KR102497718B1 - 플라보노이드 폴리페놀계 약물 자가유화 조성물, 그 제조방법, 약학적 조성물 및 용도 - Google Patents

플라보노이드 폴리페놀계 약물 자가유화 조성물, 그 제조방법, 약학적 조성물 및 용도 Download PDF

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Abstract

플라보노이드 폴리페놀계 약물-인지질 복합체를 중간물로 하는 플라보노이드 폴리페놀계 약물 자가유화 조성물은 플라보노이드 폴리페놀계 약물-인지질 복합체, 유상, 유화제 및 보조 유화제를 포함하며, 상기 플라보노이드 폴리페놀계 약물은 바이칼레인, 프로시아니딘, 퀘르세틴, 커큐민 및 레스베라트롤 중에서 선택한 1종 또는 여러 종을 포함한다. 상기 자가유화 조성물은 우수한 안정성, 높은 약물 담지량, 높은 생체이용률 등의 유익한 효과를 갖는다.

Description

플라보노이드 폴리페놀계 약물 자가유화 조성물, 그 제조방법, 약학적 조성물 및 용도
본 발명은 플라보노이드 폴리페놀계 약물 자가유화 조성물(flavonoid polyphenol drug self-emulsifying composition), 그 제조방법, 약학적 조성물 및 용도에 관한 것으로, 의약 분야에 속한다.
현재 플라보노이드 폴리페놀계 화합물은 일반적으로 크게 3가지 종류로 나뉜다: (1) 소분자의 페놀산계 물질, 예를 들어, 살리실산, 신남산, P-하이드록시신남산카페익산, 페룰산, 클로로겐산 등; (2) 폴리페놀의 중합체인 타닌: 타닌은 축합형 타닌과 가수분해형 타닌으로 나뉘는바, 전자는 프로시아니딘이라고도 하고 플라바놀계 물질이 C4-C6 또는 C4-C8 결합으로 연결되어 형성된 중합도가 상이한 폴리페놀이고, 후자는 갈산(Gallic acid) 또는 엘라그산(Ellagic acid)과 포도당 등 당류의 하이드록시기의 에스테르화에 의해 형성되며; (3) 폴리하이드록시플라보노이드계: 한 종류는 식물 색소 중 하나인 안토시아닌 글리코사이드(안토시아닌의 배당체)이고, 다른 한 종류는 좁은 의미의 플라보노이드 및 그 배당체이며，아글리콘(aglycon)은 플라보노이드, 플라보놀, 디하이드로플라보노이드, 디하이드로플라보놀, 이소플라본(Isoflavone), 디하이드로이소플라본, 칼콘(chalcone), 오론(aurone), 플라반(flavane), 안토시아닌(anthocyanin), 비플라본(biflavone) 및 플라보노이드(flavonoids)가 있다(문헌 1: 폴리페놀계 화학성분의 장내 생물변환에 대한 연구진전[C]. 중화 중의약학회 중약화학분회 제8회 학술연회, 2013).
연구에 따르면, 플라보노이드 폴리페놀계 약물은 여러 방면의 약리 작용를 가지고 있는바, 예를 들어, 항종양, 항응혈, 항균, 호르몬 조절, 항산화, 항노화, 항동맥죽상경화, 항감염, 항골다공, 항바이러스, 항미생물, 혈지 조절 및 혈당 강하 등 여러 방면에서 양호한 효과를 가지고 있다.
물리화학적성질의 제한으로 인해, 플라보노이드 폴리페놀계 약물의 경구 제제의 생체이용률은 나쁘기 때문에, 경구 치료의 효과는 나쁘게 된다. 따라서 제제학기술을 통해 경구투여의 혈액약물농도(Cmax)와 혈액노출량(AUC)을 높이는 것은 임상적으로 중요한 의의를 갖는다.
자가유화 약물전달시스템(SEDDS)은 유상, 유화제와 보조 유화제로 형성된 균일한 혼합물로서, 약물 담지 및 전달 도구로 사용할 수 있으며, 경구 투여 후 위장관 연동 및 위장관액 수성 매질 환경에서, 신속하게 자발적으로 유화되어 수중유형 에멀젼 방울을 바로 형성할 수 있다.
Wang Zhiqin 등은 다음과 같이 보도하였다: 카프릴릭/카프릭트리글리세라이드(Caprylic capric triglycerride)를 유상으로 사용하고, 폴리옥시에틸렌 40 피마자유를 유화제로 사용하며, 1,2-프로필렌글리콜을 보조 유화제로 사용하여, 프로시아니딘 원료약물을 담지하는 자가 미세유를 제조하였다. 삼자의 질량비가 1:3:1일 경우, 유화가 신속하고 약물 담지량은 10%이다. 배합 비율에 따라 폴리옥시에틸렌 40 피마자유, 1,2-프로필렌글리콜과 카프릴릭/카프릭트리글리세라이드를 칭량하여 취하고, 37°C 수욕에서 교반하여 균일하게 혼합한 다음, 처방량의 프로시아니딘을 첨가하여 용해되도록 혼합하고, 37°C에서 1시간 동안 평형시켜 프로시아니딘 자가 미세유를 얻는바, 물로 100배 희석한 후 평균 입경은 (63.6±0.7)nm 이다. (문헌 2: 중성약, 2013, 35(12):2749-2752).
Zhang Weiling 등은 다음과 같이 보도하였다: 올레산 폴리에틸렌 글리콜 글리세리드를 유상으로 사용하고, 폴리옥시에틸렌 35 피마자유을 유화제로 사용하며, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르를 보조 유화제로 사용하고, 삼자의 비율은 27.0:55.6:17.4(w:w:w)이며, 과량의 퀘르세틴(Quercetin) 원료약물과 유상, 유화제 및 보조 유화제를 60℃ 항온 수욕에 넣고 자기 교반하여, 퀘르세틴의 과포화용액을 제조하였다. 실온에서 24시간 동안 진탕하여 평형시킨 후, 4,000r/min의 조건에서 10분간 동안 원심분리하여 상층액을 취하여, 퀘르세틴 원료약물을 담지하는 자가 미세유를 제조하였다. 최대 약물량은 67.87mg/g이고, 물로 50배 희석한 후 평균 입경은 25.26nm이다(문헌 3: 산둥대학학보, 2016, 54(3): 41-49).
Li Zemin 등은 다음과 같이 보도하였다: 중쇄지방산(MCT)을 유상으로 사용하고, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유(Cremophor RH40)을 유화제로 사용하며, 폴리에틸렌 글리콜-400(PEG-400)을 보조 유화제로 사용하고, 삼자의 비율은 MCT:PEG-400:Cremophor RH40=2:2:6(w/w)이며, 과량의 커큐민(Curcumin) 원료약물을 유상, 유화제 및 보조 유화제와 균일하게 혼합하고, 5분 동안 와류 회전시킨 후, 37℃에서 피광 조건에서 48시간 동안 흔든다. 샘플을 취하여 12,000r/min 조건에서 10분간 원심분리하고 상층액을 정밀하게 취하여, 용해도가 현저히 향상된 커큐민 원료약물을 담지하는 자가 미세유를 제조하였다. 최대 약물 담지량은 55.30mg/g이고, 물로 100배 희석한 후 평균 입경은 11.8nm이다(문헌 4: 청두의학원학보, 2017, 12(2): 155-59).
Cao Lu 등은 다음과 같이 보도하였다: 글리세롤 트리아세테이트(Glycerol triacetate)를 유상으로 사용하고, Cremophor EL과 Cremophor RH40을 유화제로 사용하며, 이소프로판올을 보조 유화제로 사용하는바, 비율은 글리세롤 트리아세테이트: Cremophor EL:Cremophor RH40:이소프로판올=22:27:13.5:37.8 (w/w)이다. 37℃ 수욕 조건에서 자기 교반하여 균일하게 혼합하여 블랭크 자가 미세유를 얻는다. 블랭크 자가 미세유에 적당량의 레스베라트롤(Resveratrol)을 첨가하고, 초음파로 용해시켜, 레스베라트롤 자가 미세유를 얻는다. 약물 담지량은 45mg/g이고, 물로 100배 희석한 후 평균 입경은 15nm이다(문헌 5: Cao Lu. 레스베라트롤의 개발[D]. 허베이: 허베이의과대학, 2014).
문헌 2 내지 5에 기재된 방법에 따라 프로시아니딘, 퀘르세틴, 커큐민 및 레스베라트롤의 자가 미세유를 제조하고, 각각 4℃ 및 실온에서 5일, 1개월 및 2개월 동안 방치하고, 외관특성의 변화를 관찰하고, 물리적 안정성을 고찰한 결과, 문헌 2-5의 처방에 따라 제조한 플라보노이드 폴리페놀계 약물 자가 미세유 혼합물에는 모두 명확한 안정성 결함이 존재한다: 4℃에 방치한 후 쉽게 반고체를 형성하거나 또는 석출되고, 실온에서 특정 시간 동안 방치한 후 바로 약물 석출이 발생된다.
또한, Ke Xue 등은 다음과 같이 보도하였다: Migly-col812/Maisine35-1(1:1)을 유상으로 사용하고, Crempho EL35/Labrasol(2:1)을 유화제로 사용하며, Transcutol P를 보조 유화제로 사용하여, 처방에 따라 블랭크 SMEDDS를 제조하고, 바이칼레인(Baicalein)을 과량으로 첨가하고, 37℃ 수욕에서 교반하여 용해 시키고, 24시간 후 취출하여, 12,000 rmin-1에서 15분간 원심분리하고, 상층액을 취함으로써, 바이칼레인(baicalein) 원료약물을 담지하는 자가 미세유를 제조하여 얻는바, 최대 약물 담지량은 (18.1±1.11)mg/g이며, 정제수에서 100배 희석한 후 3분 내에 안정하고 균일한 미세유를 형성하며, 형성된 미세유의 입경은 27.2±0.56nm이다. 바이칼레인 원료약물(구강 위관)과 비교하면, 랫트(Rat)에 경구투여 후 바이칼레인 자가 미세유의 Cmax는 3.1배로 향상되고, 상대 생체이용률(AUC)은 3.77배로 증가한다(문헌 6: 중국신약잡지, 2010, 19(5): 371-395).
Wenli Liu 등은 다음과 같이 보도하였다: Caprylic capric triglyceride(ODO, 25%)을 유상으로 사용하고, Cremophor RH40(53.57%)를 유화제로 사용하며, Transcutol P(21.43%)를 보조 유화제로 사용하고, 과량의 바이칼레인 원료약물과 유상, 유화제 및 보조 유화제를 37℃ 조건에서 48시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 12,000rpm에서 20분간 원심분리하고, 상층액을 취하여, 최종적으로 바이칼레인 원료약물을 담지하는 자가 미세유를 제조하여 얻는바, 최대 약물 담지량은 (32.02)mg/g이고, 물과 접촉한 후 유화 입경은 27.54nm이다. 바이칼레인 원료약물 현탁액(0.5% 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 용액에 분산됨)과 비교하면, 랫트(Rat)에 경구투여 후 바이칼레인의 자가 미세유의 Cmax는 1.6배로 향상되고, 상대적인 생체이용률(AUC)은 2.01 배로 증가한다(문헌 7: Fitoterapia, 2012, 83:1532-1539).
문헌 6과 문헌 7에서 제조한 자가 미세유는 모두 바이칼레인의 경구 생체이용률을 현저하게 향상시키지만, 검증성 실험에 따르면, 여전히 다음과 같은 결함이 존재한다:
(1) 제조된 바이칼레인 자가 미세유는 4℃에 방치한 후 쉽게 반고체를 형성하거나 또는 석출되고, 실온에서 한달 동안 방치하면 바로 약물 석출이 발생되며;
(2) 주어진 유상, 유화제 및 보조 유화제의 조건에서, 바이칼레인의 약물 담지량을 더 증가시키기 어렵고, 약물 담지량에 대한 임상 치료학적 용량의 요구를 충족시킬 수 없으며;
(3) 바이칼레인 원료약물과 비교하면, Cmax 및 AUC 증가의 폭도는 제한적이다.
또한 Liu Changshun 등은 랫트(Rat) 체내에서의 바이칼린(BG), 바이칼린 인지질 복합체(BGPC), 바이칼린을 직접 담지한 자가 미세유 투여 시스템(BG-SMEDDS), 및 바이칼린-인지질 복합체를 중간물로 하는 자가 미세유 투여 시스템의 랫트약동학을 비교한 결과, BG에 비해 BGPC, BG-SMEDDS, BGPC-SMEDDS의 혈장 농도는 모두 증가되었으며, Cmax는 각각 BG의 3.89, 11.01, 6.70배이고, AUC0→24h는 각각 BG의 2.46배, 2.86배, 2.38배인 것으로 나타났다. 즉, Cmax: 바이칼린 자가 미세유>바이칼린-인지질 복합체의 자가 미세유>바이칼린-인지질 복합체이며, AUC0→24h: 바이칼린 자가 미세유>바이칼린-인지질 복합체>바이칼린-인지질 복합체의 자가 미세유이다.
이상적인 약물 담지 자가유화 조성물은 다음 조건을 충족해야 한다: (1) 냉장 또는 실온 조건에서 장기간 보관시, 외관이 균일한 맑고 투명한 액체이어야 하며 분층이 발생하지 않아야 한다. (2) 냉장 또는 상온 조건에서 장기간 보관시, 외관이 균일한 맑고 투명한 액체이어야 하며, 응고 또는 침전이 발생하지 않아야 하고, 약물의 분해를 줄이기 위해 사용 전 "약물 혼합물을 가열하여 녹이는"과정을 방지해야 한다. (3) 자가유화 효율이 높고, 위장 환경을 모사하여 특정량의 물을 첨가하여 희석한 후, 신속하게 자발적으로 유화되어, 나노스케일의 에멀젼 방울을 형성할 수 있어야 한다. (4) 자가유화 혼합물을 직접 경구 투여한 후, 위장관에서 자발적 유화에 의해 형성된 에멀젼 방울은 마이크론 스케일(>1μm)이 아닌 나노 스케일(1~1,000nm)이어야 한다.
약물 담지 SEDDS의 경우, 서로 다른 약물은 물리화학적 성질이 서로 다르기 때문에, 약물 담지량 및 안정성도 다르다. 또한 유상, 유화제, 보조 유화제 및 비율의 변화는 약물 담지량 및 자가유화 효율에 영향을 미치며, 더 나아가 점막 투과성 및 생체이용률에 영향을 미치지만, 이러한 영향은 종종 고정된 규칙이 없다.
본 발명자는 플라보노이드 폴리페놀계의 약물제제에 대해 심도 있는 연구를 수행한 결과, 인지질을 바이칼레인, 프로시아니딘, 퀘르세틴, 커큐민 및 레스베라트롤로부터 선택된 플라보노이드 폴리페놀계 약물과 플라보노이드 폴리페놀계 약물-인지질 복합체로 제조하고, 이를 중간물로 사용하여 제조된 자가유화 시스템은 우수한 안정성, 높은 약물 담지량 및 높은 생체이용률 등 유익한 효과가 있다는 것을 발견하였다.
이를 감안하여, 한편, 본 발명은 플라보노이드 폴리페놀계 약물 자가유화 조성물을 제공하며, 상기 플라보노이드 폴리페놀계 약물 자가유화 조성물은 플라보노이드 폴리페놀계 약물-인지질 복합체, 유상, 유화제와 보조 유화제를 포함하고, 상기 플라보노이드 폴리페놀계 약물은 바이칼레인, 프로시아니딘, 퀘르세틴, 커큐민과 레스베라트롤에서 선택되는　1종 또는 여러 종을　포함한다.
선택적으로, 상기 플라보노이드 폴리페놀계 약물은 바이칼레인, 프로시아니딘, 퀘르세틴, 커큐민과 레스베라트롤 이외의 기타 플라보노이드 폴리페놀계 약물을 더 포함할 수 있으며, 상기 기타 플라보노이드 폴리페놀계 약물은 오고닌(Wogonin), 페룰산(Ferulic acid), 카테킨(catechin), 마그놀롤(Magnolol), 호노키올(Honokiol), 아피제닌(Apigenin), 노빌레틴(Nobiletin), 로테논(Rotenone), 이소바바찰콘(Isobavachalcone), 오로이시딘(Aureusidin), 델피니딘(Delphinidin), 깅케틴(Ginkgetin) 중의 1종 또는 여러 종에서 선택된다.
바람직하게, 상기 플라보노이드 폴리페놀계 약물은 바이칼레인, 프로시아니딘, 퀘르세틴, 커큐민 또는 레스베라트롤이고; 선택적으로, 상기 플라보노이드 폴리페놀계 약물 자가유화 조성물의 약물 담지량은 10~110mg/g이고, 바람직하게 10-100mg/g이다. 선택적으로, 상기 플라보노이드 폴리페놀계 약물 자가유화 조성물의 입경은 10~1000nm이다.
선택적으로, 상기 플라보노이드 폴리페놀계 약물-인지질 복합체에서 플라보노이드 폴리페놀계 약물과 인지질의 질량비(w/w)는 1:1~1:15이고, 선택적으로 1:1~1:8이다.
상기 플라보노이드 폴리페놀계 약물-인지질 복합체는 플라보노이드 폴리페놀계 약물과 인지질 재료가 복합되어 형성되며, 선택적으로, 상기 플라보노이드 폴리페놀계 약물-인지질 복합체의 약물 복합률은 ≥80%이다.
선택적으로, 상기 플라보노이드 폴리페놀계 약물은 중약에서 추출된 플라보노이드 폴리페놀계 약물 추출물 및/또는 화학적으로 합성된 플라보노이드 폴리페놀계 약물이며;
선택적으로, 상기 바이칼레인은 인공적으로 합성된 바이칼레인일 수이며, 또는 식물에서 추출한 바이칼레인 함량이 50% 이상인 유효 조성분일 수 있으며, 또는 식물에서 추출하여 전환 또는 재결정을 거쳐 제조된 생성물일 수 있다.
선택적으로, 상기 인지질은 천연 인지질, 합성 인지질 재료 중의 1종 또는 여러 종에서 선택되고;
선택적으로, 상기 천연 인지질은 대두 인지질, 난황 인지질 중에서 선택되는 1종 또는 여러 종을 포함하고;
선택적으로, 상기 합성 인지질은 포스포글리세라이드(phosphoglyceride), 스핑고미엘린(sphingomyelin), 포스파티딜콜린(phosphatidylcholine), 포스파티딜에탄올아민(Phosphatidylethanolamine), 포스파티딜세린(Phosphatidylserine), 포스파티딜이노시톨(Phosphatidylinositol), 포스파티딜글리세롤(phosphatidylglycerol), 글리세로포스파티딘산(glycerophosphatidic acid), 디스테아로일포스파티딜콜린(distearoyl phosphatidylcholine), 디팔미토일포스파티딜콜린(dipalmitoyl phosphatidylcholine), 디팔미토일포스파티딜에탄올아민(dipalmitoyl phosphatidylethanolamine), 디미리스토일포스파티딜콜린(dimyristoyl phosphatidylcholine) 중에서 선택되는 1종 또는 여러 종을 포함하고;　바람직하게는 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜글리세롤, 글리세로포스파티딘산 중의　1종 또는 여러 종에서　선택된다.
선택적으로, 상기　유상은 식물유 및 식물유 유도체 중의　1종 또는 여러 종에서　선택되며;
선택적으로, 상기　식물유는 대두유, 옥수수유, 올리브유, 코코넛유, 땅콩유, 동백유(Camellia oil) 및 피마자유 중에서 선택되는　1종 또는 여러 종을 포함하며;
선택적으로, 식물유 유도체는 솔비탄 올레에이트(sorbitan oleate), 글리세릴 올레에이트, 글리세릴 리놀레이트(Glyceryl Linoleate), 올레산 폴리에틸렌 글리콜 글리세리드(Oleoyl polyoxyl-6 glycerides)(labrafil® 1944cs), 글리세릴 모노리놀레이트(1-Monolinolein)(Maisine35-1), 에틸올레에이트(Ethyl Oleate), 에틸리놀레이트(ethyl linoleate), C8/C10 모노글리세라이드(monoglyceride), 코코넛 오일 C8/C10 디글리세리드, 코코넛 오일 C8/C10 트리글리세리드, 카프릴릭 트리글리세리드, 카프릴릭 디글리세리드, 카프릴릭 모노글리세리드, 카프릭 모노글리세리드, 카프릭 디글리세리드, 카프릭 트리글리세리드, 카프릴릭/카프릭 모노글리세리드, 카프릴릭/카프릭 글리세리드, 카프릴릭/카프릭 트리글리세리드, 이소프로필 미리스테이트(Isopropyl myristate), 리놀레산 폴리에틸렌 글리콜 글리세리드(Labrafil® M2125CS), 라우르산 폴리에틸렌 글리콜 글리세리드(Gelucire), 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트(Capryol 90) 중에서 선택되는　1종 또는 여러 종을　포함하며;
바람직하게는, 상기　유상은 대두유, 피마자유, 에틸올레에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 카프릴릭/카프릭 글리세리드(Caprylic capric glycerride) 중의　1종 또는 여러 종에서　선택된다．
선택적으로, 상기 유화제는 카프릴릭/카프릴 폴리에틸렌글리콜 글리세리드(labrasol 또는 labraosol), 폴리에틸렌글리콜(PEG-200, PEG-400, PEG-600, PEG-800(PEG 뒤의 숫자는 평균 분자량을 나타냄)를 포함), 트윈(트윈 20, 트윈 21, 트윈 40, 트윈 60, 트윈 61, 트윈 80, 트윈 81, 트윈 85를 포함하며, 바람직하게는 트윈 80, 트윈 60, 트윈 20임), 스판 80(span 80), 올레산 폴리에틸렌 글리콜 글리세리드(labrafil®1944cs), 리놀레산 폴리에틸렌 글리콜 글리세리드(Labrafil®M2125CS), 인지질, 옥틸페닐폴리옥시에틸렌에테르(X-100) 중의 1종 또는 여러 종에서　선택되며, 바람직하게는 카프릴릭/카프릴 폴리에틸렌글리콜 글리세리드(labrasol 또는 labraosol), 트윈 80, 트윈 85, Triton X-100, labrafil ® 1944cs 중의 1종 또는 여러 종이다.
선택적으로, 상기 보조 유화제는 에탄올, 프로필렌글리콜, 프로필렌카보네이트, 에틸렌글리콜모노에틸에테르, 글리세롤 푸르푸랄(Glycerol furfural), 디메틸이소소르비드, 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트(Propylene Glycol Monocaprylate)(Capryol 90), 디에틸렌글리콜모노에틸에테르(transcutol HP 또는 transcutol P), 폴리에틸렌글리콜(PEG-200, PEG-400, PEG-600, PEG-800(PEG 뒤의 숫자는 평균분자량을 나타냄)를 포함), 글리세롤, 카프릴릭/카프릴 폴리에틸렌글리콜 글리세리드(labraosol), 벤질알코올 중의 1종 또는 여러 종에서　선택되며; 바람직하게는 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르(transcutol HP 또는 transcutol P), 폴리에틸렌글리콜 400(PEG-400), 에탄올, 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트(Capryol 90) 중의 1종 또는 여러 종이다.
선택적으로, 유상, 유화제 및 보조 유화제 삼자의 조성 질량비를 100%로 계산할 경우, 유상은 10-50%(바람직하게는 20-40%)이고, 유화제는 30-60%(바람직하게는 40-60%)이고, 보조 유화제는 20-60%(바람직하게는 30-50%)이다.
다른 한 측면으로, 상기 플라보노이드 폴리페놀계 약물 자가유화 조성물의 제조방법을 제공하며, 다음과 같은 제조단계를 포함한다:
(1) 플라보노이드 폴리페놀계 약물-인지질 복합체의 제조: 플라보노이드 폴리페놀계 약물 및 인지질 재료를 취하여, 유기 용매에 용해시키고, 복합반응을 거친 후 유기 용매를 제거하고 건조시켜 상기 플라보노이드 폴리페놀계 약물-인지질 복합체를 얻으며;
선택적으로, 상기 유기 용매는 아세트산에틸, 테트라히드로퓨란, 메탄올, 아세톤, 에탄올, 무수에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, tert-부탄올, 에틸에테르, 메틸에틸에테르, 디옥산, 부타논, 석유에테르, 헥산, 시클로헥산, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, DMSO, DMF 중의 1종 또는 여러 종에서　선택하며, 바람직하게는 아세트산에틸, 테트라히드로퓨란, 메탄올, 에탄올, 시클로헥산, DMSO, DMF 중의 1종 또는 여러 종이다.
(2) 플라보노이드 폴리페놀계 약물 자가유화 조성물의 제조: 단계 (1)에서 얻은 플라보노이드 폴리페놀계 약물-인지질 복합체와 유상, 유화제 및 보조 유화제를 임의의 순서로 충분히 혼합한다.
예를 들어, 단계 (1)에서 얻은 플라보노이드 폴리페놀계 약물-인지질 복합체를 유상, 유화제 및 보조 유화제와 직접적으로 충분히 혼합할 수 있다.
또는, 먼저 유상, 유화제 및 보조 유화제를 균일하게 혼합하여, 블랭크 자가유화 농축액을 제조한 후, 단계 (1)에서 얻어진 플라보노이드 폴리페놀계 약물-인지질 복합체를 상기에서 제조하여 얻은 블랭크 자가유화 농축액에 첨가하여 충분히 혼합한다.
또는, 우선 단계 (1)에서 얻은 플라보노이드 폴리페놀계 약물-인지질 복합체를 유상, 유화제 또는 보조 유화제 중 임의의 하나에 용해시킨 다음, 나머지 2종의 성분을 첨가하여 충분히 혼합한다.
다른 한편, 본 발명은 약학적 조성물을 제공하며, 상기 약학적 조성물은 상기 플라보노이드 폴리페놀계 약물 자가유화 조성물 및 임의로 선택된 존재하는 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함한다.
선택적으로, 상기 약학적 조성물의 제형은 경구 제제, 주사 제제, 경피 투여 제제, 점막 투여 제제, 폐흡입 투여 제제 또는 장내 투여 제제를 포함하며; 선택적으로 상기 약학적 조성물의 제형은 점적제, 경구액제, 정제, 캡슐제(연질 캡슐, 경질 캡슐을 포함), 과립제, 침제, 필름제, 젤, 분산제, 유제, 점적 환제, 좌제, 에어로졸제, 분무제, 분말 에어로졸제, 패치제, 첩부제, 용액제, 연고제 또는 크림제를 포함한다.
약학적으로 허용가능한 부형제는 약물제제 분야에서 임의의 통상적인 부형제일 수 있다. 특정 부형제는 특정 환자를 치료하는 데 사용되는 투여 방식 또는 질병의 유형 및 상태에 따라 선택된다. 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 부형제는 약학 분야에서 통상적인 희석제, 담체, 충전제, 바인더, 습윤제, 붕해제, 흡수 촉진제, 계면활성제, 흡착 담체 및 윤활제를 포함한다. 필요한 경우, 약학적 조성물에 향미제, 방부제 및 감미제를 더 첨가할 수도 있다.
다른 한편, 본 발명은 항균, 항바이러스, 항염, 알레르기 억제, 면역조절, 항종양, 항산화, 항노화, 항자외선 복사, 호르몬결핍 치료, 항고혈압, 혈지 낮춤, 항죽상동맥경화, 항노인성 치매, 수족구병 치료, 항골다공증 또는 간보호 약물의 제조에서 상기 플라보노이드 폴리페놀계 약물 자가유화 조성물, 또는 상기 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명의 플라보노이드 폴리페놀계 약물 자가유화 조성물은 양호한 안정성, 높은 약물 담지량 및 높은 생체이용률의 유익한 효과를 갖는다.
본 발명의 플라보노이드 폴리페놀계 약물 자가유화 조성물의 외관 성상은 균일한 액체이며, 약물 담지량은 100mg/g 이상(W플라보노이드 폴리페놀 약물/W조성물)에 도달할 수 있다.
본 발명의 플라보노이드 폴리페놀계 약물 자가유화 조성물은 양호한 자가유화 능력을 구비하기 때문에, 10~1,000배의 물을 첨가하여 희석한 후 신속하게 유화되어 입경이 10~1,000nm인 에멀젼 방울을 형성할 수 있다.
도 1은 시험예 2의 피험군 A, B, C 랫트(Rat)의 혈장 중 바이칼린의 농도-시간 곡선도이다.
도 2는 시험예 2의 피험군 A, B, C 랫트(Rat)의 혈장 중 바이칼레인의 농도-시간 곡선도이다.
이하, 본 발명의 구체적인 실시형태에 대해 상세히 설명한다. 반드시 이해해야 할 것은, 여기서 설명하는 구체적인 실시형태는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위해 사용된 것일뿐, 본 발명을 제한하려는 것은 아니다.
하기 실시예 1~5에서, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC 방법)를 사용하여, 수득된 플라보노이드 폴리페놀계 약물-인지질 복합체 중 플라보노이드 폴리페놀계 약물과 인지질의 복합률을 측정한다.
HPLC 크로마토그래피 조건:
크로마토그래피 컬럼: Agilent ZORBAX SB Cl8 컬럼(250mmХ4.6mm, 5μm);
이동상: 0.05 % 인산-메탄올 (35:65, V/V);
유속: l.0mL/min;
컬럼 온도: 25 ?(실온)
주입량: 10 μL 검출 파장: 275 nm.
측정방법: 플라보노이드 폴리페놀계 약물 대조품 24mg을 정밀하게 취하여 10ml 메스플라스크에 넣고, 무수에탄올을 첨가하여 용해시키고 정용한 다음 1ml를 정밀하게 취하여 100ml 메스플라스크에 넣고, 농도가 24μg/ml인 용액으로 희석되도록 무수에탄올을 첨가하여 대조품용액으로 한다. 플라보노이드 폴리페놀계 약물-인지질 복합체 135mg을 정밀하게 칭량하여 취하여, 50ml 메스플라스크에 넣고, 무수에탄올로 눈금까지 용해시키고 희석시킨 후 균일하도록 흔든다. 1ml를 정밀하게 칭량하여 취하여, 25ml 메스플라스크에 넣고, 무수에탄올을 첨가하여 눈금까지 용해시키고 희석하여, 균일하도록 흔들어 시험액 A로 한다. 플라보노이드 폴리페놀계 약물-인지질 복합체 135mg을 정밀하게 칭량하여 취하여, 50ml 메스플라스크에 넣고, n-헥산을 첨가하여 용해시키고 정용한 다음 균일하도록 흔들고, 0.45um 유기필름을 통과시켜 여과한다. 연속여과액 1ml를 25ml 메스플라스크에 정밀하게 취하고, 질소로 불어 용매를 제거하고, 무수에탄올을 첨가하여 눈금까지 용해시키고 희석하며, 균일하도록 흔들어 시험액 B로 한다. 대조액, 시험액 A 및 시험액 B를 각각 10μl씩 정밀하게 취하여, 상기 HPLC방법에 따라 측정하고, 크로마토그램을 기록하여, 피크 면적에 따라 외부표준법으로 플라보노이드 폴리페놀계 약물-인지질 복합체의 함량을 계산하고, 각각 W총 및 W복합으로 기록한다.
복합률 계산식:
복합률%=(W복합/W총)*100%
실시예 1: 상이한 약물-지질 비율(바이칼레인 원료약물과 대두 인지질의 질량 비)을 사용하여 바이칼레인-인지질 복합체를 제조.
표 1의 약물-지질 비율에 따라 바이칼레인 원료약물과 대두 인지질을 정밀하게 칭량하여 취하여, 1,000ml 회전식 증발플라스크에 넣고, 적당량의 테트라히드로퓨란을 첨가하여 혼합하고 균일하도록 흔들어, 바이칼레인의 원료약물과 인지질이 완전히 용해되어 복합용액이 맑아지면, 15~30분간 방치하고, 회전식 증발기에 배치하여 40℃에서 용매를 증발시킨다. 회전식 증발플라스크 중의 내용물이 기포가 형성되어 벌집 모양으로 된 후, 1~2시간 동안 회전식 증발을 계속하여, 제조 완성된다. 이를 건조 오븐에 넣고 3일 동안 건조시킨 후, 바이칼레인-인지질 복합체 고체를 가볍게 긁어내어, 건조 오븐 내에 넣어 보관하여 대기 사용한다.
약물-지질 비율이 상이한 바이칼레인-인지질 복합체의 처방 및 그 복합률
복합체 번호 BAPC-1 BAPC-2 BAPC-3 BAPC-4 BAPC-5
약물-지질 비율(W:W) 1:3 1:4 1:5 1:6 1:7
복합률(%) 99.5 100.5 99.3 100.2 99.1
실시예 2: 상이한 유기용매를 사용하여 바이칼레인-인지질 복합체를 제조. 실시예 1과 동일한 방법을 사용하되, 상이한 것은 다음과 같다: 바이칼레인 원료약물과 대두 인지질의 질량비 1:3.5에 따라 원료를 투입하고, 반응용매로서 각각 아세트산에틸, 메탄올, 아세톤, 에탄올, 무수에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, tert-부탄올, 에틸에테르, 메틸에틸에테르, 디옥산, 부타논, 석유에테르, 헥산, 시클로헥산, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, DMSO, DMF를 사용하여, 바이칼레인-인지질 복합체를 제조하며, 복합률을 고찰한다.
그 결과, 상기 유기용매를 반응용매로 사용할 경우, 수득된 전부의 바이칼레인-인지질 복합체의 복합률은 각각 80% 초과인 것으로 나타났다.
실시예 3: 상이한 인지질을 사용하여 바이칼레인-인지질 복합체를 제조.
실시예 1과 동일한 방법을 사용하되, 상이한 것은 다음과 같다: 바이칼레인 원료약물과 대두 인지질의 질량비 1:3.5에 따라 원료를 투입하고, 지질재료로서 각각 난황 인지질 또는 대두 인지질 등 천연 인지질; 또는 포스포글리세라이드, 스핑고미엘린, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, 포스파티딜글리세롤, 글리세로포스파티딘산, 디스테아로일포스파티딜콜린, 디팔미토일포스파티딜콜린, 디팔미토일포스파티딜에탄올아민 또는 디미리스토일포스파티딜콜린과 같은 합성 인지질을 사용하여, 바이칼레인-인지질 복합체를 제조하며, 복합률을 각각 고찰한다.
그 결과, 상기 인지질을 사용할 경우, 수득된 전부의 바이칼레인-인지질 복합체의 복합률이 각각 80% 이상으로 나타났다.
실시예 4: 상이한 유래의 바이칼레인 원료약물을 사용하여 바이칼레인-인지질 복합체를 제조.
실시예 1과 동일한 방법을 사용하되, 상이한 것은 다음과 같다: 바이칼레인 원료약물과 대두 인지질의 질량비 1:3.5에 따라 투여하고, 상기 바이칼레인 원료약물은 화학적으로 합성된 바이칼레인 또는 중약에서 추출된 바이칼레인 추출물(바이칼레인 함량≥50%)로 일련의 바이칼레인-인지질 복합체를 제조한다. 그리고 복합률을 고찰한다.
본 실시예에 사용된 합성 바이칼레인은 Nanjing Zelang Biotechnology Co., Ltd.에서 구입하였다.
본 실시예에 사용된 바이칼레인 추출물은 다음과 같은 방법으로 제조하였다: 황금(scutellaria baicalensis) 약물 분말을 20메쉬의 스크린에 통과시키고, 5배 량의 물을 첨가하여, 38℃에서 24시간 동안 효소분해시키고, 항량(constant weight)이 될 때까지 건조시켜, 황금 효소분해 약물 분말을 얻은 다음, 농도가 상이한 에탄올(10%, 30%, 50%, 70%, 100%)을 10배 량으로 각각 추가하고, 20분마다 초음파 출력이 70%의 조건에서 3회 추출하고 여과한다. 여과액을 감압증류시키고 항량이 될 때까지 건조하여, 상이한 함량의 바이칼레인 추출물을 얻는다.
그 결과, 모든 바이칼레인/인지질의 복합률은 각각 80% 이상이다.
실시예 5: 상이한 플라보노이드 폴리페놀 약물-인지질 복합체를 제조.
실시예 1과 동일한 방법을 사용하되, 상이한 것은 다음과 같다: 질량비 1:3.5에 따라 프로시아니딘, 퀘르세틴, 커큐민, 레스베라트롤을 각각 사용하여 대두 인지질과 함께 투여하고, 일련의 플라보노이드 폴리페놀계 약물-인지질 복합체를 제조한다. 그 결과, 약물 복합률은 각각 90% 이상으로 나타났으며, 표 2에 나타난 바와 같다.
서로 상이한 플라보노이드 폴리페놀 약물-인지질 복합체의 약물 복합률
복합체 번호 BAPC-6 BAPC-7 BAPC-8 BAPC-9
약물 프로시아니딘 쿼르세틴 커큐민 레스베라트롤
복합률(%) 98.2 99.1 97.8 99.5
하기 실시예, 비교예 및 시험예에서,1. 수득된 플라보노이드 폴리페놀계 약물 자가유화 조성물의 유화 입경은 다음과 같은 방법에 따라 측정한다:
피펫을 사용하여 플라보노이드 폴리페놀계 자가유화 조성물 200㎕를 취하여 20ml의 증류수(37°C 수욕, 천천히 교반)에 천천히 첨가하고, 플라보노이드 폴리페놀계 자가유화 조성물의 유화 시간을 기록하고, 유화 후의 용액을 취하여 레이저 입도 분석기로 입경을 직접 측정한다.
2. 얻은 플라보노이드 폴리페놀계 약물 자가유화 조성물의 약물 담지량은 다음과 같은 방법에 따라 측정한다.
플라보노이드 폴리페놀계 약물 자가유화 조성물 0.5g을 정밀히 칭량하여 취하여 10ml 메스플라스크에 넣고, 무수에탄올로 용해시키고 눈금까지 희석하여 균일하도록 흔든다. 1ml를 정밀히 취하여, 50ml 메스플라스크에 넣고, 95% 에탄올(0.02%VC 함유)을 첨가하여 용해시키고 눈금까지 희석하여 균일하도록 흔들어 시험용액으로 한다. 또한 플라보노이드 폴리페놀 약물 원료약물 30mg을 정밀히 칭량하여 취하여, 25ml 메스플라스크에 넣고, 무수에탄올을 첨가하여 용해시켜 정용시키고, 1ml를 정밀하게 취하여 50ml 메스플라스크에 넣고, 95% 에탄올(0.02%VC 함유)을 첨가하여 농도가 24μg/ml인 용액으로 희석하여 대조품 용액으로 한다. 시험용액과 대조품 용액을 각각 10㎕씩 정밀하게 취하여 액상 크로마토그래프에 주입함으로써 분리분석을 진행하되, 크로마토그래피 컬럼은 Agilent ZORBAX SB Cl8 컬럼(250mmХ4.6mm, 5μm)이고, 이동상은 0.05% 인산-메탄올(35:65, V/V)이며, 유속은 l.0mL/min이고, 컬럼 온도는 25?이며, 검출 파장은 275nm이다. 크로마토그램을 기록하고, 피크 면적에 따라 외부표준법으로 플라보노이드 폴리페놀계 약물 자가유화 조성물의 약물 담지량을 계산한다.
실시예 6: 플라보노이드 폴리페놀계 약물 자가유화 조성물에 사용되는 유상, 유화제, 보조 유화제 및 삼자 비율의 선별.
a. 바이칼레인 자가유화 조성물의 초보 제조
(1) 바이칼레인과 대두 인지질의 질량비(w/w) 1:3.5에 따라 원료를 투입하고, 반응용매로 테트라히드로퓨란을 사용하여, 복합반응을 거친 후 유기용매를 제거하고 건조하여 바이칼레인-인지질 복합체를 얻는다.
(2) 에틸올레에이트를 유상으로 사용하고, 카프릴릭/카프릴 폴리에틸렌글리콜 글리세리드(labraosol)를 유화제로 사용하며, transcutol HP를 보조 유화제로 사용한다. 2:5:3의 비율에 따라 유상, 유화제, 보조 유화제를 정밀하게 칭량하여 취하여 적당한 용기 내에 넣고 균일하게 혼합하여 블랭크 자가유화 농축액을 얻는다.
(3) 단계 (1)의 바이칼레인-인지질 복합체를 적당량(블랭크 자가유화 농축액 중량의 30%)으로 칭량하여 취하여, 단계 (2)의 블랭크 자가유화 농축액에 넣고, 온도가 25°C이고 회전 속도가 210rpm인 에어배스 발진기에 배치한다. 바이칼레인-인지질 복합체가 완전히 용해된 후, 바이칼레인 자가유화 조성물을 얻는다.
그 결과, 제조된 바이칼레인 자가유화 조성물은 균일한 용액이고, 2분 이내에 완전히 유화될 수 있으며, 입경이 10~1,000 nm 범위 내에 있음을 나타낸다.
b. 상이한 유화제를 사용하여 바이칼레인 자가유화 조성물을 제조
상기 a와 동일한 방법을 사용하여 바이칼레인 자가유화 조성물을 제조하되, 상이한 것은 다음과 같다: PEG-400, 트윈 80, 트윈 60, 트윈 20, 트윈 85, 스판 80, 올레산 폴리에틸렌 글리콜 글리세리드(labrafil ® 1944cs), 리놀레산 폴리에틸렌 글리콜 글리세리드(Labrafil ® M2125CS), 인지질, 옥틸페닐폴리옥시에틸렌에테르(Triton X-100) 중의 1종, 또는 카프릴릭/카프릴 폴리에틸렌글리콜 글리세리드와 트윈 80의 조합, 또는 카프릴릭/카프릴 폴리에틸렌글리콜 글리세리드와 PEG-400의 조합, 또는 카프릴릭/카프릴 폴리에틸렌글리콜 글리세리드와 옥틸페닐폴리옥시에틸렌에테르의 조합, 또는 카프릴릭/카프릴 폴리에틸렌글리콜 글리세리드와 인지질의 조합, 또는 트윈 80과 PEG-400의 조합, 또는 트윈 80과 옥틸페닐폴리옥시에틸렌에테르의 조합, 또는 트윈 80과 인지질의 조합으로 labrasol을 대체하여 유화제로 사용함으로써, 바이칼레인 자가유화 조성물을 제조하였다.
그 결과, 제조된 바이칼레인 자가유화 조성물은 균일한 용액이고, 2분 이내에 완전히 유화될 수 있으며, 입경은 10~1,000nm 범위 내에 있다.
c. 상이한 보조 유화제를 사용하여 바이칼레인 자가유화 조성물을 제조
상기 a와 동일한 방법을 사용하여 바이칼레인 자가유화 조성물을 제조하되, 상이한 것은 다음과 같다: 에탄올, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌카보네이트, 에틸렌글리콜모노에틸에테르, 글리세롤 푸르푸랄(Glycerol furfural), 디메틸이소소르비드, transcutol P, PEG-400, 글리세롤, labraosol, 벤질알코올 중의 1종，또는 transcutol HP와 에탄올의 조합, 또는 transcutol HP와 프로필렌글리콜의 조합, 또는 transcutol HP와 PEG400의 조합, 또는 transcutol HP와 글리세롤의 조합, 또는 transcutol HP와 에틸렌글리콜모노에틸에테르의 조합, 또는 labrasol과 에탄올의 조합, 또는 labrasol과 프로필렌글리콜의 조합, 또는 labraosol과 PEG400의 조합, 또는 labarosol과 글리세롤의 조합으로 transcutol HP를 대체하여 보조 유화제로 사용하고, 트윈 80을 유화제로 함으로써, 바이칼레인 자가유화 조성물을 제조하였다.
그 결과, 제조된 바이칼레인 자가유화 조성물은 균일한 용액이고, 2분 이내에 완전히 유화될 수 있으며, 입경은 10~1,000nm 범위 내에 있다.
d. 상이한 유상을 사용하여 바이칼레인 자가유화 조성물을 제조
상기와 동일한 방법을 사용하여 바이칼레인 자가유화 조성물을 제조하되, 상이한 것은 다음과 같다: 대두유, 옥수수유, 올리브유, 코코넛유, 땅콩유, 동백유, 피마자유, 솔비탄 올레에이트, 글리세릴 올레에이트, 글리세릴 리놀레이트, 올레산 폴리에틸렌 글리콜 글리세리드labrafil® 1944cs), Maisine 35-1, 에틸 리놀레이트, C8/C10 모노글리세라이드, 코코넛 오일 C8/C10 디글리세리드, 코코넛 오일 C8/C10 트리글리세리드, 카프릴릭 트리글리세리드, 카프릴릭 디글리세리드, 카프릴릭 모노글리세리드, 카프릭 모노글리세리드, 카프릭 디글리세리드, 카프릭 트리글리세리드, 카프릴릭/카프릭 모노글리세리드, 카프릴릭/카프릭 글리세리드, 카프릴릭/카프릭 트리글리세리드, 이소프로필 미리스테이트, 리놀레산 폴리에틸렌 글리콜 글리세리드(Labrafil® M2125CS), Gelucire, Capryol 90 중의 1종, 또는 에틸올레에이트와 카프릴릭/카프릭 글리세리드의 조합, 또는 에틸올레에이트와 이소프로필 미리스테이트의 조합, 또는 에틸올레에이트와 대두유의 조합, 또는 리놀레산 폴리에틸렌 글리콜 글리세리드와 에틸리놀레이트의 조합, 또는 리놀레산 폴리에틸렌 글리콜 글리세리드와 올리브유의 조합, 또는 리놀레산 폴리에틸렌 글리콜 글리세리드와 카프릴릭 모노글리세리드의 조합으로 에틸올레에이트를 대체하여 유상으로 사용되고, 트윈 80을 유화제로 함으로써, 바이칼레인 자가유화 조성물을 제조하였다.
그 결과, 제조된 바이칼레인 자가유화 조성물은 균일한 용액이고, 2분 이내에 완전히 유화될 수 있으며, 입경은 10~1,000nm 범위 내에 있다.
e. 유상, 유화제, 보조 유화제의 상이한 비율을 사용하여 바이칼레인 자가유화 조성물을 제조
(1) 바이칼레인과 대두 인지질의 질량비(w/w) 1:3.5에 따라 원료를 투입하고, 반응용매로 테트라히드로퓨란을 사용하여 복합반응을 거친 후, 유기용매를 제거하고, 건조하여, 바이칼레인-인지질 복합체를 얻는다.
(2) 에틸올레이트를 유상으로 사용하고, 트윈 80을 유화제로 사용하며, transcutol HP를 보조 유화제로 사용한다. 삼자의 조성 질량비를 100%로 계산할 경우, 유상:유화제:보조 유화제=10%:60%:30%, 또는 20%:50%:30%, 또는 20%:40%:40%의 비율로, 유상, 유화제, 보조 유화제를 정밀하게 칭량하여 취하고, 균일하게 혼합하여 블랭크 자가유화농축액을 얻는다;
(3) 단계 (1)의 바이칼레인-인지질 복합체를 적당량(블랭크 자가유화 농축액 중량의 30%)으로 칭량하여 취하여 단계 (2)의 블랭크 자가유화 농축액에 넣고, 온도가 25°C이고 회전 속도가 210rpm인 에어배스 발진기 배치한다. 바이칼레인-인지질 복합체가 완전히 용해된 후, 바이칼레인 자기유화 조성물을 얻는다.
그 결과, 제조된 바이칼레인 자가유화 조성물은 균일한 용액이고, 2분 이내에 완전히 유화될 수 있으며, 입경은 10~1,000nm 범위 내에 있다.
실시예 7: 플라보노이드 폴리페놀 약물 자가유화 조성물의 약물 담지량에 대한 고찰.
(1) 플라보노이드 폴리페놀계 약물(바이칼레인, 프로시아니딘, 퀘르세틴, 커큐민, 레스베라트롤)과 대두 인지질의 질량비(w/w) 1:3.5에 따라 원료를 투입하고, 반응용매로 테트라히드로퓨란을 사용하여 복합반응을 거친 후, 유기용매를 제거하고 건조하여 바이칼레인-인지질 복합체, 프로시아니딘-인지질 복합체, 퀘르세틴-인지질 복합체, 커큐민-인지질 복합체, 레스베라트롤-인지질 복합체를 각각 얻는다;
(2) 에틸올레에이트를 유상으로 사용하고, labraosol를 유화제로 사용하며, transcutol HP를 보조 유화제로 사용한다. 적당한 용기에 유상, 유화제, 보조 유화제를 2:5:3의 비율에 따라 정밀하게 칭량하여 취하고, 균일하게 혼합하여 블랭크 자가유화 농축액을 얻는다;
(3) 단계 (1)의 바이칼레인-인지질 복합체, 프로시아니딘-인지질 복합체, 퀘르세틴-인지질 복합체, 커큐민-인지질 복합체, 레스베라트롤-인지질 복합체를 적당량으로 취하여, 각각 5g의 유상(에틸올레에이트) 또는 단계 (2)에서 얻은 블랭크 자가유화 농축액에 넣고, 각 인지질 복합체가 충분히 혼합 용해되도록 37℃까지 가열하고, 교반 또는 전단하고, 실온에서 24시간 동안 방치하여 약물의 석출 여부를 관찰한다. 약물이 석출되지 않으면, 다시 적당량의 각 인지질 복합체를 각각 첨가하고, 약물이 석출될 때까지 같은 방법으로 조작하고, 상층액을 취하여 12,000r/min의 조건에서 20분간 원심분리한다. 그리고 상층액을 취하고, 상기에 따른 HPLC법을 사용하여 유상과 블랭크 자가유화 농축액에서의 상기 각 플라보노이드 폴리페놀계 약물-인지질 복합체의 포화 용해도를 측정한다.
시험 결과에 따르면, 바이칼레인-인지질 복합체는 오일에서의 바이칼레인의 포화 용해도를 0.3mg/g에서 60mg/g 이상으로 증가시킬 수 있고, 블랭크 자가유화 농축액에서의 바이칼레인의 포화 용해도(즉, 바이칼레인 자가유화 조성물의 약물 담지량)를 20mg/g에서 100mg/g 이상으로 증가시킬 수 있다.
프로시아니딘, 퀘르세틴, 커큐민, 레스베라트롤의 인지질 복합체는 오일에서의 각각의 원료약물의 포화 용해도가 60mg/g 이상에 도달할 수 있도록 하고, 블랭크 자가유화 농축액에서의 각각의 원료약물의 포화 용해도가 100mg/g 이상에 도달할 수 있도록 하는 것을 측정하여 얻는다.
상기 시험은 본 발명의 플라보노이드 폴리페놀계 약물 자가유화 조성물은 높은 약물 담지량을 가지는 것을 나타낸다.
실시예 8: 바이칼레인-인지질 복합체를 중간물로 사용하고 상이한 유상을 사용하여 바이칼레인 자가유화 조성물 제조.
(1) 바이칼레인과 대두 인지질의 질량비(w/w) 1:3.5에 따라 원료를 투입하고, 반응용매로 테트라히드로퓨란을 사용하여 복합반응을 거친 후, 유기용매를 제거하고 건조하여, 바이칼레인-인지질 복합체를 얻는다.
(2) labraosol를 유화제로 사용하고, transcutol HP를 보조 유화제로 사용하며, 아래 표 3에서 제시한 서로 상이한 유상을 사용하여, 적당한 용기에 유상, 유화제, 보조 유화제를 2:5:3의 비율에 따라 정밀하게 칭량하여 취하고, 균일하게 혼합하여 블랭크 자가유화 농축액을 얻는다.
(3) 단계 (1)의 바이칼레인-인지질 복합체(50mg/g의 약물 담지량에 따라 투입)를 적당량으로 칭량하여 취하여, 단계 (2)의 블랭크 자가유화 농축액에 넣고, 온도가 25℃이고 회전 속도가 210rpm인 에어배스 발진기에 배치한다. 바이칼레인-인지질 복합체가 완전히 용해된 후, 바이칼레인 자가유화 조성물을 얻는 동시에 이의 약물 담지량과 유화 입경을 측정하며, 그 결과는 표 3에서 나타난 바와 같다.
서로 상이한 유상으로 제조된 바이칼레인 자가유화 조성물
조성물 번호 유상 약물 담지량
(mg/g)		 유화시간
(min)		 입경
(nm)
SEDDS-1 대두유 50.23 1 320
SEDDS-2 피마자유 50.76 1 150
SEDDS-3 에틸올레에이트 50.15 1 280
SEDDS-4 이소프로필 미리스테이트 50.34 1 403
SEDDS-5 에틸올레에이트:카프릴릭/카프릭 글리세리드(1:1) 50.54 1 230
실시예 9: 바이칼레인-인지질 복합체를 중간물로 하고 서로 상이한 유화제를 사용하여 바이칼레인 자가유화 조성물을 제조
(1) 바이칼레인과 대두 인지질의 질량비(w/w) 1:3.5에 따라 원료를 투입하고, 반응용매로 테트라히드로퓨란을 사용하여 복합반응을 거친 후, 유기용매를 제거하고 건조하여, 바이칼레인-인지질 복합체를 얻는다.
(2) 에틸올레에이트를 유상으로 사용하고, transcutol HP를 보조 유화제로 사용하며 아래 표 4에서 제시한 서로 상이한 유화제를 사용하여 적당한 용기에 유상, 유화제, 보조 유화제를 2:5:3의 비율에 따라 정밀하게 칭량하여 취하고, 균일하게 혼합하여 블랭크 자가유화 농축액을 얻는다.
(3) 단계 (1)의 바이칼레인-인지질 복합체(50mg/g의 약물 담지량에 따라 투입)를 적당량으로 칭량하여 취하여, 단계 (2)의 블랭크 자가유화 농축액에 넣고, 온도가 25°C이고 회전 속도가 210rpm인 에어배스 발진기에 배치한다. 바이칼레인-인지질 복합체가 완전히 용해된 후, 바이칼레인 자가유화 조성물을 얻는 동시에 이의 약물 담지량과 유화 입경을 측정하며, 그 결과는 표 4에서 나타난 바와 같다.
상이한 유화제로 제조된 바이칼레인 자가유화 조성물
조성물 번호 유화제 약물 담지량
(mg/g)		 유화시간
(min)		 입경
(nm)
SEDDS-6 labrasol 50.28 1 280
SEDDS-7 트윈 80 50.34 1 335
SEDDS- 8 Triton X-100 50.68 1 280
SEDDS-9 labrafil ® 1944cs 50.10 1 200
SEDDS-10 Span 80 50.27 1 450
실시예 10: 바이칼레인-인지질 복합체를 중간물로 하고 서로 상이한 보조 유화제를 사용하여 바이칼레인 자가유화 조성물을 제조.
(1) 바이칼레인과 대두 인지질의 질량비(w/w) 1:3.5에 따라 원료를 투입하고, 반응용매로 테트라히드로퓨란을 사용하여 복합반응을 거친 후, 유기용매를 제거하고 건조하여, 바이칼레인-인지질 복합체를 얻는다.
(2) 에틸올레에이트를 유상으로 사용하고, labrosol를 유화제로 사용하며, 아래 표 5에서 제시한 서로 상이한 보조 유화제를 사용하여 적당한 용기에 유상, 유화제, 보조 유화제를 2:5:3의 비율에 따라 정밀하게 칭량하여 취하고, 균일하게 혼합하여 블랭크 자가유화 농축액을 얻는다.
(3) 단계 (1)의 바이칼레인-인지질 복합체(50mg/g의 약물 담지량에 따라 투입)를 적당량으로 칭량하여 취하여, 단계 (2)의 블랭크 자가유화 농축액에 넣고, 온도가 25°C이고 회전 속도가 210rpm인 에어배스 발진기에 배치한다. 바이칼레인-인지질 복합체가 완전히 용해된 후, 바이칼레인 자가유화 조성물을 얻는 동시에 이의 약물 담지량과 유화 입경을 측정하며, 그 결과는 표 5에서 나타난 바와 같다.
상이한 보조 유화제로 제조된 바이칼레인 자가유화 조성물
조성물 번호 보조 유화제 약물 담지량
(mg/g)		 유화시간
(min)		 입경
(nm)
SEDDS-11 transcutol HP 50.54 1 280
SEDDS-12 Capryol 90 50.42 1 450
SEDDS- 13 에탄올 50.41 1 170
SEDDS-14 프로필렌글리콜 50.23 1 300
SEDDS-15 글리세롤 50.19 1 610
실시예 11: 바이칼레인-인지질 복합체를 중간물로 하고 서로 상이한 유상:유화제:보조 유화제의 비율을 사용하여 바이칼레인 자가유화 조성물을 제조
(1) 바이칼레인과 대두 인지질의 질량비(w/w) 1:3.5에 따라 원료를 투입하고, 반응용매로 테트라히드로퓨란을 사용하여 복합반응을 거친 후, 유기용매를 제거하고 건조하여, 바이칼레인-인지질 복합체를 얻는다.
(2) 에틸올레에이트를 유상으로 사용하고, labrosol를 유화제로 사용하며, transcutol HP를 보조 유화제로 사용하고, 아래 표 6에서 제시한 서로 상이한 유상:유화제:보조 유화제의 비율을 사용하여, 적당한 용기에 유상, 유화제, 보조 유화제를 정밀하게 칭량하여 취하고, 균일하게 혼합하여 블랭크 자가유화 농축액을 얻는다.
(3) 단계 (1)의 바이칼레인-인지질 복합체(50mg/g의 약물 담지량에 따라 투입)를 적당량으로 칭량하여 취하여, 단계 (2)의 블랭크 자가유화 농축액에 넣고, 온도가 25°C이고 회전 속도가 210rpm인 에어배스 발진기에 배치한다. 바이칼레인-인지질 복합체가 완전히 용해된 후, 바이칼레인 자가유화 조성물을 얻는 동시에 이의 약물 담지량과 유화 입경을 측정하며, 그 결과는 표 6에서 나타난 바와 같다.
다양한 유상:유화제:보조 유화제의 비율로 제조한 바이칼레인 자가유화 조성물
조성물 번호 유상:유화제:보조 유화제(w/w) 약물 담지량
(mg/g)		 유화시간
(min)		 입경
(nm)
SEDDS-16 2:4:4 50.31 1 730
SEDDS-17 2:5:3 50.29 1 280
SEDDS-18 2:6:2 50.51 1 260
SEDDS-19 3:4:3 50.30 1 440
SEDDS-20 3:5:2 50.11 1 370
실시예 12: 바이칼레인-인지질 복합체를 중간물로 사용하여 상이한 약물 담지량의 바이칼레인 자가유화 조성물을 제조
(1) 바이칼레인과 대두 인지질의 질량비(w/w) 1:3.5에 따라 원료를 투입하고, 반응용매로 테트라히드로퓨란을 사용하여 복합반응을 거친 후, 유기용매를 제거하고 건조하여, 바이칼레인-인지질 복합체를 얻는다.
(2) 에틸올레에이트를 유상으로 사용하고, labrosol를 유화제로 사용하며, transcutol HP를 보조 유화제로 사용하고, 적당한 용기에 유상, 유화제, 보조 유화제를 2:5:3의 비율에 따라 정밀하게 칭량하여 취하고, 균일하게 혼합하여 블랭크 자가유화 농축액을 얻는다.
(3) 단계 (1)의 바이칼레인-인지질 복합체를 서로 상이한 질량으로 칭량하여 취하여, 단계 (2)의 블랭크 자가유화 농축액에 넣고, 온도가 25°C이고 회전 속도가 210rpm인 에어배스 발진기에 배치한다. 바이칼레인-인지질 복합체가 완전히 용해된 후, 서로 상이한 약물 담지량의 바이칼레인 자기유화 조성물을 얻는 동시에 이의 약물 담지량과 유화 입경을 측정하며, 그 결과는 표 7에서 나타난 바와 같다.
약물 담지량이 다른 바이칼레인 자가유화 조성물
조성물 번호 약물 담지량(mg/g) 유화시간(min) 입경(nm)
SEDDS-21 20.18 1 98
SEDDS-22 50.14 1 280
SEDDS-23 70.44 1 400
SEDDS-24 80.65 1 480
SEDDS-25 100.27 1 500
실시예 13: 상이한 약물-지질 비율의 바이칼레인-인지질 복합체를 중간물로 사용하여 바이칼레인 자가유화 조성물을 제조
(1) 에틸올레에이트를 유상으로 사용하고, labrosol를 유화제로 사용하며, transcutol HP를 보조 유화제로 사용하고, 적당한 용기에 유상, 유화제, 보조 유화제를 2:5:3의 비율에 따라 정밀하게 칭량하여 취하고, 균일하게 혼합하여 블랭크 자가유화 농축액을 얻는다.
(2) 실시예 1에서 수득한 일련의 바이칼레인-인지질 복합체(약물 담지량을 100mg/g으로 투여)를 칭량하여 취하여, 단계 (1)의 블랭크 자가유화 농축액에 넣고, 온도가 25°C이고 회전 속도가 210rpm인 에어배스 발진기에 배치한다. 바이칼레인-인지질 복합체가 완전히 용해된 후, 바이칼레인 자가유화 조성물을 얻는 동시에 이의 약물 담지량과 유화 입경을 측정하며, 그 결과는 표 8에서 나타난 바와 같다.
서로 상이한 약물-지질 비율의 바이칼레인-인지질 복합체로 제조한 바이칼레인 자가유화 조성물
조성물 번호 바이칼레인-인지질 복합체 번호 약물 담지량
(mg/g)		 유화시간
(min)		 입경
(nm)
SEDDS-26 BAPC-1 100.12 1 472
SEDDS-27 BAPC-2 100.23 1 513
SEDDS-28 BAPC-3 100.33 1 535
SEDDS-29 BAPC-4 100.41 1 564
SEDDS-30 BAPC-5 100.27 1 593
실시예 14: 서로 상이한 플라보노이드 폴리페놀계 약물 자가유화 조성물을 제조
(1) 에틸올레에이트를 유상으로 사용하고, labrosol를 유화제로 사용하며, transcutol HP를 보조 유화제로 사용하고, 적당한 용기에 유상, 유화제, 보조 유화제를 2:5:3의 비율에 따라 정밀하게 칭량하여 취하고, 균일하게 혼합하여 블랭크 자가유화 농축액을 얻는다.
(2) 표 2에 나타낸 일련의 플라보노이드 폴리페놀계 약물-인지질 복합체(조성물 SEDDS-31, SEDDS-32, SEDDS-33, SEDDS-34를 제조하고, 20mg/g의 약물 담지량에 따라 인지질 복합체를 투입하며; 조성물 SEDDS-35, SEDDS-36, SEDDS-37, SEDDS-38을 제조하고, 인지질 복합체의 100mg/g의 약물 담지량에 따라 인지질 복합체를 투입함)를 칭량하여 취하고, 단계 (1)의 블랭크 자가유화 농축액에 넣고, 온도가 25°C이고 회전 속도가 210rpm인 에어배스 발진기에 배치한다. 플라보노이드 폴리페놀계 약물-인지질 복합체가 완전히 용해된 후, 플라보노이드 폴리페놀계 약물 자기유화 조성물을 얻는 동시에, 이의 약물 담지량과 유화 입경을 측정함으로써 서로 상이한 약물 담지량과 유화 입경의 플라보노이드 폴리페놀계 약물 자가유화 조성물을 얻는바, 그 결과는 표 9에서 나타난 바와 같다.
서로 상이한 플라보노이드 폴리페놀계 약물-인지질 복합체로 제조한 플라보노이드 폴리페놀계 약물 자가유화 조성물
조성물 번호 인지질 복합체 번호 약물 담지량
(mg/g)		 유화시간
(min)		 입경
(nm)
SEDDS-31 BAPC-6 20.05 1 85
SEDDS-32 BAPC-7 20.71 1 92
SEDDS-33 BAPC-8 20.32 1 76
SEDDS-34 BAPC-9 20.18 1 105
SEDDS-35 BAPC-6 100.22 1 476
SEDDS-36 BAPC-7 100.47 1 535
SEDDS-37 BAPC-8 100.32 1 512
SEDDS-38 BAPC-9 100.13 1 581
실시예 6 내지 실시예 14의 결과로부터 볼 수 있다시피, 본 발명의 플라보노이드 폴리페놀계 약물 자가유화 조성물은 모두 신속하게 유화되어 나노 레벨의 에멀젼 방울을 형성할 수 있다. 실시예 7 내지 실시예 12에서 서로 상이한 약물 담지량의 플라보노이드 폴리페놀계 약물 자가유화 조성물을 제조하였으며, 수요에 따라 본 발명의 플라보노이드 폴리페놀계 약물 자가유화 조성물의 약물 담지량은 100mg/g 이상에 달한다.
시험예 1: 본 발명의 바이칼레인 자가유화 조성물, 문헌 2-7의 플라보노이드 폴리페놀계 자가미세유 및 비교예 1의 자가유화 조성물의 물리적 안정성에 대한 고찰
(1) 비교예 1 바이칼레인 원료약물을 포함하는 바이칼레인 자가유화 조성물의 제조.
에틸올레에이트를 유상으로 사용하고, 트윈 80을 유화제로 사용하며, transcutol HP를 보조 유화제로 사용한다. 적당한 용기에 유상, 유화제, 보조 유화제를 2:5:3의 비율에 따라 정밀하게 칭량하여 취하고, 균일하게 혼합하여 블랭크 자가유화 농축액을 얻은 다음, 바이칼레인의 원료약물을 칭량하여 취하여 블랭크 자가유화 농축액에 넣고, 이를 온도가 25℃ 회전속도가 210rpm인 에어배스 발진기에 넣어 24시간 동안 진동시키고, 12,000rpm에서 15분간 원심분리하고 상층액을 취하는바, 즉 상기 바이칼레인의 원료약물이 포함된 바이칼레인 자가유화 조성물을 제조하여 얻는다.
(2) 비교예 2 실리마린(Silymarin) 인지질 복합체 자기유화 조성물의 제조.
문헌 [Liu Linjie. 실리마린 및 그 인지질 복합체의 자가 마이크로유화 캡슐에 관한 연구.[D]. 썬양, 썬양약과대학, 2007] 방법에 따르면, 아세톤을 반응 용매로 사용하고 실리마린, 대두 인지질의 질량비를 1:1로 하고, 55℃에서 가열 환류시키고, 액체 부피로 될 때까지 감압 농축시킨 후, 신속히 n-헥산에 첨가하여 황색의 침전물을 얻는다. 상층 액체는 황백색 에멀젼이고, 감압 여과하고, n-헥산으로 세척하여 침전시키며, 진공건조오븐에서 상온 건조하여 황백색 고체 산물을 얻는바, 즉 실리마린 인지질 복합체를 얻는다. 실리마린 인지질 복합체 70g을 칭량하여 취하고, 에틸올레에이트와 MCT의 혼합물(1:1) 250g을 첨가하여, 와류 회전시킴으로써 혼합하여 용해시키고, 200g의 Cremophor EL 및 50g의 Transcutol을 첨가하고, 37°C 수욕에서 부드럽게 교반하여 얻는다.
(3) 문헌 2-7에 기재된 처방과 제조 방법(본 출원의 배경기술에 기재된 바와 같음)에 따라, 프로시아니딘 자가 미세유 YZ-1, 퀘르세틴 자가 미세유 YZ-2, 커큐민 자가 미세유 YZ-3, 레스베라트롤 자가 미세유 YZ-4, 바이칼레인 자가 미세유 YZ-5 및 바이칼레인 자가 미세유 YZ-6를 각각 제조하여 얻는다.
(4) YZ-1, YZ-2, YZ-3, YZ-4, YZ-5, YZ-6, 비교예 1의 자가유화 조성물, 비교예 2의 실리마린 자가유화 조성물, 본 발명의 상기 실시예에서 제조된 바이칼레인 자가유화 조성물, 프로시아니딘 자가유화 조성물, 쿼르세틴 자가유화 조성물, 커큐민 자가유화 조성물 및 레스베라트롤 자가유화 조성물을 각각 4℃와 실온에서 5일, 1개월, 2개월 동안 방치하고, 외관 성상의 변화를 관찰하며, 물리적 안정성을 고찰하는바, 그 결과는 표 10에서 나타난 바와 같다.
명칭 초기 5일 1개월 2개월
4 ℃ 실온 4 ℃ 실온 4 ℃ 실온
YZ-1 맑고 투명 반고체 맑고
투명		 반고체 맑고 투명 반고체 약물
석출
YZ-2 맑고 투명 석출 맑고
투명		 석출 약물 석출 석출 약물
석출
YZ-3 맑고 투명 반고체 맑고
투명		 반고체 약물 석출 반고체 약물
석출
YZ-4 맑고 투명 반고체 맑고
투명		 반고체 맑고 투명 반고체 약물
석출
YZ-5 맑고 투명 약물
석출		 맑고
투명		 약물
석출		 약물 석출 약물 석출 약물
석출
YZ-6 맑고 투명 반고체 맑고
투명		 반고체 약물 석출 반고체 약물
석출
비교예 1 맑고 투명 맑고
투명		 맑고
투명		 맑고
투명		 맑고 투명 약물 석출 맑고
투명
비교예 2 맑고 투명 약물
석출		 맑고
투명		 약물
석출		 맑고 투명 약물 석출 맑고
투명
SEDDS-4 맑고 투명 맑고
투명		 맑고
투명		 맑고
투명		 맑고 투명 맑고 투명 맑고
투명
SEDDS-8 맑고 투명 맑고
투명		 맑고
투명		 맑고
투명		 맑고 투명 맑고 투명 맑고
투명
SEDDS-12 맑고 투명 맑고
투명		 맑고
투명		 맑고
투명		 맑고 투명 맑고 투명 맑고
투명
SEDDS-16 맑고 투명 맑고
투명		 맑고
투명		 맑고
투명		 맑고 투명 맑고 투명 맑고
투명
SEDDS-25 맑고 투명 맑고
투명		 맑고
투명		 맑고
투명		 맑고 투명 맑고 투명 맑고
투명
SEDDS-29 맑고 투명 맑고
투명		 맑고
투명		 맑고
투명		 맑고 투명 맑고 투명 맑고
투명
SEDDS-31 맑고 투명 맑고
투명		 맑고
투명		 맑고
투명		 맑고 투명 맑고 투명 맑고
투명
SEDDS-32 맑고 투명 맑고
투명		 맑고
투명		 맑고
투명		 맑고 투명 맑고 투명 맑고
투명
SEDDS-33 맑고 투명 맑고
투명		 맑고
투명		 맑고
투명		 맑고 투명 맑고 투명 맑고
투명
SEDDS-34 맑고 투명 맑고
투명		 맑고
투명		 맑고
투명		 맑고 투명 맑고 투명 맑고
투명
SEDDS-35 맑고 투명 맑고
투명		 맑고
투명		 맑고
투명		 맑고 투명 맑고 투명 맑고
투명
SEDDS-36 맑고 투명 맑고
투명		 맑고
투명		 맑고
투명		 맑고 투명 맑고 투명 맑고
투명
SEDDS-37 맑고 투명 맑고
투명		 맑고
투명		 맑고
투명		 맑고 투명 맑고 투명 맑고
투명
SEDDS-38 맑고 투명 맑고
투명		 맑고
투명		 맑고
투명		 맑고 투명 맑고 투명 맑고
투명
그 결과, 문헌 2-7, 및 비교예 1과 비교예 2에 따라 제조된 일련의 플라보노이드 폴리페놀계 약물 자가유화 조성물은, 4℃에 방치한 후, 반고체 또는 석출이 쉽게 형성되며, 실온에서 1~2개월 방치하면 약물 석출이 바로 발생하기 때문에 안정성이 비교적 나쁘다.플라보노이드 폴리페놀계 약물-인지질 복합체를 담체로 하는 본 발명의 플라보노이드 폴리페놀계 약물 자가유화 조성물은 4℃ 및 실온에서 2개월 동안 방치한 후, 외관 성상은 여전히 맑고 투명하며, 안정성이 높다.
시험예 2: 혈장 약동학적 연구.
(1) 바이칼레인-인지질 복합체를 중간물로 하는 바이칼레인 자가유화 조성물의 제조
① 바이칼레인과 대두 인지질의 질량비(w/w) 1:3.5에 따라 원료를 투입하고, 반응용매로 테트라히드로퓨란을 사용하여 복합반응을 거친 후, 유기용매를 제거하고 건조하여 바이칼레인-인지질 복합체를 얻는다. ② 에틸올레에이트를 유상으로 사용하고, 트윈 80을 유화제로 사용하며, transcutol HP를 보조 유화제로 사용하고, 적당한 용기에 유상, 유화제, 보조 유화제를 2:5:3의 비율에 따라 정밀하게 칭량하여 취하고, 균일하게 혼합하여 블랭크 자가유화 농축액을 얻는다. ③ 단계 ①의 바이칼레인-인지질 복합체를 적당량으로 칭량하여 취하여 단계 ②의 블랭크 자가유화 농축액에 넣고, 온도가 25°C이고 회전 속도가 210rpm인 에어배스 발진기에 배치한다. 바이칼레인-인지질 복합체가 완전히 용해된 후, 바이칼레인 자가유화 조성물을 얻는다. 해당 조성물을 100배의 물로 희석한 후, 1분 내에 완전히 유화되었고, 입경은 10nm로 측정되었으며, 약물 담지량은 20mg/g이었다.
(2) 군으로 나누어 시험
피험군 A: 상기 (1)에서 제조하여 얻은 바이칼레인-인지질 복합체를 중간물로 사용하는 본 발명의 바이칼레인 자가유화 조성물을 투여한다(이하 BAPC-SMEDDS로 표기함).
피험군 B: 비교예 1의 바이칼레인 원료약물을 담지하는 바이칼레인 자가유화 조성물을 투여한다(이하 OBA-SMEDDS로 표기함).
피험군 C: 바이칼레인 원료약물을 투여한다(이하 BA로 표기함).
(3) 시험동물
Sprague-Dawley 랫트(Rat), 수컷, 200g. 시험 전 랫트를 1주일 동안 피딩하고, 시험 전날 밤새 금식하되 물은 금지하지 않으며, 시험 기간 동안 자유롭게 물을 마실 수 있도록 한다.
(4) 투여 방식 및 사용량
15마리의 랫트를 무작위로 3개 군(각각 피험군 A, 피험군 B, 피험군 C)으로 나누되 각 조마다 5마리씩 나눈다. 40mg/kg의 사용량에 따라 위내 직접투여(2~3ml)하고, 투여 후 5, 15, 30, 45, 60, 75분 및 3, 6, 8, 10, 12, 24시간마다 후안와 정맥총(retro-orbital venous plexus)에서 각각 0.3mL를 채혈하고, 미리 헤파린 처리된 1.5mL 원추형 원심분리 튜브에 넣고 4,000r/min의 조건에서 15분간 원심분리하고, 상층 혈장을 취하여, -80°C의 냉장고에 보관하며, 측정하기 전 실온에 방치하여 해동한다.
(5) 혈장농도(Plasma Concentration)측정
혈장 샘플 처리: 혈장 100μL를 취하여 1.5mL 원추형 원심분리 튜브에 넣고, 10μL(200mg/mL)의 아스코르브산, 20μL(500ng/ml)의 내부표준용액을 첨가한 다음, 다시 300μL의 메탄올를 첨가하고, 60초 동안 와류회전하여 혼합시키고, 12,000r/min의 조건에서 10분간 원심분리한다. 그리고 상층액을 취하여 원심분리 튜브에 넣고 원심농축(centrifugal thickening)하여 용매(40°C)를 제거한 다음, 200μL의 메탄올:물(80:20)을 첨가하여 용해시키고, 30초 동안 와류혼합 시킨 후, 12,000r/min의 조건에서 5분간 원심분리하고 20μL의 상층액을 취하여 샘플링하여, 작성된 크로마토그래피 조건에 따라 혈액 약물 농도(액체 크로마토그래피-질량 분석법을 결합함)를 측정한다.
HPLC 크로마토그래피 조건:
크로마토그래피 컬럼은 Agilent ZORBAX SB Cl8 컬럼(250mmХ4.6mm, 5μm)이고;
유속은 l.0mL/min이며;
샘플링 부피는 20μL이고;
컬럼 온도는 25°C이며;
이동상(기울기 용리는 표 11 참조): 용리제는 아세토니트릴-0.1% 포름산이다.
LC이동상 기울기 용리
시간(min) 유속(mL/min) 용리제 백분율(%)(v/v)
아세토니트릴 0.1% 포름산
0 1.0 20 80
5 1.0 30 70
20 1.0 50 50
25 1.0 20 80
30 1.0 20 80
질량분석 조건:이온 소스는 전기 분무 이온 소스(ESI)이고, 양이온 형태로 검출되며, 다중 반응 모니터링 모드(MRM)이며;
기타 매개변수: 분무기 압력은 40psi이고, 건조가스 유속은 9L/min이고, 건조가스 온도는 350°C이고, 모세관 전압은 4,000V이고, 분할 비는 1:2이다.
정량을 위한 MRM으로 이온 쌍을 검출: 바이칼레인 [M+H]+447.0→271.1;
바이칼레인 [M+H]+271.1→122.8;
6-히드록시플라본(6-hydroxy flavone) [M+H]+239.0->137.0
(6) 시험결과
6.1 바이칼레인은 경구 투여하여 체내에 진입된 후, 장내 상피 세포와 간 조직에 의해 바이칼린으로 신속하게 대사되며, 혈장 중 바이칼린의 농도-시간 곡선 및 관련 약동학적 매개변수는 도 1 및 표 12에서 나타난 바와 같다.
그 결과: 바이칼레인-인지질 복합체를 중간물로 하는 본 발명의 바이칼레인 자가유화 조성물의 Cmax는 바이칼레인 원료약물과 바이칼레인 원료약물을 담지한 바이칼레인 자가유화 조성물에 비해 각각 7.7배 및 1.9배 향상되었고, AUC(0-t)는 각각 4.5배 및 1.3배 향상되었다. 혈장의 바이칼린 농도로 계산한 BAPC-SMEDDS와 OBA-SMEDDS(바이칼레인 원료약물과 비교)의 상대 생체이용률은 각각 448.7%와 342.5%이다.
바이칼린 혈장 약동학적 매개변수
명칭 단위 BAPC-SMEDDS OBA-SMEDDS BA
AUC(0-t) mg/L*min 3802.1±1194.3 2901.7±210.9 847.3±302.003
AUC(0-∞) mg/L*min 3823.3±1198.7 2939.2±220.8 848.9±301.8
MRT(0-t) min 320.0±44.5 420.2±69.2 354.9±34.4
MRT(0-∞) min 327.6±47.0 436.2±88.8 357.7±36.5
Tmax min 42.0±26.8 45.0±18.4 57.0±16.4
Cmax mg/L 15.3±2.2 8.2±1.9 2.0±0.6
상대 생체이용률 % 448.7 342.5 100.0
6.2 혈장의 바이칼레인의 농도-시간 곡선 및 관련 약동학적 매개변수는 도 2 및 표 13에서 나타난 바와 같다. 바이칼레인-인지질 복합체를 중간물로 하는 본 발명의 바이칼레인 자가유화 조성물의 Cmax는 바이칼레인 원료약물과 바이칼레인 원료약물을 담지한 바이칼레인 자가유화 조성물에 비해 각각 4.6배 및 1.9배 향상되었고, AUC(0-t)는 각각 3.7배 및 1.2배 향상되었다. 혈장의 바이칼린 농도로 계산한 BAPC-SMEDDS와 OBA-SMEDDS(바이칼레인 원료약물와 비교)의 상대 생체이용률은 각각 374.4%와 302.3%이다.
바이칼레인 혈장 약동학적 매개변수
명칭 단위 BAPC-SMEDDS OBA-SMEDDS BA
AUC(0-t) μg/L*m in 59404.7±18640.9 47961.5±10615.8 15864.8±8964.4
AUC(0-∞) μg/L*m in 59612.0±18614.0 51506.9±10466.6 15880.4±8996.5
MRT(0-t) min 254.2±41.1 355.1±71.4 239.8±51.6
MRT(0-∞) min 259.6±48.9 476.3±234.6 240.5±52.8
Tmax min 48.0±16.4 39.0±27.2 75.0±64.5
Cmax μg /L 451.0±365.6 238.0±72.5 99.1±42.0
상대 생체이용률 % 374.4 302.3 100.0

Claims (16)

  1. 폴리페놀계 약물 자가유화 조성물에 있어서,
    폴리페놀계 약물-인지질 복합체, 유상, 유화제와 보조 유화제를 포함하고, 상기 폴리페놀계 약물은 바이칼레인이며;
    상기 인지질은 난황 인지질, 대두 인지질, 포스포글리세라이드, 스핑고미엘린, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, 포스파티딜글리세롤, 글리세로포스파티딘산, 디스테아로일포스파티딜콜린, 디팔미토일포스파티딜콜린, 디팔미토일포스파티딜에탄올아민 또는 디미리스토일포스파티딜콜린이며;
    상기 폴리페놀계 약물-인지질 복합체에서, 폴리페놀계 약물과 인지질의 질량비는 1:3-1:7이고,
    상기 유상은 에틸올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 카프릴릭/카프릭 글리세리드 중의 1종 또는 여러 종에서 선택되며,
    상기 유화제는 카프릴릭/카프릴 폴리에틸렌글리콜 글리세리드, Polysorbate 80, 옥틸페닐폴리옥시에틸렌에테르의 1종 또는 여러 종에서 선택되고,
    상기 보조 유화제는 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트 및/또는 디에틸렌글리콜모노에틸에테르에서 선택되고,
    유상, 유화제 및 보조 유화제 삼자의 조성 질량비를 100%로 계산하면, 유상은 10-30%이고, 유화제는 40-60%이며 보조 유화제는 30-40%
    상기 폴리페놀계 약물 자기유화 조성물의 약물 담지량은 20-100mg/g인 것을 특징으로 하는 폴리페놀계 약물 자가유화 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 카프릴릭/카프릭 글리세리드는 카프릴릭/카프릭 트리글리세리드인 것을 특징으로 하는 폴리페놀계 약물 자가유화 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 유상은 에틸올레에이트이고, 상기 유화제는 카프릴릭/카프릴 폴리에틸렌글리콜 글리세리드 또는 Polysorbate 80이며, 상기 보조 유화제는 디에틸렌글리콜모노에틸에테르인 것을 특징으로 하는 폴리페놀계 약물 자가유화 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 인지질은 대두 인지질인 것을 특징으로 하는 폴리페놀계 약물 자가유화 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 폴리페놀계 약물 자가유화 조성물의 입경은 10-1,000nm인 것을 특징으로 하는 폴리페놀계 약물 자가유화 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 인지질은 대두 인지질인 것을 특징으로 하는 폴리페놀계 약물 자가유화 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 인지질은 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜글리세롤 또는 글리세로포스파티딘산인 것을 특징으로 하는 폴리페놀계 약물 자가유화 조성물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 폴리페놀계 약물 자가유화 조성물의 제조방법에 있어서,
    아래의 제조단계를 포함하며:
    (1) 폴리페놀계 약물-인지질 복합체의 제조: 폴리페놀계 약물 및 인지질 재료를 취하여, 유기 용매에 용해시키고, 복합반응을 거친 후 유기 용매를 제거하고 건조시켜 상기 폴리페놀계 약물-인지질 복합체를 얻으며;
    (2) 폴리페놀계 약물 자가유화 조성물의 제조: 단계 (1)에서 얻은 폴리페놀계 약물-인지질 복합체와 유상, 유화제 및 보조 유화제를 임의의 순서로 충분히 혼합하는 것을 특징으로 하는 폴리페놀계 약물 자가유화 조성물의 제조방법.
  9. 제 8 항에 있어서,
    단계 (1)에서, 상기 유기 용매는 아세트산에틸, 테트라히드로퓨란, 메탄올, 아세톤, 에탄올, 무수에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, tert-부탄올, 에틸에테르, 메틸에틸에테르, 디옥산, 부타논, 석유에테르, 헥산, 시클로헥산, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, DMSO, DMF 중의 1종 또는 여러 종에서 선택되는 것을 특징으로 하는 폴리페놀계 약물 자가유화 조성물의 제조방법.
  10. 제 9 항에 있어서,
    단계 (1)에서, 상기 유기 용매는 아세트산에틸, 테트라히드로퓨란, 메탄올, 에탄올, 시클로헥산, DMSO, DMF 중의 1종 또는 여러 종에서 선택되는 것을 특징으로 하는 폴리페놀계 약물 자가유화 조성물의 제조방법.
  11. 제 8 항에 있어서,
    단계 (2)에서, 단계 (1)에서 얻은 폴리페놀계 약물-인지질 복합체를 유상, 유화제 및 보조 유화제와 직접적으로 충분히 혼합하는 것을 특징으로 하는 폴리페놀계 약물 자가유화 조성물의 제조방법.
  12. 제 8 항에 있어서,
    단계 (2)에서, 유상, 유화제 및 보조 유화제를 균일하게 혼합하여, 블랭크 자가유화 농축액을 제조한 후, 단계 (1)에서 얻어진 폴리페놀계 약물-인지질 복합체를 상기에서 제조하여 얻은 블랭크 자가유화 농축액에 첨가하여 충분히 혼합하는 것을 특징으로 하는 폴리페놀계 약물 자가유화 조성물의 제조방법.
  13. 제 8 항에 있어서,
    단계 (2)에서, 단계 (1)에서 얻은 폴리페놀계 약물-인지질 복합체를 유상, 유화제 또는 보조 유화제 중 임의의 하나에 용해시킨 다음, 나머지 2종의 성분을 첨가하여 충분히 혼합하는 것을 특징으로 하는 폴리페놀계 약물 자가유화 조성물의 제조방법.
  14. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 폴리페놀계 약물 자가유화 조성물 및 임의로 선택된 존재하는 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  15. 제 14 항에 있어서,
    상기 약학적 조성물의 제형은 경구 제제, 주사 제제, 경피 투여 제제, 점막 투여 제제, 폐흡입 투여 제제 또는 장내 투여 제제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  16. 제 14 항에 있어서,
    상기 약학적 조성물의 제형은 점적제, 경구액제, 정제, 캡슐제, 과립제, 침제, 필름제, 젤, 분산제, 유제, 점적 환제, 좌제, 에어로졸제, 분무제, 분말 에어로졸제, 패치제, 첩부제, 용액제, 연고제 또는 크림제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
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