JP2017522358A - アポモルヒネおよび2価の金属カチオンを含む組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
1.32mg/ml MgCl2(6.50 mmol/lに相当する;六水和物として;Ph.Eur.)
1.47mg/ml CaCl2(10.0mmol/lに相当する;二水和物として、Ph.Eur.)
2)10.0mg/ml APO HCl(32.92mmol/l(APO)に相当する)
2.64mg/ml MgCl2(13.0mmol/lに相当する;六水和物として;Ph.Eur.)
2.94mg/ml CaCl2(20.0mmol/lに相当する;二水和物として、Ph.Eur.)
これまで知られているアポモルヒネ製剤とは対照的に、本発明の組成物をそれを必要とする患者に投与しても、凝固壊死は生じない。換言すると、例えばパーキンソン病などの疾患の診断、予防および治療において、本発明の組成物を用いることによって、凝固壊死の重大な欠点を回避することができる。本発明の組成物は、一般的に良好な組織保護効果を有する。また、本発明の組成物は、非常に良好なバイオアベイラビリティを有する。また、特にパーキンソン病の治療のための注射/連続注射用の濃縮物のための、非常に良好な耐容性のあるアポモルヒネ溶液が提供される。さらに、貯蔵安定性が向上されている。上記の利点は、本発明の組成物によって達成できる。
以下の組成物が準備された(化合物アポモルヒネはAPOと略称する):
1)5.00mg/ml APO HCl(16.46mmol/lのAPOに相当する)
1.32mg/ml MgCl2(6.50 mmol/lに相当する;六水和物として;Ph.Eur.)
1.47mg/ml CaCl2(10.0mmol/lに相当する;二水和物として、Ph.Eur.)
2)10.0mg/ml APO HCl(32.92mmol/l(APO)に相当する)
2.64mg/ml MgCl2(13.0mmol/lに相当する;六水和物として;Ph.Eur.)
2.94mg/ml CaCl2(20.0mmol/lに相当する;二水和物として、Ph.Eur.)
比較例として、市販のAPO−go(5mg/ml APO HCl)(=比較例1)およびAPO−go(10mg/ml APO HCl)(=比較例2)を使用した。
実施例1(C1)に従って調製した上記組成物に、2mg/mlの抗酸化剤ナトリウムメタ重亜硫酸塩(SM)または4mg/mlの抗酸化剤N−アセチル−L−システイン(NAC)を添加した。pH値は、3〜7の範囲に調整された。組成物製造後(t=0)、室温で14日間放置後(14d/RT)、および40℃で14日間放置後(14d/40)に、裸眼で変色(暗色化、不安定を示す)を観察した。
Claims (15)
- モル比が2以下であるアポモルヒネと2価の金属カチオンとを含む組成物。
- 前記アポモルヒネと前記2価の金属カチオンとのモル比が2〜0.2であり、好ましくは1.25〜0.5であり、より好ましくは1.25〜0.83である、請求項1に記載の組成物。
- 前記アポモルヒネと前記2価の金属カチオンとを±10%の化学量論量で含み、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記アポモルヒネをリガンドとして、前記2価の金属カチオンを中心原子として有するキレートを含み、
前記アポモルヒネと前記2価の金属カチオンとの間に1つ以上の別個の配位結合が形成される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の組成物。 - 水が、前記アポモルヒネおよび前記2価の金属カチオンの溶媒として存在する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記2価の金属カチオンが、Ca2+、Mg2+およびZn2+からなる群より選択される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物が、アポモルヒネとCa2+とMg2+とを含み、その比が1.37:1〜1.72:1、好ましくは1.545:1である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物。
- 抗酸化剤が存在する、請求項1〜7のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物のpH値が、pH6.2の溶解度限界を超え、生理学的のpH7.4に近づけるように調整される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物が、薬学的溶液または懸濁液であり、好ましくは非経口投与のための薬学的溶液である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の組成物。
- 0.1mg/ml〜40mg/ml、好ましくは1mg/ml〜15mg/ml、より好ましくは3mg/ml〜10mg/mlの濃度のアポモルヒネを含む、請求項1〜10のいずれか1項に記載の組成物。
- 請求項1〜11のいずれか1項に記載の組成物の製造方法であって、
前記アポモルヒネと、前記2価の金属カチオンと、任意的な抗酸化剤および/または少なくとも1種の添加剤と、を共に混合する、製造方法。 - 前記アポモルヒネおよび2価の金属カチオンを溶媒に溶解させることを含む、請求項12に記載の製造方法によって得られる組成物。
- 医薬品として使用する、請求項1〜11および13のいずれか1項に記載の組成物。
- パーキンソン病の診断、予防、および治療に使用する、請求項1〜11および13のいずれか1項に記載の組成物。
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