JP2016179965A - ヘプシジン−25産生抑制剤 - Google Patents
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Abstract
Description
フェロポルチンは、上部小腸粘膜上皮細胞や網内系マクロファージ、肝細胞などに存在し、血中への鉄供給を担う生体で唯一の鉄輸送膜蛋白である。
ヘプシジン−25は、ヘプシジン−25の受容体であるフェロポルチンと結合すると細胞内部へ移行し、ライソゾームでフェロポルチンとともに分解されることでフェロポルチンを量的に制御している(非特許文献3)。
減少したフェロポルチンが新たに合成されて回復するのには2〜3日を要する。その間は、フェロポルチンの膜分布密度が低下し、細胞からの鉄放出量が減少する(非特許文献4)。
血清ヘプシジン−25が持続的に高値であると、網内系からの鉄の放出が抑制されて鉄の再利用が停滞し、赤血球合成に鉄が利用できない機能性鉄欠乏状態となり、貧血を発現することが知られている。また、利用されない鉄はフェリチンとして過剰に蓄積し、細胞内の自由鉄の濃度が上昇する。細胞内の自由鉄は三価鉄と二価鉄の鉄イオン形態で存在する。二価鉄イオンは、フェントン反応を介してヒドロキシラジカルを産生することで、DNAの損傷やアポトーシスの誘導を促進させる(非特許文献5)。
微量元素製剤を混注した高カロリー輸液剤を投与すると血清ヘプシジン−25の濃度が高値を示す患者が少なからず存在することが、近年報告されている(非特許文献6)。
また、特許文献2には、ヘプシジン吸着剤および装置が記載されているが、体外循環を必要とすることから患者には大きな負担になる。
患者に対して負担にならず、しかも副作用を伴わずに、血清中のヘプシジン−25の濃度を低下させて、鉄の利用を促進させる解決策はこれまで知られていない。
コリンは、循環器系と脳の機能および細胞膜の構成と補修に不可欠の栄養素であって、コリンおよびその代謝物質は、細胞膜の構造の保全と細胞シグナリングの役割、アセチルコリンへ合成されることによる神経伝達物質としての役割、およびS−アデノシルメチオニンを合成する代謝経路に関与する代謝物質であるトリメチルグリシン(ベタイン)を通じたメチル基の主な原料としての役割という生理学上の3つの重要な役割を有することが従来から知られている。
しかし、コリンがヘプシジン−25の産生を抑制する作用を有することは従来知られていない。かかる点から、コリンがヘプシジン−25の産生を抑制する作用効果を有することは、従来技術からは想到し得ない新しい知見であり、本発明は当該新しい知見に基づくものである。
(1) コリン、コリン塩およびコリン誘導体から選ばれる少なくとも1種のコリン化合物を有効成分とすることを特徴とするヘプシジン−25産生抑制剤である。
(2) コリン化合物が、塩化コリンおよびCDP−コリンのいずれか一方または両方である前記(1)のヘプシジン−25産生抑制剤;
(3) 鉄分と共に患者に投与されるものである前記(1)または(2)のヘプシジン−25産生抑制剤;および、
(4) 鉄分を含有する前記(1)〜(3)のいずれかのヘプシジン−25産生抑制剤;
である。
(5) アミノ酸を含有する前記(1)〜(4)のいずれかのヘプシジン−25産生抑制剤;
(6) 糖を含有する前記(1)〜(5)のいずれかのヘプシジン−25産生抑制剤;
(7) シリンジ、バイアル、ボトル、アンプルまたはバッグに収容されている前記(1)〜(6)のヘプシジン−25産生抑制剤;
(8) プレフィルドシリンジ製剤である前記(7)のヘプシジン−25産生抑制剤;および、
(9) 成人1日当たりの投与量が、コリンとして0.5〜8.0gである前記した(1)〜(8)のいずれかのヘプシジン−25産生抑制剤;
である。
本発明のヘプシジン−25産生抑制剤は、コリン、コリン塩およびコリン誘導体から選ばれる少なくとも1種のコリン化合物を有効成分とする。
本発明のヘプシジン−25産生抑制剤の有効成分をなすコリン化合物としては、コリン、塩化コリン、重炭酸コリン、コリンリン酸塩などのコリンの無機塩、重酒石酸コリン、クエン酸二水素コリン、グルコン酸コリンなどのコリンの有機酸塩、CDP−コリン[体系名:O−[(5’−シチジリルオキシ)(オキシラト)ホスフィニル]コリン]、ホスファチジルコリンなどのコリン誘導体などを挙げることができ、これらの1種または2種以上を用いることができる。
そのうちでも、コリン化合物としては、塩化コリンおよびCDP−コリンの一方または両方が、入手容易性などの点から好ましく用いられる。
本発明のヘプシジン−25産生抑制剤が、コリン化合物の溶液(特にコリン化合物の水溶液)をシリンジに予め収容したプレフィルドシリンジ溶液製剤である場合は、シリンジ中のコリン化合物溶液の濃度は、コリンとして、0.1〜0.5g/mLであることが好ましく、0.2〜0.4g/mLであることがより好ましい。コリン化合物の濃度が低すぎると、必要な量のコリン化合物を患者に投与することが困難になり、一方コリン化合物の濃度が高すぎると、コリン化合物溶液の調製の際に溶解に長い時間を要したり、保存・移送の際にコリン化合物が析出する恐れがある。
また、プレフィルドシリンジ溶液製剤におけるシリンジの内容積は、取り扱い性、保管性などの点から、0.5〜20.0mLであることが好ましく、2.0〜5.0mLであることがより好ましい。
本発明のヘプシジン−25産生抑制剤が、コリン化合物粉末をシリンジに予め収容したプレフィルドシリンジ粉末製剤である場合は、患者への投与時に、必要な量の溶媒(水など)を針先からシリンジ内に吸入してシリンジ内のコリン化合物粉末を溶解してコリン化合物溶液にして用いる。
プレフィルドシリンジ製剤(溶液製剤および粉末製剤)の形態をなす本発明のヘプシジン−25産生抑制剤は、患者に輸液剤を投与する際に、シリンジ中のコリン化合物溶液を輸液中に注入混合することで、輸液と一緒に患者に投与することができる。
プレフィルドシリンジ製剤の形態をなす本発明のヘプシジン−25産生抑制剤は、コリン化合物と共に、必要に応じて鉄、銅、マンガン、亜鉛、ヨウ素、セレンなどの微量元素の1種または2種以上を含有することができ、また必要に応じてビタミン類、電解質類などの1種または2種以上を含有することができる。
また、バイアルまたはアンプルの内容積は、取り扱い性、保管性などの点から、0.5〜20.0mLであることが好ましく、2.0〜5.0mLであることがより好ましい。
本発明のヘプシジン−25産生抑制剤が、粉末、錠剤などの固体状のコリン化合物をバイアルまたはアンプルに収容したものである場合は、バイアルまたはアンプルに必要量の溶媒(水など)を加えてコリン化合物溶液にした後に、バイアルまたはアンプル中のコリン化合物溶液を注射器などで吸い出し、それを輸液中に注入混合することで、輸液と一緒に患者に投与することができる。
バイアルまたはアンプル中の固体状のコリン化合物の量は、バイアルまたはアンプルの内容積や必要投与量などに応じて決めればよい。
本発明のヘプシジン−25産生抑制剤が、コリン化合物溶液または固体状のコリン化合物をバイアルまたはアンプル中に収容したものである場合は、コリン化合物と共に、必要に応じて、鉄、銅、マンガン、亜鉛、ヨウ素、セレンなどの微量元素の1種または2種以上を含有することができ、また必要に応じてビタミン類や、電解質類などの1種または2種以上を含有することができる。
ボトルまたはバッグに収容したコリン化合物溶液には、必要に応じて、アミノ酸、糖類、鉄、銅、マンガン、亜鉛、ヨウ素、セレンなどの微量元素、ビタミン類、電解質類などの1種または2種以上を含有させることができる。
コリン化合物を配合する輸液剤の処方としては、糖、電解質、アミノ酸、ビタミン、微量元素などが挙げられ、これらの成分は、別々の容器に分けて収容されていてもよいし、1室型の1つの容器に一緒に収容されていてもよいし、用時連通可能な隔壁によって複数の室に区分された複数室型の容器のいずれかの室に分けて収容されていてもよく、コリン化合物は、前記した成分が収容されているいずれか1つの容器または複数の容器、或いはいずれか1つの室または複数の室に配合することができる。
コリン化合物を輸液剤中に含有させる場合は、輸液剤中のコリン化合物の濃度は、コリンとして、0.3〜6g/Lであることが好ましく、0.5〜3.0g/Lであることがより好ましい。
《1》 糖と電解質が、1つの容器(1つの室)に一緒に収容されているか、異なる容器に別々に収容されているか、または用時連通可能な隔壁によって2つの室に区分された2室型容器のそれぞれの室に収容されている高カロリー輸液用基本液;
《2》 糖とアミノ酸と電解質が、1つの容器(1つの室)に一緒に収容されているか、異なる2つまたは3つの容器に収容されているか、或いは用時連通可能な隔壁によって2つまたは3つの室に区分された2室型または3室型の容器のいずれかの室に収容されている「糖・アミノ酸・電解液」型の高カロリー輸液剤;
《3》 糖とアミノ酸と電解質とビタミン類が、1つの容器(1つの室)に一緒に収容されているか、異なる2つ、3つまたは4つの容器に収容されているか、或いは用時連通可能な隔壁によって2つ、3つまたは4つの室に区分された複数室型の容器のいずれかの室に収容されている「糖・アミノ酸・電解液・ビタミン液」型の高カロリー輸液剤;
《4》 糖とアミノ酸と電解質とビタミン類と微量元素が、1つの容器(1つの室)に一緒に収容されているか、異なる2つ、3つ、4つまたは5つの容器に収容されているか、或いは用時連通可能な隔壁によって2つ、3つ、4つまたは5つの室に区分された複数室型の容器のいずれかの室に収容されている「糖・アミノ酸・電解液・ビタミン・微量元素液」型の高カロリー輸液剤;
などを挙げることができる。
上記《3》の高カロリー輸液剤において、水溶性ビタミンは、糖および/またはアミノ酸が収容されている容器または室に含有させ、脂溶性ビタミンは専用の容器または専用の室に収容することが望ましい。
また、上記《4》の高カロリー輸液において、微量元素は専用の容器または専用の室に収容することが望ましいが、場合によってはヨウ素を糖液を収容した容器または室に配合してもよい。
前記《1》〜《4》の輸液剤において、コリン化合物は、いずれか1つまたは2つ以上の容器或いはいずれか1つまたは2つ以上の室に収容された液に配合することができる。
輸液剤中のアミノ酸の濃度は、十分な窒素量(アミノ酸)を投与するために、20〜70g/Lであることが好ましく、30〜60g/Lであることがより好ましい。
その具体例としては、上記した《1》〜《4》のいずれかの輸液剤とヘプシジン−25産生抑制剤(コリン化合物)を収容したプレフィルドシリンジ製剤とからなるセットなどを挙げることができる。
(1) 塩化コリン3.770gを注射用水8mLに溶解して塩化コリン水溶液を調製した後、注射用水を加えて全量10mLの塩化コリン水溶液とした。
(2) 上記(1)で得られた塩化コリン水溶液の4mL(塩化コリン含量1.509g/4mL)を、内容積10mLのポリプロピレン製シリンジ本体に充填し、シリンジ本体の後部開口端をゴム製ガスケットで密封した後、常法により高圧蒸気滅菌処理して、プレフィルドシリンジ溶液製剤の形態をなす、ヘプシジン−25産生抑制剤を製造した。
下記の表1に示す成分組成を有する静脈栄養用輸液剤(全溶液量1505mL)を調製した。
(1) ラット10匹(平均体重358g/匹)を準備して5匹ずつ、2つの区に分けた。
(2)(i) 実施例1で製造したプレフィルドシリンジ溶液製剤の形態をなすヘプシジン−25産生抑制剤の全量(4mL)を、製造例1で調製した静脈栄養用輸液剤(全量1505mL)に添加して均一に混合して、ヘプシジン−25産生抑制剤(塩化コリン)を含有する静脈栄養用輸液剤(全量1509mL)を調製した。
(ii) 第1区の5匹のラットに、無蛋白食を2週間摂取させた後、それぞれのラットの右外頸静脈にカテーテルを留置して、無拘束下で、上記(i)で調製した、ヘプシジン−25産生抑制剤(塩化コリン)を含有する静脈栄養用輸液剤を3日間持続投与した。輸液投与量は1匹当たり406mL/kg/dayとした。
(iii) 3日間の輸液投与終了後、それぞれのラットからイソフルラン麻酔下で腹大動脈より採血し、血清を分離して、血清中のヘプシジン−25の量を液体クロマトグラフ−タンデム型質量分析計を用いて測定(LC−MS/MS法)し、血清中のフェリチンの量をELISA法(Enzyme−Linked Immuno−Sorbent Assay)によって測定して、5匹のラットの平均値を採った。
その結果を、下記の表2に示す。
(ii) 第2区の5匹のラットに、無蛋白食を2週間摂取させた後、それぞれのラットの右外頸静脈にカテーテルを留置して、無拘束下で、上記(i)で調製した、ヘプシジン−25産生抑制剤(塩化コリン)を含有しない静脈栄養用輸液剤を3日間持続投与した。輸液投与量は1匹当たり406mL/kg/dayとした。
(iii) 3日間の輸液投与終了後、それぞれのラットからイソフルラン麻酔下で腹大動脈より採血し、血清を分離して、血清中のヘプシジン−25の量および血清中のフェリチンの量を、上記(2)の(ii)と同様にして測定して、5匹のラットの平均値を採った。
その結果を、下記の表2に示す。
さらに、ヘプシジン−25産生抑制剤(塩化コリン)を添加した静脈栄養用輸液剤を投与した第1区のラットの血清中のフェリチンの量は、ヘプシジン−25産生抑制剤(塩化コリン)を添加しない静脈栄養用輸液剤を投与した第2区のラットの血清中のフェリチンの量に比べて有意に低値であった。
このように、コリン化合物を有効成分とするヘプシジン−25産生抑制剤を添加した輸液を投与することによって、輸液剤中に配合された鉄の利用が促進され、長期に投与すれば貧血の改善等の効果が得られた。
製造例1で調製した静脈栄養用輸液剤(液量1505mL)に、塩化コリンを1.509gの量で含有する塩化コリン水溶液の4mLを混合し(全量1509mL)、その全量をバッグに収容して、ヘプシジン−25産生抑制剤と静脈栄養用輸液剤を兼ねる製剤を調製した。
(1) 用時に剥離可能な隔壁によって3つの室に区分した3室型のプラスチックバッグを準備し、その第1室に下記の表3に示す配合組成を有する糖/電解質/ビタミン液を充填し、第2室に下記の表4に示す配合組成を有するアミノ酸/ビタミン液を充填し、第3室に下記の表5に示す配合組成を有するビタミン液を充填して、3室型バッグ入り静脈栄養用輸液剤を製造した。
(2) 上記(1)とは別に、下記の表6に示す配合組成を有する微量元素溶液を調製し、それを内容積が2.5mLのシリンジに充填して、微量元素のプレフィルドシリンジ溶液製剤を製造した。
(3) 上記(1)および(2)とは別に、塩化コリン1.509gを含有する塩化コリン水溶液4mLを調製して、内容積が5.0mLのシリンジに充填して、プレフィルドシリンジ型のヘプシジン−25産生抑制剤を製造した。
(4) 上記(1)で製造した3室型バッグ入り静脈栄養用輸液剤、上記(2)で製造した微量元素のプレフィルドシリンジ溶液製剤および上記(3)で製造したプレフィルドシリンジ型のヘプシジン−25産生抑制剤を組み合わせて、ヘプシジン−25産生抑制剤と静脈栄養用輸液剤を兼ねるセット製剤とした。
Claims (9)
- コリン、コリン塩およびコリン誘導体から選ばれる少なくとも1種のコリン化合物を有効成分とすることを特徴とするヘプシジン−25産生抑制剤。
- コリン化合物が、塩化コリンおよびCDP−コリンのいずれか一方または両方である請求項1に記載のヘプシジン−25産生抑制剤。
- 鉄分と共に患者に投与されるものである請求項1または2に記載のヘプシジン−25産生抑制剤。
- 鉄分を含有する請求項1〜3のいずれか1項に記載のヘプシジン−25産生抑制剤。
- アミノ酸を含有する請求項1〜4のいずれか1項に記載のヘプシジン−25産生抑制剤。
- 糖を含有する請求項1〜5のいずれか1項に記載のヘプシジン−25産生抑制剤。
- シリンジ、バイアル、アンプル、ボトルまたはバッグに収容されている請求項1〜6のいずれか1項に記載のヘプシジン−25産生抑制剤。
- プレフィルドシリンジ製剤である請求項7に記載のヘプシジン−25産生抑制剤。
- 成人1日当たりの投与量が、コリンとして0.5〜8.0gである請求項1〜8のいずれか1項に記載のヘプシジン−25産生抑制剤。
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