CN111789815A - 黄酮多酚类药物自乳化组合物、其制备方法、药物组合物及用途 - Google Patents

黄酮多酚类药物自乳化组合物、其制备方法、药物组合物及用途 Download PDF

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刘璐
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Abstract

一种含磷脂的黄酮多酚类药物自乳化组合物，包含黄酮多酚类药物、游离磷脂、油相、乳化剂和助乳化剂，所述黄酮多酚类药物包括选自黄芩素、原花青素、槲皮素、姜黄素和白藜芦醇中的一种或多种。具有稳定性好、载药量高、更高的生物利用度等有益效果。

Description

黄酮多酚类药物自乳化组合物、其制备方法、药物组合物及 用途
技术领域
本发明涉及一种含磷脂的黄酮多酚类药物自乳化组合物、其制备方法、药物组合物及用途属于医药领域。
背景技术
黄酮多酚类化合物目前一般被分为3大类：(1)小分子的酚酸类物质，如水杨酸、桂皮酸、对羟基桂皮酸咖啡酸、阿魏酸、绿原酸等；(2)单宁，为多酚的聚合物，分为缩合单宁和水解单宁，前者是由黄烷醇类物质通过C4-C6或C4-C8键连接而成的不同聚合度的多酚，也称为原花色素，后者由没食子酸或鞣花酸与葡萄糖等糖类上的羟基成酯而形成；(3)多羟基黄酮类，一类为植物色素之一的花色苷(为花色素的糖苷)，另一类则为狭义的黄酮及其糖苷，苷元有黄酮、黄酮醇、二氢黄酮、二氢黄酮醇、异黄酮、二氢异黄酮、查尔酮、橙酮、黄烷、花色素、双黄酮、类黄酮(文献1：多酚类化学成分肠道生物转化研究进展[C].中华中医药学会中药化学分会第八届学术年会，2013)。
研究表明，黄酮多酚类药物具有多方面的药理作用，如抗肿瘤、抗凝血、抑菌、调节激素、抗氧化、抗衰老、抗动脉粥样硬化、抗感染、抗骨质疏松、抗病毒、抗微生物、调血脂和降血糖等多方面有着良好的效果。
受理化性质的限制，黄酮多酚类药物口服制剂生物利用度差，使得口服治疗的效果不佳。因此，通过制剂学技术提高口服给药的血药浓度(Cmax)和血液暴露量(AUC)，具有重要临床意义。
自乳化递送系统(SEDDS)是由油相、乳化剂和助乳化剂形成的均一混合物，可用作药物的包载与递送工具，口服给药后，在胃肠道蠕动及胃肠液水性介质环境下，即可快速自发乳化形成水包油型乳滴。
王至秦等报道了以三辛葵酸甘油酯为油相，聚氧乙烯40蓖麻油为乳化剂,1，2-丙二醇为助乳化剂，制备了一种包载原花青素原料药的自微乳。三者质量比为1：3：1时乳化迅速，载药量10％。按配比称取聚氧乙烯40蓖麻油、1，2-丙二醇和三辛葵酸甘油酯，于37℃水浴搅拌混匀，再加入处方量的原花青素混合使溶解，37℃平衡1h得到原花青素自微乳液，用水稀释100倍后平均粒径为(63.6±0.7)nm(文献2：中成药，2013，35(12)：2749-2752)。
张伟玲等报道了以油酸聚乙二醇甘油酯为油相，聚氧乙烯35蓖麻油为乳化剂，二乙二醇单乙基醚为助乳化剂，三者比例为27.0：55.6：17.4(w：w：w)，并将过量槲皮素原料药与油相、乳化剂和助乳化剂置于60℃恒温水浴中磁力搅拌，制备槲皮素的过饱和溶液。室温下振荡24h平衡后，4 000r/min离心10min，取上清液，即制备得到了一种包载槲皮素原料药的自微乳。最大载药量为67.87mg/g，用水稀释50倍后平均粒径为25.26nm(文献3：山东大学学报，2016，54(3)：41-49)。
李泽民等报道了以中链脂肪酸(MCT)为油相，聚氧乙烯氢化蓖麻油(CremophorRH40)为乳化剂,聚乙二醇－400(PEG-400)为助乳化剂，三者比例为MCT：PEG-400：Cremophor RH40＝2：2：6(w/w)，并将过量姜黄素原料药与油相、乳化剂和助乳化剂混匀，涡旋5min后，37℃避光震摇48h。取出样品12000r/min，离心10min，精密取上清液，即制备了一种包载姜黄素原料药的自微乳，显著提高了其溶解度。最大载药量为55.30mg/g，用水稀释100倍后平均粒径为11.8nm(文献4:成都医学院学报，2017，12(2)：155-59)。
曹璐等报道了以三乙酸甘油酯为油相，Cremophor EL和Cremophor RH40为乳化剂,异丙醇为助乳化剂，比例为三乙酸甘油酯：Cremophor EL∶Cremophor RH40：异丙醇＝22：27：13.5：37.8(w/w)。在37℃水浴条件下，磁力搅拌混合均匀，得到空白自微乳。将适量白藜芦醇加入空白自微乳中，超声溶解，即可得白藜芦醇自微乳。载药量为45mg/g，用水稀释100倍后平均粒径为15nm(文献5：曹璐.白藜芦醇的研制[D].河北：河北医科大学，2014)。
按文献2到5所述方法分别制备原花青素、槲皮素、姜黄素和白藜芦醇自微乳，将其在4℃和室温分别放置5天、1月及2月，观察外观性状的变化，考察其物理稳定性，结果表明，按文献2-5处方制备的黄酮多酚类药物自微乳混合物均存在明显稳定性缺陷：在4℃放置后易形成半固体或析出，室温放置一段时间后即发生药物析出。
另外，柯学等报道了以Migly-col812/Maisine35-1(1：1)为油相，CremphorEL35/Labrasol(2：1)为乳化剂，Transcutol P为助乳化剂，按处方制备空白SMEDDS，加入过量黄芩素，在37℃水浴中搅拌溶解，24h后取出，于12 000r·min-1高速离心15min，吸取上清液，即制备得到一种包载黄芩素原料药的自微乳，最大载药量为(18.1±1.11)mg/g，将其在纯化水中稀释100倍后3min内即形成稳定均一的微乳，形成的微乳粒径为27.2±0.56nm。与黄芩素原料药(口服灌胃)相比，黄芩素自微乳大鼠口服给药的Cmax提高至3.1倍，相对生物利用度(AUC)增加至3.77倍(文献6：中国新药杂志，2010，19(5)：371-395)。
Wenli Liu等报道了以Caprylic capric triglyceride(ODO,25％)为油相，Cremophor RH40(53.57％)为乳化剂，Transcutol P(21.43％)为助乳化剂，并将过量黄芩素原料药与油相、乳化剂和助乳化剂在37℃条件下搅拌48h，再将混合物于12000rpm离心20min，取上清液，最终制备得到包载黄芩素原料药的自微乳，最大载药量为(32.02)mg/g，遇水后乳化粒径为27.54nm。与黄芩素原料药混悬液(分散于0.5％羧甲基纤维素钠溶液)相比，黄芩素自微乳大鼠口服给药的Cmax提高至1.6倍，相对生物利用度(AUC)增加至2.01倍(文献7：Fitoterapia,2012,83:1532-1539)。
文献6和文献7中制备的自微乳均使黄芩素的口服生物利用度明显提高，但验证性实验表明，其仍存在如下缺陷：
(1)制备的黄芩素自微乳混合物，4℃放置后易形成半固体或析出，室温放置一个月即发生药物析出；
(2)在给定的油相、乳化剂、助乳化剂条件下，黄芩素载药量难以进一步提高，无法满足临床治疗剂量对载药量的要求；
(3)与黄芩素原料药相比，Cmax以及AUC增加的幅度有限。
关于磷脂对自乳化药物递送系统的影响，Thuy Tran等报道了以两种长链甘油酯(大豆油和Maisine 35-1)为油相，Labrasol或Kolliphor EL为乳化剂，比较了磷脂(LipoidS LPC 80)对两种包载非诺贝特(Fenofibrate)SEDDS的体内外行为的影响(文献8：Journalof Controlled Release,2017,255:45-53.])。结果表明，磷脂对非诺贝特SEDDS的生物利用度均没有显著影响。
发明内容
理想的载药自乳化组合物，应满足以下条件：(1)在冷藏或室温条件下长期贮存，应为外观均一的澄清透明液体，不应发生分层；(2)在冷藏或室温条件下长期贮存，应为外观均一的澄清透明液体，不应发生凝固或沉淀，避免使用前“将药物混合物加热融化”的处理环节，减少药物降解；(3)自乳化效率高，模拟胃肠环境，加一定量的水稀释后，可快速自发乳化，形成纳米级的乳滴；(4)自乳化混合物直接口服后，在胃肠中自发乳化形成的乳滴，应为纳米级(1-1000nm)，而不应为微米级(>1μm)。
对于载药SEDDS，不同药物由于理化性质不同，载药量及稳定性也不相同。并且，油相、乳化剂和助乳化剂以及比例的改变，都会对载药量及自乳化效率产生影响，进而影响其粘膜渗透性以及生物利用度，但这种影响往往无固定规律可循。
本发明人对黄酮多酚类药物的药物制剂进行深入研究发现，在选自黄芩素、原花青素、槲皮素、姜黄素和白藜芦醇中的一种或多种的黄酮多酚类药物的自乳化组合物体系中加入游离磷脂，能够使自乳化系统具有稳定性好、载药量高、生物利用度高等有益效果。
鉴于此，一方面，本发明提供一种黄酮多酚类药物自乳化组合物，其特征在于，包含黄酮多酚类药物、游离磷脂、油相、乳化剂和助乳化剂，所述黄酮多酚类药物包括选自黄芩素、原花青素、槲皮素、姜黄素和白藜芦醇中的一种或多种；
可选地，所述黄酮多酚类药物还可以包括黄芩素、原花青素、槲皮素、姜黄素和白藜芦醇以外的其他黄酮多酚类药物，所述其他黄酮多酚类药物为选自汉黄芩素、阿魏酸、儿茶素、厚朴酚、和厚朴酚、芹菜素、陈皮素、鱼藤酮、补骨脂乙素、金鱼草素、飞燕草素、银杏素中的一种或多种；
可选地，所述黄酮多酚类药物为黄芩素、原花青素、槲皮素、姜黄素或白藜芦醇；
可选地，所述黄酮多酚类药物自乳化组合物的载药量为10-90mg/g，优选10-80mg/g；
可选地，所述黄酮多酚类药物自乳化组合物的粒径为10-1000nm。
可选地，所述黄酮多酚类药物自乳化组合物中，所述游离磷脂与黄酮多酚类药物的质量比为1：1-1：15。
可选地，所述黄酮多酚类药物为中药提取的黄酮多酚类药物提取物和/或化学合成的黄酮多酚类药物；
可选地，所述黄芩素可以是人工合成的黄芩素，还可以是植物提取的黄芩素含量在50％以上的有效组分，还可以是植物提取经转化或重结晶制备的产物。
可选地，所述磷脂为选自天然磷脂、合成磷脂材料中的一种或多种；
可选地，所述天然磷脂包括选自大豆磷脂、蛋黄磷脂中的一种或多种；
可选地，所述合成磷脂包括选自磷酸甘油脂、鞘磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油、甘油磷脂酸、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二肉蔻酰磷脂酰胆碱中的一种或多种；优选为选自磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、甘油磷脂酸中的一种或多种。
可选地，所述的油相为选自植物油、植物油衍生物中的一种或多种；
可选地，所述植物油包括选自大豆油、玉米油、橄榄油、椰子油、花生油、山茶油、蓖麻油中的一种或多种；
可选地，所述植物油衍生物包括选自油酸山梨醇酯、油酸甘油酯、亚油酸甘油酯、油酸聚乙二醇甘油酯(
Figure BDA0002021030650000051
1944cs)、单亚油酸甘油酯(Maisine35-1)、油酸乙酯、亚油酸乙酯、C8/C10甘油单酯、椰子油C8/C10甘油双酯、椰子油C8/C10甘油三酯、辛酸甘油三酯、辛酸甘油二酯、辛酸甘油单酯、癸酸甘油单酯、癸酸甘油二酯、癸酸甘油三酯、辛癸酸甘油单酯、辛癸酸甘油酯、辛癸酸甘油三酯、肉豆蔻酸异丙酯、亚油酸聚乙二醇甘油酯(
Figure BDA0002021030650000052
M2125CS)、月桂酸聚乙二醇甘油酯(Gelucire)、丙二醇单辛酸酯(Capryol 90)中的一种或多种；
优选地，所述油相为选自大豆油、蓖麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、辛癸酸甘油酯中的一种或多种。
可选地，所述乳化剂为选自辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(labrasol或labraosol)、聚乙二醇(包括：PEG-200、PEG-400、PEG-600、PEG-800(PEG后面数字表示平均分子量))、吐温(包括：吐温20、吐温21、吐温40、吐温60、吐温61、吐温80、吐温81、吐温85，优选吐温80、吐温60、吐温20)、司盘80(span 80)、油酸聚乙二醇甘油酯(
Figure BDA0002021030650000053
Figure BDA0002021030650000054
1944cs)、亚油酸聚乙二醇甘油酯(
Figure BDA0002021030650000055
M2125CS)、磷脂、辛基苯基聚氧乙烯醚(X-100)中的一种或多种；优选为辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(labrasol或labraosol)、吐温80、吐温85、Triton X-100、
Figure BDA0002021030650000056
1944cs中的一种或多种。
可选地，所述助乳化剂为选自乙醇、丙二醇、碳酸丙二酯、乙二醇单乙基醚、甘油糠醛、二甲基异山梨酯、丙二醇单辛酸酯(Capryol 90)、二乙二醇单乙基醚(transcutol HP或transcutol P)、聚乙二醇(包括：PEG-200、PEG-400、PEG-600、PEG-800(PEG后面数字表示平均分子量))、甘油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(labraosol)、苯甲醇中的一种或多种；优选为二乙二醇单乙基醚(transcutol HP或transcutol P)、聚乙二醇400(PEG-400)、乙醇、丙二醇单辛酸酯(Capryol 90)中的一种或多种。
可选地，以油相、乳化剂与助乳化剂三者的组成质量比为100％计，油相为10-50％(优选为20-40％)，乳化剂为30-60％(优选为40-60％)，助乳化剂为20-60％(优选为30-50％)
另一方面，提供一种上述黄酮多酚类药物自乳化组合物的制备方法，包括如下制备步骤：将黄酮多酚类药物和磷脂与油相、乳化剂和助乳化剂以任意的顺序充分混合；
可选地，将黄酮多酚类药物和磷脂与油相、乳化剂和助乳化剂直接充分混合；
或者，先将油相、乳化剂和助乳化剂混合均匀，制备空白自乳化浓缩液，然后将步黄酮多酚类药物和磷脂加入至所制得的空白自乳化浓缩液中，充分混合；
或者，将黄酮多酚类药物和磷脂先溶于油相、乳化剂或助乳化剂中的任一者中，再加入另外两种成分，充分混合。
另一方面，本发明提供一种药物组合物，其特征在于，包含上述的黄酮多酚类药物自乳化组合物以及任选存在的药学上可接受的辅料。
可选地，所述药物组合物的剂型包括：口服制剂、注射制剂、经皮给药制剂、粘膜给药制剂、肺部吸入给药制剂或肠道给药制剂；可选地，所述药物组合物的剂型包括：滴剂、口服液、片剂、胶囊剂(包括：软胶囊、硬胶囊)、颗粒剂、冲剂、膜剂、凝胶剂、散剂、乳剂、滴丸剂、栓剂、气雾剂、喷雾剂、粉雾剂、贴剂、贴膏剂、溶液剂、软膏剂或乳膏剂。
药学可接受的辅料可以是药物制剂领域中任何常规的辅料。特定辅料的选择将取决于用于治疗特定患者的给药方式或疾病类型和状态。例如，可以作为药学可接受的辅料包括药学领域常规的稀释剂、载体、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体和润滑剂。必要时，还可以在药物组合物中加入香味剂、防腐剂和甜味剂。
另一方面，本发明提供上述黄酮多酚类药物自乳化组合物，或者上述药物组合物在制备抗菌、抗病毒、抗炎、抑制变态反应、调节免疫、抗肿瘤、抗氧化、抗衰老、抗紫外辐射、治疗激素缺乏、抗高血压、降血脂、抗动脉粥样硬化、抗老年痴呆、治疗手足口病、抗骨质疏松或保护肝脏的药物中的用途。
有益效果：
本发明的黄酮多酚类药物自乳化组合物具有稳定性好、载药量高、生物利用度高的有益效果。
本发明的黄酮多酚类药物自乳化组合物的外观性状为均一液体，载药量可以达到80mg/g以上(W黄酮多酚类药物/W组合物)。
本发明的黄酮多酚类药物自乳化组合物具有良好的自乳化能力，加10-1000倍的水进行稀释后，可快速乳化形成粒径在10-1000nm的乳滴。
附图说明
图1是试验例2中受试组A、B、C大鼠血浆中黄芩苷浓度-时间曲线图。
图2是试验例2中受试组A、B、C大鼠血浆中黄芩素浓度-时间曲线图。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于示例性地对本发明进行说明，并不用于限制本发明。
以下实施例、对比例和试验例中
1、所得黄酮多酚类药物自乳化组合物的乳化粒径按如下方法测定：
用移液枪移取200μl黄酮多酚类药物自乳化组合物缓慢加入20ml蒸馏水中(37℃水浴，缓慢搅拌)，记录黄酮多酚类药物自乳化组合物乳化时间，并取乳化后的溶液用激光粒度仪直接测定其粒径。
2、所得黄酮多酚类药物自乳化组合物的载药量按如下方法测定：
精密称取0.5g黄酮多酚类药物自乳化组合物置10ml容量瓶中，用无水乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀。精密量取1ml，置50ml容量瓶中，加入95％乙醇(含0.02％VC)溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。另精密称取黄酮多酚类药物原料药30mg，置25ml容量瓶中，加无水乙醇溶解并定容，精密移取1ml置50ml容量瓶，加入95％乙醇(含0.02％VC)稀释成浓度为24μg/ml的溶液，作为对照品溶液。精密量取供试品溶液和对照品溶液各10μl注入液相色谱仪进行分离分析，色谱柱为Agilent ZORBAX SB C18柱(250mm×4.6mm，5μm)，流动相为0.05％磷酸-甲醇(35:65,v/v)，流速为1.0mL/min，柱温为25℃，检测波长为275nm。记录色谱图，根据峰面积按照外标法计算黄酮多酚类药物自乳化组合物的载药量。
实施例1：制备不同油相的黄芩素自乳化组合物
以吐温80为乳化剂，transcutol HP为助乳化剂，采用下表1所示不同的油相，按2：5：3的比例精密称取油相、乳化剂和助乳化剂于适当容器内，混合均匀，得空白自乳化浓缩液，再按药脂比1：3.5称取适量黄芩素原料药(按载药量20mg/g投料)和大豆磷脂置空白自乳化浓缩液中，并将其置于空气浴振荡器中，温度25℃，转速210rpm。待黄芩素和大豆磷脂溶解完全后，得黄芩素自乳化组合物，同时测定其载药量和乳化粒径(如表2所示)。
表1
Figure BDA0002021030650000071
Figure BDA0002021030650000081
实施例2：制备不同乳化剂的黄芩素自乳化组合物
以油酸乙酯为油相，transcutol HP为助乳化剂，采用下表2所示的不同乳化剂，按2：5：3的比例精密称取油相、乳化剂和助乳化剂于适当容器内，混合均匀，得空白自乳化浓缩液，再按药脂比1：3.5称取适量黄芩素原料药(按载药量20mg/g投料)和大豆磷脂置空白自乳化浓缩液中，并将其置于空气浴振荡器中，温度25℃，转速210rpm。待黄芩素和磷脂溶解完全后，得黄芩素自乳化组合物，同时测定其载药量和乳化粒径(如表2所示)。
表2
Figure BDA0002021030650000082
实施例3：制备不同助乳化剂的黄芩素自乳化组合物
以油酸乙酯为油相，吐温80为乳化剂，采用下表3所示的不同助乳化剂，按2：5：3的比例，精密称取油相、乳化剂和助乳化剂于适当容器内，混合均匀，得空白自乳化浓缩液，再按药脂比1：3.5称取适量黄芩素原料药(按20mg/g投料)和大豆磷脂置空白自乳化浓缩液中，并将其置于空气浴振荡器中，温度25℃，转速210rpm。待黄芩素和大豆磷脂溶解完全后，得黄芩素自乳化组合物，同时测定其载药量和乳化粒径(如表3所示)。
表3
Figure BDA0002021030650000091
实施例4：制备不同的油相：乳化剂：助乳化剂比例的黄芩素自乳化组合物
以油酸乙酯为油相，吐温80为乳化剂，transcutol HP为助乳化剂，按表4所示处方比例精密称取油相、乳化剂和助乳化剂于适当容器内，混合均匀，得空白自乳化浓缩液，再按药脂比1：3.5称取适量黄芩素原料药(按载药量20mg/g投料)和大豆磷脂置空白自乳化浓缩液中，并将其置于空气浴振荡器中，温度25℃，转速210rpm。待黄芩素和大豆磷脂溶解完全后，得黄芩素自乳化组合物，同时测定其载药量和乳化粒径(如表4所示)。
表4
Figure BDA0002021030650000092
实施例5：制备不同药脂比以及不同磷脂的黄芩素自乳化组合物
以油酸乙酯为油相，吐温80为乳化剂，transcutol HP为助乳化剂，按2：5：3的比例精密称取油相、乳化剂和助乳化剂于适当容器内，混合均匀，得空白自乳化浓缩液，再按表5所示处方精密称取黄芩素原料药和磷脂(按载药量80mg/g投料)置空白自乳化浓缩液中，并将其置于空气浴振荡器中，温度25℃，转速210rpm。待黄芩素和磷脂溶解完全后，得黄芩素自乳化组合物，同时测定其载药量和乳化粒径(如表5所示)。
表5
Figure BDA0002021030650000101
实施例6：制备不同载药量的黄芩素自乳化组合物
以油酸乙酯为油相，吐温80为乳化剂，transcutol HP为助乳化剂，按2：5：3的比例精密称取油相、乳化剂和助乳化剂于适当容器内，混合均匀，得空白自乳化浓缩液，再按药脂比1：3.5称取不同质量的黄芩素原料药和大豆磷脂置空白自乳化浓缩液中，并将其置于空气浴振荡器中，温度25℃，转速210rpm。待黄芩素和大豆磷脂溶解完全后，得不同载药量的黄芩素自乳化组合物，同时测定其载药量和乳化粒径(如表6所示)。
表6
Figure BDA0002021030650000102
实施例7：制备不同的黄酮多酚类药物自乳化组合物
以油酸乙酯为油相，吐温80为乳化剂，transcutol HP为助乳化剂，按2：5：3的比例精密称取油相、乳化剂和助乳化剂于适当容器内，混合均匀，得空白自乳化浓缩液，再按药脂比1：3.5称取不同的黄酮多酚类药物原料药(按照载药量80mg/g投料)和大豆磷脂置空白自乳化浓缩液中，并将其置于空气浴振荡器中，温度25℃，转速210rpm。待黄芩素和大豆磷脂溶解完全后，得不同的黄酮多酚类药物药物自乳化组合物，同时测定其载药量和乳化粒径(如表7所示)。
表7
Figure BDA0002021030650000111
从实施例1至实施例7的结果可以看出，本发明的含磷脂的黄酮多酚类药物自乳化组合物均能快速乳化形成纳米级乳滴。实施例5至实施例7制备了不同载药量的黄酮多酚类药物自乳化组合物，根据需要，本发明的含磷脂的黄酮多酚类药物自乳化组合物载药量可高达80mg/g以上。
对比例1制备含胆固醇，或硬脂酸甘油酯，或月桂酸甘油酯的黄芩素自乳化组合物以油酸乙酯为油相，吐温80为乳化剂，transcutol HP为助乳化剂，按2：5：3的比例精密称取油相、乳化剂和助乳化剂于适当容器内，混合均匀，得空白自乳化浓缩液，再按药脂比1：3.5称取过量黄芩素原料药和脂质材料(以胆固醇，或硬脂酸甘油酯，或月桂酸甘油酯)置空白自乳化浓缩液中，并将其置于空气浴振荡器中，温度25℃，转速210rpm，使脂质材料与黄芩素原料药充分混合、溶解，室温放置24h，观察药物是否析出，如无药物析出，再加适量黄芩素原料药与脂质材料，同法操作，直至药物析出，取上清液于12000r/min离心20min。然后取上清液，采用HPLC法测定黄芩素自乳化组合物的最大载药量(以胆固醇、硬脂酸甘油酯或桂酸甘油酯为脂质材料制备的黄芩素自乳化组合物分别为D1、D2、D3)。
结果，所得的黄芩素自乳化组合物D1、D2、D3的最大载药量分别为19.12mg/g、20.57mg/g、21.06mg/g。表明：胆固醇、或硬脂酸甘油酯，或月桂酸甘油酯等脂质材料的加入并未增加黄芩素自乳化组合物的载药量。
对比例2制备含胆固醇，或硬脂酸甘油酯，或月桂酸甘油酯的姜黄素自乳化组合物以中链脂肪酸(MCT)为油相，聚氧乙烯氢化蓖麻油(Cremophor RH40)为乳化剂,聚乙二醇－400(PEG-400)为助乳化剂，按2：6：2的比例精密称取油相、乳化剂和助乳化剂于适当容器内，混合均匀，得空白自乳化浓缩液，再按药脂比1：3.5称取过量姜黄素原料药和脂质材料(以胆固醇，或硬脂酸甘油酯，或月桂酸甘油酯)置空白自乳化浓缩液中，并将其置于空气浴振荡器中，温度25℃，转速210rpm，使脂质材料与姜黄素原料药充分混合、溶解，室温放置24h，观察药物是否析出，如无药物析出，再加适量姜黄素原料药与脂质材料，同法操作，直至药物析出，取上清液于12000r/min离心20min。然后取上清液，采用HPLC法测定姜黄素自乳化组合物的最大载药量(以胆固醇、硬脂酸甘油酯或桂酸甘油酯为脂质材料制备的姜黄素自乳化组合物分别为D4、D5、D6)。
结果，所得的姜黄素自乳化组合物D4、D5、D6的最大载药量分别为54.07mg/g、53.21mg/g、55.06mg/g。表明：胆固醇、或硬脂酸甘油酯，或月桂酸甘油酯等脂质材料的加入并未增加姜黄素自乳化组合物的载药量。
试验例1本发明黄芩素自乳化组合物、文献2-7的黄酮多酚类自微乳、以及对比例 1-3的自乳化组合物的物理稳定性考察
(1)对比例3：制备不含磷脂的黄芩素自乳化组合物
以油酸乙酯为油相，吐温80为乳化剂，transcutol HP为助乳化剂。按2：5：3的比例精密称取油相、乳化剂和助乳化剂于适当容器内，混合均匀，得空白自乳化浓缩液，再称取黄芩素原料药置空白自乳化浓缩液中，并将其置于空气浴振荡器中，温度25℃，转速210rpm，振荡24h，12000rpm离心15min，取上清液即制得所述包载黄芩素原料药的黄芩素自乳化组合物。(2)按文献2-7所述处方和制备方法(如本申请背景技术中所述)，分别制得原花青素自微乳YZ-1、槲皮素自微乳YZ-2、姜黄素自微乳YZ-3、白藜芦醇自微乳YZ-4、黄芩素自微乳YZ-5和黄芩素自微乳YZ-6。
(3)将文献2-7的YZ-1、YZ-2、YZ-3、YZ-4、YZ-5和YZ-6，对比例1的D1、D2、D3，对比例2的D4、D5、D6，对比例3的自乳化组合物、本发明的黄芩素自乳化组合物在4℃和室温分别放置5天、1月及2月，观察外观性状的变化，进行物理稳定性考察。相关结果见表7。
表7
Figure BDA0002021030650000121
Figure BDA0002021030650000131
Figure BDA0002021030650000141
结果表明：按文献2-7以及对比例1、2和3制备的黄酮多酚类药物自乳化组合物，在4℃放置后易形成半固体或析出，室温放置1-2个月即发生药物析出，稳定性较差。
本发明的黄酮多酚类药物自乳化组合物室温℃放置2个月后，外观性状依然澄清透明，稳定性高。
试验例2：血浆药代动力学研究
(1)试验药物
受试组A：给予实施例1中编号为SEDDS-3的含磷脂黄芩素自乳化组合物(以下标记为BA-PC-SMEDDS)
受试组B：给予对比例2中不含磷脂的黄芩素自乳化组合物(以下标记为OBA-SMEDDS)
受试组C：给予黄芩素原料药(以下标记为BA)
(2)试验动物
Sprague-Dawley大鼠，雄性，200g。大鼠试验前喂养一周，试验前一夜禁食，不禁水，实验期间自由饮水。
(3)给药方式及剂量
大鼠15只，随机分成3组(分别为受试组A、受试组B、受试组C)，每组各5只。按40mg/kg剂量灌胃给药(2～3ml)，给药后分别于5，15，30，45，60，75min和3、6、8、10、12、24h眼眶后静脉丛取血0.3mL，置预先肝素化的1.5mL尖底离心管中，4000r/min离心15min，吸取上层血浆，置-80℃冰箱保存，测定前常温放置解冻。
(4)血药浓度测定
血浆样品处理：取血浆100μL，置1.5mL尖底离心管，加入抗坏血酸10μL(200mg/mL)、内标溶液20μL(500ng/ml)，再加入300μL甲醇，涡旋混合60s，于12，000r/min离心10min，然后吸取上清液，置离心管中，离心浓缩挥去溶剂(40℃)，再加200μL甲醇：水(80：20)溶解，涡旋30s后，于12000r/min离心5min，取上清液20μL进样，按拟定的下述色谱条件测定血药浓度(液相色谱-质谱联用)。
HPLC色谱条件：
色谱柱为Agilent ZORBAX SB C18柱(250mm×4.6mm，5μm)；
流速为1.0mL/min；
进样体积为20μL；
柱温为25℃；
流动相(梯度洗脱见表8)：洗脱剂为乙腈-0.1％甲酸。
表8流动相梯度洗脱
Figure BDA0002021030650000161
质谱条件：
离子源为电喷雾离子源(ESI)，正离子方式检测，多离子反应监测模式(MRM)；
其他参数：雾化器压力40psi，干燥气流速9L/min，干燥气温度350℃，毛细管电压4000V，分流比1：2。
用于定量的MRM检测离子对：黄芩苷[M+H]+447.0→271.1；
黄芩素[M+H]+271.1→122.8；
6-羟基黄铜[M+H]+239.0→137.0。
(5)试验结果
黄芩素口服进入体内后会在肠道上皮细胞和肝脏组织被快速代谢为黄芩苷，血浆中黄芩苷浓度-时间曲线和相关药代参数如图1及表9所示。
结果表明：本发明的含磷脂的黄芩素自乳化组合物其Cmax相比于黄芩素原料药和不含磷脂的黄芩素自乳化组合物分别提高了5.7倍和1.4倍，AUC(0-t)分别提高了4.7倍和1.4倍。以血浆中黄芩苷浓度计算的BA-PC-SMEDDS和OBA-SMEDDS(相对于黄芩素原料药)的相对生物利用度分别为470.0％和342.5％。
表9黄芩苷血浆药代参数
Figure BDA0002021030650000162
血浆中黄芩素浓度-时间曲线和相关药代参数如图2及表10所示，本发明的含磷脂的黄芩素自乳化组合物Cmax相比于黄芩素原料药和不含磷脂的黄芩素自乳化组合物分别提高了3.9倍和1.6倍，AUC(0-t)分别提高了3.8倍和1.3倍。以血浆中黄芩素浓度计算的BA-PC-SMEDDS和OBA-SMEDDS(相对于黄芩素原料药)的相对生物利用度分别为384.6％和302.3％。
表10黄芩素血浆药代参数
Figure BDA0002021030650000171

Claims (10)

1.一种黄酮多酚类药物自乳化组合物，其特征在于，包含黄酮多酚类药物、游离磷脂、油相、乳化剂和助乳化剂，所述黄酮多酚类药物包括选自黄芩素、原花青素、槲皮素、姜黄素和白藜芦醇中的一种或多种；
可选地，所述黄酮多酚类药物还可以包括黄芩素、原花青素、槲皮素、姜黄素和白藜芦醇以外的其他黄酮多酚类药物，所述其他黄酮多酚类药物为选自汉黄芩素、阿魏酸、儿茶素、厚朴酚、和厚朴酚、芹菜素、陈皮素、鱼藤酮、补骨脂乙素、金鱼草素、飞燕草素、银杏素中的一种或多种；
可选地，所述黄酮多酚类药物为黄芩素、原花青素、槲皮素、姜黄素或白藜芦醇；
可选地，所述黄酮多酚类药物自乳化组合物的载药量为10-90mg/g，优选10-80mg/g；
可选地，所述黄酮多酚类药物自乳化组合物的粒径为10-1000nm。
2.根据权利要求1所述的黄酮多酚类药物自乳化组合物，其特征在于，所述黄酮多酚类药物自乳化组合物中，所述游离磷脂与黄酮多酚类药物的质量比为1：1～1：15。
3.根据权利要求1或2所述的黄酮多酚类药物自乳化组合物，其特征在于，所述磷脂为选自天然磷脂、合成磷脂材料中的一种或多种；
可选地，所述天然磷脂包括选自大豆磷脂和蛋黄磷脂中的一种或多种；
可选地，所述合成磷脂包括选自磷酸甘油脂、鞘磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油、甘油磷脂酸、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二肉蔻酰磷脂酰胆碱中的一种或多种；优选为选自磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、甘油磷脂酸中的一种或多种。
4.根据权利要求1-3任一项所述的黄酮多酚类药物自乳化组合物，其特征在于，所述的油相为选自植物油、植物油衍生物中的一种或多种；
可选地，所述植物油包括选自大豆油、玉米油、橄榄油、椰子油、花生油、山茶油、蓖麻油中的一种或多种；
可选地，所述植物油衍生物包括选自油酸山梨醇酯、油酸甘油酯、亚油酸甘油酯、油酸聚乙二醇甘油酯、单亚油酸甘油酯、油酸乙酯、亚油酸乙酯、C8/C10甘油单酯、椰子油C8/C10甘油双酯、椰子油C8/C10甘油三酯、辛酸甘油三酯、辛酸甘油二酯、辛酸甘油单酯、癸酸甘油单酯、癸酸甘油二酯、癸酸甘油三酯、辛癸酸甘油单酯、辛癸酸甘油酯、辛癸酸甘油三酯、肉豆蔻酸异丙酯、亚油酸聚乙二醇甘油酯、月桂酸聚乙二醇甘油酯、丙二醇单辛酸酯中的一种或多种；
优选地，所述油相为选自大豆油、蓖麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、辛癸酸甘油酯中的一种或多种。
5.根据权利要求1-4任一项所述的黄酮多酚类药物自乳化组合物，其特征在于，所述乳化剂为选自辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇、吐温、司盘80、油酸聚乙二醇甘油酯、亚油酸聚乙二醇甘油酯、磷脂、辛基苯基聚氧乙烯醚中的一种或多种；
优选为辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、吐温80、吐温85、辛基苯基聚氧乙烯醚、油酸聚乙二醇甘油酯中的一种或多种。
6.根据权利要求1-5任一项所述的黄酮多酚类药物自乳化组合物，其特征在于，所述的助乳化剂为选自乙醇、丙二醇、碳酸丙二酯、乙二醇单乙基醚、甘油糠醛、二甲基异山梨酯、丙二醇单辛酸酯、二乙二醇单乙基醚、聚乙二醇、甘油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、苯甲醇中的一种或多种；
优选为二乙二醇单乙基醚、聚乙二醇400、乙醇、丙二醇单辛酸酯中的一种或多种。
7.根据权利要求1-6任一项所述的黄酮多酚类药物自乳化组合物，其特征在于，以油相、乳化剂与助乳化剂三者的总质量比为100％计，油相为10-50％(优选为20-40％)，乳化剂为30-60％(优选为40-60％)，助乳化剂20-60％(优选为30-50％)。
8.权利要求1-7任一项所述的黄酮多酚类药物自乳化组合物的制备方法，其特征在于，包括如下制备步骤：将黄酮多酚类药物和磷脂与油相、乳化剂和助乳化剂以任意的顺序充分混合；
可选地，将黄酮多酚类药物和磷脂与油相、乳化剂和助乳化剂直接充分混合；
或者，先将油相、乳化剂和助乳化剂混合均匀，制备空白自乳化浓缩液，然后将黄酮多酚类药物和磷脂加入至所制得的空白自乳化浓缩液中，充分混合；
或者，将黄酮多酚类药物和磷脂先溶于油相、乳化剂或助乳化剂中的任一者中，再加入另外两种成分，充分混合。
9.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1-7任一项所述的黄酮多酚类药物自乳化组合物以及任选存在的药学上可接受的辅料；
可选地，所述药物组合物的剂型包括：口服制剂、注射制剂、经皮给药制剂、粘膜给药制剂、肺部吸入给药制剂或肠道给药制剂；
可选地，所述药物组合物的剂型包括：滴剂、口服液、片剂、胶囊剂、颗粒剂、冲剂、膜剂、凝胶剂、散剂、乳剂、滴丸剂、栓剂、气雾剂、喷雾剂、粉雾剂、贴剂、贴膏剂、溶液剂、软膏剂或乳膏剂。
10.权利要求1-7任一项所述的黄酮多酚类药物自乳化组合物，或者权利要求9所述的药物组合物在制备抗菌、抗病毒、抗炎、抑制变态反应、调节免疫、抗肿瘤、抗氧化、抗衰老、抗紫外辐射、治疗激素缺乏、抗高血压、降血脂、抗动脉粥样硬化、抗老年痴呆、治疗手足口病、抗骨质疏松或保护肝脏的药物中的用途。
CN201910278953.7A 2019-04-09 2019-04-09 黄酮多酚类药物自乳化组合物、其制备方法、药物组合物及用途 Pending CN111789815A (zh)

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