ES2757060T5 - Composición que contiene apomorfina y un catión metálico divalente - Google Patents

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Description

DESCRIPCIÓN
Composición que contiene apomorfina y un catión metálico divalente
La presente invención se refiere a una composición que contiene apomorfina y un catión metálico divalente, a un proceso para preparar dicha composición, una composición que puede obtenerse mediante dicho proceso, y al uso de dichas composiciones como medicamento, en particular para diagnosticar, prevenir y tratar la enfermedad de Parkinson.
El documento EP 2545905 A1 describe una composición farmacéutica en la forma de una disolución que comprende i) apomorfina como sustancia activa, ii) un co-disolvente miscible en agua, iii) un antioxidante, y iv) agua, en donde el pH de la composición es superior a 4. El pH de la disolución se puede ajustar por ejemplo con hidróxido magnésico.
La apomorfina (nombre sistemático: (6aR)-6-metil-5,6,6a,7-tetrahidro-4H-dibenzo[de,g]quinolina-10,11-diol) se usa como emético, como antídoto y para el diagnóstico y el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. En el caso del tratamiento de la enfermedad de Parkinson, la apomorfina se administra mediante infusiones o mediante inyecciones de forma subcutánea (s.c.) El producto disponible comercialmente APO-go® usado para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson se proporciona con un pH de 3 a 4.
Sin embargo, la administración de apomorfina a pacientes que la necesitan puede conducir al efecto secundario de necrosis coagulativa.
Por tanto, el problema técnico subyacente a la presente invención se circunscribe a evitar la desventaja mencionada, es decir, la necrosis coagulativa.
Esto se ha logrado mediante la composición según la presente invención, que comprende apomorfina y un catión metálico divalente en una ratio molar de 2 o menos, en donde la composición es una disolución o suspensión farmacéutica, en donde un antioxidante está presente y en donde la composición tiene una concentración de apomorfina entre 0,1 mg/ml y 50 mg/ml.
Una ventaja adicional de la composición es que muestra una estabilidad relativamente elevada con respecto a la apomorfina.
En una realización preferida, la relación molar de apomorfina y el catión metálico divalente está entre 2,0 y 0,2, preferiblemente entre 1,25 y 0,5, y más preferiblemente entre 1,25 y 0,83.
En otra realización preferida, la composición comprende apomorfina y un catión metálico divalente en una cantidad estequiométrica ± 10%.
La expresión “en una cantidad estequiométrica ± 10 %” significa que el catión metálico divalente o, si hay presente más de un tipo de catión metálico divalente, la cantidad total de cationes metálicos divalentes en la composición está en la cantidad estequiométrica (equimolar) o en un exceso de no más del 10 % o en un déficit de no más del 10 % con respecto a la apomorfina. Particularmente, la desviación respecto a la cantidad estequiométrica no es superior al 5 %, más particularmente no es superior al 1 %, incluso más particularmente no es superior al 0,5 %. Es decir, la relación molar de apomorfina a catión metálico divalente es 1:1 con la desviación de ± 10 % o inferior como se ha indicado anteriormente.
Como catión metálico divalente se puede usar cualquier catión metálico que tiene dos cargas positivas, que sea farmacéuticamente aceptable y que no produzca ningún perjuicio en el cuerpo humano.
Preferiblemente, la composición según la presente invención contiene un quelato que comprende apomorfina como ligando y un catión metálico divalente como átomo central en la cantidad anterior, en donde se forman uno o más, en particular dos, enlaces coordinados separados entre la apomorfina y el catión divalente.
La quelación describe un modo particular en el que iones y moléculas se unen a iones metálicos. Según la “International Union of Pure and Applied Chemistry” (IUPAC), la quelación implica la formación o la presencia de dos o más enlaces coordinados separados entre un ligando polidentado (de enlace múltiple) y un único átomo central. Habitualmente dichos ligandos son compuestos orgánicos, y se denominan quelantes, quelatores, agentes quelantes o agentes secuestrantes.
La molécula apomorfina tiene dos grupos hidroxilo. Para formar los enlaces coordinados mencionados anteriormente, es preferible que al menos uno de los grupos hidroxilo, en particular ambos, de la apomorfina implicados en la formación del enlace coordinado estén presentes en forma desprotonada. Esto se puede lograr ajustando de forma adecuada el valor del pH de la composición según la presente invención. El pH se puede ajustar antes o después de que se hayan mezclado la apomorfina y el catión metálico divalente.
Cabe destacar que el término “quelato” tal como se usa en la presente memoria se refiere preferiblemente a la estructura típica que implica la formación de enlaces coordinados entre el ligando y el átomo central.
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Con esta estructura, la composición según una realización preferida de la presente invención puede distinguirse de disoluciones que contienen apomorfina y cationes metálicos divalentes, ya que no se forma quelato, sino que los constituyentes, apomorfina y catión metálico divalente, están presentes por separado.
Es preferible que al menos el 50 % de la apomorfina contenida en la composición de la invención esté presente en una forma quelada con el catión metal divalente, preferiblemente al menos el 80 %, y más preferiblemente al menos el 90 %.
Preferiblemente, hay agua presente en la composición, en particular como disolvente para el compuesto quelado formado por la apomorfina y el catión metálico divalente. Es decir, la composición es una disolución acuosa. Esto hace que la composición según la presente invención sea adecuada para ser usada como medicamento, por ejemplo para inyección o como una infusión. Para estas aplicaciones, la composición deberá ser una disolución estéril. Adicionalmente, no deberá contener ningún ingrediente que no sea farmacéuticamente aceptable. Dicha disolución puede adaptarse para usarse como una disolución de inyección o como un concentrado para una infusión, o directamente ella misma como infusión. Alternativamente, dicha disolución puede adoptarse para administración bucal, siendo la composición un líquido absorbido bucalmente.
Preferiblemente, el catión metálico divalente se selecciona entre uno o más cationes del grupo que consiste en Ca2+, Mg2+ y Zn2+, que son particularmente útiles para evitar la necrosis coagulativa mencionada anteriormente.
En la composición según la presente invención, pueden estar presentes los tres cationes Ca2+, Mg2+ y Zn2+ o los dos cationes Ca2+ y Mg2+. Es decir, la composición según la presente invención puede contener apomorfina junto a Ca2+, Mg2+ y Zn2+, o junto a Ca2+ y Mg2+.
La composición según la presente invención contiene apomorfina junto a Ca2+ y Mg2+, en donde dichos dos cationes metálicos divalentes están presentes en una relación de 1,37:1 a 1,72:1, preferiblemente de 1,545:1. Con esta realización preferida de la composición de la presente invención, se puede evitar de una forma muy eficaz la aparición de necrosis coagulativa.
Preferiblemente, la composición según la presente invención contiene un antioxidante. El antioxidante se usa para proporcionar estabilidad a la composición según la presente invención. Es decir, usando un antioxidante, en particular los antioxidantes preferidos descritos en detalle a continuación, la composición según la presente invención tiene un efecto auto-protector frente a la auto-oxidación.
El término “estabilidad” tal como se usa de aquí en adelante significa de forma general que la composición según la presente invención que contiene el antioxidante es más estable que una composición que no contiene el antioxidante. La estabilidad se puede determinar por ejemplo inspeccionando visualmente una decoloración (oscurecimiento) con el tiempo, que es un indicio de desestabilización. La estabilidad se puede medir, por ejemplo, manteniendo la composición a temperatura ambiente o a temperatura elevada (p.ej., 40 °C) durante un periodo de tiempo, p.ej., 14 días, para después determinar la decoloración (oscurecimiento) de la composición, p.ej., a simple vista.
En particular, el antioxidante tiene un grupo azufre. Los ejemplos de dichos antioxidantes son N-acetil-L-cisteína y sodio-2-sulfaniletano sulfonato. Con un antioxidante que tiene un grupo de azufre en su molécula, la composición según la presente invención puede estabilizarse de un modo particularmente eficiente.
También se pueden usar como antioxidantes otros antioxidantes distintos a los antioxidantes anteriores que tienen un grupo azufre en su molécula, por ejemplo ácido ascórbico y metabisulfito sódico. Con dichos antioxidantes, la composición según la presente invención también puede estabilizarse de forma eficiente.
La composición según la presente invención puede contener al menos un aditivo seleccionado de forma independiente del grupo que consiste en co-disolvente, tensioactivo, modulador de pH, tonificante y gas inerte.
Los ejemplos del co-disolvente son polietilen glicoles (PEG), por ejemplo PEG 300, y propilen glicol. Añadiendo codisolventes como aditivo a la composición según la presente invención, se pueden obtener disoluciones transparentes.
Los ejemplos del tensioactivo son polisorbatos, por ejemplo Polisorbato 80.
Los ejemplos del tonificante usado para proporcionar isotonicidad son NaCl y/o carbohidratos, como glucosa, manitol o glicerol.
Como aditivo de la composición según la presente invención, puede haber presente un gas inerte. Un ejemplo de gas inerte es nitrógeno. El gas inerte puede usarse para desplazar al oxígeno de la composición según la presente invención, y también se puede reducir la cantidad de antioxidante.
La cantidad de los aditivos puede ser determinada fácilmente por el especialista en la técnica mediante experimentación rutinaria, con el objetivo de alcanzar un efecto beneficioso particular del aditivo en vista de su función. Como se ha indicado anteriormente, puede haber presente un modulador de pH como aditivo. Los ejemplos de modulador de pH son HCl y NaOH, que pueden añadirse a la composición según la presente invención dependiendo del pH a ajustar. El rango de pH puede ser de 3 a 10, con lo que puede alcanzarse un óptimo de estabilidad. Hablando de forma general, el pH de la composición según la presente invención se ajusta preferiblemente para solventar la barrera de solubilidad de pH 6,2 y para estar cerca del pH fisiológico de 7,4.
Según otra realización de la invención, la composición es una disolución farmacéutica para administración parenteral. La composición de la invención tiene una concentración de apomorfina entre 0,1mg/ml y 50 mg/ml. Según otra realización de la invención, la composición tiene una concentración de apomorfina entre 0,1 mg/mL y 40 mg/mL, preferiblemente entre 0,1 mg/mL y 20 mg/mL, más preferiblemente entre 1 mg/mL y 15 mg/mL, y más preferiblemente entre 3 mg/mL y 10 mg/mL.
La siguiente tabla 1 ilustra y ejemplifica los ingredientes preferidos de la composición según la presente invención, en donde se indica explícitamente que dichos ingredientes se mencionan a partir de este punto independientemente unos de los otros, de tal modo que en la composición según la presente invención los siguientes ingredientes pueden estar presentes independientemente unos de los otros.
Tabla 1:
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000005_0001
Las composiciones preferidas según la presente invención se representan a continuación en la Tabla 2.
Tabla 2
Figure imgf000005_0002
Las composiciones particularmente preferidas según la presente invención pueden comprender los siguientes ingredientes en las siguientes cantidades:
1. ) 5,00 mg/mL de APO HCl (correspondiente a 16,46 mmol/L de APO)
1,32 mg/mL de MgCl2 (correspondiente a 6,50 mmol/L; como hexahidrato; Ph. Eur.)
1,47 mg/mL de CaCl2 (correspondiente a 10,0 mmol/L; como dihidrato, Ph. Eur.)
2. ) 10,0 mg/mL de APO HCl (correspondiente a 32,92 mmol/L de APO)
2,64 mg/mL de MgCl2 (correspondiente a 13,0 mmol/L; como hexahidrato; Ph. Eur.)
2,94 mg/mL de CaCl2 (correspondiente a 20,0 mmol/L; como dihidrato, Ph. Eur.)
Al contrario que las preparaciones farmacéuticas de apomorfina conocidas hasta la fecha, la administración de la composición según la presente invención a un paciente que lo necesite no produce necrosis coagulativa. En otras palabras, se puede evitar la grave desventaja de la necrosis coagulativa usando la composición según la presente invención en el diagnóstico, prevención y tratamiento de enfermedades, p.ej., la enfermedad de Parkinson. La composición según la presente invención, hablando de forma general, presenta un buen efecto protector del tejido. Adicionalmente, la composición según la presente invención presenta una muy buena biodisponibilidad. Además, se proporciona una muy buena disolución de apomorfina tolerable para inyección/concentrado para infusión continua en particular para el tratamiento de Parkinson. Además, mejora la estabilidad durante el almacenamiento. Las ventajas mencionadas anteriormente se logran con la composición según la presente invención.
La presente invención también se refiere a un proceso para preparar la composición como se ha descrito antes detalladamente, en donde se mezclan la apomorfina y el catión divalente y el antioxidante yopcionalmente al menos uno de los aditivos. Los ingredientes de la composición según la presente invención se han descrito antes detalladamente, de tal modo que se hace referencia a las explicaciones anteriores.
La mezcla se lleva a cabo en disolución, preferiblemente en una disolución que contiene agua, como se ha mencionado anteriormente. El orden en el que se añaden los ingredientes unos a otros puede ser elegido por el especialista en la técnica de acuerdo a los requisitos de cada caso concreto. Por ejemplo, se puede proporcionar apomorfina (en agua) a la cual se pueden añadir los cationes metálicos divalentes opcionalmente contenidos en agua. Alternativamente, se puede proporcionar el catión metálico divalente (en agua), y se le puede añadir la apomorfina, opcionalmente en agua. La adición del antioxidante mencionado anteriormente y/o de el(los) aditivo(s) mencionado(s) anteriormente se puede llevar a cabo durante cualquier etapa de la anterior mezcla de la apomorfina y el catión metálico divalente.
Preferiblemente, la apomorfina se proporciona en una disolución acuosa opcionalmente con al menos uno de los aditivos y/o antioxidantes indicados anteriormente. A dicha mezcla se añade el catión metálico divalente, seguido del ajuste subsiguiente del pH, si fuera necesario.
La composición discutida anteriormente según la presente invención no puede ser definida adicionalmente mediante la indicación de detalles estructurales, ya que se ha realizado anteriormente. Por lo tanto, es adecuado definir el producto mediante el anterior proceso, de tal modo que la materia objeto de la presente invención también es una composición que contiene los ingredientes mencionados anteriormente y que puede obtenerse mezclándolos como se ha explicado anteriormente.
Como se ha indicado anteriormente, la apomorfina se usa en el campo de la medicina, en particular para la enfermedad de Parkinson. Por lo tanto, las composiciones según la presente invención pueden usarse como un medicamento, en particular para diagnosticar, prevenir y tratar la enfermedad de Parkinson. La composición según la presente invención puede por tanto proporcionarse en la forma de una preparación farmacéutica, como es conocido habitualmente por los especialistas en la técnica, p.ej., en la forma de una disolución. En particular, la composición puede proporcionarse de un modo que sea usado para inyección, por ejemplo inyección s.c., o como un concentrado para infusión continua, como es conocido en este campo por los especialistas en la técnica.
La presente invención tal como se ha describo anteriormente en detalle se ilustrará ahora mediante ejemplos. Cabe destacar explícitamente que los siguientes ejemplos no deberían considerarse como que restringen la presente invención a los ejemplos.
Ejemplos
Ejemplos 1 y 2 (no de acuerdo con la invención) y Ejemplos Comparativos 1 y 2
Se prepararon las siguientes composiciones (el compuesto apomorfina se abrevia como APO):
1. ) 5,00 mg/mL de APO HCl (correspondiente a 16,46 mmol/L de APO)
1,32 mg/mL de MgCl2 (correspondiente a 6,50 mmol/L; como hexahidrato; Ph. Eur.)
1,47 mg/mL de CaCl2 (correspondiente a 10,0 mmol/L; como dihidrato, Ph. Eur.)
2. ) 10,0 mg/mL de APO HCl (correspondiente a 32,92 mmol/L de APO)
2,64 mg/mL de MgCl2 (correspondiente a 13,0 mmol/L; como hexahidrato; Ph. Eur.)
2,94 mg/mL de CaCl2 (correspondiente a 20,0 mmol/L; como dihidrato, Ph. Eur.)
Como Ejemplo Comparativo se usó APO-go disponible comercialmente (5 mg/mL de APO HCl) (=Ejemplo Comparativo 1) y APO-go (10 mg/mL de APO HCl) (=Ejemplo Comparativo 2).
Las composiciones según los Ejemplos 1 y 2, así como según los Ejemplos Comparativos 1 y 2, fueron administradas a varias personas de ensayo. Como resultado, se observó que se producía menos necrosis coagulativa en las personas del ensayo que recibieron las composiciones del Ejemplo 1 y 2 en comparación con la administración de las composiciones de los Ejemplos Comparativos 1 y 2.
Estos resultados demuestran que las composiciones según los Ejemplos 1 y 2 en las que la apomorfina está presente junto a cationes metálicos divalentes suprimen el efecto secundario adverso de la necrosis coagulativa.
Ensayos de estabilidad
A la composición anterior preparada según el Ejemplo 1 (C1), se añadió el antioxidante metabisulfito sódico (SM) en una cantidad de 2 mg/mL o el antioxidante N-acetil-L-cisteína (NAC) en una cantidad de 4 mg/mL. Se ajustó el pH para que estuviera entre 3 y 7. Se evaluó la decoloración (oscurecimiento, indicio de desestabilización) a simple vista después de la preparación de la composición (t = 0), después de 14 días almacenada a temperatura ambiente (14d/RT) y después de 14 días almacenada a 40 °C (14d/40).
Los resultados se resumen en la siguiente tabla 3.
Tabla 3:
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Como puede observarse por los ensayos de estabilidad anteriores, la adición de un antioxidante mejora adicionalmente la estabilidad de las composiciones.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Composición que comprende apomorfina y un catión metálico divalente en una relación molar de 2 o menos, en donde la composición es una disolución o suspensión farmacéutica, en donde un antioxidante está presente y en donde la composición tiene una concentración de apomorfina entre 0,1 mg/ml y 50 mg/ml.
2. Composición según la reivindicación 1, en donde la relación molar de apomorfina y el catión metálico divalente está entre 2 y 0,2, preferiblemente entre 1,25 y 0,5, y más preferiblemente entre 1,25 y 0,83.
3. Composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende apomorfina y el catión metálico divalente en una cantidad estequiométrica ± 10%.
4. Composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que contiene un quelato que comprende apomorfina como ligando y el catión metálico divalente como átomo central, en donde se forman uno más enlaces coordinados separados entre la apomorfina y el catión metálico divalente.
5. Composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde hay agua presente como disolvente para la apomorfina y el catión metálico divalente.
6. Composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el catión metálico divalente se selecciona del grupo que consiste en Ca2+, Mg2+ y Zn2+.
7. Composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la composición contiene apomorfina y Ca2+ y Mg2+, que están presentes en una relación de 1,37:1 a 1,72:1, preferiblemente de 1,545:1.
8. Composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la composición es una disolución farmacéutica para administración parenteral.
9. Composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que tiene una concentración de apomorfina entre 0,1 mg/mL y 40 mg/mL, preferiblemente entre 1 mg/mL y 15 mg/mL, y más preferiblemente entre 3 mg/mL y 10 mg/mL.
10. Proceso para preparar la composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la apomorfina y el catión metálico divalente y el antioxidante y opcionalmente al menos uno de los aditivos son mezclados juntos.
11. Composición que se obtiene mediante un proceso según la reivindicación 10, que comprende disolver apomorfina y el catión metálico divalente en un disolvente.
12. Composición como la definida en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y 11 para uso como medicamento.
13. Composición como la definida en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y 11 para uso en el diagnóstico, la prevención y el tratamiento de enfermedad de Parkinson.
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