ZnS), 징크셀레나이드(ZnSe), 징크텔레나이드(ZnTe), 머큐리설파이드(HgS), 머큐리셀레나이드(HgSe), 머큐리텔레나이드(HgTe), 징크옥사이드(ZnO), 카드뮴옥사이드(CdO), 머큐리옥사이드(HgO), 카드뮴셀레늄설파이드(CdSeS), 카드뮴셀레늄텔레나이드(CdSeTe), 카드뮴설파이드텔레나이드(CdSTe), 카드뮴징크설파이드(CdZnS), 카드뮴징크셀레나이드(CdZnSe), 카드뮴설파이드셀레나이드(CdSSe), 카드뮴징크텔레나이드(CdZnTe), 카드뮴머큐리설파이드(CdHgS), 카드뮴머큐리셀레나이드(CdHgSe), 카드뮴머큐리텔레나이드(CdHgTe), 징크셀레늄설파이드(ZnSeS), 징크셀레늄텔레나이드(ZnSeTe), 징크설파이드텔레나이드(ZnSTe), 머큐리셀레늄설파이드(HgSeS), 머큐리셀레늄텔레나이드(HgSeTe), 머큐리설파이드텔레나이드(HgSTe), 머큐리징크설파이드(HgZnS), 머큐리징크셀레나이드(HgZnSe), 카드뮴징크옥사이드(CdZnO), 카드뮴머큐리옥사이드(CdHgO), 징크머큐리옥사이드(ZnHgO), 징크셀레늄옥사이드(ZnSeO), 징크텔레늄옥사이드(ZnTeO), 징크설파이드옥사이드(ZnSO), 카드뮴셀레늄옥사이드(CdSeO), 카드뮴텔레늄옥사이드(CdTeO), 카드뮴설파이드옥사이드(CdSO), 머큐리셀레늄옥사이드(HgSeO), 머큐리텔레늄옥사이드(HgTeO), 머큐리설파이드옥사이드(HgSO), 카드뮴징크셀레늄설파이드(CdZnSeS), 카드뮴징크셀레늄텔레나이드(CdZnSeTe), 카드뮴징크설파이드텔레나이드(CdZnSTe), 카드뮴머큐리셀레늄설파이드(CdHgSeS), 카드뮴머큐리셀레늄텔레나이드(CdHgSeTe), 카드뮴머큐리설파이드텔레나이드(CdHgSTe), 머큐리징크셀레늄설파이드(HgZnSeS), 머큐리징크셀레늄텔레나이드(HgZnSeTe), 머큐리징크설파이드텔레나이드(HgZnSTe), 카드뮴징크셀레늄옥사이드(CdZnSeO), 카드뮴징크텔레늄옥사이드(CdZnTeO), 카드뮴징크설파이드옥사이드(CdZnSO), 카드뮴머큐리셀레늄옥사이드(CdHgSeO), 카드뮴머큐리텔레늄옥사이드(CdHgTeO), 카드뮴머큐리설파이드옥사이드(CdHgSO), 징크머큐리셀레늄옥사이드(ZnHgSeO), 징크머큐리텔레늄옥사이드(ZnHgTeO) 및 징크머큐리설파이드옥사이드(ZnHgSO) 중 하나 이상을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 일측면에 있어서, 13족-15족계 화합물은 갈륨포스포러스(GaP), 갈륨아세나이드(GaAs), 갈륨안티모니(GaSb), 갈륨나이트라이드(GaN), 알루미늄포스포러스(AlP), 알루미늄아세나이드(AlAs), 알루미늄안티모니(AlSb), 알루미늄나이트라이드(AlN), 인듐포스포러스(InP), 인듐아세나이드(InAs), 인듐안티모니(InSb), 인듐나이트라이드(InN), 갈륨포스포러스아세나이드(GaPAs), 갈륨포스포러스안티모니(GaPSb), 갈륨포스포러스나이트라이드(GaPN), 갈륨아세나이드나이트라이드(GaAsN), 갈륨안티모니나이트라이드(GaSbN), 알루미늄포스포러스아세나이드(AlPAs), 알루미늄포스포러스안티모니(AlPSb), 알루미늄포스포러스나이트라이드(AlPN), 알루미늄아세나이드나이트라이드(AlAsN), 알루미늄안티모니나이트라이드(AlSbN), 인듐포스포러스아세나이드(InPAs), 인듐포스포러스안티모니(InPSb), 인듐포스포러스나이트라이드(InPN), 인듐아세나이드나이트라이드(InAsN), 인듐안티모니나이트라이드(InSbN), 알루미늄갈륨포스포러스(AlGaP), 알루미늄갈륨아세나이드(AlGaAs), 알루미늄갈륨안티모니(AlGaSb), 알루미늄갈륨나이트라이드(AlGaN), 알루미늄아세나이드나이트라이드(AlAsN), 알루미늄안티모니나이트라이드(AlSbN), 인듐갈륨포스포러스(InGaP), 인듐갈륨아세나이드(InGaAs), 인듐갈륨안티모니(InGaSb), 인듐갈륨나이트라이드(InGaN), 인듐아세나이드나이트라이드(InAsN), 인듐안티모니나이트라이드(InSbN), 알루미늄인듐포스포러스(AlInP), 알루미늄인듐아세나이드(AlInAs), 알루미늄인듐안티모니(AlInSb), 알루미늄인듐나이트라이드(AlInN), 알루미늄아세나이드나이트라이드(AlAsN), 알루미늄안티모니나이트라이드(AlSbN), 알루미늄포스포러스나이트라이드(AlPN), 갈륨알루미늄포스포러스아세나이드(GaAlPAs), 갈륨알루미늄포스포러스안티모니(GaAlPSb), 갈륨인듐포스포러스아세나이드(GaInPAs), 갈륨인듐알루미늄아세나이드(GaInAlAs), 갈륨알루미늄포스포러스나이트라이드(GaAlPN), 륨알루미늄아세나이드나이트라이드(GaAlAsN), 갈륨알루미늄안티모니나이트라이드(GaAlSbN), 갈륨인듐포스포러스나이트라이드(GaInPN), 갈륨인듐아세나이드나이트라이드(GaInAsN), 갈륨인듐알루미늄나이트라이드(GaInAlN), 갈륨안티모니포스포러스나이트라이드(GaSbPN), 갈륨아세나이드포스포러스나이트라이드(GaAsPN), 갈륨아세나이드안티모니나이트라이드(GaAsSbN), 갈륨인듐포스포러스안티모니(GaInPSb), 갈륨인듐포스포러스나이트라이드(GaInPN), 갈륨인듐안티모니나이트라이드(GaInSbN), 갈륨포스포러스안티모니나이트라이드(GaPSbN), 인듐알루미늄포스포러스아세나이드(InAlPAs), 인듐알루미늄포스포러스나이트라이드(InAlPN), 인듐포스포러스아세나이드나이트라이드(InPAsN), 인듐알루미늄안티모니나이트라이드(InAlSbN), 인듐포스포러스안티모니나이트라이드(InPSbN), 인듐아세나이드안티모니나이트라이드(InAsSbN) 및 인듐알루미늄포스포러스안티모니(InAlPSb) 중 하나 이상을 포함하는 것일 수 있으나, 이제 제한되지는 않는다.
본 발명의 일측면에 있어서, 14족-16족계 화합물은 틴옥사이드(SnO), 틴설파이드(SnS), 틴셀레나이드(SnSe), 틴텔레나이드(SnTe), 리드설파이드(PbS), 리드셀레나이드(PbSe), 리드텔레나이드(PbTe), 저마늄옥사이드(GeO), 저마늄설파이드(GeS), 저마늄셀레나이드(GeSe), 저마늄텔레나이드(GeTe), 틴셀레늄설파이드(SnSeS), 틴셀레늄텔레나이드(SnSeTe), 틴설파이드텔레나이드(SnSTe), 리드셀레늄설파이드(PbSeS), 리드셀레늄텔레나이드(PbSeTe), 리드설파이드텔레나이드(PbSTe), 틴리드설파이드(SnPbS), 틴리드셀레나이드(SnPbSe), 틴리드텔레나이드(SnPbTe), 틴옥사이드설파이드(SnOS), 틴옥사이드셀레나이드(SnOSe), 틴옥사이드텔레나이드(SnOTe), 저마늄옥사이드설파이드(GeOS), 저마늄옥사이드셀레나이드(GeOSe), 저마늄옥사이드텔레나이드(GeOTe), 틴리드설파이드셀레나이드(SnPbSSe), 틴리드셀레늄텔레나이드(SnPbSeTe) 및 틴리드설파이드텔레나이드(SnPbSTe) 중 하나 이상을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 일측면에 있어서, 수용성 리간드 층에 존재하는 수용성 리간드는 실리카, PEG(polyethylene glycol), 폴리에틸렌이민(polyethylenimine, PEI), 머캡토 프로피온산(MPA), 시스테아민(cysteamine), 메르캡토 아세트산(mercapto-acetic acid), 머캡토 운데카놀(mercapto-undecanol), 2-머캡토 에탄올(2-mercapto-ethanol), 1-티오-글리세롤(1-thio glycerol), 데옥시리보뉴클레익 에시드 (DNA), 머캡토 아세트산(mercapto acetic acid), 머캡토 운데카노산(mercapto-undecanoic acid), 1-머캡토-6-페닐 헥산 (1-mercapto-6-phenyl-hexane), 1,16-디머캡토-헥사데칸(1,16-dimecapto-hexadecane), 18-머캡토-옥타데실아민(18-mercapto-octadecyl amine), 트리옥틸포스핀(tri-octyl phosphine), 6-머캡토-헥산(6-mercapto-hexane), 6-머캡토-헥사노익 산(6-mercapto-hexanoic acid), 16-머캡토-헥사데카노익 산(16-mercapto-hexadecanoic acid), 18-머캡토-옥타데실아민(18-mercapto-octadecyl amine), 6-머캡토-헥실아민(6-mercapto-hexyl amine) 또는 8-히드록시-옥틸티올(8-hydroxy-octylthiol), 1-싸이오-글리세롤(1-thio-glycerol), 머캡토 아세트산(mercapto-acetic acid), 머캡토운데카노산(mercapto-undecanoic acid), 하이드록사메이트(hydroxamate), 하이드록사믹 산의 유도체 에틸렌디아민(ethylene diaminie), 글루타티온(Glutathione), N-아세틸시스테인(N-acetylcystein), 티옥산, 티오프로닌(tiopronin), 머캡토숙신산(mercaptosuccinic acid), 디티오트레이톨(dithiothreitol), 디히드로리포산(dihydrolipoic acid), 및 부실라민(Bucillamine)로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 일측면에 있어서, 양자점은 CdSe 및 ZnS로 이루어진 것일 수 있다.
본 발명의 일측면에 있어서, 양자점의 평균 직경은 1 내지 50 nm일 수 있으며, 구체적으로 1 내지 30 nm 또는 1 내지 20 nm일 수 있다. 여기서 양자점의 평균 직경은 위 범위 내에 존재하는 모든 정수 값의 범위에 해당할 수 있다. 구체적으로 양자점의 평균 직경은 1 nm 이상, 2 nm 이상, 3 nm 이상, 4 nm 이상, 5 nm 이상, 6 nm 이상, 7 nm 이상, 8 nm 이상, 9 nm 이상, 10 nm 이상, 15 nm 이상 이거나 50 nm 이하, 40 nm 이하, 35 nm 이하, 30 nm 이하, 25 nm 이하, 20 nm 이하, 19 nm 이하, 18 nm 이하, 17 nm 이하, 16 nm 이하, 15 nm 이하, 14 nm 이하, 13 nm 이하, 12 nm 이하, 11 nm 이하, 또는 10 nm 이하일 수 있다.
본 발명의 일측면에 있어서, 양자점 비드의 평균 직경은 50 nm 내지 2 μm일 수 있다. 여기서 양자점 비드의 평균 직경은 위 범위 내에 존재하는 모든 정수 값의 범위에 해당할 수 있다. 구체적으로 양자점 비드의 평균 직경은 50 nm 이상, 100 nm 이상, 120 nm 이상, 140 nm 이상, 160 nm 이상, 180 nm 이상, 200 nm 이상, 250 nm 이상, 300 nm 이상, 400 nm 이상, 450 nm 이상, 500 nm 이상, 700 nm 이상, 900 nm 이상, 또는 1 μm 이상 일 수 있으며, 2 μm 이하, 1.5 μm 이하, 1 μm 이하, 900 nm 이하, 800 nm 이하, 750 nm 이하, 700 nm 이하, 650 nm 이하, 600 nm 이하, 550 nm 이하, 500 nm 이하, 450 nm 이하, 400 nm 이하, 350 nm 이하, 또는 300 nm 이하 일 수 있다. 양자점 비드의 평균 직경이 1 μm를 초과하는 경우에는 측면 유동센서에서 사용시 비드가 이동하기 힘들어 사용하기 부적절하다.
본 발명의 일측면에 있어서, 항원은 C 반응성 단백질(C-reactive protein; "CRP"), 인플루엔자(Influenza), 말라리아(Malaria), C형 간염 바이러스(Hepatitis C virus; "HCV"), 인간 면역 결핍 바이러스(human immunodeficiency virus; "HIV"), B형 간염 바이러스(Heptatitis B virus "HBV"), 크레아틴 키나아제 MB(Creatin kinase MB; "CK-MB"), 트로포닌 I(Troponin I), 미오글로빈(Myoglobin), 전립선 특이항원(prostate specific antigen; "PSA"), 알파태아단백(alpha-fetoprotein; "AFP"), 발암배아성항원(Carcinoembryonic antigen; "CEA"), 갑상선 자극 호르몬(thyroid stimulating hormone; "TSH"), 융모막 젖샘자극 호르몬(chorionic somatomammotropin hormone; "CSH"), 인간 융모성 고나도트로핀(Human chorionic gonadotropin; "hCG"), 코르티솔(Cortisol), 프로게스테론(Progesterone), 및 테스토스테론(Testosterone)으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다.
본 발명의 일측면에 있어서, 제1항체는 다클론(polyclonal) 항-CRP 항체, 다클론 항-인플루엔자 항체, 다클론 항-말라리아 항체, 다클론 항-HCV 항체, 다클론 항-HIV 항체, 다클론 항-HBV 항체, 다클론 항-CK-MB 항체, 다클론 항-트로포닌 I 항체, 다클론 항-미오글로빈 항체, 다클론 항-PSA 항체, 다클론 항-AFP 항체, 다클론 항-CEA 항체, 다클론 항-TSH 항체, 다클론 항-CSH 항체, 다클론 항-hCG 항체, 다클론 항-코르티솔 항체, 다클론 항-프로게스테론 항체, 및 다클론 항-테스토스페론 항체로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다.
본 발명의 일측면에 있어서, 제2항체는 단클론(monoclonal) 항-CRP 항체, 단클론 항-인플루엔자 항체, 단클론 항-말라리아 항체, 단클론 항-HCV 항체, 단클론 항-HIV 항체, 단클론 항-HBV 항체, 단클론 항-CK-MB 항체, 단클론 항-트로포닌 I 항체, 단클론 항-미오글로빈 항체, 단클론 항-PSA 항체, 단클론 항-AFP 항체, 단클론 항-CEA 항체, 단클론 항-TSH 항체, 단클론 항-CSH 항체, 단클론 항-hCG 항체, 단클론 항-코르티솔 항체, 단클론 항-프로게스테론 항체, 및 단클론 항-테스토스페론 항체로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다.
본 발명의 일측면에 있어서, 생체 시료는 소변, 혈액, 혈청, 혈장, 및 타액으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은 일측면에 있어서, (a) 제1투입구에 생체 시료를 주입하는 단계; (b) 주입된 생체 시료가 전개하면서 그 시료 내의 타겟 항원이 컨쥬케이트 패드에서 제1항체를 가지는 링커와 결합하는 단계; (c) 항원-링커 복합체가 테스트 영역에 고정화된 제2항체와 결합하는 단계; (d) 제2투입구에 제2항체를 가지는 양자점 비드를 주입하는 단계; 및 (e) 양자점 비드가 전개하면서 테스트 영역에 존재하는 항원-링커 복합체와 결합하는 단계를 포함하는 생체 시료 내의 타겟 항원에 대한 면역크로마토그래피 검출 방법에 관한 것일 수 있다.
본 발명은 일측면에 있어서, (a) 제1투입구에 생체 시료를 주입하는 단계; (b) 주입된 생체 시료가 전개하면서 그 시료 내의 타겟 항원이 링커 패드를 통과하여 제1항체를 가지는 링커와 결합하는 단계; (c) 항원-링커 복합체가 테스트 영역에 고정화된 제2항체와 결합하는 단계; (d) 제2투입구에 완충액을 주입하는 단계 또는 완충액을 포함하는 용기를 외력으로 파괴하여 완충액을 양자점 패드로 방출하는 단계; 및 (e) 완충액이 전개하면서 제2항체를 가지는 양자점 비드를 테스트 영역으로 이동시키고, 양자점 비드가 테스트 영역에 존재하는 항원-링커 복합체와 결합하는 단계를 포함하는 생체 시료 내의 타겟 항원에 대한 면역크로마토그래피 검출 방법에 관한 것일 수 있다.
본 발명의 일측면에 있어서, 면역크로마토그래피 검출 방법은 (e) 단계 이후에 (f) 테스트 영역에 자외선을 조사하여 양자점 비드의 형광을 측정하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 일측면에 있어서, 면역크로마토그래피 검출 방법은 (d) 단계 이전에 테스트 영역을 세척하는 단계를 더 포함할 수 있다. 이러한 세척 단계는 테스트 영역에서 반응하지 않은 물질(예를 들어, 항원, 및 항원-링커 복합체)을 세척하는 것일 수 있다.
본 발명은 일측면에 있어서, 본 발명의 일측면에 따른 면역크로마토그래피 검출 방법을 이용하고, 측정된 형광 검출 정보로부터 타겟 항원에 대한 환자의 상태를 결정하는 단계를 더 포함하는 타겟 항원과 관련된 질병, 질환 또는 상태의 진단 방법에 관한 것일 수 있다.
본 발명은 일측면에 있어서, 생체 시료 내의 항원과 제1항체를 가지는 링커를 접촉시키는 단계; 상기 항원-링커 복합체에 제2항체를 가지는 양자점 비드를 접촉시키는 단계; 및 항원-링커-양자점 비드의 샌드위치 구조를 형성하는 단계를 포함하는 양자점 비드를 이용한 바이오 센서의 형광 검출 강도 또는 민감도 증폭 방법에 관한 것일 수 있다.
본 발명은 일측면에 있어서, 본 발명의 일측면에 따른 면역크로마토그래피 검출 방법을 이용하는 측면유동면역 검출장치에 관한 것일 수 있다.
본 발명은 일측면에 있어서, 제1항체를 가지는 링커를 포함하는 링커 패드; 제2항체를 가지는 양자점 비드를 포함하는 양자점 비드 패드; 제2항체가 고정화된 테스트 영역을 포함하는 테스트 패드; 및 테스트 패드와 연결된 흡착 패드를 포함하는 생리물질 검출을 위한 바이오 진단 장치에 관한 것일 수 있다. 본 발명의 일측면에 있어서, 흡착 패드는 유체(예를 들어, 시료 및 완충액)를 전개시키는 모세관힘을 부여하는 것일 수 있다. 본 발명의 일측면에 있어서, 유체는 압력에 의해 흡착 패드로 이동하는 것일 수 있다.
본 발명의 일측면에 있어서, 바이오 진단 장치는 테스트 영역에 빛을 조사하는 광 조사 유닛을 더 포함할 수 있다. 본 발명의 일측면에 있어서, 광 조사 유닛은 자외선을 방출하는 것일 수 있으며, 광 조사 유닛은 테스트 패드에 존재하는 테스트 영역에 자외선과 같은 광을 직접 조사한다. 본 발명의 일측면에 있어서, 광 조사 유닛은 테스트 패드에서 유체의 흐름에 간섭하지 않는 위치에 존재할 수 있고, 광 조사는 테스트 영역에서의 항원-항체 반응에 간섭하지 않는 범위, 강도 및 시간으로 수행될 수 있다. 이러한 광 조사 유닛은 테스트 영역에서의 항원-항체 반응을 쉽게 확인할 수 있게 할 수 있으며, 또한 테스트 영역에서 양자점 비드의 형광을 유발한다. 이에 따라 타겟 항원의 존재 여부를 측정/검출할 수 있다.
본 발명의 일측면에 있어서, 바이오 진단 장치는 생리물질을 검출하고자 하는 대상체의 생체 시료가 투입되는 제1투입구, 및 완충액이 투입되는 제2투입구 또는 완충액을 포함하는 완충액 용기를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 일측면에 있어서, 완충액 용기는 완충액을 포함하되 외력에 의해 파괴되어 완충액을 양자점 비드 패드로 방출하는 것일 수 있다. 본 발명의 일측면에 있어서, 완충액 용기는 완충액을 양자점 비드 패드로 전개시키고자 할 때 외력에 의해 파괴될 수 있고, 그 후 완충액은 용기 밖으로 방출된다. 외력은 예를 들어 손가락에 의한 압력이나 완충액 용기를 파괴하기 위한 구조 또는 수단에 의해 가해지는 모든 힘을 의미한다. 본 발명의 일측면에 있어서, 완충액 용기는 양자점 비드 멤브레인 채널 또는 세척 멤브레인 채널의 말단에 존재할 수 있다.
본 발명의 일측면에 있어서, 제1투입구로 투입된 생체 시료는 링커 패드를 통과하고, 이 때 생체 시료에 존재하는 타겟 항원이 링커 패드에 존재하는 링커와 반응/결합하고, 그 항원-링커 복합체는 다시 테스트 영역에 존재하는 제2항체와 반응/결합할 수 있으며, 제2항체-항원-링커 복합체가 테스트 영역에 형성될 수 있다. 본 발명의 일측면에 있어서, 제2투입구로 투입된 완충액 또는 완충액 용기로부터 전개된 완충액은 양자점 비드 패드를 통과하고, 양자점 비드는 완충액과 함께 테스트 영역에 도달하여 제2항체-항원-링커 복합체와 반응/결합하고, 제2항체-항원-링커-양자점 비드 복합체가 테스트 영역에 형성될 수 있다.
본 발명의 일측면에 있어서, 링커 패드는 제1투입구와 연결된 것이고, 양자점 비드 패드는 제2투입구 또는 완충액 용기와 연결된 것일 수 있다. 여기서 연결되었다는 것은 각 투입구 또는 용기를 통해 시료 또는 양자점 비드를 이동시키는 완충액이, 투입 또는 주입되어 링커 패드 또는 양자점 비드 패드를 통과할 수 있도록 위치하는 것을 의미할 수 있다.
본 발명의 일측면에 있어서, 제1투입구 및 링커 패드는 링커 멤브레인 채널에 존재하고, 제2투입구 또는 완충액 용기, 및 양자점 비드 패드는 양자점 비드 멤브레인 채널에 존재하며, 테스트 영역은 링커 멤브레인 채널에 존재하며, 링커 멤브레인 채널과 양자점 비드 멤브레인 채널은 테스트 영역에서 서로 만나는 것일 수 있다. 링커 멤브레인 채널과 양자점 비드 멤브레인 채널은 도 7, 도 8a 내지 도 8c에서와 같이 양자점 비드가 테스트 영역으로 잘 전개될 수 있도록 서로 형성 또는 배열될 수 있다. 여기서 각 멤브레인 채널은 시료 또는 양자점 비드를 이동시키는 완충액과 같은 유체가 흘러가는 단위 구조를 의미하는 것일 수 있다.
본 발명의 일측면에 있어서, 링커 멤브레인 채널은 제1투입구와 링커 패드를 연결하는 시료 패드를 더 포함하고, 양자점 비드 멤브레인 채널은 제2투입구 또는 완충액 용기와 양자점 비드 패드를 연결하는 완충액 패드를 더 포함하는 것일 수 있다. 본 발명의 일측면에 있어서, 제1투입구는 바이오 진단 장치에서 링커 패드가 외부에 노출되도록 구성될 수 있고, 시료는 제1투입구를 통해 노출된 링커 패드로 투입될 수 있다. 본 발명의 일측면에 있어서, 제2투입구는 바이오 진단 장치에서 완충액 패드가 외부에 노출되도록 구성될 수 있고, 완충액은 제2투입구를 통해 노출된 완충액 패드로 투입될 수 있다.
본 발명의 일측면에 있어서, 각 멤브레인 채널에 존재하는 투입구 또는 완충액 용기(예를 들어, 링커 멤브레인 채널의 제1투입구, 양자점 비드 멤브레인 채널의 제2투입구 또는 완충액 용기, 및 세척 멤브레인 채널의 제3투입구 또는 세척 완충액 용기)는 바이오 진단 장치의 같은 쪽 말단에 존재하거나 또는 반대 쪽 말단에 존재하는 것일 수 있다.
본 발명의 일측면에 있어서, 각 멤브레인 채널(예를 들어, 링커 멤브레인 채널, 양자점 비드 멤브레인 채널, 및 세척 멤브레인 채널)에서 생체 시료 및 완충액인 유체의 흐름은 서로 같은 방향이거나 또는 다른 방향이며, 유체의 흐름은 흡착 패드를 향하는 것일 수 있다. 구체적으로 본 발명의 일측면에 있어서, 각 멤브레인 채널이 하나의 흡착 패드를 포함하는 경우 유체의 흐름은 서로 같은 방향이고, 각 멤브레인 채널이 각자 별도의 흡착패드를 포함하는 경우 유체의 흐름은 서로 같은 방향이거나 또는 다른 방향일 수 있다.
본 발명의 일측면에 있어서, 생체 시료는 완충액에 의해 이동하는 양자점 비드보다 테스트 영역에 먼저 도달할 수 있다.
본 발명의 일측면에 있어서, 제1투입구가 제2투입구 또는 완충액 용기보다 테스트 영역에 더 가깝게 존재하고, 이에 따라 생체 시료가 양자점 비드보다 테스트 영역에 먼저 도달하는 것일 수 있다. 본 발명의 일측면에 있어서, 링커 멤브레인 채널과 양자점 비드 멤브레인 채널은 그 길이에 차이가 있을 수 있으며, 이러한 차이로 인해 생체 시료가 제1항체를 가지는 링커와 결합하고 테스트 영역에 고정된 제2항체와 결합한 후에, 완충액을 따라 이동하는 양자점 비드가 테스트 영역에 도달하여 항원-링커 복합체와 결합할 수 있다.
본 발명의 일측면에 있어서, 흡착 패드는 바이오 진단 장치에 존재하는 멤브레인 채널(예를 들어, 링커 멤브레인 채널, 양자점 비드 멤브레인 채널, 및 세척 멤브레인 채널)에 하나로 존재하거나 또는 각 멤브레인 채널에 별도로 존재하는 것일 수 있다.
본 발명의 일측면에 있어서, 멤브레인 채널은 별도의 챔버로 분리된 것일 수 있다.
본 발명의 일측면에 있어서, 바이오 진단 장치에 포함된 패드들은 적층 구조로 이루어진 것일 수 있다.
본 발명의 일측면에 있어서, 바이오 진단 장치는 세척 완충액이 투입되는 제3투입구 또는 세척완충액 용기, 및 제3투입구 또는 세척완충액 용기와 연결된 세척 패드를 더 포함할 수 있다. 본 발명의 일측면에 있어서, 제3투입구 또는 세척완충액 용기와 세척 패드는 세척 멤브레인 채널에 존재하는 것일 수 있다. 여기서 세척 완충액은 테스트 영역에 존재하는, 반응에 참여하지 못한 물질(항원, 링커, 또는 양자점 비드 등)을 세척할 수 있다. 또한 세척완충액 용기는 상기 완충액 용기와 동일하되, 양자점 비드를 전개시키는 것이 아니라 테스트 영역을 세척하기 위한 완충액을 전개시키는 것을 의미할 수 있다. 본 발명의 일측면에 있어서, 세척 멤브레인 채널은 테스트 영역에서 다른 멤브레인 채널과 만나는 것일 수 있으며, 예를 들어, 도 7 및 도 8에서와 같이 형성 또는 배열될 수 있다.
본 발명의 일측면에 있어서, 바이오 진단 장치는 상기 측면유동면역 검출장치일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일측면에 따른 바이오 진단 장치 또는 측면유동면역 검출 장치는 도 7과 같은 모식도를 가지는 것일 수 있다.
본 발명의 일측면에 있어서, 바이오 진단 장치 또는 측면유동면역 검출 장치 내에 존재하는 각 멤브레인 채널과 이에 포함된 패드들은 도 8과 같은 모식도를 가지는 것일 수 있다.
본 발명은 일측면에 있어서, 본 발명의 바이오 진단 장치; 및 완충액을 포함하는 완충액 용기를 포함하는 바이오 진단 키트일 수 있다.
이하, 실시예 및 시험예를 들어 본 명세서의 구성 및 효과를 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 이들 실시예 및 시험예는 본 명세서에 대한 이해를 돕기 위해 예시의 목적으로만 제공된 것일 뿐 본 명세서의 범주 및 범위가 하기 예에 의해 제한되는 것은 아니다.
[제조예 1] 표면상에 항체를 갖는 양자점의 제조
(1) 지용성 양자점의 제조
3구 플라스크에, 아세트산아연(Zn(Ac)2) 1.0 g, 산화카드뮴(CdO) 0.441 g, 올레산 20 ml, 및 옥타데센(octadecene; ODE) 75 ml를 혼합하고, 150 ℃에서 1 시간 동안 질소 분위기(Nitrogen Atmosphere) 하에서 수분을 제거하였다. 그런 뒤 300 ℃로 승온 한 후 트리옥틸포스핀(Trioctylphosphine; TOP) 1 ml와 셀레늄(Se) 0.045 g을 주입한 후 3분간 가열하여 양자점 코어를 형성하였다.
이후 도데칸티올(Dodecanethiol) 0.5 ml을 상기 3구 플라스크에 첨가하고, 10 분간 반응시켰다. 그런 뒤 TOP 1 ml와 황(S) 0.025 g 이 포함된 용액을 상기 3구 플라스크의 반응구에 투입하여 20분 반응을 시켜 쉘(shell)을 형성하였다. 이후 에탄올과 톨루엔 혼합 용액으로 정제한 후 유기 용매에 녹여 1차 양자점을 수득하였다.
이렇게 수득된 1차 양자점 0.5 g, 아세트산아연 1 g, 산화카드뮴 0.21 g, 올레산 10 ml, 옥타데센 35 ml를 별도의 3구 플라스크에 넣고 300 ℃에서 30 분간 반응시켰다. 그런 뒤 옥탄티올(Octanethiol) 0.5 ml을 첨가하여 10분 동안 교반한 후, TOP 1 ml과 황 0.025 g이 포함된 용액을 3구 플라스크의 반응구에 투입하여 20분간 반응시켰다. 이후 에탄올과 톨루엔 혼합 용액으로 정제한 후 유기용매에 녹여 2차 양자점을 수득하였다. 이러한 양자점은 코어-안정층-쉘-지용성 리간드층의 구조를 가진다.
(2) 카르복실기-치환 수용성 양자점의 제조
1 ml 메르캅토프로피온산(MPA)이 포함되어 있는 반응조에 상기 2차 양자점 20 mg을 첨가하여, 60℃에서 60분 동안 반응시켜 수용성 리간드(카르복실기)를 포함하는 최종 양자점을 수득하였다.
(3) PEI-치환 수용성 양자점의 제조
PEI와 테트라히드로푸란(Tetrahydrofuran; "THF")를 혼합하여 80 mg/ml 농도의 PEI 용액을 제조하였다.
10 mg/ml의 농도인 상기 제조예 1-(1)의 2차 양자점 0.25 μL와 THF 400 μL를 혼합한 뒤, 상기 PEI-THF 용액 500 μL를 천천히 첨가한 후 상온에서 하룻밤 동안 반응시켰다. 그 후 THF를 이용하여 정제하고 증류수에 녹여 아민기를 포함하는 양자점(PEI-양자점)을 제조하였다.
(4) 항체를 갖는 양자점의 제조
제조예 1-(1) 양자점과 EDC(1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide), NHS(N-hydroxysuccinimide)를 섞어준 후 2시간 동안 상온에서 반응시켰다. 반응이 종료되면 이를 원심 분리하여 3차 증류수로 3회 세척하고 다클론 항-CRP 항체(인비트로젠사)를 양자점의 5배 농도(몰 수 대비)가 되도록 첨가한 후 1시간 동안 상온에서 반응시켰다. 반응이 종료되면 이를 원심 분리하여 3차 증류수로 3회 세척하고 소혈청알부민(BSA)을 첨가하고 1시간 동안 상온에서 반응시켰다.
반응이 종료되면 이를 원심 분리하여 3차 증류수로 3회 세척 후 1 M 트리스-완충액(pH 8), 0.1%의 트윈20, 및 0.1%의 트리톤-X-100 1ml을 포함하는 용액 중에 분산시켜 보관하였다.
[제조예 2] 표면상에 항체를 갖는 양자점 비드의 제조
(1) 실리카 입자 지지체의 합성 및 표면개질
실리카 기반 나노입자는 스퇴버방법에 따라 합성하며 삼각 플라스크에 먼저 NH4OH, EtOH, H2O를 3:60:1 ml의 비율로 교반 한 후, 상기 반응물에 TEOS(tetraethylorthosilicate)를 2 ml 첨가하고, 50 ℃에서 교반하면서 18시간 이상 반응시켰다. 이때 원하는 크기에 따라서 반응시간과 혼합 비율을 조절할 수 있다. 그런 뒤 에탄올을 이용하여 원심분리기를 통해 최종 시료를 얻었다. 여기서 대략 200 nm의 실리카 비드를 얻을 수 있었다.
그런 뒤 표면과 양자점의 반응을 위해 반응성 작용기인 3-머캅토프로필트리메톡시실란(3-mercaptopropyltrimethoxysilane, MPTS), NH4OH를 각각 180 μL 투입하고 12시간에서 24시간 동안 반응시켰다. 그런 뒤 에탄올을 이용하여 원심분리기를 통해 정제하여 표면이 개질된 실리카 입자 지지체를 수득하였다.
(2) 지지체에 양자점 결합
제조예 1-(1) 양자점과 표면개질된 실리카 지지체 비율을 50:100mg 비율로 하고, 클로로포름의 부피를 이 혼합물에 대해 2배 첨가한 다음, 교반 후 30분 동안 반응시켰다. 반응 후 양자점 비드를 수득하였다.
(3) 양자점 비드의 표면 개질
제조예 2-(2)에서 합성한 CdSe/ZnS 양자점 비드와 MPA를(50mg: 20 μL), 클로로포름과 에탄올을 혼합하여 (2ml : 2ml) 믹싱을 통해 10시간 동안 반응시켜 최종 양자점 비드의 바깥 표면에 수용성 리간드인 카르복실 관능기를 부착, 개질한 다음, 에탄올과 원심분리기를 이용하여 정제하였다.
(4) 항체를 갖는 양자점 비드의 제조
EDC, NHS 각각 100 nmol을 30 μL PBS(pH5, 100 nmol/30 μL)에 분산시켰다.
제조예 2-(3)에서 합성한 양자점 비드(-COOH) 0.1 nmol이 들어 있는 1.5 ml 튜브에서 PBS 에 분산시킨 EDC, NHS 각각을 30 μL씩 넣고 2시간 동안 와동기(vortex)에서 반응시켰다.
반응이 끝나면 원심 분리하여, 양자점 비드(-COOH)를 스핀다운(spin down) 시킨 다음 PBS 150 μL에 분산시켰다. 이후 단클론 또는 다클론 항-CRP 항체(인비트로젠사)를 양자점 비드(-COOH) 대비 10배 농도(몰 수 대비)가 되도록 넣은 후 1시간 동안 반응시켰다.
반응이 끝나면 TPBS(Tween20 Phosphate buffered saliane)으로 2회, PBS(pH7.4)로 1회 세척하였다. 이후 5% BSA 1ml에 분산시킨 후 1시간 동안 와동기 에서 반응시켰다. 반응이 끝나면 TPBS로 2회, PBS(pH7.4)로 1회 세척하였다. 최종적으로 1M 트리스-완충액 (pH8), 0.1% 트윈20, 0.1% 및 트리톤 X-100 1ml를 포함하는 용액 중에 분산시켜 보관하였다.
[시험예 1] 양자점 및 양자점 비드의 특성 확인
(1) 양자점의 제타전위, 및 양자점과 양자점 비드의 양자효율
제조예 1-(2), 1-(3)의 양자점에 대하여 제타전위를 오츠카사의 ELS-100ZS를 이용하여 측정하고 그 결과를 도 2에 나타내었다.
제조예 1-(2)의 양자점과 제조예 2-(3)의 양자점 비드의 양자효율을 오츠카사의 QE 2000 이용하여 측정하고 그 결과를 도 3에 나타내었다. 이 결과에 따르면 본원발명의 일측면에 따른 양자점, 양자점 비드인 제조예 1-(2), 제조예 2-(3)은 모두 각각 92±3 %와 83±3 %의 양자효율을 나타내었으며, 양자효율이 80%가 넘는 것으로서 우수한 효과를 나타낸다.
(3) 양자점과 양자점 비드의 크기 및 모양 확인
제조예 1-(1)의 양자점과 제조예 2-(2)의 양자점 비드의 크기와 모양을 파악하기 위해 JEOL사(社) JEM-2100F과, 히타치사의 FE-SEM을 이용하였으며 양자점의 투과전자현미경사진을 도 4a에 나타내고, 양자점 비드의 주사현미경사진을 도 4b에 나타내었다. 이러한 결과에 따르면 본원발명 일측면에 따른 양자점, 양자점 비드는 모두 균질한 크기를 가지는 구형 모양을 나타냄을 확인할 수 있다.
(4) 양자점 비드의 입도 분석(particle size analysis)
제조예 2-(2)의 양자점 비드의 입도 분석을 오츠카사의 ELS100를 이용하여 수행하고, 그 결과를 도 5에 나타내었다. 그 결과 본 발명에서 사용할 수 있는 양자점 비드는 높은 다분산성을 나타내는 것을 확인할 수 있었다. 나노 형광체는 서로 뭉쳐있으면 효율이 저하될 수 있고 비특이적 노이즈 발생의 문제를 나타낼 수 있어, 원래 크기를 유지하는지 여부가 형광체로서 사용함에 있어서 중요한 요소이다. 본 발명에서 사용할 수 있는 양자점 비드는 높은 다분산성을 나타내므로 위와 같은 문제점을 나타내지 않을 것이다.
[시험예 2] 측면유동 면역센서에서 형광 반응성 확인 실험
<비교예 1, 비교예 2>
단클론 항-CRP 항체(인비트로젠사) 3 pmol(1 μL)을 바이오센서의 니트로셀룰로오스 멤브레인 시험(NC membrane test) 영역에 주입하고 건조시켰다. 비교예 1에서는 다클론 항-CRP 항체와 결합된 제조예 1-(4)의 양자점, 비교예 2에서는 다클론 항-CRP 항체와 결합된 제조예 2-(4)의 양자점 비드를 컨쥬게이트 패드(conjugate pad)에 주입하고 건조시켰다.
CRP 항원(0.001 ng/ml, 0.1 ng/ml, 10 ng/ml)(인비트로젠사)를 제1투입구에 넣고 5분간 전개 시켰다. 전개가 끝난 후 바이오센서의 형광 강도를 QD-J7 형광 분석기(Fluorescent analyzer)를 이용하여 측정하였고, 그 결과를 도 6에 그래프로 나타내었다.
<실시예>
단클론 항-CRP 항체(인비트로젠사) 3 pmol(1 μL)을 바이오센서의 니트로셀룰로오스 멤브레인 시험(NC membrane test) 영역에 주입하고 건조시켰다. 다클론 항-CRP 항체와 결합된 제조예 1-(4)의 양자점을 컨쥬게이트 패드(conjugate pad)에 주입하고 건조시켰다.
CRP 항원(0.001 ng/ml, 0.1 ng/ml, 10 ng/ml)(인비트로젠사)를 제1투입구에 넣고 5분간 전개 시킨 후 단클론 항-CRP 항체와 결합된 제조예 2-(4)의 양자점 비드를 제2투입구에 넣고 10분간 용액을 전개시켰다. 전개가 끝난 후 바이오센서의 형광 강도를 QD-J7 형광 분석기를 이용하여 측정하였고, 그 결과를 도 6에 그래프로 나타내었다.
도 6에 따르면 본원발명 일측면에 따른 양자점(링커)과 양자점 비드를 사용한 검출 방법은 항원을 검출하는 민감성, 감도 또는 형광강도가 모든 항원 농도 범위에서, 양자점(링커)과 양자점 비드를 각각 사용한 경우에 비하여 적어도 10배의 우수한 형광 강도를 나타내는 것을 확인할 수 있었다.
이러한 결과는 양자점을 단독으로 사용하는 것에 비하면 양자점 비드가 더 높은 형광성을 나타내므로 검출 강도가 현저하게 증폭되는 것을 나타낸다. 비교예 2의 양자점 비드는 비교예 1의 양자점에 비하여 양자점 수가 최소 200배에서 많게는 500배 더 많은 양자점을 포함하므로 이에 상응하도록 형광 검출 강도 또는 검출 민감도가 증가해야 하나, 도 6의 결과에 따르면 실제로는 비교예 1의 양자점을 사용한 것과 유사하다. 그 이유는 하나의 양자점 비드에 결합하는 제1항체(예를 들어 다클론 항-CRP 항체)가 양자점 수가 증가하는 만큼 유사하게 증가하여 결과적으로 검출되는 항원의 수를 감소시키는 현상으로 나타나, 검출강도가 줄어들기 때문이다. 이와 달리 본 발명의 방법에 따르면 링커인 양자점을 먼저 사용하여 항원과 결합시켜 형광 검출에 기여하는 항원 수를 증가시키고, 여기에 양자점 비드를 결합시켜 검출에 참여하는 항원의 손실 없이 검출 강도를 매우 현저하게 증폭시키는 것을 의미한다.
또한 양자점 비드를 단독으로 사용하게 되면 비드의 크기가 커서 고정화된 제2항체와 결합하기 이전에 시료의 유동에 따라서 휩쓸려 버릴 수 있으나, 링커를 이용하여 양자점 비드를 항원에 결합시키면 단독으로 사용하는 것에 비하여 양자점 비드가 안정적으로 항원에 결합할 수 있고, 이에 따라 검출 강도가 매우 현저하게 증폭되는 것을 의미한다.
이상으로 본 명세서의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며, 이에 본 명세서의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 명세서의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (43)

  1. 제1항체를 가지는 링커와 제2항체를 가지는 양자점 비드를 타겟 항원을 중심으로 결합시키는 단계를 포함하고,
    상기 링커는 양자점이고,
    상기 제1항체와 제2항체는 상기 타겟 항원의 서로 다른 부위에 특이적인 것인,
    생체 시료 내의 타겟 항원에 대한 면역크로마토그래피 검출 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 링커는 양자점 비드와 결합되기 전에 항원과 결합되어 복합체를 형성하는 것인 면역크로마토그래피 검출 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 링커는 항체와 결합될 수 있는 물질인 면역크로마토그래피 검출 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 양자점 비드에 포함된 양자점과, 링커인 양자점은 코어-안정층-쉘-수용성 리간드층 구조를 가지는 것인 면역크로마토그래피 검출 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 코어는 카드뮴(Cd) 및 셀레늄(Se) 중 하나 이상을 포함하고,
    상기 안정층은 카드뮴(Cd), 셀레늄(Se), 아연(Zn) 및 황(S) 중 하나 이상을 포함하고,
    상기 쉘은 카드뮴(Cd), 셀레늄(Se), 아연(Zn) 및 황(S) 중 하나 이상을 포함하는 것인, 면역크로마토그래피 검출 방법.
  6. 제1항에 있어서, 양자점 비드에 포함된 양자점과, 링커인 양자점은 12족-16족계 화합물, 13족-15족계 화합물 및 14족-16족계 화합물 중 하나 이상을 포함하는 것인 면역크로마토그래피 검출 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 12족-16족계 화합물은 카드뮴설파이드(CdS), 카드뮴셀레나이드(CdSe), 카드뮴텔레나이드(CdTe), 징크설파이드(ZnS), 징크셀레나이드(ZnSe), 징크텔레나이드(ZnTe), 머큐리설파이드(HgS), 머큐리셀레나이드(HgSe), 머큐리텔레나이드(HgTe), 징크옥사이드(ZnO), 카드뮴옥사이드(CdO), 머큐리옥사이드(HgO), 카드뮴셀레늄설파이드(CdSeS), 카드뮴셀레늄텔레나이드(CdSeTe), 카드뮴설파이드텔레나이드(CdSTe), 카드뮴징크설파이드(CdZnS), 카드뮴징크셀레나이드(CdZnSe), 카드뮴설파이드셀레나이드(CdSSe), 카드뮴징크텔레나이드(CdZnTe), 카드뮴머큐리설파이드(CdHgS), 카드뮴머큐리셀레나이드(CdHgSe), 카드뮴머큐리텔레나이드(CdHgTe), 징크셀레늄설파이드(ZnSeS), 징크셀레늄텔레나이드(ZnSeTe), 징크설파이드텔레나이드(ZnSTe), 머큐리셀레늄설파이드(HgSeS), 머큐리셀레늄텔레나이드(HgSeTe), 머큐리설파이드텔레나이드(HgSTe), 머큐리징크설파이드(HgZnS), 머큐리징크셀레나이드(HgZnSe), 카드뮴징크옥사이드(CdZnO), 카드뮴머큐리옥사이드(CdHgO), 징크머큐리옥사이드(ZnHgO), 징크셀레늄옥사이드(ZnSeO), 징크텔레늄옥사이드(ZnTeO), 징크설파이드옥사이드(ZnSO), 카드뮴셀레늄옥사이드(CdSeO), 카드뮴텔레늄옥사이드(CdTeO), 카드뮴설파이드옥사이드(CdSO), 머큐리셀레늄옥사이드(HgSeO), 머큐리텔레늄옥사이드(HgTeO), 머큐리설파이드옥사이드(HgSO), 카드뮴징크셀레늄설파이드(CdZnSeS), 카드뮴징크셀레늄텔레나이드(CdZnSeTe), 카드뮴징크설파이드텔레나이드(CdZnSTe), 카드뮴머큐리셀레늄설파이드(CdHgSeS), 카드뮴머큐리셀레늄텔레나이드(CdHgSeTe), 카드뮴머큐리설파이드텔레나이드(CdHgSTe), 머큐리징크셀레늄설파이드(HgZnSeS), 머큐리징크셀레늄텔레나이드(HgZnSeTe), 머큐리징크설파이드텔레나이드(HgZnSTe), 카드뮴징크셀레늄옥사이드(CdZnSeO), 카드뮴징크텔레늄옥사이드(CdZnTeO), 카드뮴징크설파이드옥사이드(CdZnSO), 카드뮴머큐리셀레늄옥사이드(CdHgSeO), 카드뮴머큐리텔레늄옥사이드(CdHgTeO), 카드뮴머큐리설파이드옥사이드(CdHgSO), 징크머큐리셀레늄옥사이드(ZnHgSeO), 징크머큐리텔레늄옥사이드(ZnHgTeO) 및 징크머큐리설파이드옥사이드(ZnHgSO) 중 하나 이상을 포함하는 것인 면역크로마토그래피 검출 방법.
  8. 제6항에 있어서, 상기 13족-15족계 화합물은 갈륨포스포러스(GaP), 갈륨아세나이드(GaAs), 갈륨안티모니(GaSb), 갈륨나이트라이드(GaN), 알루미늄포스포러스(AlP), 알루미늄아세나이드(AlAs), 알루미늄안티모니(AlSb), 알루미늄나이트라이드(AlN), 인듐포스포러스(InP), 인듐아세나이드(InAs), 인듐안티모니(InSb), 인듐나이트라이드(InN), 갈륨포스포러스아세나이드(GaPAs), 갈륨포스포러스안티모니(GaPSb), 갈륨포스포러스나이트라이드(GaPN), 갈륨아세나이드나이트라이드(GaAsN), 갈륨안티모니나이트라이드(GaSbN), 알루미늄포스포러스아세나이드(AlPAs), 알루미늄포스포러스안티모니(AlPSb), 알루미늄포스포러스나이트라이드(AlPN), 알루미늄아세나이드나이트라이드(AlAsN), 알루미늄안티모니나이트라이드(AlSbN), 인듐포스포러스아세나이드(InPAs), 인듐포스포러스안티모니(InPSb), 인듐포스포러스나이트라이드(InPN), 인듐아세나이드나이트라이드(InAsN), 인듐안티모니나이트라이드(InSbN), 알루미늄갈륨포스포러스(AlGaP), 알루미늄갈륨아세나이드(AlGaAs), 알루미늄갈륨안티모니(AlGaSb), 알루미늄갈륨나이트라이드(AlGaN), 알루미늄아세나이드나이트라이드(AlAsN), 알루미늄안티모니나이트라이드(AlSbN), 인듐갈륨포스포러스(InGaP), 인듐갈륨아세나이드(InGaAs), 인듐갈륨안티모니(InGaSb), 인듐갈륨나이트라이드(InGaN), 인듐아세나이드나이트라이드(InAsN), 인듐안티모니나이트라이드(InSbN), 알루미늄인듐포스포러스(AlInP), 알루미늄인듐아세나이드(AlInAs), 알루미늄인듐안티모니(AlInSb), 알루미늄인듐나이트라이드(AlInN), 알루미늄아세나이드나이트라이드(AlAsN), 알루미늄안티모니나이트라이드(AlSbN), 알루미늄포스포러스나이트라이드(AlPN), 갈륨알루미늄포스포러스아세나이드(GaAlPAs), 갈륨알루미늄포스포러스안티모니(GaAlPSb), 갈륨인듐포스포러스아세나이드(GaInPAs), 갈륨인듐알루미늄아세나이드(GaInAlAs), 갈륨알루미늄포스포러스나이트라이드(GaAlPN), 륨알루미늄아세나이드나이트라이드(GaAlAsN), 갈륨알루미늄안티모니나이트라이드(GaAlSbN), 갈륨인듐포스포러스나이트라이드(GaInPN), 갈륨인듐아세나이드나이트라이드(GaInAsN), 갈륨인듐알루미늄나이트라이드(GaInAlN), 갈륨안티모니포스포러스나이트라이드(GaSbPN), 갈륨아세나이드포스포러스나이트라이드(GaAsPN), 갈륨아세나이드안티모니나이트라이드(GaAsSbN), 갈륨인듐포스포러스안티모니(GaInPSb), 갈륨인듐포스포러스나이트라이드(GaInPN), 갈륨인듐안티모니나이트라이드(GaInSbN), 갈륨포스포러스안티모니나이트라이드(GaPSbN), 인듐알루미늄포스포러스아세나이드(InAlPAs), 인듐알루미늄포스포러스나이트라이드(InAlPN), 인듐포스포러스아세나이드나이트라이드(InPAsN), 인듐알루미늄안티모니나이트라이드(InAlSbN), 인듐포스포러스안티모니나이트라이드(InPSbN), 인듐아세나이드안티모니나이트라이드(InAsSbN) 및 인듐알루미늄포스포러스안티모니(InAlPSb) 중 하나 이상을 포함하는 것인 면역크로마토그래피 검출 방법.
  9. 제6항에 있어서, 상기 14족-16족계 화합물은 틴옥사이드(SnO), 틴설파이드(SnS), 틴셀레나이드(SnSe), 틴텔레나이드(SnTe), 리드설파이드(PbS), 리드셀레나이드(PbSe), 리드텔레나이드(PbTe), 저마늄옥사이드(GeO), 저마늄설파이드(GeS), 저마늄셀레나이드(GeSe), 저마늄텔레나이드(GeTe), 틴셀레늄설파이드(SnSeS), 틴셀레늄텔레나이드(SnSeTe), 틴설파이드텔레나이드(SnSTe), 리드셀레늄설파이드(PbSeS), 리드셀레늄텔레나이드(PbSeTe), 리드설파이드텔레나이드(PbSTe), 틴리드설파이드(SnPbS), 틴리드셀레나이드(SnPbSe), 틴리드텔레나이드(SnPbTe), 틴옥사이드설파이드(SnOS), 틴옥사이드셀레나이드(SnOSe), 틴옥사이드텔레나이드(SnOTe), 저마늄옥사이드설파이드(GeOS), 저마늄옥사이드셀레나이드(GeOSe), 저마늄옥사이드텔레나이드(GeOTe), 틴리드설파이드셀레나이드(SnPbSSe), 틴리드셀레늄텔레나이드(SnPbSeTe) 및 틴리드설파이드텔레나이드(SnPbSTe) 중 하나 이상을 포함하는 것인 면역크로마토그래피 검출 방법.
  10. 제6항에 있어서, 양자점 비드에 포함된 양자점과, 링커인 양자점은 CdSe 및 ZnS로 이루어진 것인 면역크로마토그래피 검출 방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 링커의 평균 직경은 1 내지 300 nm인 면역크로마토그래피 검출 방법.
  12. 제1항에 있어서, 상기 링커의 평균 직경은 1 내지 100nm인 면역크로마토그래피 검출 방법.
  13. 제1항에 있어서, 상기 양자점 비드의 평균 직경은 50 nm 내지 2 μm인 면역크로마토그래피 검출 방법.
  14. 제1항에 있어서, 상기 양자점 비드의 평균 직경은 50 nm 내지 1 μm인 면역크로마토그래피 검출 방법.
  15. 제1항에 있어서, 상기 양자점의 평균 직경은 1 내지 50 nm인 면역크로마토그래피 검출 방법.
  16. 제1항에 있어서, 항원은 C 반응성 단백질(C-reactive protein; "CRP"), 인플루엔자(Influenza), 말라리아(Malaria), C형 간염 바이러스(Hepatitis C virus; "HCV"), 인간 면역 결핍 바이러스(human immunodeficiency virus; "HIV"), B형 간염 바이러스(Heptatitis B virus "HBV"), 크레아틴 키나아제 MB(Creatin kinase MB; "CK-MB"), 트로포닌 I(Troponin I), 미오글로빈(Myoglobin), 전립선 특이항원(prostate specific antigen; "PSA"), 알파태아단백(alpha-fetoprotein; "AFP"), 발암배아성항원(Carcinoembryonic antigen; "CEA"), 갑상선 자극 호르몬(thyroid stimulating hormone; "TSH"), 융모막 젖샘자극 호르몬(chorionic somatomammotropin hormone; "CSH"), 인간 융모성 고나도트로핀(Human chorionic gonadotropin; "hCG"), 코르티솔(Cortisol), 프로게스테론(Progesterone), 및 테스토스테론(Testosterone)으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상인 면역크로마토그래피 검출 방법.
  17. 제1항에 있어서, 제1항체는 다클론 항-CRP 항체, 다클론 항-인플루엔자 항체, 다클론 항-말라리아 항체, 다클론 항-HCV 항체, 다클론 항-HIV 항체, 다클론 항-HBV 항체, 다클론 항-CK-MB 항체, 다클론 항-트로포닌 I 항체, 다클론 항-미오글로빈 항체, 다클론 항-PSA 항체, 다클론 항-AFP 항체, 다클론 항-CEA 항체, 다클론 항-TSH 항체, 다클론 항-CSH 항체, 다클론 항-hCG 항체, 다클론 항-코르티솔 항체, 다클론 항-프로게스테론 항체, 및 다클론 항-테스토스페론 항체로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상인 면역크로마토그래피 검출 방법.
  18. 제1항에 있어서, 제2항체는 단클론 항-CRP 항체, 단클론 항-인플루엔자 항체, 단클론 항-말라리아 항체, 단클론 항-HCV 항체, 단클론 항-HIV 항체, 단클론 항-HBV 항체, 단클론 항-CK-MB 항체, 단클론 항-트로포닌 I 항체, 단클론 항-미오글로빈 항체, 단클론 항-PSA 항체, 단클론 항-AFP 항체, 단클론 항-CEA 항체, 단클론 항-TSH 항체, 단클론 항-CSH 항체, 단클론 항-hCG 항체, 단클론 항-코르티솔 항체, 단클론 항-프로게스테론 항체, 및 단클론 항-테스토스페론 항체로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상인 면역크로마토그래피 검출 방법.
  19. 제1항에 있어서, 생체 시료는 소변, 혈액, 혈청, 혈장, 및 타액으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 면역크로마토그래피 검출 방법.
  20. (a) 제1투입구에 생체 시료를 주입하는 단계;
    (b) 주입된 생체 시료가 전개하면서 그 시료 내의 타겟 항원이 컨쥬케이트 패드에서 제1항체를 가지는 링커와 결합하는 단계;
    (c) 항원-링커 복합체가 테스트 영역에 고정화된 제2항체와 결합하는 단계;
    (d) 제2투입구에 제2항체를 가지는 양자점 비드를 주입하는 단계; 및
    (e) 양자점 비드가 전개하면서 테스트 영역에 존재하는 항원-링커 복합체와 결합하는 단계를 포함하고,
    상기 링커는 양자점이고,
    상기 제1항체와 제2항체는 상기 타겟 항원의 서로 다른 부위에 특이적인 것인,
    생체 시료 내의 타겟 항원에 대한 면역크로마토그래피 검출 방법.
  21. 제20항에 있어서, (e)단계 이후에 (f) 테스트 영역에 자외선을 조사하여 양자점 비드의 형광을 측정하는 단계를 더 포함하는 면역크로마토그래피 검출 방법.
  22. (a) 제1투입구에 생체 시료를 주입하는 단계;
    (b) 주입된 생체 시료가 전개하면서 그 시료 내의 타겟 항원이 링커 패드를 통과하여 제1항체를 가지는 링커와 결합하는 단계;
    (c) 항원-링커 복합체가 테스트 영역에 고정화된 제2항체와 결합하는 단계;
    (d) 제2투입구에 완충액을 주입하는 단계 또는 완충액을 포함하는 용기를 외력으로 파괴하여 완충액을 양자점 비드 패드로 방출하는 단계; 및
    (e) 완충액이 전개하면서 양자점 비드 패드에 포함된, 제2항체를 가지는 양자점 비드를 테스트 영역으로 이동시키고, 양자점 비드가 테스트 영역에 존재하는 항원-링커 복합체와 결합하는 단계를 포함하고,
    상기 링커는 양자점이고,
    상기 제1항체와 제2항체는 상기 타겟 항원의 서로 다른 부위에 특이적인 것인,
    생체 시료 내의 타겟 항원에 대한 면역크로마토그래피 검출 방법.
  23. 제22항에 있어서, (e)단계 이후에 (f) 테스트 영역에 자외선을 조사하여 양자점 비드의 형광을 측정하는 단계를 더 포함하는 면역크로마토그래피 검출 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 검출 방법을 이용하고,
    측정된 형광 검출 정보로부터 타겟 항원에 대한 환자의 상태를 결정하기 위한 정보를 제공하는 단계를 더 포함하는,
    타겟 항원과 관련된 질병, 질환 또는 상태를 진단하기 위한 정보를 제공하는 방법.
  25. 생체 시료 내의 항원과 제1항체를 가지는 링커를 접촉시키는 단계;
    항원-링커 복합체에 제2항체를 가지는 양자점 비드를 접촉시키는 단계; 및
    항원-링커-양자점 비드의 샌드위치 구조를 형성하는 단계를 포함하고,
    상기 링커는 양자점이고,
    상기 제1항체와 제2항체는 상기 타겟 항원의 서로 다른 부위에 특이적인 것인,
    양자점 비드를 이용한 바이오 센서의 형광 검출 강도 또는 민감도 증폭 방법.
  26. 제1항체를 가지는 링커를 포함하는 링커 패드,
    제2항체를 가지는 양자점 비드를 포함하는 양자점 비드 패드,
    제2항체가 고정화된 테스트 영역을 포함하는 테스트 패드, 및
    테스트 패드와 연결된 흡착 패드를 포함하고,
    상기 링커는 양자점이고,
    제1항체와 제2항체는 타겟 항원의 서로 다른 부위에 특이적으로 결합하는 것인,
    생리물질 검출을 위한 바이오 진단 장치.
  27. 제26항에 있어서, 테스트 영역에 빛을 조사하는 광 조사 유닛을 더 포함하는 바이오 진단 장치.
  28. 제27항에 있어서, 광 조사 유닛은 자외선을 방출하는 것인 바이오 진단 장치.
  29. 제26항에 있어서, 생리물질을 검출하고자 하는 대상체의 생체 시료가 투입되는 제1투입구, 및
    완충액이 투입되는 제2투입구, 또는 완충액을 포함하되 외력에 의해 파괴되어 완충액을 양자점 비드 패드로 방출하는 완충액 용기를 더 포함하고,
    링커 패드는 제1투입구와 연결된 것이고,
    양자점 비드 패드는 제2투입구 또는 완충액 용기와 연결된 것인 바이오 진단 장치.
  30. 제29항에 있어서, 제1투입구 및 링커 패드는 링커 멤브레인 채널에 존재하고, 제2투입구 및 양자점 비드 패드는 양자점 비드 멤브레인 채널에 존재하며, 테스트 영역은 링커 멤브레인 채널에 존재하며, 링커 멤브레인 채널과 양자점 비드 멤브레인 채널은 테스트 영역에서 서로 만나는 것인 바이오 진단 장치.
  31. 제30항에 있어서, 링커 멤브레인 채널은 제1투입구와 링커 패드를 연결하는 시료 패드를 더 포함하고, 양자점 비드 멤브레인 채널은 제2투입구 또는 완충액 용기와 양자점 비드 패드를 연결하는 완충액 패드를 더 포함하는 것인 바이오 진단 장치.
  32. 제30항에 있어서, 링커 멤브레인 채널과 양자점 비드 멤브레인 채널에서 제1투입구, 및 제2투입구 또는 완충액 용기는 바이오 진단 장치의 같은 쪽 말단에 존재하거나 또는 반대 쪽 말단에 존재하는 것인 바이오 진단 장치.
  33. 제30항에 있어서, 각 멤브레인 채널에서 생체 시료 및 완충액인 유체의 흐름은 서로 같은 방향이거나 또는 다른 방향이며, 유체의 흐름은 흡착 패드를 향하는 것인 바이오 진단 장치.
  34. 제29항에 있어서, 생체 시료는 완충액에 의해 이동하는 양자점 비드보다 테스트 영역에 먼저 도달하는 것인 바이오 진단 장치.
  35. 제34항에 있어서, 제1투입구가 제2투입구 또는 완충액 용기 보다 테스트 영역에 더 가깝게 존재하고, 이에 따라 생체 시료가 양자점 비드보다 테스트 영역에 먼저 도달하는 것인 바이오 진단 장치.
  36. 제30항에 있어서, 흡착 패드는 링커 멤브레인 채널과 양자점 비드 멤브레인 채널에 하나로 존재하거나 또는 각 멤브레인 채널에 별도로 존재하는 것인 바이오 진단 장치.
  37. 제30항에 있어서, 링커 멤브레인 채널과 양자점 비드 멤브레인 채널은 별도의 챔버로 분리된 것인 바이오 진단 장치.
  38. 제31항에 있어서, 바이오 진단 장치에 포함된 패드들은 적층 구조로 이루어진 것인 바이오 진단 장치.
  39. 제26항에 있어서, 세척 완충액이 투입되는 제3투입구 또는 세척완충액을 포함하되 외력에 의해 파괴되어 세척완충액을 방출하는 세척완충액 용기, 및
    제3투입구 또는 세척완충액 용기와 연결된 세척 패드를 더 포함하고,
    위 제3투입구 또는 세척완충액 용기와 세척 패드는 세척 멤브레인 채널에 존재하는 것인,
    바이오 진단 장치.
  40. 제26항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 측면유동면역 검출장치인 바이오 진단 장치.
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