KR102485809B1 - 아포모르핀 및 2가 금속 양이온을 포함하는 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 출원은 아포모르핀 및 2가 금속 양이온을 2 이하의 몰비로 포함하는 조성물, 이 조성물을 제조하기 위한 제조 방법, 이 제조 방법에 의해 수득될 수 있는 조성물, 및 특히 파킨슨병을 치료하기 위한 약제로서의 조성물의 용도를 개시한다.

Description

아포모르핀 및 2가 금속 양이온을 포함하는 조성물{Composition containing Apomorphine and a Divalent Metal Cation}
본 발명은 아포모르핀 및 2가 금속 양이온을 포함하는 조성물, 이 조성물을 제조하는 방법, 이 방법에 의해 수득될 수 있는 조성물, 및 특히 파킨슨병을 진단, 예방 및 치료하기 위한 약제로서 상기 조성물의 용도에 관한 것이다.
아포모르핀(계통명: (6aR)-6-메틸-5,6,6a,7-테트라하이드로-4H-디벤조[de,g]퀴놀린-10,11-디올)은 구토제(emetic)로서, 해독제로서 그리고 파킨슨병의 진단 및 치료를 위해 사용된다. 파킨슨병 치료의 경우, 아포모르핀은 주입 또는 피하(s.c.) 주사에 의해 투여된다. 파킨슨병의 치료에 사용되는 시중에서 판매되는 제품인 APO-go®는 pH 3 내지 4로 제공된다.
그러나, 아포모르핀은 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 경우 응고 괴사의 부작용을 유발할 수 있다.
따라서, 본 발명의 기술적 과제는 상기한 단점, 즉 응고 괴사를 방지하기 위한 것으로 볼 수 있다.
이는 아포모르핀 및 2가 금속 양이온을 2 이하의 몰비로 포함하는 본 발명에 따른 조성물에 의해 달성되었다.
조성물의 또 다른 이점은 아포모르핀에 비해 비교적 높은 안정성을 나타낸다는 것이다.
바람직한 실시형태에서 아포모르핀 및 2가 금속 양이온의 몰비는 2.0 내지 0.2, 바람직하게는 1.25 내지 0.5, 더욱 바람직하게는 1.25 내지 0.83이다.
또 다른 바람직한 실시형태에서, 조성물은 아포모르핀 및 2가 금속 양이온을 ± 10%의 화학양론적 양으로 포함한다.
바람직한 실시형태에서 아포모르핀 및 2가 금속 양이온의 몰비는 2.0 내지 0.2, 바람직하게는 1.25 내지 0.5, 더욱 바람직하게는 1.25 내지 0.83이다.
또 다른 바람직한 실시형태에서, 조성물은 아포모르핀 및 2가 금속 양이온을 ± 10%의 화학양론적 양으로 포함한다.
용어 "± 10%의 화학량론적 양"은 2가 금속 양이온, 또는 1 종 이상의 2가 금속 양이온이 존재하는 경우, 조성물 내의 2가 금속 양이온의 총량이 화학양론적(등몰의(equimolar)) 양으로 존재하거나 또는 아포모르핀에 대해 10% 이하의 초과 또는 10% 이하의 결핍으로 존재하는 것을 의미한다. 특히, 화학양론적 양의 편차는 5% 이하, 더욱 상세하게는 1% 이하, 심지어 더욱 상세하게는 0.5% 이하이다. 즉, 2가 금속 양이온에 대한 아포모르핀의 몰비는 1:1이고, 상기한 편차는 ± 10% 이하이다.
2가 금속 양이온으로서, 두 개의 양전하를 갖는 임의의 금속 양이온이 사용될 수 있고, 이는 약학적으로 허용 가능하거나 인체에 해를 끼치지 않는 것이다.
바람직하게, 본 발명에 따른 조성물은 리간드로서 아포모르핀을 중심 원자로서 2가 금속 양이온을 상기 양으로 포함하는 킬레이트(chelate)를 포함하고, 이때 하나 이상, 특히 두 개의 별도의 배위 결합이 아포모르핀과 2가 금속 양이온 사이에 형성된다.
킬레이트화(chelation)는 이온과 분자가 금속 이온을 결합하는 특별한 방식을 말한다. 국제 순수 및 응용 화학 연합(International Union of Pure and Applied Chemistry, IUPAC)에 따르면, 킬레이트화는 여러 자리(polydentate)(다중 결합된(multiple bonded)) 리간드와 단일 중심 원자 사이의 둘 이상의 별도의 배위 결합의 형성 또는 존재를 포함한다. 일반적으로 이러한 리간드는 유기 화합물이며 킬란트(chelant), 킬레이터(chelator), 킬레이팅제(chelating agent) 또는 금속이온 봉쇄제(sequestering agent)라고 지칭된다.
분자 아포모르핀은 두개의 수산기를 갖는다. 상기 배위 결합을 형성하기 위해, 배위 결합의 형성에 관여하는 아포모르핀의 두 개의 수산기 중 적어도 하나는 탈양자화된 형태로 존재하는 것이 바람직하다. 이는 본 발명에 따른 조성물의 pH 값을 적절히 조절함으로써 달성될 수 있다. pH는 아포모르핀과 2가 금속 양이온이 혼합되기 전 또는 혼합된 후에 조절될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "킬레이트"는 바람직하게 리간드와 중심 원자 사이의 배위 결합의 형성을 수반하는 전형적인 구조를 의미한다는 것에 주목해야 한다.
Figure 112017020594271-pct00001
이러한 구조에 의해, 본 발명의 바람직한 실시형태에 따른 조성물은, 킬레이트가 형성되지는 않지만 아포모르핀과 2가 금속 양이온의 구성이 서로 분리되어 존재하는 아포모르핀 및 2가 금속 양이온을 포함하는 용액과 구별될 수 있다.
본 발명의 조성물에 포함된 아포모르핀의 적어도 50%, 바람직하게는 적어도 80%, 더욱 바람직하게는 적어도 90%가 2가 금속 양이온과 킬레이트화된 형태로 존재하는 것이 바람직하다.
바람직하게는, 물은 특히 아포모르핀 및 2가 금속 양이온에 의해 형성된 킬레이트 화합물을 위한 용매로서 조성물에 존재한다. 즉, 조성물은 수용액이다. 이는 본 발명에 따른 조성물이 예를 들어 주사용 또는 주입용 약제로 적절하게 사용될 수 있게 한다. 이러한 응용에 있어서, 조성물은 멸균 용액이어야 한다. 또한, 약학적으로 허용되지 않는 성분은 포함하지 않아야 한다. 이러한 용액은 주사 용액으로서 또는 주입용 농축물로서 또는 주입물로서 직접 사용될 수 있도록 구성될 수 있다. 대안적으로, 이러한 용액은 구강 투여(buccal administration)용으로 채택될 수 있고, 조성물은 구강으로 흡수되는 액체이다.
바람직하게는, 2가 금속 양이온은 Ca2 +, Mg2 + 및 Zn2 +로 이루어진 군에서 하나 이상으로 선택되며, 상기 언급된 응고 괴사를 방지하는데 특히 유용하다.
본 발명에 따른 조성물에서, 세 개의 양이온 Ca2 +, Mg2 + 및 Zn2 + 또는 두 개의 양이온 Ca2 + 및 Mg2 +이 모두 존재할 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 조성물은 Ca2 +, Mg2+ 및 Zn2 +와 함께 또는 Ca2 + 및 Mg2 +와 함께 아포모르핀을 포함할 수 있다.
바람직하게, 본 발명에 따른 조성물은 아포모르핀 및 Ca2 + 및 Mg2 +를 포함하며, 여기서 두 개의 2가 금속 양이온은 1.37:1 내지 1.72:1, 바람직하게는 1.545:1의 비율로 존재한다. 본 발명의 조성물의 이러한 바람직한 실시형태로 인해, 응고 괴사 발생을 매우 효율적으로 방지할 수 있다.
바람직하게, 본 발명에 따른 조성물은 항산화제를 포함한다. 항산화제는 본 발명에 따른 조성물에 안정성을 제공하기 위해 사용된다. 즉, 항산화제, 특히 하기에 상세히 기술된 바람직한 항산화제를 사용함으로써, 본 발명에 따른 조성물은 자동 산화(auto-oxidation) 및 자가 보호(self-protecting) 효과를 갖는다.
이하에서 사용되는 용어 "안정성"은 일반적으로 항산화제를 포함하는 본 발명에 따른 조성물이 항산화제를 포함하지 않는 조성물보다 안정하다는 것을 의미한다. 안정성은 예를 들어 불안정성의 지표인 시간의 경과에 따른 변색(암화(darkening))을 시각적으로 검사하여 측정할 수 있다. 예를 들어 조성물이 상온 또는 그보다 높은 온도(예를 들어, 40℃)에서 특정 기간, 예를 들어, 14일 동안 유지된 후 조성물의 변색(암화)이, 예를 들어, 육안으로 관찰되기 때문에 안정성을 측정할 수 있다.
특히, 항산화제는 황기(sulfur group)를 갖는다. 이러한 항산화제의 예는 N-아세틸-L-시스테인 및 소듐-2-설파닐에탄 설포네이트이다. 분자 내에서 황기를 갖는 항산화제에 의해, 본 발명에 따른 조성물은 특히 효율적인 방식으로 안정화될 수 있다.
상기 항산화제 이외에 분자 내에 황기를 갖는 다른 항산화제, 예를 들어, 아스코르브산 및 소듐 메타바이설파이트(sodium metabisulfite)를 사용할 수도 있다. 이러한 항산화제에 의해서도 본 발명의 조성물을 효율적으로 안정화시킬 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 공용매(cosolvent), 계면활성제, pH 조절제(pH adjuster), 등장화제(tonicifier) 및 불활성 가스로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 이상의 첨가제를 포함할 수 있다.
공용매의 예는 PEG 300과 같은 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 및 프로필렌 글리콜이다. 본 발명에 따른 조성물에 첨가제로서 공용매를 첨가함으로써, 맑은 용액을 수득할 수 있다.
계면활성제의 예는 폴리소르베이트 80과 같은 폴리소르베이트이다.
등장화(isotonization)를 제공하는데 사용되는 등장화제(tonicifier)의 예는 NaCl 및/또는 글루코스, 만니톨 또는 글리세롤과 같은 탄수화물이다.
본 발명에 따른 조성물에서 첨가제로서 불활성 가스가 존재할 수 있다. 불활성 가스의 예는 질소이다. 불활성 가스는 본 발명에 따른 조성물에서 산소를 제거하기 위해 사용될 수 있고, 또한 항산화제의 양을 낮출 수 있다.
첨가제의 양은 그 기능을 고려하여 첨가제의 특히 유익한 효과를 달성하기 위한 목적으로 통상적인 실험에 의해 숙련자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
상기한 바와 같이, pH 조절제가 첨가제로서 존재할 수 있다. pH 조절제의 예는 조절하고자 하는 pH에 따라 본 발명의 조성물에 첨가할 수 있는 HCl 및 NaOH이다. pH 범위는 pH 3 내지 10일 수 있고, 이로써 최적의 안정성을 달성할 수 있다. 일반적으로, 본 발명에 따른 조성물의 pH는 바람직하게는 pH 6.2의 용해도 장벽(solubility barrier)을 넘도록 및 7.4의 생리학적 pH에 가깝도록 조정된다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 따르면, 조성물은 약제 용액 또는 현탁액, 바람직하게는 비경구 투여용 약제 용액이다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 따르면, 조성물은 0.1 mg/ml 내지 50 mg/ml, 더욱 바람직하게는 0.1 mg/ml 내지 40 mg/ml, 더욱 바람직하게는 0.1 mg/ml 내지 20 mg/ml, 더욱 바람직하게는 1 mg/ml 내지 15 mg/ml, 그리고 더욱 바람직하게는 3 mg/ml 내지 10 mg/ml의 아포모르핀 농도를 갖는다.
하기 표 1은 본 발명에 따른 조성물의 바람직한 성분을 나타내고 예시한 것이며, 본 발명에 따른 조성물에서 하기 성분들이 서로 독립적으로 존재할 수 있도록 이들 성분들이 이하에서 서로 독립적으로 언급된다는 것을 명백하게 주목해야 한다.
성분 기능 목표 또는 기술 요건(들)
아포모르핀 HCl(APO) 활성 물질 맑은 용액 입자 형성 없음
물 용매 맑은 용액 입자 형성 없음
소듐 메타바이설파이트(SM) 항산화제 향상된 안정성
아스코르브산(AA) 항산화제 향상된 안정성
N-아세틸-L-시스테인(NAC) 항산화제 향상된 안정성
소듐-2-설파닐-에탄 설포네이트(MESNA) 항산화제 향상된 안정성
폴리에틸렌 글리콜 300(PEG)
및/또는 프로필렌 글리콜		 공용매 맑은 용액 향상된 APO 용해도 및 2가 금속 양이온이 포함된 APO 킬레이트의 향상된 용해도
HCL pH 조절제 pH 3 - 6.2 입자 형성 없이 pH 안정성을 최적으로 조정
NaOH pH 조절제 pH 3 - 6.2 입자 형성 없이 pH 안정성을 최적으로 조정
NaCl 등장화제(등장화) 삼투질농도 조절제
탄수화물(예: 만니톨, 글루코스, 글리세롤) 등장화제(등장화) 삼투질농도 조절제 APO 용해도를 향상시킬 수도 있음
Zn2 +(바람직하게는 염화물로 첨가됨) 킬레이트 내의 중심 원자 적거나 없는 암화
(홍반, 등급 < 4)		 향상된 APO 안정성, 입자가 없는 수용성 아포모르핀 복합의 형성
Ca2 +(바람직하게는 염화물로 첨가됨) 킬레이트 내의 중심 원자 적거나 없는 암화
(홍반, 등급 < 4)		 향상된 APO 안정성, 입자가 없는 수용성 아포모르핀 복합의 형성
Mg2 +(바람직하게는 염화물로 첨가됨) 킬레이트 내의 중심 원자 적거나 없는 암화
(홍반, 등급 < 4)		 향상된 APO 안정성, 입자가 없는 수용성 아포모르핀 복합의 형성
질소 산소 제거 총 산소 및 필요한 항산화제의 양을 줄임
본 발명에 따른 바람직한 조성물은 하기 표 2에 나타나 있다.
APO H2O PEG PS SM AA NAC MESNA ZN2+ Ca2+ Mg2+ NaCl Man Cluc
X X X X X X X
"PS"는 폴리소르베이트를 의미하고,
"Man"은 만니톨을 의미하고,
"Glu"는 포도당을 의미하고,
"X"는 성분이 조성물에 존재함을 의미하며
나머지 약어는 표 1에 나타나 있다.
본 발명에 따른 특히 바람직한 조성물은 하기 성분을 하기 양으로 포함할 수 있다:
1) 5.00 mg/ml APO HCl (16.46 mmol/l APO에 해당)
1.32 mg/ml MgCl2 (6.50 mmol/l에 해당; 6수화물(hexahydrate); 유럽 약전(Ph. Eur.))
1.47 mg/ml CaCl2 (10.0 mmol/l에 해당; 2수화물(dihydrate); 유럽 약전)
2) 10.0 mg/ml APO HCl (32.92 mmol/l APO)에 해당)
2.64 mg/ml MgCl2 (13.0 mmol/l에 해당; 6수화물; 유럽 약전)
2.94 mg/ml CaCl2 (20.0 mmol/l에 해당; 2수화물; 유럽 약전)
지금까지 알려진 아포모르핀의 약학적 제제와는 대조적으로, 본 발명에 따른 조성물은 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 경우 응고 괴사를 유발하지 않는다. 즉, 질병, 예를 들어, 파킨슨병의 진단, 예방 및 치료에 본 발명에 따른 조성물을 사용함으로써 응고 괴사의 심각한 문제를 방지할 수 있다. 본 발명에 따른 조성물은 일반적으로 우수한 조직 보호 효과를 갖는다. 또한, 본 발명에 따른 조성물은 매우 양호한 생체 이용률을 갖는다. 또한, 특히 파킨슨병 치료를 위한 지속적인 주입을 위해 주사/농축물에 대해 매우 양호한 아포모르핀 용액이 제공된다. 또한, 저장 안정성이 향상된다. 상기한 이점은 본 발명에 따른 조성물로 달성될 수 있다.
본 발명은 또한, 아포모르핀 및 2가 양이온 그리고 선택적으로 항산화제 및/또는 적어도 하나의 첨가제가 함께 혼합되는, 위에서 상세히 설명한 바와 같은 조성물을 제조하기 위한 공정에 관한 것이다. 본 발명에 따른 조성물의 성분은 위에서 상세히 설명되었으므로, 위의 설명을 참조한다.
혼합은 용액에서, 바람직하게는 상기한 바와 같은 물을 포함하는 용액에서 수행된다. 성분들이 서로 첨가되는 순서는 특정 경우의 요건에 따라 숙련자에 의해 선택될 수 있다. 예를 들어, 물에 선택적으로 포함된 2가 금속 양이온이 첨가될 수 있는 아포모르핀(수용액)을 제공할 수 있다. 대안적으로, 2가 금속 양이온(수용액)을 제공하고, 여기에 임의로 아포모르핀(수용액)을 첨가할 수 있다.
상기한 항산화제 및/또는 상기한 첨가제의 첨가는 아포모르핀 및 2가 금속 양이온의 상기 혼합의 임의의 단계 동안 수행될 수 있다.
바람직하게, 아포모르핀은 선택적으로 상기한 첨가제 중 적어도 하나 및/또는 항산화제와 함께 수용액 중에 제공된다. 이 혼합물에 2가 금속 양이온을 첨가하고, 필요한 경우, 이후 pH를 조절한다.
본 발명에 따른 상기한 조성물은 위에서 이미 한정되었기 때문에 구조적 세부 사항을 표시함으로써 더 한정될 수 없다. 따라서, 본 발명의 대상이 상기한 성분을 포함하고, 상기한 바와 같이 혼합함으로써 수득될 수 있는 조성물이 되도록, 상기 제조 방법으로 제품을 한정하는 것이 바람직하다.
상기한 바와 같이, 아포모르핀은 의학 분야, 특히 파킨슨병에서 사용된다. 따라서, 본 발명에 따른 조성물은 특히 파킨슨병의 진단, 예방 및 치료용 약제로서 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 조성물은 따라서 숙련자에게 흔히 알려진 약학적 제제의 형태, 예를 들어 용액 또는 구강(buccal), 정제(tablet), 웨이버(waiver), 연고, 경피 플라스터(plaster) 또는 분말 흡입제(powder for inhalation)와 같은 수용성 고체의 형태로 제공될 수 있다. 특히, 조성물은 주사용, 예를 들어 피하(s.c.) 주사용으로 사용될 수 있는 방식으로, 또는 본 기술 분야의 숙련자에게 공지된 지속 주입용 농축물로서 제공될 수 있다.
위에서 상세히 설명한 본 발명을 이하에서 실시예에 의해 설명할 것이다. 하기 실시예는 본 발명을 이들 실시예로 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다는 것에 분명히 주목해야 한다.
실시예
실시예 1 및 2 및 비교예 1 및 2
하기 조성물들을 제조하였다(화합물 아포모르핀은 APO로 약칭함):
1) 5.00 mg/ml APO HCl (16.46 mmol/l APO에 해당)
1.32 mg/ml MgCl2 (6.50 mmol/l에 해당; 6수화물(hexahydrate); 유럽 약전)
1.47 mg/ml CaCl2 (10.0 mmol/l에 해당; 2수화물(dihydrate); 유럽 약전)
2) 10.0 mg/ml APO HCl (32.92 mmol/l APO에 해당)
2.64 mg/ml MgCl2 (13.0 mmol/l에 해당; 6수화물; 유럽 약전)
2.94 mg/ml CaCl2 (20.0 mmol/l에 해당; 2수화물; 유럽 약전)
비교예로서 시중에서 판매되는 APO-go(5 mg/ml APO HCl)(비교예 1) 및 APO-go(10 mg/ml APO HCl)(비교예 2)를 사용하였다.
실시예 1 및 2에 따른 조성물 및 비교예 1 및 2에 따른 조성물을 다양한 실험자에게 투여하였다. 그 결과, 비교예 1 및 2의 조성물의 투여와 비교하여 실시예 1 및 2의 조성물을 투여받은 실험자에서 응고 괴사가 덜 유발된다는 것이 밝혀졌다.
이러한 결과는 아포모르핀이 2가 금속 양이온과 함께 존재하는 본 발명에 따른 조성물이 응고 괴사의 부작용을 억제한다는 것을 보여준다.
안정성 테스트
실시예 1에 따라 제조된 상기 조성물(C1)에 항산화제인 소듐 메타바이설파이트(SM)를 2 mg/ml의 양으로 또는 항산화제인 N-아세틸-L-시스테인(NAC)을 4 mg/ml의 양으로 첨가하였다. pH는 3 내지 7의 범위로 조정하였다. 조성물의 제조(t = 0) 이후, 실내 온도에서 14일 동안 저장한 이후(14d/RT) 및 40℃에서 14일 동안 저장한 이후(14d/40) 변색(암화, 불안정성의 지표)을 육안으로 관찰하였다.
결과를 다음 표 3에 요약하였다.
pH = 3 pH = 4 pH = 5 pH = 6 pH = 7
C1
t = 0		 -- -- X X X
C1
14d/RT		 X X X X X
C1
14d/40		 X X X X X
C1 + SM
t = 0		 -- -- -- -- X
C1 + SM
14d/RT		 -- -- -- -- X
C1 + SM
14d/40		 -- -- -- -- X
C1 + NAC
t = 0		 -- -- -- -- X
C1 + NAC
14d/RT		 -- -- -- -- X
C1 + SM
14d/40		 -- -- -- -- X
"--"는 변색이 육안으로 변색이 관찰되지 않았음을 의미하고,
"X"는 변색이 관찰되었음을 의미한다.
상기한 안정성 시험으로부터 알 수 있는 바와 같이, 항산화제의 첨가는 본 발명에 따른 조성물의 안정성을 더욱 향상시킨다.

Claims (15)

  1. 아포모르핀 및 2가 금속 양이온을 2 이하의 몰비로 포함하는 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    아포모르핀 및 2가 금속 양이온의 몰비는 2 내지 0.2인 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    아포모르핀 및 2가 금속 양이온을 ± 10%의 화학양론적 양으로 포함하는 것인 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    리간드로서 아포모르핀을 중심 원자로서 2가 금속 양이온을 포함하는 킬레이트(chelate)를 포함하고, 이때 하나 이상의 별도의 배위 결합이 아포모르핀과 2가 금속 양이온 사이에 형성되는 것인 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    물이 아포모르핀 및 2가 금속 양이온용 용매로서 존재하는 것인 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    2가 양이온은 Ca2+, Mg2+ 및 Zn2+로 이루어진 군에서 선택되는 것인 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    조성물은 아포모르핀 및 Ca2+ 및 Mg2+를 포함하고, 이들은 1.37:1 내지 1.72:1의 비율로 존재하는 것인 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    항산화제가 존재하는 것인 조성물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    조성물의 pH 값은 6.2의 용해도 장벽을 넘도록 및 7.4의 생리학적 pH에 가깝도록 조정되는 것인 조성물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    조성물은 약제 용액 또는 현탁액인 조성물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    아포모르핀 농도는 0.1 mg/ml 내지 40 mg/ml인 조성물.
  12. 아포모르핀 및 2가 금속 양이온과, 임의로 항산화제 및/또는 적어도 하나의 첨가제를 혼합하는 것인, 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 제조하는 방법.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 방법은 아포모르핀 및 2가 금속 양이온을 용매에 용해시키는 단계를 더 포함하는 방법.
  14. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 조성물.
  15. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 파킨슨병의 진단, 예방 및 치료에 사용하기 위한 조성물.
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