CN114712311B - 一种丝素蛋白肽自组装载药纳米粒的制备及其肾保护作用 - Google Patents

一种丝素蛋白肽自组装载药纳米粒的制备及其肾保护作用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种丝素蛋白自组装载药纳米粒的肾保护作用。所述方法在丝素蛋白通过三元溶液加热溶解为丝素蛋白肽。通过自组装包载疏水性药物，得自组装纳米粒子，该纳米粒使用自主装方法将黄芩素粉末与制备的丝素蛋白肽充分混合，制备后经过两天透析除去其中乙醇和氯化钙。本发明以具有良好生物相容性的丝素蛋白肽为运输载体，得到了丝素蛋白肽黄芩素自组装纳米粒。本方法制得的纳米粒子通过实验发现具有肾保护作用，可以明显减弱顺铂诱导的肾损伤作用，并且可以提高药物稳定性，减少用药量和毒性。本发明操作简单，设备简单，适合于产业化生产。

Description

一种丝素蛋白肽自组装载药纳米粒的制备及其肾保护作用
技术领域
本发明涉及生物材料与纳米技术领域，具体涉及疏水性药物自组装成纳米药物的制备方法。
背景技术
纳米载体能通过增加难溶性活性成分的分散度和溶出表面积而增加溶解度，通过小粒径效应改善透膜能力，提高生物利用度，并实现在体内的可控释放。可以解决某些疏水性的药物生物利用度低的问题，同时扩大某些疏水性药物的应用范围。
用氯化钙/水/无水乙醇三元溶液对丝素进行溶解，摩尔比为1:8:2时的氯化钙/水/无水乙醇三元溶液对丝素的溶解能力最好，氯化钙溶解丝素的机理可能是因为氯化钙与丝素中的酪氨酸发生作用，削弱了丝素分子间的范德华力和氢键，从而使丝素无限膨润并且溶解
丝素蛋白(Silk Fibroin)作为一种天然的蛋白质纤维，具有优良的机械性能和良好的生物相容性，对机体无毒性、无致敏和刺激作用，在生物体内又可被降解，并且降解产物不会引起炎症反应，使得蚕丝成为一种优良的生物材料或生物医药的原材料，可被广泛应用于生物医药领域。在生物医用方面，蚕丝蛋白，主要以丝素蛋白为主，以在组织修复、人工血管与生物传感器等组织工程与生物材料方面的研究为主，但也涉及了缓释药物、降血糖、癌症药物的修饰以及抗氧化。而且还可以运载疏水性活性物质，是一种良好的载药纳米粒子构建材料。
黄芩素(5，6，7-三羟基黄酮)提取来源于唇形科植物高黄芩(ScutellariaaltissimaL.) 全草，具有广泛的药理作用。包括抗氧化，抗肿瘤，抗炎，抗菌，抗抑郁，抗病毒和镇静等多种生理活性和药理作用。通过与丝素蛋白肽的相互作用，黄芩素-丝素蛋白肽纳米粒的构建，极大的增强了黄芩素在肝肾损伤方面的保护能力。
作为一种天然聚合物，丝素蛋白肽自组装纳米粒的构建不需要其他可能存在安全隐患的辅料，还可以提高药物的吸收，减少给药刺激性，具有很好的经济前景。
发明内容
本发明为一种对人体无毒性，无刺激性，生物相容性好，生物降解性好的载药纳米载体的构建及其对顺铂造成的肾损伤的肾保护作用。
本发明所要解决的技术问题是提供一种丝素蛋白自组装载药纳米粒的制备方法，及其对于顺铂造成的肾损伤的肾保护作用。
本发明中的丝素蛋白肽自组装载药纳米粒由丝素蛋白肽与疏水性药物黄芩素相互作用在水中自发组装形成。
所述纳米粒中丝素蛋白肽与药物黄芩素的最高质量比为10：1
一种丝素蛋白肽自组装载药纳米粒的制备方法，包括下列步骤：
(1)将蚕茧剪成小块，大概1cm*1cm。后进行脱胶，蚕丝由丝胶和丝素蛋白组成，用碳酸氢钠溶液(0.5wt％)在煮沸的条件下把丝胶除掉。具体步骤：称取ag蚕丝，碳酸氢钠溶液 (0.5wt％)100amL(蚕丝：碳酸氢钠溶液＝1：100)，煮沸30min，两次。之后用去离子水洗涤三次，把蚕丝表面的丝胶和碳酸氢钠洗掉。烘干或晾干。
(2)溶解得到丝素蛋白肽，将14.4ml的去离子水，11.5ml无水乙醇，11.1g氯化钙混匀得到三元溶液。后加入0.6g脱胶后的蚕丝，65℃水浴加热并充分搅拌16小时。常温或冰箱4℃保存。
(3)称取10mg黄芩素，加入5ml制备的蚕丝蛋白肽溶液。用0.1mol/L的盐酸调PH值为6.5，摇晃混匀后放入摇床继续振摇1.5小时。
(4)充分混匀后用截留分子量3500的透析袋放入1000ml去离子水中进行透析三天，6小时换一次水除去其中的乙醇和氯化钙。
(5)将透析后的丝素蛋白肽黄芩素自主装纳米粒经过220nm微孔滤膜匀化粒径。
(6)将透析后的溶液放入培养皿中冻干8小时后用2mlPBS或0.9％生理盐水溶解。
(7)上述丝素蛋白肽自组装载药纳米粒的制备方法，制得的载药纳米粒平均粒径为105nm。
用顺铂对小鼠进行肾损伤造模并记录其体重的变化情况，并摘取肾脏，肝脏，心，肺，脾等器官，及眼眶取血1ml。造模方式如下：将小鼠随机分为以下八组(n＝6每组)：对照组(生理盐水)；黄芩素(100mg/kg)；顺铂(20mg/kg)+生理盐水；顺铂(20mg/kg) +丝素蛋白肽；顺铂(20mg/kg)+黄芩素(50mg/kg)；顺铂(20mg/kg)+黄芩素(100mg/kg)；顺铂(20mg/kg)+黄芩素-丝素蛋白肽纳米粒(50mg/kg)；顺铂(20mg/kg)+黄芩素-丝素蛋白肽纳米粒(100mg/kg)；造模后灌胃给药三天后眼眶取血，解剖摘取肾脏，肝脏，心，肺，脾等器官。
本发明制备的自组装载药纳米粒降低了黄芩素疏水性药物的给药刺激性，提高了药物的吸收、减少了给药次数、增加了药物的生物相容性，还解释了其对于顺铂造成的肾损伤的肾保护作用，再抗癌药物研究及其联合用药方面具有重要的研究参考意义。
本发明与现有技术相比具有以下优点：本发明采用以上技术方案，用纯天然聚合物丝素蛋白肽为运输载体，有效地改善了黄芩素的水溶性。该方法操作方便，简单易行，制得的纳米颗粒粒径小，载药效率高，稳定性好，提高了黄芩素的生物利用度。更重要的是解决了传统纳米载体潜在毒性，且黄芩素具有良好的抗肿瘤效果，可以与传统的抗肿瘤药物顺铂联合使用，并减弱顺铂造成的肾损伤起到肾保护作用。为癌症治疗联合用药提供了新的途径。
附图说明
图1为制备的黄芩素-蚕丝蛋白肽粒径情况
图2为肾损伤后小鼠肾重比例变化
图3为肾损伤小鼠体内尿素氮含量变化情况
图4为肾损伤小鼠体内肌酐含量变化情况
图5为肾损伤小鼠谷草转氨酶含量变化情况
具体实施方式
下面结合具体实施案例对本发明所述的技术方案做进一步阐述，但本发明不限于此。
实施例1
黄芩素-丝素蛋白肽自组装纳米粒的制备
将蚕茧剪成小块，大概1cm*1cm。后进行脱胶，蚕丝由丝胶和丝素蛋白组成，用碳酸氢钠溶液(0.5wt％)在煮沸的条件下把丝胶除掉。具体步骤：称取ag蚕丝，碳酸氢钠溶液(0.5wt％)100amL(蚕丝：碳酸氢钠溶液＝1：100)，煮沸30min，两次。之后用去离子水洗涤三次，把蚕丝表面的丝胶和碳酸氢钠洗掉。烘干或晾干。溶解得到丝素蛋白肽，将14.4ml的去离子水，11.5ml无水乙醇，11.1g氯化钙混匀得到三元溶液。后加入 0.6g脱胶后的蚕丝，65℃水浴加热并充分搅拌16小时。常温或冰箱4℃保存。称取10mg 黄芩素，加入5ml制备的蚕丝蛋白肽溶液。用0.1mol/L的盐酸调PH值为6.5，摇晃混匀后放入摇床继续振摇1.5小时。充分混匀后用截留分子量3500的透析袋放入1000ml去离子水中进行透析三天，6小时换一次水除去其中的乙醇和氯化钙。将透析后的丝素蛋白肽黄芩素自主装纳米粒经过220nm微孔滤膜匀化粒径。将透析后的溶液放入培养皿中冻干 8小时后用2mlPBS或0.9％生理盐水溶解。上述丝素蛋白肽自组装载药纳米粒的制备方法，制得的载药纳米粒平均粒径为105nm。如图1.
实施例2
顺铂导致小鼠肾损伤后体重的变化情况
将小鼠随机分为以下八组(n＝6每组)：对照组(生理盐水)；黄芩素(100mg/kg)；顺铂(20mg/kg)+生理盐水；顺铂(20mg/kg)+丝素蛋白肽；顺铂(20mg/kg)+黄芩素 (50mg/kg)；顺铂(20mg/kg)+黄芩素(100mg/kg)；顺铂(20mg/kg)+黄芩素-丝素蛋白肽纳米粒(50mg/kg)；顺铂(20mg/kg)+黄芩素-丝素蛋白肽纳米粒(100mg/kg)；造模后灌胃给药三天称取体重变化。如图2.
实施例3
肾脏损伤后小鼠血清尿素氮含量变化
尿素是小鼠体内蛋白代谢的最终产物，血中尿素氮来源于肝脏，通过肾脏随尿液排出体外。肾脏功能衰竭、肾炎、泌尿道梗阻可使血液尿素氮含量升高。通过检测小鼠血清尿素氮含量变化情况，进一步显示黄芩素-丝素蛋白肽纳米粒的肾损伤治疗潜力。如图 3.
实施例4
肾脏损伤后小鼠血清肌酐含量变化
肌酐是由肌酸脱去一分子水缩合而成的一种环状结构形成后的肌酐基本上通过肾脏排出体外,一般情况下血清或血浆肌酐浓度的测定是使用最广泛的肾功能试验。肌酐是在肌肉中从磷酸肌酸通过自发和不可逆转化而形成的,除非肌肉质量有大的变化,通常情况所形成的肌酐量是相当恒定的。游离肌酐的循环量完全依赖于它的排泄速度,从而测定血清或血浆中的肌酐量,可用于肾功能检查。肌酐含量的增高见于:慢性肾衰竭时排泄量的减少可用于评价肾小球滤过率,以确定肾功能状态。进一步显示黄芩素-丝素蛋白肽纳米粒的肾损伤治疗潜力。如图4.
实施例5
肾脏损伤后小鼠血清谷草转氨酶含量变化
谷草转氨酶(AST)主要分布在心肌，其次是肝脏、骨骼肌和肾脏等组织中。正常时血清中的AST含量较低，但相应细胞受损时，细胞膜通透性增加，胞浆内的AST释放入血，故其血清浓度可升高，临床一般常作为心肌梗死和心肌炎的辅助检查。谷草转氨酶的正常值为0～40单位/升，当谷草转氨酶明显升高，谷草转氨酶/谷丙转氨酶(ALT)大于1时，提示有肝实质的广泛损害，证明其有肝保护作用。如图5。

Claims (1)

1.一种丝素蛋白肽自组装载药纳米粒在制备治疗顺铂所致的肾损伤药物中的应用，其特征在于，所述纳米粒的制备方法，包括下列步骤：
(1)将蚕茧剪成1cm*1cm，后进行脱胶，蚕丝由丝胶和丝素蛋白组成，用0.5wt％碳酸氢钠溶液在煮沸的条件下把丝胶除掉；具体步骤：称取ag蚕丝，置于0.5wt％碳酸氢钠溶液100amL，煮沸30min，两次；之后用去离子水洗涤三次，把蚕丝表面的丝胶和碳酸氢钠洗掉；烘干或晾干；
(2)溶解得到丝素蛋白肽，将14.4ml的去离子水，11.5ml无水乙醇，11.1g氯化钙混匀得到三元溶液；后加入0.6g脱胶后的蚕丝，65℃水浴加热并充分搅拌16小时；常温或冰箱4℃保存；
(3)称取10mg黄芩素，加入5ml制备的蚕丝蛋白肽溶液；用0.1mol/L的盐酸调pH值为6.5，摇晃混匀后放入摇床继续振摇1.5小时；
(4)充分混匀后用截留分子量3500的透析袋放入1000ml去离子水中进行透析三天，6小时换一次水除去其中的乙醇和氯化钙；
(5)将透析后的丝素蛋白肽黄芩素自主装纳米粒经过220nm微孔滤膜匀化粒径；
(6)将透析后的溶液放入培养皿中冻干8小时后用2mlPBS或0.9％生理盐水溶解。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015144056A1 (zh) * 2014-03-27 2015-10-01 苏州丝美特生物技术有限公司 一种大分子量丝素蛋白冻干粉、制备工艺及其应用
CN107157952A (zh) * 2017-06-30 2017-09-15 广东工业大学 一种丝素蛋白纳米粒和载药丝素蛋白纳米粒
WO2022028396A1 (zh) * 2020-08-06 2022-02-10 苏州大学 一种蚕丝抗凝血管支架覆膜及其制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5566929A (en) * 1978-11-13 1980-05-20 Kanebo Ltd Finely-powdered fibroin and its manufacture
JPH01254621A (ja) * 1988-04-01 1989-10-11 Terumo Corp 薬剤担体および徐放性薬剤ならびにそれらの製造方法
US20110305765A1 (en) * 2008-11-21 2011-12-15 Board Of Regents, The University Of Texas System Preparation and methodology of silk fibroin nanoparticles
CN109482153A (zh) * 2018-11-30 2019-03-19 广西科技大学 一种基于紫外共价交联的丝素固定化dna吸附剂制备方法及其在黄曲霉毒素消除中的应用
CN114617968B (zh) * 2019-04-09 2023-10-03 北京五和博澳药业股份有限公司 黄酮多酚类药物自乳化组合物、其制备方法、药物组合物及用途
CN110368365A (zh) * 2019-08-13 2019-10-25 西南大学 一种含pf127的丝素载药纳米粒子的制备方法
WO2022040517A1 (en) * 2020-08-21 2022-02-24 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Silk particles encapsulating oxygen carriers as artificial blood substitute

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015144056A1 (zh) * 2014-03-27 2015-10-01 苏州丝美特生物技术有限公司 一种大分子量丝素蛋白冻干粉、制备工艺及其应用
CN107157952A (zh) * 2017-06-30 2017-09-15 广东工业大学 一种丝素蛋白纳米粒和载药丝素蛋白纳米粒
WO2022028396A1 (zh) * 2020-08-06 2022-02-10 苏州大学 一种蚕丝抗凝血管支架覆膜及其制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
蔡维.检索记录.2023, *

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