KR102479356B1 - NR2B의 N-알킬아릴-5-옥시아릴-옥타히드로-시클로펜타[c]피롤 음성 알로스테릭 조정제 - Google Patents

NR2B의 N-알킬아릴-5-옥시아릴-옥타히드로-시클로펜타[c]피롤 음성 알로스테릭 조정제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I (여기서, R1, R2, L1, L2, X, Y, 및 Y'는 본원에 기재되어 있음)을 갖는, 신경계 질환의 치료에서 유용한 NR2B 수용체의 N-알킬아릴-5-옥시아릴-옥타디히드로시클로펜트[c]피롤 음성 알로스테릭 조정제에 관한 것이다. 한 측면에서, 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체가 기재되어 있으며, 여기서 L1은 OH, OR10, NH2, NHR10, 및 N(R10)(R10')로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지형 C1-C5 알킬이며, 단 1개 이하의 산소 또는 질소가 임의의 탄소에 부착된다.
<화학식 I>

Description

NR2B의 N-알킬아릴-5-옥시아릴-옥타히드로-시클로펜타[c]피롤 음성 알로스테릭 조정제 {N-ALKYLARYL-5-OXYARYL-OCTAHYDRO-CYCLOPENTA[C]PYRROLE NEGATIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF NR2B}
본 개시내용은 NR1/NR2B 수용체의 활성을 선택적으로 조정하는 화합물에 관한 것이다.
NMDA 수용체는 인간 뇌에서 중요한 신호전달 메커니즘이라는 것은 거의 틀림없다. 뇌는 인간이 기능할 수 있도록 복잡한 배열의 정보를 처리하여, 과거로부터의 정보를 저장하고 현재의 상황에서 이 정보를 분석하여 미래에 대응하고 계획한다. 이러한 믿을 수 없을 정도로 복잡한 계산은 (인간 뇌에서 약 60조로 추정되는) 신경 세포 간의 소통을 위한 마디인 시냅스의 강도의 거듭되는 조정에 의해 분자 수준에서 매개된다.
글루타메이트는 이들 시냅스의 80%에서 이용되는, 뇌의 주요 흥분성 신경전달물질이다. NMDA 수용체는 글루타메이트를 사용하여 시냅스 전달을 매개하는 세 부류 중 하나이다. NMDA 수용체는 시냅스의 강도를 조절하는 데, 즉 시냅스 가소성을 조절하는 데 결정적인 역할을 한다. 따라서, NMDA 수용체는 뇌 기능, 특히 학습 및 기억의 인지 기능의 분자 코어에 있다. 이러한 사실은 광범위한 신경정신 질환 및 인지 기능 장애를 치료하는 데 신약으로 NMDA 수용체 기능을 조정하는 엄청난 치료 유용성의 기저를 이룬다.
NMDA 수용체 기능의 분자적 기초는 점점 더 잘 이해되고 있다. NMDA 수용체는 4개의 단백질 서브유닛, 2개의 NR1 서브유닛 및 2개의 NR2 서브유닛으로 구성된다. 단일 유전자로부터 유래된 NR1 서브유닛은 뇌 도처에 편재되어 발현되고 모든 NMDA 수용체에 공통이다. 그러나, 4개의 상이한 NR2 서브유닛인 NR2A-D는 특정 영역 내에 뉴런의 구별되는 집단에 의해 및 상이한 뇌 영역에서 차별적으로 발현되는 개별 유전자로부터 유래된다. 더욱이, 개개의 뉴런은 하나 초과의 NR2 서브유닛을 발현할 수 있고 이러한 뉴런에 의해 발현되는 개개의 NMDA 수용체는 동일한 NR2 서브유닛 중 2개 (예를 들어, 2개의 NR2B 서브유닛) 또는 2개의 상이한 서브유닛 (하나의 NR2A 및 하나의 NR2B 서브유닛)을 함유할 수 있다. 따라서, 하나의 NR2 서브유닛의 활성을 선택적으로 조정하는 약물은 표적 서브유닛 중 2개, 또는 표적 서브유닛 중 하나만을 발현하는 수용체에서 그렇게 할 수 있다. 따라서 NR1/NR2B 수용체와 관련된 질환에 대한 새로운 치료법이 필요하다.
발명의 개요
한 측면에서, 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체가 기재되어 있다:
<화학식 I>
Figure 112017028173441-pct00001
상기 식에서,
L1은 OH, OR10, NH2, NHR10, 및 N(R10)(R10')로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지형 C1-C5 알킬이며, 단 1개 이하의 산소 또는 질소가 임의의 탄소에 부착되거나;
L1은 -C(O)-, -C(O)-C1-C3알킬레닐-, -C(O)O-C1-C3알킬레닐-, -S(O)2-, -S(O)2NH-, -C(O)NH-, -C(O)NR10-, 및 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R10 및 R10'는 독립적으로 H; OH, O-C1-C5 알킬, OPO3 -2M2, OP(O)(OH)2, OC(O)알킬, 및 OC(O)O-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기 (여기서 M은 1가 금속 양이온임)로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 및 OH 및 O-C1-C5 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단 1개 이하의 산소가 임의의 탄소에 부착되거나; R10 및 R10'가, 이들이 부착되는 질소와 함께, 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
R1은 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 이들 중 임의의 것은 OH, CN, 할로겐, -C1-C6알킬아릴, -O-C1-C6알킬아릴, O-R10, OPO3 -2M2, OP(O)(OH)2, SH, S-R10, C1-C5 알킬, 분지형 알킬, NH2, NHR10, NHS(O)2R10, N(R10)(NR10'), 및 NHCOR10으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기 (여기서 M은 1가 금속 양이온임)로 임의로 치환되고;
Y 및 Y'는 독립적으로 H, 할로겐, 또는 C1-C5 알킬이고;
X는 O, S, -S(O)-, 및 -S(O)2-로부터 선택되고;
L2는 결합, -(CH2)n- 또는 -(CHR11)n-이고;
각각의 R11은 독립적으로 H, -C1-C5 알킬레닐-, -CO-C1-C5알킬레닐-, 및 -알킬레닐-CO-알킬레닐-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 페닐, 나프틸, 헤테로아릴 또는 비시클릭 헤테로아릴이고, 이들 중 각각은 할로겐, OH, C1-C6알킬, OR10, CN, NH2, NHR10, N(R10)(R10'), -니트로, SH, SR10, SOR10, SO2R10, SO2NHR10, SO2N(R10)(R10'), CONH2, CONR10, 및 CON(R10)(R10')로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
n은 1, 2, 또는 3이다.
본 개시내용은 추가로, 2개의 NR2B 서브유닛, 또는 하나의 다른 NR2 서브유닛과 조합된 하나의 NR2B 서브유닛을 함유하는 수용체 (즉, NR2A/NR2B, NR2B/NR2C, 또는 NR2B/NR2D 수용체)를 포함하는, NR2B 서브유닛을 함유하는 NMDA 수용체의 활성을 선택적으로 조정하는 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 NR2B-함유 NMDA 수용체의 활성을 감소시킬 수 있다. 본 발명은 또한 이러한 화합물의 치료적 용도에 관한 것이다. 또한, 개시된 화합물 중 적어도 하나를 포함하는 제약 제제가 기재되어 있다.
또한, 본원에는 개시된 화합물로 치료하기 쉬운 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 개시된 화합물을 투여함으로써 상기 환자에서 개시된 화합물로 치료하기 쉬운 질환을 치료하는 방법이 개시되어 있다. 이러한 질환은 신경학적 기능 장애, 예컨대 파킨슨병, 헌팅톤병, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 및 발작 장애; 정서 장애; 우울증; 양극성 장애; 강박 장애; 및 기타 불안 장애를 제한 없이 포함한다.
본 발명의 화합물 또는 제약 조성물을 사용하여 자폐증 및 자폐 스펙트럼 장애, 유약 X 증후군, 레트 증후군, 안젤만 증후군, 결절성 경화증, 다운 증후군 및 기타 형태의 정신 지체로 고통받는 이들을 포함하나 그에 제한되지 않는, 비정상적 뇌 발달로 인한 기능 장애를 경험하는 개체를 치료할 수 있다.
본 발명은 추가로, 유효량의 개시된 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 데 유용하다. 본 발명은 제약상 허용되는 전구약물, 수화물, 염, 입체이성질체, 또는 그의 혼합물로서 제공되는 개시된 화합물을 포함한다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 세부 사항은 이하에 첨부하는 설명에서 제시된다. 비록 본원에 기재된 것들과 유사한 또는 동등한 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 테스트에서 사용될 수 있긴 하지만, 예시적인 방법 및 물질이 이제 기재된다. 본 발명의 다른 특징, 목적, 및 이점은 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백해질 것이다. 명세서 및 첨부된 청구범위에서, 단수 형태는 또한 문맥이 달리 분명히 지시하지 않는 한 복수를 포함한다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 과학 기술 용어는 본 발명이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 이 명세서에 인용된 모든 특허 및 간행물은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
정의
부정관사는 본 개시내용에서 사용되어 부정관사의 문법적 목적어 중 하나 이상 (즉, 적어도 하나)을 지칭한다. 예로서, "한 요소"는 하나의 요소 또는 하나 초과의 요소를 의미한다.
용어 "및/또는"은 본 개시내용에서 사용되어 달리 명시되지 않는 한 "및" 또는 "또는"을 의미한다.
용어 "임의로 치환된"은 소정의 화학 모이어티 (예를 들어 알킬 기)가 다른 치환기 (예를 들어, 헤테로원자)에 결합될 수 있다 (그러나 요구되는 것은 아니다)는 것을 의미하는 것으로 이해된다. 예를 들어, 임의로 치환되는 알킬기는 완전 포화된 알킬 쇄 (즉, 순수한 탄화수소)일 수 있다. 대안으로, 동일한 임의로 치환된 알킬 기는 수소와 상이한 치환기를 가질 수 있다. 예를 들어, 이는 쇄를 따라 임의의 지점에서 할로겐 원자, 히드록실 기, 또는 본원에 기재된 임의의 다른 치환기에 결합될 수 있다. 따라서, 용어 "임의로 치환된"은 소정의 화학 모이어티가 다른 관능 기를 함유할 가능성을 가지나, 임의의 추가의 관능 기를 반드시 가질 필요는 없다는 것을 의미한다. 기재된 기의 임의적 치환에서 사용된 적합한 치환기는 할로겐, 옥소, CN, -COOH, -CH2CN, -O-C1-C6알킬, C1-C6알킬, -OC1-C6알케닐, -OC1-C6알키닐, -C1-C6알케닐, -C1-C6알키닐, -OH, -OP(O)(OH)2, -OC(O)C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, -OC(O)OC1-C6알킬, NH2, NH(C1-C6알킬), N(C1-C6알킬)2, -NHC(O)C1-C6알킬, -C(O)NHC1-C6알킬, -S(O)2-C1-C6알킬, -S(O)NHC1-C6알킬, 및 S(O)N(C1-C6알킬)2을 제한 없이 포함한다.
달리 구체적으로 정의되지 않는 한, 용어 "아릴"은 모노시클릭 또는 비시클릭 기를 포함한, 1 내지 2개의 방향족 고리를 갖는 시클릭, 방향족 탄화수소 기, 예컨대 페닐, 비페닐 또는 나프틸을 지칭한다. 2개의 방향족 고리 (비시클릭 등)를 함유하는 경우, 아릴 기의 방향족 고리는 단일 지점 (예를 들어, 비페닐)에서 연결되거나, 융합될 수 있다 (예를 들어, 나프틸). 아릴 기는 임의의 부착 지점에서 1개 이상의 치환기, 예를 들어, 1 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다. 예시적인 치환기는 -H, -할로겐, -O-C1-C6알킬, C1-C6알킬, -OC1-C6알케닐, -OC1-C6알키닐, -C1-C6알케닐, -C1-C6알키닐, -OH, -OP(O)(OH)2, -OC(O)C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, -OC(O)OC1-C6알킬, NH2, NH(C1-C6알킬), N(C1-C6알킬)2, -S(O)2-C1-C6알킬, -S(O)NHC1-C6알킬, 및 S(O)N(C1-C6알킬)2을 포함하나, 그에 제한되지 않는다. 치환기는 그 자체가 임의로 치환될 수 있다. 더욱이, 2개의 융합된 고리를 함유하는 경우, 본원에서 정의된 아릴 기는 완전 포화된 고리와 융합된 불포화 또는 부분 포화된 고리를 가질 수 있다. 이들 아릴 기의 예시적인 고리계는 인다닐, 인데닐, 테트라히드로나프탈레닐, 및 테트라히드로벤조아눌레닐을 포함한다.
달리 구체적으로 정의되지 않는 한, "헤테로아릴"은 5 내지 10개의 고리 원자의 1가 모노시클릭 방향족 라디칼, 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고, 나머지 고리 원자는 C인, 폴리시클릭 방향족 라디칼을 의미한다. 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴은 또한 헤테로원자가 N, O 또는 S로부터 선택되는 비시클릭 헤테로방향족 기를 의미한다. 방향족 라디칼은 본원에 기재된 1개 이상의 치환기로 독립적으로 임의로 치환된다. 예는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 피리미디닐, 이미다졸릴, 피라지닐, 인돌릴, 티오펜-2-일, 퀴놀릴, 벤조피라닐, 티아졸릴, 및 그의 유도체를 포함하나, 그에 제한되지 않는다. 더욱이 2개의 융합된 고리를 함유하는 경우, 본원에 정의된 아릴 기는 완전 포화된 고리와 융합된 불포화 또는 부분 포화된 고리를 가질 수 있다. 이들 헤테로아릴 기의 예시적인 고리계는 인돌리닐, 인돌리노닐, 디히드로벤조티오페닐, 디히드로벤조푸란, 크로마닐, 티오크로마닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 디히드로벤조티아진, 및 디히드로벤족사닐을 포함한다.
"C1-C3 알킬"은 1-3개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄형 또는 분지형 쇄 포화 탄화수소를 지칭한다. C1-C3알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필을 포함하나, 그에 제한되지 않는다.
"C1-C5 알킬"은 1-5개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄형 또는 분지형 쇄 포화 탄화수소를 지칭한다. C1-C5알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸, 이소펜틸 및 네오펜틸을 포함하나, 그에 제한되지 않는다.
알킬은 일반적으로 저급 알킬, 또는 C1-C6 알킬이다. C1-C6 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 및 이소헥실을 포함하나, 그에 제한되지 않는다.
할로겐 또는 "할로"는 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘을 지칭한다.
본원에 정의된 바와 같은 "알킬레닐"은 일반 화학식 -(CH2)n- (여기서 n은 1 내지 6의 정수임)의 기를 지칭한다. 알킬레닐 기의 적합한 예는 메틸레닐, 에틸레닐, 및 프로필레닐을 포함한다.
"알케닐"은 2-12개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄형 또는 분지형 쇄 불포화 탄화수소를 지칭한다. "알케닐" 기는 쇄 중에 적어도 1개의 이중 결합을 함유한다. 알케닐 기의 예는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, 이소-부테닐, 펜테닐, 또는 헥세닐을 포함한다.
"알키닐"은 2-12개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄형 또는 분지형 쇄 불포화 탄화수소를 지칭한다. "알키닐" 기는 쇄 중에 적어도 1개의 삼중 결합을 함유한다. 알키닐 기의 예는 에티닐, 프로파르길, n-부티닐, 이소-부티닐, 펜티닐, 또는 헥시닐을 포함한다.
용어 "할로알킬"은 탄소 중 적어도 하나가 할로겐 기, 예컨대 플루오린, 염소, 브로민, 아이오딘으로 치환되는 1-5개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄형 또는 분지형 포화 탄화수소 쇄를 지칭한다. 본원에 정의된 바와 같은 할로알킬 기의 예는 트리플루오로메틸, 트리브로모메틸, 및 1,1,1-트리플루오로에틸을 제한 없이 포함한다.
용어 "히드록시알킬"은 탄소 중 적어도 하나가 히드록실 기로 치환되는 1-5개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄형 또는 분지형 포화 탄화수소 쇄를 지칭한다.
용어 "-알킬아릴"은 인접한 C1-C6알킬에 연결된 아릴 기를 지칭하고, 연결은 알킬 말단에 위치한다. 따라서, 벤질, 페닐에틸 또는 메시틸레닐은 본 발명의 알킬아릴의 예시적인 대표를 구성한다.
"시클로알킬"은 3-18개의 탄소 원자를 함유하는 모노시클릭 포화 탄소 고리를 의미한다. 시클로알킬 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵타닐, 시클로옥타닐, 노르보라닐, 노르보레닐, 비시클로[2.2.2]옥타닐, 또는 비시클로[2.2.2]옥테닐을 제한 없이 포함한다.
"헤테로사이클릴" 또는 "헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로사이클"은 산소, 질소 또는 황으로부터 취해진 헤테로원자 및 탄소를 함유하며 고리 탄소 또는 헤테로원자 사이에 공유되는 비국소 π 전자 (방향족성)가 없는 모노시클릭 고리를 의미하고; 헤테로사이클릴 고리는 옥세타닐, 아제타디닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 피라닐, 티오피라닐, 테트라히드로피라닐, 디옥살리닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 S-옥시드, 티오모르폴리닐 S-디옥시드, 피페라지닐, 아제피닐, 옥세피닐, 디아제피닐, 트로파닐, 및 호모트로파닐을 포함하나, 그에 제한되지 않는다.
"스피로사이클"은 단일 원자를 통해 연결된 두 고리를 가진 비시클릭 고리계를 의미한다. 고리는 크기 및 본질이 상이하거나, 크기 및 본질이 동일할 수 있다. 예는 스피로펜탄, 스피로헥산, 스피로헵탄, 스피로옥탄, 스피로노난, 또는 스피로데칸을 포함한다.
본 개시내용은 또한 유효량의 개시된 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 포함한다. 대표적인 "제약상 허용되는 염"은, 예를 들어, 수용성 및 수불용성 염, 예컨대 아세테이트, 암소네이트 (4,4-디아미노스틸벤-2,2-디술포네이트), 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비카르보네이트, 비술페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 부티레이트, 칼슘, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이트, 시트레이트, 클라불라네이트, 디히드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 피우나레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥사플루오로포스페이트, 헥실레소르시네이트, 히드라바민, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드록시나프토에이트, 아이오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 마그네슘, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸술페이트, 무케이트, 납실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄 염, 3-히드록시-2-나프토에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트 (1,1-메텐-비스-2-히드록시-3-나프토에이트, 에인보네이트), 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 피크레이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, p-톨루엔술포네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 술페이트, 술포살리실레이트, 수라메이트, 타네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드, 및 발레레이트 염을 포함한다.
용어 "1가 금속 양이온"은 양전하를 띤 원자 원소 (전자를 잃어 버렸기 때문에 전자보다 더 많은 양성자를 갖는 원자)를 지칭한다. 금속 양이온의 예는 주기율표의 1가 금속 및 준금속을 제한 없이 포함한다. 이들 금속 양이온은 1가 알칼리 금속, 예컨대 Li, K, Na, Rb, 또는 Cs, 1가 전이 금속, 예컨대 Cu, Au, 또는 Ag를 포함한다.
용어 "입체이성질체들"은 동일한 수 및 유형의 원자를 가지며 그러한 원자 사이의 동일한 결합 연결성을 공유하지만 3차원 구조가 상이한 화합물의 세트를 지칭한다. 용어 "입체이성질체"는 화합물의 이러한 세트의 임의의 구성원을 지칭한다.
용어 "부분입체이성질체들"은 단일 결합 주위로 회전에 의해 중첩될 수 없는 입체이성질체들의 세트를 지칭한다. 예를 들어, 시스- 및 트랜스- 이중 결합, 비시클릭 고리계 상의 엔도- 및 엑소- 치환, 및 상이한 상대적 배위를 가진 다수의 입체 중심을 함유하는 화합물은 부분입체이성질체로 간주된다. 용어 "부분입체이성체"는 화합물의 이러한 세트의 임의의 구성원을 지칭한다. 제시된 일부 실시예에서, 합성 경로는 단일 부분이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물을 생성할 수 있다. 일부 경우에 이러한 부분입체이성질체들이 분리되고 다른 경우에 물결 모양의 결합이 사용되어 배위가 가변적인 구조 요소를 나타낸다.
용어 "거울상이성질체들"은 서로 중첩되지 않는 거울상인 한 쌍의 입체이성질체들을 지칭한다. 용어 "거울상이성질체"는 입체이성질체들의 이러한 쌍의 단일 구성원을 지칭한다. 용어 "라세미"는 한 쌍의 거울상이성질체들의 1:1 혼합물을 지칭한다.
용어 "호변이성질체들"은 동일한 수 및 유형의 원자를 갖지만, 결합 연결성이 상이하며 서로 평형을 이룬 화합물의 세트를 지칭한다. "호변이성질체"는 화합물의 이러한 세트의 단일 구성원이다. 전형적으로 단일 호변이성질체가 도출되지만, 이 단일 구조는 존재할 수 있는 모든 호변이성질체들을 나타냄을 의미하는 것으로 이해된다. 예는 에놀-케톤 호변이성질 현상을 포함한다. 케톤이 도출되는 경우, 에놀 및 케톤 형태 둘 다가 본 발명의 일부인 것으로 이해된다.
"대상체"는 포유동물, 예를 들어, 인간, 마우스, 래트, 기니아 피그, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 또는 인간이 아닌 영장류의 동물, 예컨대 원숭이, 침팬지, 개코원숭이 또는 붉은털 원숭이이다.
"유효량"은 화합물과 관련하여 사용되는 경우, 본원에 기재된 바와 같이 대상체에서 질환을 치료 또는 예방하는 데 효과적인 양이다.
본 개시내용에서 사용된 바와 같은 용어 "담체"는 담체, 부형제 및 희석제를 포함하며, 약제를 대상체의 신체의 한 기관, 또는 일부로부터 신체의 또 다른 기관, 또는 일부로 운반 또는 수송하는 데 관여하는, 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다.
대상체와 관련하여 용어 "치료하는 것"은 대상체의 장애의 적어도 하나의 증상을 호전시키는 것을 지칭한다. 치료하는 것은 장애를 치유, 호전, 또는 적어도 부분적으로 개선하는 것을 포함한다.
용어 "장애"는 달리 명시되지 않는 한, 본 개시내용에서 사용되어 용어 질환, 병태 또는 질병을 의미하며, 이들 용어와 상호교환적으로 사용된다.
본 개시내용에서 사용된 바와 같은 용어 "투여하다", "투여하는", 또는 "투여"는 개시된 화합물 또는 개시된 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 조성물을 대상체에게 직접 투여하는 것, 또는 대상체의 신체 내에 동등한 양의 활성 화합물을 형성할 수 있는, 상기 화합물의 전구약물 유도체 또는 유사체 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 지칭한다.
본 개시내용에서 사용된 바와 같은 용어 "전구약물"은 대사 수단 (예를 들어 가수분해)에 의해 생체내에서 개시된 화합물로 전환가능한 화합물을 의미한다. 더욱이, 본원에서 사용된 바와 같이, 전구약물은 체내에서 불활성이지만, 위장관으로부터 활성 화합물로의 흡수 동안에 또는 흡수 후에 전형적으로 체내에서 변환되는 약물이다. 체내에서 활성 화합물로의 전구약물의 전환은 화학적으로 또는 생물학적으로 (즉, 효소를 사용하여) 행해질 수 있다.
본 발명의 한 측면은 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체, 또는 입체이성질체에 관한 것이다:
<화학식 I>
Figure 112017028173441-pct00002
상기 식에서, R1, R2, L1, L2, X, Y, 및 Y'는 상기에 기재되어 있다.
화학식 I의 화합물의 한 실시양태에서, R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 OH, 할로겐, OR10, SH, SR10, NH2, NHR10 및 NHCOR10으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, 여기서 R1은 OH, OR10, SH, SR10, NH2, NHR10 및 NHCOR10으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 아릴이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시양태에서, Y 및 Y'는 수소이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시양태에서, Y 및 Y'는 할로겐이다. 화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, Y 및 Y'는 플루오린이다.
화합물의 또 다른 실시양태에서 L2는 결합이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시양태에서, n은 1이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시양태에서, n은 2이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시양태에서, R2는 1개 이상의 할로겐, OH, OR10, CN, NH2, NHR10, N(R10)(R10'), SH, SR10, SOR10, SO2R10, SO2NHR10, SO2N(R10)(R10'), CONH2, CONR10, CON(R10)(R10')로 임의로 치환된 페닐이다.
또 다른 실시양태에서, R2는 1개 이상의 할로겐으로 치환된 페닐이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시양태에서, L1은 OH, OR10, NH2, NHR10, 및 N(R10)(R10')로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된 분지형 C1-C5 알킬이며, 단 1개 이하의 산소 또는 질소가 L1의 임의의 탄소에 부착된다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시양태에서, L1은 OH, OR10, NH2, NHR10, 및 N(R10)(R10')로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된 직쇄형 C1-C5 알킬이며, 단 1개 이하의 산소 또는 질소가 L1의 임의의 탄소에 부착된다.
본 발명의 다른 실시양태는 L1이 OH로 치환된 직쇄형 또는 분지형 C1-C5 알킬인 것인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, L1은 -C(O)-C1-C3알킬레닐-이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, L2는 비치환 직쇄형 또는 분지형 C1-C5 알킬이다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, L2는 -CH2-이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 X가 O인 것인 화학식 I의 화합물을 기재한다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, X는 S이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 R1이 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 둘 다가 OH 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되는 것인, 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태에서, R1은 OH 및 할로겐으로 치환된 페닐이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시양태에서, R1은 OH 및 할로겐으로 치환된 비시클릭 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 오히려 임의의 수소 원자가 중수소 원자로 대체될 수 있는 것인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 호변이성질체가 또한 기재되어 있다.
화학식 I의 다른 실시양태는 화학식 Ia의 화합물에 관한 것이다:
<화학식 Ia>
Figure 112017028173441-pct00003
상기 식에서,
A, B, C, D, 및 E는 독립적으로 N 또는 CRx이고;
-------는 임의적 이중 결합이고;
X는 CH 또는 C이고;
U는 OH 또는 O이고;
Y 및 Y'는 독립적으로 H, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이고;
R3은 H이고;
각각의 Rx는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 할로겐, -OH, -NHS(O)2R10, 또는 -OC1-C6 알킬이고;
L2는 결합 또는 (CH2)n이고, 여기서 n은 1 또는 2이다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ib를 갖는다:
<화학식 Ib>
Figure 112017028173441-pct00004
상기 식에서,
A, B, C, D, 및 E는 독립적으로 N 또는 CRx이고;
-------는 임의적 이중 결합이고;
X는 CH 또는 C이고;
U는 OH 또는 O이고;
Y 및 Y'는 독립적으로 H, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이고;
R3은 H이고;
각각의 Rx는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 할로겐, -OH, -NHS(O)2R10, 또는 -OC1-C6 알킬이고;
L2는 (CH2)n이고, 여기서 n은 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 다른 실시양태에서 본원에 기재된 화합물은 화학식 Ic를 갖는다:
<화학식 Ic>
Figure 112017028173441-pct00005
A, B, C, D, 및 E는 독립적으로 N 또는 CRx이고;
-------는 임의적 이중 결합이고;
X는 CH 또는 C이고;
U는 OH 또는 O이고;
Y 및 Y'는 독립적으로 H, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이고;
R3은 H이고;
각각의 Rx는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 할로겐, -OH, -NHS(O)2R10, 또는 -OC1-C6 알킬이고;
L2는 결합 또는 (CH2)n이고, 여기서 n은 1 또는 2이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Id를 갖는다:
<화학식 Id>
Figure 112017028173441-pct00006
상기 식에서,
-------는 A 고리가 부분 또는 완전 포화될 수 있게 하는 임의적 이중 결합이고;
E는 독립적으로 N 또는 CRx이고;
T는 O, S, NRy, C=O, 또는 C(Rx)n이고;
V는 O, S, N, NRy, C=O, 또는 C(Rx)n이고;
각각의 W는 독립적으로 O, S, C=O, N, NRy 또는 C(Rx)n으로부터 선택되고;
X는 CH 또는 C이고;
U는 OH 또는 O이고;
Y 및 Y'는 독립적으로 H, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이고;
R3은 H이고;
각각의 Rx는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 할로겐, -OH, 또는 -OC1-C6 알킬이고;
Ry는 H, 또는 C1-6 알킬이고;
L2는 결합 또는 (CH2)n이고;
각각의 n은 독립적으로 1, 또는 2이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 예시적인 화합물은 다음을 포함한다:
Figure 112017028173441-pct00007
Figure 112017028173441-pct00008
Figure 112017028173441-pct00009
Figure 112017028173441-pct00010
Figure 112017028173441-pct00011
Figure 112017028173441-pct00012
Figure 112017028173441-pct00013
Figure 112017028173441-pct00014
Figure 112017028173441-pct00015
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 거울상이성질체이다. 일부 실시양태에서 화합물은 (R)-거울상이성질체이다. 다른 실시양태에서 화합물은 또한 (S)-거울상이성질체일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 (+) 또는 (-) 거울상이성질체일 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 rac-4-(1-히드록시-2-((3aR,5s,6aS)-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)페놀 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 6-((S)-1-히드록시-2-((3aR,5R,6aS)-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)피리딘-3-올 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 6-((R)-1-히드록시-2-((3aR,5S,6aS)-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)피리딘-3-올 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 rac-6-(2-((3aR,5s,6aS)-5-(2-플루오로페녹시)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)피리딘-3-올 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 6-((S)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2-플루오로페녹시)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)피리딘-3-올 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 6-((R)-2-((3aR,5S,6aS)-5-(2-플루오로페녹시)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)피리딘-3-올 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 rac-6-(2-((3aR,5s,6aS)-5-((2-플루오로피리딘-3-일)옥시)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)피리딘-3-올 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 6-((S)-2-((3aR,5R,6aS)-5-((2-플루오로피리딘-3-일)옥시)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)피리딘-3-올 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
개시된 화합물을 사용하는 방법
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에서 신경계 질환, 및 비정상적 뇌 기능, 및/또는 정서 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 신경계 질환, 및 비정상적 뇌 기능, 및/또는 정서 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 기재된 화학식 I의 실시양태 중 어느 한 실시양태를 포함한 화학식 I에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 상기 방법은 또한 신경계 질환, 및 비정상적 뇌 기능, 및/또는 정서 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 2개의 NR2B 서브유닛, 또는 하나의 다른 NR2 서브유닛과 조합된 하나의 NR2B 서브유닛을 함유하는 수용체 (즉, NR2A/NR2B, NR2B/NR2C, 또는 NR2B/NR2D 수용체)를 포함하는, NR2B 서브유닛을 함유하는 NMDA 수용체의 활성을 선택적으로 조정하는 화합물에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 이러한 화합물의 치료적 용도에 관한 것이다.
NR2B-함유 NMDA 수용체의 활성을 조정하는 본 발명의 화합물의 한 치료적 용도는 주요 우울 장애 (MDD, 또는 우울증)로 고통받는 환자를 치료하는 것이다. 우울증은 삶의 질과 기능하는 능력을 상당히 손상시키는 정도로 슬픔, 절망, 또는 무가치함의 장기간의 경험이다. 주요 우울 장애는 현재 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI), 예컨대 프로작(Prozac), 졸로프트(Zoloft) 및 최신의 변이형으로 통상적으로 치료되지만, 이들 작용제는 유효성이 제한적이다. 추가의 관심사는 이들 약물이 효과적일 때조차도, 작용의 개시가 4-6주 이상 지연될 수 있으며, 그 동안에 환자의 자살 위험이 증가한다는 점이다. 그 결과, 미국 식품의약국은 자살 위험에 관한 모든 항우울제에 대해 블랙-박스 경고문을 삽입하였다. 항우울제 효능이 더 크고 더 신속하게 작용을 개시하는 신규 작용제가 필요하다.
일부 실시양태에서, 신경계 질환은 파킨슨병, 헌팅톤병, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 또는 발작 장애로부터 선택된다.
NR2B-함유 NMDA 수용체의 활성을 조정하는 본 발명의 화합물의 또 다른 치료적 용도는 알츠하이머병으로 고통받는 환자를 치료하는 것이다.
하나 이상의 실시양태에서, 비정상적 뇌 기능은 자폐증 및 자폐 스펙트럼 장애, 유약 X 증후군, 결절성 경화증, 다운 증후군 또는 기타 형태의 정신 지체로부터 선택된다.
정서 장애는 양극성 장애, 강박 장애, 또는 기타 불안 장애로부터 선택될 수 있다. 기타 불안 장애는 범불안 장애, 사회 불안 장애, 공포증 및 공황 장애를 포함한다.
본 발명의 화합물의 또 다른 치료적 용도는 정신분열증의 치료에 있다. 정신분열증은 양성 (환각, 망상), 음성 (금단), 및 인지 (전반적 인지 능력 감소)의 세 가지 증상 영역을 포함하는 쇠약 정신 장애이다. 정신분열증은 전형적으로 양성 증상의 출현과 함께 초기 성인기에 발발하나; 정신분열증은 증상의 초기 개시 후에 환자가 정상적인 활동을 재개하지 못하게 하는 만성 인지 결손이며 주로 평생 장애의 이유가 된다.
뇌 기능에서 NR2B 함유 NMDA 수용체의 근본적인 역할을 고려해 볼 때 (상기 참조), NR2B-함유 NMDA 수용체의 활성을 조정하는 본 발명의 화합물에 대한 많은 다른 치료적 용도가 있다. 본 발명의 화합물은 알츠하이머병으로 고통받는 이들을 포함하나 그에 제한되지 않는, 정신분열증 이외에 인지 결손으로 고통받는 개체에서 인지 기능을 호전시킬 수 있다. 이러한 화합물은 또한 외상 후 스트레스 증후군의 치료에서 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물을 사용하여 파킨슨병, 헌팅톤병, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 및 발작 장애로 고통받은 이들을 포함하나 그에 제한되지 않는, 신경학적 기능 장애로 고통받는 개체를 치료할 수 있다. 본 발명의 화합물을 사용하여 양극성 장애, 강박 장애 및 기타 불안 장애로 고통받은 이들을 포함하나 그에 제한되지 않는, 우울증 이외에 정서 장애로 고통받는 개체를 치료할 수 있다. 본 발명의 화합물을 사용하여, 자폐증 및 자폐 스펙트럼 장애, 유약 X 증후군, 결절성 경화증, 다운 증후군 및 기타 형태의 정신 지체로 고통받은 이들을 포함하나 그에 제한되지 않는, 비정상적 뇌 발달로 인한 기능 장애를 경험하는 개체를 치료할 수 있다. 이러한 화합물을 또한 사용하여 중추 신경계의 감염, 독성 작용제 또는 기타 생체이물 또는 자연 발생 독소에의 노출로 인해 생기는 비정상적 뇌 기능을 치료할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 예컨대 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 전두측두엽 치매, 다발 경색성 치매에서의 인지 기능 장애, 또는 졸중 또는 외상성 뇌 손상 후에 발생하는 인지 기능 장애를 호전시킬 수 있으며, 이들 병태의 치료에서 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 통증, 예컨대 신경병증성 통증, 신경 또는 척수 손상 후의 통증, 조직 손상 또는 화상 후의 통증, 또는 당뇨병이나 심혈관 질환과 연관된 통증을 치료하는 데 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 파킨슨병 (PD) 및 알츠하이머병과 같이 우울증 우울증 연관 신경퇴행성 질환을 치료하는 데 유용할 수 있다.
개시된 화합물은 대상체에서 장애를 치료 또는 예방하고/거나 그의 발생을 예방하기 위한 유효량으로 투여될 수 있다.
개시된 화합물의 투여는 치료제를 위한 투여의 임의의 방식을 통해 완수될 수 있다. 이들 방식은 전신 또는 국소 투여, 예컨대 구강, 비강, 비경구, 경피, 피하, 질, 협측, 직장 또는 국소 투여 방식을 포함한다. 투여의 추가 방식은 설하, 흡입 및 근육내를 포함한다.
투여의 의도된 방식에 따라, 개시된 조성물은, 고체, 반고체 또는 액체 투여 형태, 예컨대, 예를 들어, 주사제, 정제, 좌제, 환제, 시간-방출 캡슐, 엘릭시르, 팅크제, 에멀젼, 시럽제, 산제, 액제, 현탁액, 에어로졸, 경구 분산성 필름 등, 때때로 단위 투여일 수 있고 통상적인 제약 관행과 일치될 수 있다. 마찬가지로, 이들은 또한, 정맥내 (볼루스 및 주입 둘 다), 복강내, 피하 또는 근육내 형태, 및 제약 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 형태를 사용하는 모든 것으로 투여될 수 있다.
예시적인 제약 조성물은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체, 예컨대 a) 희석제, 예를 들어, 정제수, 트리글리세라이드 오일, 예컨대 수소화 또는 부분 수소화 식물성 오일, 또는 그의 혼합물, 옥수수유, 올리브유, 해바라기유, 홍화유, 어유, 예컨대 EPA 또는 DHA, 또는 그의 에스테르 또는 트리글리세라이드 또는 그의 혼합물, 오메가-3 지방산 또는 그의 유도체, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스, 나트륨, 사카린, 글루코스 및/또는 글리신; b) 윤활제, 예를 들어, 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염, 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 및/또는 폴리에틸렌 글리콜; 정제용으로 또한; c) 결합제, 예를 들어, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 탄산마그네슘, 천연 당, 예컨대 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 트라가칸트 또는 알긴산나트륨, 왁스 및/또는 폴리비닐피롤리돈, 필요한 경우; d) 붕해제, 예를 들어, 전분, 한천, 메틸 셀룰로스, 벤토나이트, 크산탄 검, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 또는 발포성 혼합물; e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미료; f) 유화제 또는 분산제, 예컨대 트윈(Tween) 80, 라브라솔(Labrasol), HPMC, DOSS, 카프로일 909, 라브라팍, 라브라필, 페세올, 트란스큐톨, 캅물 MCM, 캅물 PG-12, 카프텍스 355, 겔루시어, 비타민 E TGPS 또는 기타 허용되는 유화제; 및/또는 g) 화합물의 흡수를 증진시키는 작용제, 예컨대 시클로덱스트린, 히드록시프로필-시클로덱스트린, PEG400, PEG200을 포함하는, 정제 및 젤라틴 및/또는 HPMC 캡슐이다.
액제, 특히 주사용, 조성물은, 예를 들어, 용해, 분산 등에 의해 제조될 수있다. 예를 들어, 개시된 화합물은 제약상 허용되는 용매, 예컨대, 예를 들어, 물, 염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등에 용해되거나 혼합되어, 그로 인해 주사용 등장 용액 또는 현탁액을 형성한다. 단백질, 예컨대 알부민, 킬로미크론 입자, 또는 혈청 단백질을 사용하여 개시된 화합물을 가용화할 수 있다.
개시된 화합물은 또한, 담체로서, 프로필렌 글리콜과 같은 폴리알킬렌 글리콜을 사용하여; 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 제조될 수 있는 좌제로서 제제화될 수 있다.
개시된 화합물은 또한, 리포솜 전달 시스템, 예컨대 소형 단일라멜라 소포, 대형 단일라멜라 소포 및 다중라멜라 소포의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린을 함유하는, 여러 가지의 인지질로부터 형성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 미국 특허 번호 5,262,564에 기재된 바와 같이, 지질 성분의 필름을 약물의 수용액으로 수화시켜 약물을 캡슐화하는 지질 층을 형성한다.
개시된 화합물은 또한, 개시된 화합물이 커플링되는 개개의 담체로서 모노클로날 항체를 사용하여 전달될 수 있다. 개시된 화합물은 또한, 표적화가능한 약물 담체로서 가용성 중합체와 커플링될 수 있다. 이러한 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리히드록시에틸아스파나미드페놀, 또는 폴리에틸렌옥시드폴리리신 (팔미토일 잔기로 치환)을 포함할 수있다. 더욱이, 개시된 화합물은 약물의 제어 방출을 달성하는 데 유용한 생분해성 중합체의 부류, 예를 들어, 폴리락트산, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 히드로겔의 가교결합 또는 양친매성 블록 공중합체에 커플링될 수 있다. 한 실시양태에서, 개시된 화합물은 중합체, 예를 들어, 폴리카르복실산 중합체, 또는 폴리아크릴레이트에 공유 결합되지 않는다.
비경구 주사제 투여는 일반적으로 피하, 근육내 또는 정맥 주사 및 주입에 사용된다. 주사제는 액체 용액 또는 현탁액 또는 주입 전에 액체에 용해시키기에 적합한 고체 형태로서 통상적인 형태로 제조될 수 있다.
조성물은 각각 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조될 수 있으며, 본 제약 조성물은 약 0.1% 내지 약 99%, 약 5% 내지 약 90%, 또는 약 1% 내지 약 20%의 개시된 화합물 (중량 또는 부피 기준)을 함유할 수 있다.
개시된 화합물을 이용하는 투여 요법은 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 치료될 병태의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 또는 간 기능; 및 사용된 특정한 개시된 화합물을 포함한 여러 가지의 인자에 따라 선택된다. 관련 기술분야의 통상의 기술자인 의사 또는 수의사는 병태의 진행을 예방, 대응 또는 저지하는 데 필요한 약물의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다.
개시된 화합물의 효과적인 투여량은, 명시된 효과에 사용되는 경우, 병태를 치료하기 위해 필요에 따라 개시된 화합물의 약 0.5 mg 내지 약 5000 mg의 범위이다. 생체내 또는 시험관내 사용을 위한 조성물은 약 0.5, 5, 20, 50, 75, 100, 150, 250, 500, 750, 1000, 1250, 2500, 3500, 또는 5000 mg의 개시된 화합물을, 또는 용량의 목록에서 한 양 내지 또 다른 양의 범위로 함유할 수 있다. 한 실시양태에서, 조성물은 스코어링될 수 있는 정제의 형태이다.
상기에 따라서, 추가 측면에서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한, 예를 들어 NR2B의 조정이 역할을 하는 신경계 질환, 비정상적 뇌 기능 또는 정서 장애의 치료 또는 예방을 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 NR2B의 음성 알로스테릭 조정 또는 억제에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료에서 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 질환 또는 장애는 주요 우울 장애, 난치성 및/또는 치료 저항성 우울증이다. 또 다른 실시양태에서 질환 또는 장애는 ADHD이다. 또 다른 실시양태에서 질환 또는 장애는 양극성 질환이다. 또 다른 실시양태에서 질환 또는 장애는 외상 후 스트레스 장애이다. 또 다른 실시양태에서 질환 또는 장애는 신경퇴행성 질환, 예컨대 파킨슨병 (PD) 또는 알츠하이머병 (AD)과 연관된 우울증이다. 또 다른 실시양태에서 질환 또는 장애는 신경병증성 통증, 섬유근육통, 또는 말초 신경병증이다.
추가 측면에서, 본 발명은, 예를 들어 NR2B의 조정이 역할을 하는 신경계 질환, 비정상적 뇌 기능 또는 정서 장애의 치료 또는 예방을 위한 의약에서 활성 제약 성분으로서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 NR2B의 음성 알로스테릭 조정 또는 억제에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 의약에서 활성 제약 성분으로서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다. 추가 실시양태에서 질환 또는 장애는 주요 우울 장애, 난치성 및/또는 치료 저항성 우울증이다. 또 다른 실시양태에서 질환 또는 장애는 ADHD이다. 또 다른 실시양태에서 질환 또는 장애는 양극성 질환이다. 또 다른 실시양태에서 질환 또는 장애는 외상 후 스트레스 장애이다. 또 다른 실시양태에서 질환 또는 장애는 신경퇴행성 질환, 예컨대 파킨슨병 (PD) 및 알츠하이머병 (AD)과 연관된 우울증이다. 또 다른 실시양태에서 질환 또는 장애는 신경병증성 통증, 섬유근육통, 또는 말초 신경병증이다.
추가 측면에서, 본 발명은 NR2B의 조정이 역할을 하는 신경계 질환, 비정상적 뇌 기능 또는 정서 장애의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 NR2B의 음성 알로스테릭 조정 또는 억제에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 질환 또는 장애는 주요 우울 장애, 난치성 및/또는 치료 저항성 우울증이다. 또 다른 실시양태에서 질환 또는 장애는 ADHD이다. 또 다른 실시양태에서 질환 또는 장애는 양극성 질환이다. 또 다른 실시양태에서 질환 또는 장애는 외상 후 스트레스 장애이다. 또 다른 실시양태에서 질환 또는 장애는 신경퇴행성 질환, 예컨대 파킨슨병 (PD) 및 알츠하이머병 (AD)과 연관된 우울증이다. 또 다른 실시양태에서 질환 또는 장애는 신경병증성 통증, 섬유근육통, 또는 말초 신경병증이다.
추가 측면에서, 본 발명은 NR2B의 조정이 역할을 하는 신경계 질환, 비정상적 뇌 기능 또는 정서 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 NR2B의 조정이 역할을 하는 신경계 질환, 비정상적 뇌 기능 또는 정서 장애의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 NR2B의 음성 알로스테릭 조정 또는 억제에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료 방법에 관한 것이다. 추가 실시양태에서 질환 또는 장애는 주요 우울 장애, 난치성 및/또는 치료 저항성 우울증이다. 또 다른 실시양태에서 질환 또는 장애는 ADHD이다. 또 다른 실시양태에서 질환 또는 장애는 양극성 질환이다. 또 다른 실시양태에서 질환 또는 장애는 외상 후 스트레스 장애이다. 또 다른 실시양태에서 질환 또는 장애는 신경퇴행성 질환, 예컨대 파킨슨병 (PD) 및 알츠하이머병 (AD)과 연관된 우울증이다. 또 다른 실시양태에서 질환 또는 장애는 신경병증성 통증, 섬유근육통, 또는 말초 신경병증이다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어, NR2B의 조정이 역할을 하는 신경계 질환, 비정상적 뇌 기능 또는 정서 장애의 치료 또는 예방에서, 단독 활성 제약 성분으로서 또는 효과적인 적어도 1종의 다른 활성 제약 성분과의 조합물로서 투여될 수 있다. 이러한 제약 조합물은 단위 투여 형태의 형태일 수 있고, 이 단위 투여 형태는 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 회합하여 상기 적어도 2종의 활성 성분 각각의 미리 결정된 양을 포함한다. 대안으로, 제약 조합물은 상기 적어도 2종의 활성 성분을 개별적으로 포함하는 패키지의 형태, 예를 들어 상기 적어도 2종의 활성 성분의 병용 또는 개별 투여에 적합한 팩 또는 디스펜서-장치일 수 있고, 여기서 이들 활성 성분은 개별적으로 배열되어 있다. 추가 측면에서, 본 발명은 이러한 제약 조합물에 관한 것이다.
추가 측면에서, 따라서 본 발명은 동시 또는 순차적 투여를 위한, 치료 유효량의 본 발명의 화합물 및 제2 약물 성분을 포함하는 제약 조합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 요법에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합된 제제로서 본 발명의 화합물 및 적어도 1종의 다른 치료제를 포함하는 생성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 요법은 NR2B의 조정이 역할을 하는 질환 또는 병태의 치료이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 또 다른 치료제(들)를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 임의로, 제약 조성물은 상기에 기재된 바와 같이, 제약상 허용되는 부형제를 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 2종 이상의 개별 제약 조성물을 포함하며, 이 중 적어도 1종은 본 발명의 화합물을 함유하는 것인 키트를 제공한다. 한 실시양태에서, 키트는 상기 조성물을 개별적으로 보유하는 수단, 예컨대 용기, 분할된 병, 또는 분할된 호일 패킷을 포함한다. 이러한 키트의 예는 정제, 캡슐 등을 포장하는 데 전형적으로 사용되는 바와 같은, 블리스터 팩이다. 본 발명의 키트는, 예를 들어, 경구 및 비경구의 상이한 투여 형태를 투여하는 데, 또는 상이한 투여 간격으로 개별 조성물을 투여하는 데, 또는 개별 조성물을 서로에 대해 적정하는 데 사용될 수 있다. 순응도를 돕기 위하여, 본 발명의 키트는 전형적으로 투여를 위한 지시 사항을 포함한다.
본 발명의 조합 요법에서, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 동일하거나 상이한 제조업자에 의해 제조되고/거나 제제화될 수 있다. 게다가, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 조합 요법으로 합쳐질 수 있다: (i) 의사에의 조합 생성물의 방출 이전에 (예를 들어 본 발명의 화합물 및 다른 치료제를 포함하는 키트의 경우에); (ii) 투여 직전에 의사 스스로에 의해 (또는 의사의 지도 하에); (iii) 예를 들어 본 발명의 화합물 및 다른 치료제의 순차적 투여 동안에 환자 스스로. 따라서, 본 발명은 NR2B의 조정이 역할을 하는 질환 또는 병태의 치료에서 사용하기 위한 본 발명의 작용제를 제공하며, 여기서 의약은 또 다른 치료제와 함께 투여하기 위해 제조된다. 본 발명은 또한 NR2B의 조정이 역할을 하는 질환 또는 병태를 치료하기 위한 또 다른 치료제의 용도를 제공하며, 여기서 의약은 본 발명의 화합물과 함께 투여된다.
본 발명은 또한 NR2B의 조정이 역할을 하는 질환 또는 병태를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공하며, 여기서 본 발명의 화합물은 또 다른 치료제와 함께 투여하기 위해 제조된다. 본 발명은 또한 NR2B의 조정이 역할을 하는 질환 또는 병태를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 또 다른 치료제를 제공하며, 여기서 다른 치료제는 본 발명의 화합물과 함께 투여하기 위해 제조된다. 본 발명은 또한 NR2B의 조정이 역할을 하는 질환 또는 병태를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공하며, 여기서 본 발명의 화합물은 또 다른 치료제와 함께 투여된다. 본 발명은 또한 NR2B의 조정이 역할을 하는 질환 또는 병태를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 또 다른 치료제를 제공하며, 여기서 다른 치료제는 본 발명의 화합물과 함께 투여된다.
본 발명은 또한 NR2B의 조정이 역할을 하는 질환 또는 병태를 치료하기 위한 본 발명의 작용제의 용도를 제공하며, 여기서 환자는 이전에 (예를 들어 24시간 이내에) 또 다른 치료제로 치료되었다. 본 발명은 또한 NR2B의 조정이 역할을 하는 질환 또는 병태를 치료하기 위한 또 다른 치료제의 용도를 제공하며, 여기서 환자는 이전에 (예를 들어 24시간 이내에) 본 발명의 화합물로 치료되었다.
한 실시양태에서, 본 발명은 또 다른 치료제와 조합된 본 발명의 화합물에 관한 것이며, 여기서 다른 치료제는 다음으로부터 선택된다:
(a) 리튬;
(b) 자극제, 예컨대 암페타민 및 덱스트로암페타민, (아데랄(Adderall)™) 또는 메틸페니데이트 (리탈린(Ritalin)™);
(c) 아세틸콜린에스테라제 억제제, 예컨대 도네페질 (아리셉트(Aricept)™), 리바스티그민 (엑셀론(Exelon)™) 및 갈란타민 (라자딘(Razadyne)™);
(d) 저조한 기분 및 이노성(irritability)에 대한 항우울제 의약, 예컨대 시탈로프람 (셀렉사(Celexa)™), 플루옥세틴 (프로작™), 파록세인 (팍실(Paxil)™), 세르트랄린 (졸로프트™), 트라조돈 (데시렐(Desyrel)™), 및 트리시클릭 항우울제, 예컨대 아미트립틸린 (엘라빌(Elavil)™);
(e) 불안, 안절부절 못함, 구두 파괴적 거동 및 저항에 대한 항불안제, 예컨대 로라제팜 (아티반(Ativan)™) 및 옥사제팜 (세락스(Serax)™);
(f) 환각, 망상, 공격성, 동요, 적대 및 비협조적에 대한 항정신병 의약, 예컨대 아리피프라졸 (아빌리파이(Abilify)™), 클로자핀 (클로자릴(Clozaril)™), 할로페리돌 (할돌(Haldol)™), 올란자핀 (지프렉사(Zyprexa)™), 케티아핀 (쎄로켈(Seroquel)™), 리스페리돈 (리스페르달(Risperdal)™) 및 지프라시돈 (게오돈(Geodon)™);
(g) 기분 안정제, 예컨대 카르바마제핀 (테그레톨(Tegretol)™) 및 디발프로엑스 (데파코테(Depakote)™);
(h) 프로가발린;
(i) 가바펜틴 (뉴론틴(Neurontin)™);
(j) 도파민 효능제, 예컨대 L-DOPA, 프라미펙솔 (미라펙스(Mirapex)™) 및 로피네롤 (레큅(Requip)™);
(k) 아편제 및 비아편제를 포함한 진통제;
(k) 카르비도파;
(l) 트립탄, 예컨대 수마트립탄 (이미트렉스(Imitrex)™) 및 졸미트립탄 (조미그(Zomig)™);
(m) 니코틴 알파 - 7 효능제;
(n) mGluR5 길항제;
(o) H3 효능제;
(p) 아밀로이드 요법 백신; 및
(q) 화학요법제.
N - 알킬아릴 -5- 옥시아릴 - 옥타히드로 - 시클로펜타[c]피롤을 제조하는 방법
화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic, 및 화학식 Id의 N-알킬아릴-5-옥시아릴-옥타히드로-시클로펜타[c]피롤 유도체를 제조하는 데 유용한 합성 경로의 예는 이하에 실시예에 제시되어 있고 하기 반응식에 일반화되어 있다.
<반응식 1>
Figure 112017028173441-pct00016
실시예
본 개시내용은 여기에 기재된 구체적 절차로 본 개시내용의 범위 또는 사상을 제한하는 것으로 해석되어서는 안 되는, 하기 실시예 및 합성 반응식에 의해 추가로 예시된다. 실시예는 특정 실시양태를 예시하기 위해 제공되며 그로 인해 개시내용의 범위에 대한 어떤 제한도 의도되지 않는 것으로 이해되어야 한다. 첨부된 청구범위의 범위 및/또는 본 개시내용의 사상을 벗어나지 않으면서 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 그 자체를 제안할 수 있는, 그의 다양한 실시양태, 변형, 및 등가물을 취할 수 있는 것으로 추가로 이해되어야 한다.
많은 실시예 및 중간체에서, 아키랄, 메조 화합물을 생성하는 제시된 분자에 존재하는 대칭의 평면이 있다. 그러나, 기재되는 기 사이에 상대적 입체화학이 있다. 예를 들어, (2-((3aR,5s,6aS)-5-(3,4-디플루오로페녹시)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-(4-히드록시페닐)에타논)은 절대 배위 지정으로 지정되는 코어 구조를 갖는다. 이 명명법은 다리목 수소에 대한 상기 아릴 에테르의 상대적 배위를 기술하는 데 사용된다. 이 예에서, 치환기는 비시클릭 계의 더 큰 피롤리딘 고리에 대해 엑소이다. 반대로, (1-(4-히드록시페닐)-2-((3aR,5r,6aS)-5-(4-메톡시페녹시)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에타논)은 산소 치환기가 피롤리딘 고리에 대해 엔도이고 다리목 수소의 맞은 편에 있는 대향 배위를 기술하는 것이다. 다수의 입체이성질체가 존재할 수 있는 경우, 모두가 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해된다.
임의의 치환기가 또한 입체 중심을 함유하는 경우에, 화합물은 키랄이 되고 우리는 이들 실시예의 라세미 혼합물의 합성을 나타내기 위해 지정자 "rac"를 사용한다. 단일 거울상이성질체가 이 혼합물로부터 분리될 수 있고, 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해된다.
LCMS 기기 장치 및 방법
방법 A
기기: 애질런트(Agilent) 1290 인피너티(Infinity)
칼럼: 키네텍스(Kinetex) C18 (50 mm X 2.1 mm X 1.7 ㎛)
이동상 (A): 물 중 0.01% TFA
이동상 (B): 아세토니트릴
유량: 0.3 mL/분
방법 B
기기: 워터스(Waters) 2695
칼럼: 이클립스(Eclipse) XDB-C18 (150 mm X 4.6 mm X 3.5 ㎛)
이동상 (A): 0.01% NH4OH
이동상 (B): 아세토니트릴
유량: 1.0 mL/분
방법 C
기기: 워터스 2695
칼럼: 조르박스(Zorbax) XDB C18 (150 mm X 4.6 mm X 3.5 ㎛)
이동상 (A): 0.01% NH4OH
이동상 (B): 아세토니트릴
유량: 1.0 mL/분
방법 D
기기: 워터스 2695
칼럼: 아센티스 익스프레스(Ascentis Express) (50 mm X 4.6 mm X 2.7 ㎛)
이동상 (A): 물 중 0.01% 포름산
이동상 (B): 아세토니트릴
유량: 0.5 ml/분
방법 E
기기: 애질런트 1290 인피너티
칼럼: 조르박스 이클립스 플러스(Zorbax Eclipse Plus) C18 RRHD (50 mm X 2.1 mm X 1.8 ㎛)
이동상 (A): 물 중 0.01% TFA
이동상 (B): 아세토니트릴
유량: 0.3 mL/분
방법 F
기기: 워터스 2695
칼럼: 제미니(Gemini) (50 mm X 3 mm X 3 ㎛)
이동상 (A): 물 중 0.01% 포름산
이동상 (B): 아세토니트릴
유량: 0.5 ml/분
방법 G
기기: 워터스 2695
칼럼: 제미니 C18 (50 mm X 3.0 mm X 3 ㎛)
이동상 (A): 물 중 0.01% TFA
이동상 (B): 아세토니트릴
유량: 0.5 ml/분
방법 H
기기: 워터스 2695
칼럼: 엑스테라(XTERRA) C18 (250 mm X 4.6 mm X 5 ㎛)
이동상 (A): 물 중 암모니아
이동상 (B): 아세토니트릴
유량: 1.0 mL/분
방법 I
기기: 애질런트 1290 인피너티
칼럼: 키네텍스 C18 (50 mm X 2.1 mm X 2.6 ㎛)
이동상 (A): 물 중 0.01% 아세트산
이동상 (B): 아세토니트릴
유량: 0.3 mL/분
방법 J
기기: 애질런트 1290 인피너티
칼럼: 키네텍스 C18 (100 mm X 4.6 mm X 2.1 ㎛)
이동상 (A): 물 중 0.01% TFA
이동상 (B): 아세토니트릴
유량: 0.7 mL/분
방법 K
기기: 애질런트 1290 인피너티
칼럼: 키네텍스 C18 (100 mm X 4.6 mm X 2.6 ㎛)
이동상 (A): 물 중 0.01% TFA
이동상 (B): 아세토니트릴
유량: 0.7 mL/분
방법 L
기기: 애질런트 1290 인피너티
칼럼: 데날리(Denali) C18 (50 mm X 2.1 m X 5 ㎛)
이동상 (A): 0.01% NH4OH
이동상 (B): 아세토니트릴
유량: 0.7 mL/분
방법 M
기기: 애질런트 1290 인피너티
칼럼: 조르박스 RRHD C18 (50 mm X 2.1 mm X 1.8 ㎛)
이동상 (A): 물 중 0.01% 아세트산
이동상 (B): 아세토니트릴
유량: 0.3 mL/분
방법 N
기기: 워터스 2695
칼럼: 엑스브릿지(Xbridge) C18 (250 mm X 4.6 mm X 5 ㎛)
이동상 (A): 물 중 0.01% TFA
이동상 (B): 아세토니트릴
유량: 1.0 mL/분
방법 O
기기: 워터스 2695
칼럼: 아센티스 익스프레스 C18 (50 mm X 2.1 mm X 2.7 ㎛)
이동상 (A): 물 중 0.01% 포름산
이동상 (B): 아세토니트릴
유량: 0.5 mL/분
방법 P
기기: 애질런트 1290 인피너티
칼럼: 키네텍스 C18 (50 mm X 2.1 mm X 1.7 ㎛)
이동상 (A): 물
이동상 (B): 아세토니트릴
유량: 0.3 mL/분
방법 Q
기기: 애질런트 1290 인피너티
칼럼: 키네텍스 C18 (50 mm X 2.1 mm X 1.7 ㎛)
이동상 (A): 물 중 5 mM 아세트산암모늄
이동상 (B): 아세토니트릴
유량: 0.3 mL/분
방법 R
기기: 워터스 액쿼티(Waters Acquity) SDS
시행 시간: 5.20분
칼럼: 액쿼티(ACQUITY) UPLC BEH C18, 130Å, 1.7 ㎛, 2.1 mm X 50 mm - 50℃
이동상 (A): 물+0.1% 포름산
이동상 (B): 아세토니트릴+0.1% 포름산
방법 S
제조용 SFC
칼럼: AD-H 250x21 mm
유량: 분당 80 g
보조용매:　35% EtOH 10 mM NH4OH 검출: 207 nm
ABPR100
실시예 1-- rac -4-(2-(( 3aR,5s,6aS )-5-(3,4-디플루오로페녹시)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)페놀의 제조
<반응식 2>
Figure 112017028173441-pct00017
화합물 1은 상업적 공급자로부터 구매할 수 있다. 이는 또한 PCT 국제출원 2014048865 또는 PCT 국제출원 2013091539의 반응식 1을 기반으로 합성될 수 있다.
단계 1:
( 3aR,5r,6aS )- 벤질 5- 히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤 -2(1H)-카르복실레이트의 제조
Figure 112017028173441-pct00018
에탄올 (300 mL) 중 (3aR,6aS)-벤질 5-옥소헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (9.5 g, 36.63 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화붕소나트륨 (11.8 g, 310.52 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하고 농축하였다. 잔류물을 물 (300 mL)로 희석하고 디클로로메탄 (500 mL x 3)으로 추출하였다. 합해진 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조 물질을 키랄 HPLC 칼럼 크로마토그래피 (분석 조건: 칼럼: 키랄팩(CHIRALPAK) IA (250 mm X 4.6 mm X 5 ㎛), 이동상: n-헥산: 에탄올 중 0.1% DEA (50:50), 유량: 1.0 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물 (3aR,5r,6aS)-벤질 5-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (7.2 g, 75% 수율, 주 이성질체 2)를 백색 고체로서 수득하였다. 계산치 M+H: 262.32; 실측치 M+H: 262.1.
정제 동안에 부 이성질체 2A (3aR,5s,6aS)-벤질 5-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (0.65 g, 6.8% 수율)를 또한 무색 액체로서 단리하였다.
결정화 방법을 사용하여 부 이성질체로부터 주 이성질체를 분리하였다. 에틸 아세테이트 (180 mL)를 75℃에서 헥산 (400 mL) 중 부분입체이성질체의 혼합물 (42 g, 16.09 mmol)에 조금씩 첨가하였다. 모든 고체가 용해될 때까지 혼합물을 교반하면서 동일한 온도에서 가열하였다. 그 다음에 혼합물을 초기 부피의 삼분의 일로 75℃에서 농축하고, 진정 상품으로 시딩하고 15시간 동안 실온에서 재결정을 위해 유지시켰다. 결정화 생성물을 여과하고, 헥산 (200 mL) 중 20% 에틸 아세테이트로 세척하고 건조시켜 표제 화합물 2 (36 g, 98.5% 키랄 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. 이러한 물질을 다시 상기 조건을 사용하여 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물 (3aR,5r,6aS)-벤질 5-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (34 g, 99.5% 키랄 순도)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2:
( 3aR,5s,6aS )- 벤질 5-(3,4-디플루오로페녹시)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트의 제조
Figure 112017028173441-pct00019
0℃에서 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 (3aR,5r,6aS)-벤질 5-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (0.6 g, 2.298 mmol)의 용액에 3,4-디플루오로페놀 (0.6 g, 4.59 mmol), 트리페닐포스핀 (0.66 g, 2.528 mmol) 및 디에틸 아조 디카르복실레이트 (0.54 mL, 3.44 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하고 농축하였다. 그 다음에 조 물질을 헥산 중 20-25% 에틸 아세테이트를 사용하는 콤비플래시(combiflash) 정제기에 의해 정제하여 표제 화합물 (3aR,5s,6aS)-벤질 5-(3,4-디플루오로페녹시)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (0.34 g, 39.67% 수율)를 담황색 액체로서 수득하였다. 계산치 M+H: 374.39; 실측치 M+H: 374.2.
단계 3:
( 3aR,5s,6aS )-5-(3,4-디플루오로페녹시)옥타히드로시클로펜타[c]피롤의 제조
Figure 112017028173441-pct00020
에탄올 (5 mL) 중 (3aR,5s,6aS)-벤질-5-(3,4-디플루오로페녹시)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (0.34 g, 0.911 mmol)의 용액에 10% Pd/C (0.1 g, 50% 습윤)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고 층(bed)을 메탄올로 세척하였다. 합해진 여액을 농축하여 표제 화합물 (3aR,5s,6aS)-5-(3,4-디플루오로페녹시)옥타히드로시클로펜타[c]피롤 (0.2 g, 조 물질)을 무색 액체로서 수득하였다. 계산치 M+H: 240.26; 실측치 M+H: 240.1.
단계 4:
2-(( 3aR,5s,6aS )-5-(3,4-디플루오로페녹시)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-(4-히드록시페닐)에타논의 제조
Figure 112017028173441-pct00021
아세토니트릴 (10 mL) 중 (3aR,5s,6aS)-5-(3,4-디플루오로페녹시)옥타히드로시클로펜타[c]피롤 (0.2 g, 0.878 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (0.36 g, 2.63 mmol)에 이어서 2-브로모-1-(4-히드록시페닐)에타논 (0.18 g, 0.878 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축하였다. 조 물질을 디클로로메탄 중 3% 메탄올을 사용하는 콤비플래시 정제기에 의해 정제하여 표제 화합물 2-((3aR,5s,6aS)-5-(3,4-디플루오로페녹시)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-(4-히드록시페닐)에타논 (0.28 g, 85.36% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 계산치 M+H: 374.39; 실측치 M+H: 374.2.
단계 5:
rac -4-(2-(( 3aR,5s,6aS )-5-(3,4-디플루오로페녹시)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)페놀의 제조
Figure 112017028173441-pct00022
에탄올 (5 mL) 중 2-((3aR,5s,6aS)-5-(3,4-디플루오로페녹시)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-(4-히드록시페닐)에타논 (0.25 g, 0.672 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화붕소나트륨 (0.25 g, 6.72 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하고 농축하였다. 잔류물을 물 (50 mL)로 희석하고 디클로로메탄 (100 mL x 2)으로 추출하였다. 합해진 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조 물질을 디클로로메탄 중 4% 메탄올을 사용하는 콤비플래시 정제기에 의해 정제하여 표제 화합물 rac-4-(2-((3aR,5s,6aS)-5-(3,4-디플루오로페녹시)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)페놀 (0.12 g, 48.0% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 계산치 M+H: 376.41; 실측치 M+H: 376.2.
실시예 2-- 2- 브로모 -1-(5- 히드록시피리딘 -2-일) 에타논의 제조
상기 단계 4에서 사용하기 위한 대안적 α-할로 케톤을 하기 방법에 의해 제조하였다.
<반응식 3>
Figure 112017028173441-pct00023
단계 1:
5- 히드록시피콜리노일 클로라이드의 제조
Figure 112017028173441-pct00024
디클로로메탄 (70 mL) 및 촉매적 N,N-디메틸 포름아미드 (0.2 mL) 중 5-히드록시피콜린산 (1.0 g, 7.18 mmol)의 현탁액에, 옥살릴 클로라이드 (1.25 mL, 14.37 mmol)를 0℃에서 서서히 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온으로 가온하고 16시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 진공하에 농축하여 표제 화합물 5-히드록시피콜리노일 클로라이드 (1.1 g, 조 물질)를 수득하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 그대로 취하였다.
단계 2:
2- 브로모 -1-(5- 히드록시피리딘 -2-일) 에타논의 제조
Figure 112017028173441-pct00025
디클로로메탄: 테트라히드로푸란 혼합물 (1:1, 50 mL) 중 5-히드록시피콜리노일 클로라이드 (1.1 g, 7.18 mmol, 조 물질)의 현탁액에 트리메틸 실릴 디아조메탄 (9.5 mL, 19.04 mmol, 헥산 중 2M)을 0℃에서 서서히 첨가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 수성 브로민화수소산 (47%, 3 mL, 19.04 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과하고, 디클로로메탄, 디에틸 에테르로 세척하고 건조시켜 표제 화합물 2-브로모-1-(5-히드록시피리딘-2-일)에타논 (0.6 g, 조 물질)을 담갈색 고체로서 수득하였다. 계산치 M+H: 215.96; 실측치 M+H: 216.0.
실시예 3-- 2- 브로모 -1-(3- 플루오로 -4- 히드록시페닐 ) 에타논의 제조:
<반응식 4>
Figure 112017028173441-pct00026
아세트산 (200 mL) 중 33% 브로민화수소산 중 1-(3-플루오로-4-히드록시페닐)에타논 (2.0 g, 12.98 mmol)의 현탁액에, 0℃에서 아세트산 중 33% 브로민화수소산 20 mL 중 브로민의 용액 (0.53 mL, 10.389 mmol)을 첨가하고 3시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (100 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출하였다. 합해진 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조 물질을 헥산 중 3% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 2-브로모-1-(3-플루오로-4-히드록시페닐)에타논 (1.5 g, 49.66% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 계산치 M+H: 232.95; 실측치 M+H: 233.0.
실시예 4-- 2- 브로모 -1-(6- 플루오로 -5- 히드록시피리딘 -2-일) 에타논의 제조:
<반응식 5>
Figure 112017028173441-pct00027
단계-1:
6- 브로모 -2- 플루오로피리딘 -3-올의 제조
Figure 112017028173441-pct00028
아세트산 (10 mL) 중 2-플루오로피리딘-3-올 (1 g, 8.842 mmol) 및 아세트산나트륨 (0.72 g, 8.842 mmol)의 용액에 0℃에서 브로민 (0.23 mL, 8.842 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 얼음에 붓고, 2N 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH를 6으로 조정하고 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출하였다. 합해진 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (10% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 6-브로모-2-플루오로피리딘-3-올 (0.5 g, 30% 수율)을 무색 액체로서 수득하였다. 계산치 (M+H): 193; 실측치 (M+1): 193.9
단계-2:
6- 브로모 -2- 플루오로 -3-(( 트리이소프로필실릴 ) 옥시 )피리딘의 제조
Figure 112017028173441-pct00029
테트라히드로푸란 (20 mL) 중 6-브로모-2-플루오로피리딘-3-올 (0.5 g, 2.604 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.54 mL, 3.906 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 클로로트리이소프로필실란 (0.73 mL, 3.385 mmol)을 적가하고 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (50 ml x 2)로 추출하였다. 합해진 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (5% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 6-브로모-2-플루오로-3-((트리이소프로필실릴)옥시)피리딘 (0.8 g, 87% 수율)을 무색 액체로서 수득하였다. 계산치 (M+H): 348.07; 실측치 (M+1): 348.1.
단계-3:
6-(1- 에톡시비닐 )-2- 플루오로 -3-(( 트리이소프로필실릴 ) 옥시 )피리딘의 제조
Figure 112017028173441-pct00030
톨루엔 중 6-브로모-2-플루오로-3-((트리이소프로필실릴)옥시)피리딘 (0.4 g, 1.148 mmol) 및 트리부틸(1-에톡시비닐)스타난 (0.43 mL, 1.263 mmol)의 용액에 아르곤을 10분 동안 퍼징하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 첨가하고 반응 혼합물을 18시간 동안 100℃에서 가열하였다. 용액을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 농축하여 표제 화합물 6-(1-에톡시비닐)-2-플루오로-3-((트리이소프로필실릴)옥시)피리딘 (0.36 g, 조 물질)을 갈색을 띠는 검으로서 수득하였다. 계산치 (M+H): 340.5; 실측치 (M+1): 340.2
단계-4:
2- 브로모 -1-(6- 플루오로 -5- 히드록시피리딘 -2-일) 에타논의 제조
Figure 112017028173441-pct00031
테트라히드로푸란:물 (280 ml, 3:1) 혼합물 중 6-(1-에톡시비닐)-2-플루오로-3-((트리이소프로필실릴)옥시)피리딘 (8.46 g, 24.93 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드를 첨가하고 반응 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (150 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (300 mL x 2)로 추출하였다. 합해진 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (40% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 2-브로모-1-(6-플루오로-5-히드록시피리딘-2-일)에타논 (5.5 g, 95% 수율)을 갈색을 띠는 검으로서 수득하였다. 계산치 (M+H): 235.02; 실측치 (M+1): 235.9
이들 α-할로 케톤을 실시예 1의 단계 4 및 5에서 사용하여 하기 화합물들을 제조하였다.
<표 1>
실시예 2-4의 α-할로케톤을 사용하여 제조된 화합물들
Figure 112017028173441-pct00032
Figure 112017028173441-pct00033
Figure 112017028173441-pct00034
Figure 112017028173441-pct00035
Figure 112017028173441-pct00036
Figure 112017028173441-pct00037
Figure 112017028173441-pct00038
Figure 112017028173441-pct00039
Figure 112017028173441-pct00040
단계 1로부터의 부 이성질체 2A를 또한 사용하여 하기 실시예에 나타낸 바와 같은 대향 상대적 배위를 가진 화합물을 생성시킬 수 있다.
실시예 6 -- ( 3aR,5r,6aS )- 벤질 5-(4-메톡시페녹시)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트의 제조
<반응식 6>
Figure 112017028173441-pct00041
0℃에서 테트라히드로푸란 (12 mL) 중 (3aR,5s,6aS)-벤질 5-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (1.7 g, 6.51 mmol)의 용액에 4-메톡시페놀 (0.81 g, 6.51 mmol), 트리페닐포스핀 (1.87 g, 7.16 mmol) 및 디에틸 아조 디카르복실레이트 (1.53 mL, 9.76 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 마이크로웨이브에서 60℃에서 가열하고 농축하였다. 그 다음에 조 물질을 디클로로메탄 중 15% 에틸 아세테이트를 사용하는 콤비플래시 정제기에 의해 정제하여 표제 화합물 17 (3aR,5r,6aS)-벤질 5-(4-메톡시페녹시)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (1.02 g, 42.0% 수율)를 갈색을 띠는 액체로서 수득하였다. 계산치 M+H: 368.44; 실측치 M+H: 368.2.
17을 실시예 1의 단계 4 및 5 및 실시예 2-4의 케톤을 제조하는 데 사용된 방법에 의해 정교하게 제조하여 1-(4-히드록시페닐)-2-((3aR,5r,6aS)-5-(4-메톡시페녹시)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에타논 및 rac-4-(1-히드록시-2-((3aR,5r,6aS)-5-(4-메톡시페녹시)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)페놀을 수득할 수 있다 (표 2). 이들 절차에 의해 제조된 추가의 화합물들은 표 2에 기재되어 있다.
<표 2>
2A로부터 제조된 유사체.
Figure 112017028173441-pct00042
Figure 112017028173441-pct00043
Figure 112017028173441-pct00044
실시예 7-- rac -4-(2-(( 3aR,5s,6aS )-5- ((2-플루오로피리딘-3-일)옥시)헥사히드로시클로펜타[c]피롤 -2(1H)-일)-1-히드록시에틸)페놀의 제조
대안적 합성 경로를 사용하여 다른 실시예들을 제조하였다.
<반응식 7>
Figure 112017028173441-pct00045
단계 1:
( 3aR,5s,6aS )- 벤질 5-((메틸술포닐)옥시)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트의 제조
Figure 112017028173441-pct00046
디클로로메탄 (30 mL) 중 (3aR,5r,6aS)-벤질 5-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (3.1 g, 11.87 mmol)의 용액에 실온에서 트리에틸아민 (3 mL, 23.74 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 메탄술포닐 클로라이드 (2.03 g, 17.82 mmol)를 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 용액을 포화 염화암모늄 용액 (25 mL)으로 켄칭하고 디클로로메탄 (200 mL x 3)으로 추출하였다. 합해진 추출액을 염수 용액 (100 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물 (3aR,5s,6aS)-벤질 5-((메틸술포닐)옥시)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (3 g, 75%)를 무색 액체로서 수득하였다. 계산치 M+H: 340.41; 실측치 M+H: 340.1.
단계 2:
( 3aR,5s,6aS )- 벤질 5-(2-플루오로피리딘)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트의 제조
Figure 112017028173441-pct00047
아세토니트릴 (15 mL) 중 (3aR,5s,6aS)-벤질 5-((메틸술포닐)옥시)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (0.7 g, 2.064 mmol)의 용액에, 2-플루오로피리딘-3-올 (0.349 g, 3.097 mmol) 및 탄산세슘 (1.353 g, 4.128 mmol)을 실온에서 첨가하고 반응 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 물 (100 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (200 mL x 2)로 추출하였다. 합해진 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조 물질을 헥산 중 20-25% 에틸 아세테이트를 사용하는 콤비플래시 정제기에 의해 정제하여 표제 화합물 (3aR,5s,6aS)-벤질 5-(2-플루오로피리딘)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (0.8 g, 조 물질)를 담황색 액체로서 수득하였다. 계산치 M+H: 357.16; 실측치 M+H: 357.2.
단계 3:
( 3aR,5s,6aS )-5- ((2-플루오로피리딘-3-일)옥시)옥타히드로시클로펜타[c]피롤의 제조
Figure 112017028173441-pct00048
에탄올 (40 mL) 중 (3aR,5s,6aS)-벤질 5-(2-플루오로피리딘)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (0.8 g, 1.40 mmol)의 용액에 10% Pd/C (50% 습윤) (0.4 g)를 첨가하고 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 메탄올로 세척하였다. 합해진 여액을 농축하고 건조시켜 표제 화합물 (3aR,5s,6aS)-5-((2-플루오로피리딘-3-일)옥시)옥타히드로시클로펜타[c]피롤 (0.4 g, 조 물질)을 무색 액체로서 수득하였다. 계산치 M+H: 223.26; 실측치 M+H: 223.3.
단계 4:
2-(( 3aR,5s,6aS )-5- ((2-플루오로피리딘-3-일)옥시)헥사히드로시클로펜타[c]피롤 -2(1H)-일)-1-(4-히드록시페닐)에타논의 제조
Figure 112017028173441-pct00049
아세토니트릴 (10 mL) 중 (3aR,5s,6aS)-5-((2-플루오로피리딘-3-일)옥시)옥타히드로시클로펜타[c]피롤 (0.3 g, 1.35 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.58 mL, 4.053 mmol)에 이어서 2-브로모-1-(4-히드록시페닐)에타논 (0.232 g, 1.081 mmol)을 첨가하고 생성된 현탁액을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 물 (50 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출하였다. 합해진 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조 물질을 디클로로메탄 중 2-3% 메탄올을 사용하는 콤비플래시 정제기에 의해 정제하여 표제 화합물 2-((3aR,5s,6aS)-5-((2-플루오로피리딘-3-일)옥시)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-(4-히드록시페닐)에타논 (0.13 g, 27% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 계산치 M+H: 357.4; 실측치 M+H: 357.2
단계 5:
rac -4-(2-(( 3aR,5s,6aS )-5- (2-플루오로피리딘-3-일)옥시헥사히드로시클로펜타[c]피롤 -2(1H)-일)-1-히드록시에틸)페놀의 제조
Figure 112017028173441-pct00050
메탄올 (10 mL) 중 2-((3aR,5s,6aS)-5-((2-플루오로피리딘-3-일)옥시)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-(4-히드록시페닐)에타논 (0.15 g, 0.421 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화붕소나트륨 (0.15 g, 4.21 mmol)을 첨가하고 현탁액을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고; 잔류물을 물 (50 mL)로 희석하고 디클로로메탄 (100 mL x 2)으로 추출하였다. 합해진 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조 물질을 디클로로메탄 중 4% 메탄올을 사용하는 콤비플래시 정제기에 의해 정제하여 표제 화합물 4-(2-((3aR,5s,6aS)-5-(2-플루오로피리딘-3-일)옥시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)페놀 (0.10 g, 66.0% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 계산치 M+H: 359.41; 실측치 M+H: 359.2.
실시예 8- 6-((S)-1-히드록시-2-(( 3aR,5R,6aS )-5- 페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤 -2(1H)-일)에틸)피리딘-3-올의 제조
<반응식 8>
Figure 112017028173441-pct00051
단계 1:
벤질 ( 3aR,5s,6aS )-5- 페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤 -2(1H)- 카르복실레이트의 제조
600 mL의 아세토니트릴 중 벤질 (3aR,5r,6aS)-5 ((메틸술포닐)옥시)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (30.35 g, 90 mmol)의 교반된 용액에 페놀 (9.27 g, 98 mmol) 및 탄산세슘 (58.3 g, 179 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 65℃에서 가열하면서 교반하고 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 셀라이트를 아세토니트릴로 세척하였다. 여액을 합하고 농축하였다. 잔류물을 헵탄/에틸 아세테이트로 용리시키면서 실리카겔 상에서 2회 크로마토그래피하여 20.15 g (67%)의 벤질 (3aR,5s,6aS)-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트를 수득하였다. LCMS [M+H]+ 338.3, 1.35분, 방법 R.
단계 2:
( 3aR,5s,6aS )-5-페녹시 옥타히드로시클로펜타[c]피롤의 제조
700 mL의 에탄올 중 벤질 (3aR,5s,6aS)-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (20.08 g, 59.6 mmol)의 교반된 현탁액에 2.9 g의 10% 탄소상 팔라듐 (습윤 데구사(degussa) 유형)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, 퍼징하고 1시간 동안 수소 기체의 1기압에 노출시켰다. 또 다른 2.7 g의 10% 탄소상 팔라듐을 첨가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 촉매를 습윤 에탄올을 활용하여 여과하고 여액을 농축하여 12.23 g (100%)의 (3aR,5s,6aS)-5-페녹시옥타히드로시클로펜타[c]피롤을 수득하였다. LCMS [M+H]+ 204.3, 0.84분, 방법 R.
단계 3:
1-(5- 히드록시피리딘 -2-일)-2-(( 3aR,5s,6aS )-5- 페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤 -2(1H)-일)에탄-1-온의 제조
30 mL의 DMF 중 2-브로모-1-(5-히드록시피리딘-2-일)에탄-1-온 (8.75 g, 29.6 mmol) 및 40 mL의 DMF/2-메틸테트라히드로푸란 (1:3) 중 (3aR,5s,6aS)-5-페녹시옥타히드로시클로펜타[c]피롤 (8.22 g, 40.5 mmol)의 2종의 독립적인 용액을 1시간에 걸쳐 빙조에서 20 mL의 2-메틸테트라히드로푸란 중 트리에틸아민 (3.09 mL, 22.18 mmol)의 교반 용액에 동일한 속도로 개별적으로 첨가하였다. 첨가의 개시로부터 1.5시간의 교반 후에, 반응 혼합물을 포화 인산이수소칼륨 용액으로 켄칭하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 에틸 아세테이트-에탄올을 활용하여 플로리실의 패드를 통해 여과하고 농축하여 오렌지색 오일을 수득하였다. 오일을 디클로로메탄-에틸 아세테이트-EtOH로 용리시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다.
염수를 포스페이트 수용액에 첨가하였다. 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 (N2SO4) 에틸 아세테이트-EtOH를 활용하여 플로리실의 패드를 통해 여과하였다. 유기 용액을 결정화가 관찰될 때까지 농축하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고 건조시켰다. 조합하여 7.19 g (72%)의 1-(5-히드록시피리딘-2-일)-2-((3aR,5s,6aS)-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에탄-1-온을 수득하였다. LCMS [M+H]+ 339.3, 1.13분, 방법 R.
단계 4:
6-((S)-1-히드록시-2-(( 3aR,5R,6aS )-5- 페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤 -2(1H)-일)에틸)피리딘-3-올의 제조
100 mL의 DMF 중 1-(5-히드록시피리딘-2-일)-2-((3aR,5s,6aS)-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에탄-1-온 (7.19 g, 21.27 mmol) 및 RuCl(p-시멘)[(S,S)-TsDPEN] (0.541 g, 0.851 mmol)의 교반된 질소-플러싱된 용액에 포름산 (4.01 mL, 106 mmol) 및 트리에틸아민 (5.94 mL, 42.5 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 수성 NaHCO3 용액으로 켄칭하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 여과하였다. 여액을 에틸 아세테이트-에탄올을 활용하여 플로리실의 패드에 통과시키고 농축하였다. 그 다음에 잔류물을 MeOH-DCM으로 용리시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하고 결정화가 관찰될 때까지 농축하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 헵탄, 에테르로 세척하고, 건조시켰다. 여액을 농축하여 또 다른 크롭(crop)을 수득하고, 이를 합하여 5.15 g의 6-((S)-1-히드록시-2-((3aR,5R,6aS)-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)피리딘-3-올을 고체로서 수득하였다. 고체를 제조용 SFC (방법 S)에 의해 추가로 정제하였다. 수득된 메탄올성 용액을 8시간 초과 동안 400 mg의 Si-트리아민 스캐빈저 시약으로 처리하고, 여과하고 농축하여 4.07 g (80%)의 6-((S)-1-히드록시-2-((3aR,5R,6aS)-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)피리딘-3-올을 수득하였다. 순도는 >98%이고 루테늄 수준은 54 ppm인 것으로 밝혀졌다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.66 (dt, J=12.75, 4.75 Hz, 2 H) 1.83 - 1.94 (m, 2 H) 2.30 (dt, J=8.74, 6.69 Hz, 2 H) 2.52 - 2.60 (m, 4 H) 2.65 (dd, J=12.10, 5.01 Hz, 1 H) 4.60 (dd, J=7.34, 5.14 Hz, 1 H) 4.80 (오중선, J=4.62 Hz, 1 H) 4.99 (br s, 1 H) 6.82 - 6.91 (m, 3 H) 7.13 (dd, J=8.56, 2.81 Hz, 1 H) 7.23 - 7.31 (m, 3 H) 8.03 (d, J=2.45 Hz, 1 H) 9.67 (br s, 1 H); LCMS [M+H]+ 341.4, 0.91분, 방법 R
절대 입체화학은 x-선 결정학에 의해 확인하였다.
Figure 112017028173441-pct00052
실시예 9 - 6-((R)-1-히드록시-2-(( 3aR,5S,6aS )-5- 페녹시헥사히드로시클로펜 타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)피리딘-3-올의 제조
<반응식 9>
Figure 112017028173441-pct00053
단계 1:
6-((R)-1-히드록시-2-(( 3aR,5S,6aS )-5- 페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤 -2(1H)-일)에틸)피리딘-3-올의 제조
15 mL의 DMF 중 1-(5-히드록시피리딘-2-일)-2-((3aR,5s,6aS)-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에탄-1-온 (0.20 g, 0.59 mmol) 및 RuCl(p-시멘)[(R,R)-TsDPEN] (0.015 g, 0.024 mmol)의 교반된 질소-플러싱된 용액에 포름산 (0.112 mL, 2.96 mmol) 및 TEA (0.165 mL, 1.18 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 NaHCO3 수용액으로 켄칭하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 여과하였다. 여액을 에틸 아세테이트-에탄올을 활용하여 플로리실의 패드에 통과시키고 농축하였다. 잔류물을 제조용 SFC (방법 S)에 의해 정제하여 71 mg (35%)의 6-((R)-1-히드록시-2-((3aR,5S,6aS)-5-페녹시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)피리딘-3-올을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.68 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.20 (m, 3H), 7.13 (dd, J = 2.8, 8.5 Hz, 1H), 6.97 - 6.76 (m, 3H), 5.00 (s, 1H), 4.81 (p, J = 4.6 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 2.79 - 2.44 (m, 5H), 2.44 - 2.18 (m, 2H), 2.04 - 1.79 (m, 2H), 1.66 (dt, J = 4.6, 12.7 Hz, 2H); LCMS [M+H]+ 341.3, 0.92분, 방법 R.
실시예 10 - 6-((S)-2-(( 3aR,5R,6aS )-5-(2-플루오로페녹시)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)피리딘-3-올의 제조
<반응식 10>
Figure 112017028173441-pct00054
단계 1:
벤질 ( 3aR,5s,6aS )-5-(2-플루오로페녹시)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트의 제조
MeCN (부피: 400 mL) 중 탄산칼륨 (26.9 g, 194 mmol)의 교반된 현탁액에 2-플루오로페놀 (7.89 mL, 88 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반한 다음에, 여기에 고체로서의 벤질 (3aR,5r,6aS)-5-((메틸술포닐)옥시)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (30 g, 88 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 10분 동안 실온에서 교반하고 밤새 60℃에서 그리고 이어서 추가 6시간 동안 가열하였다. 반응물을 추가의 아세토니트릴 (200 mL)로 희석하고 밤새 가열하였다. 현탁액을 실온으로 냉각하고 셀라이트 플러그 상에 여과하였다. 여액을 부분적으로 증발시키고 EtOAc (200 mL) 및 물 (200 mL)로 희석하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 750 g 레디셉(Redisep) 칼럼 상에 로딩하고 n-헵탄: EtOAc 구배 (0-40%)로 용리시켰다. 분획을 수집하고, 합하고 증발시켜 담황색 오일을 수득하고, 이는 방치시 결정화되어 벤질 (3aR,5s,6aS)-5-(2-플루오로페녹시)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (22.6 g; 72% 수율)를 수득하였다. LC-MS: [M+H]+ 356.3, Rt = 1.88분, 방법 R.
단계 2:
( 3aR,5s,6aS )-5-(2-플루오로페녹시)옥타히드로시클로펜타[c]피롤의 제조
질소 하에 에탄올 (부피: 400 mL) 중 벤질 (3aR,5s,6aS)-5-(2-플루오로페녹시)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (22.6 g, 60.5 mmol)의 교반된 용액에 10% 탄소상 팔라듐 (습윤 - 데구사) (0.644 g, 0.605 mmol; 10 mol%)을 충전하였다. 그 다음에, 교반된 현탁액을 수소 기체의 벌룬 (완료된 여러 배출/충전 상) 하에 배치한 다음에 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 N2 분위기 하에 배치하였다. 촉매를 셀라이트 플러그 상에서 흡인 여과를 통해 제거하고, 여액을 진공 중에 농축하여 (3aR,5s,6aS)-5-(2-플루오로페녹시)옥타히드로시클로펜타[c]피롤을 담황색 오일 (14.2 g; 100% 수율)로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+ 222.2 Rt = 0.85분, 방법 R.
단계 3:
2-(( 3aR,5s,6aS )-5-(2-플루오로페녹시)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-(5-히드록시피리딘-2-일)에탄-1-온의 제조
용액 A: DMF (45 mL) 중 (3aR,5s,6aS)-5-(2-플루오로페녹시)옥타히드로시클로펜타[c]피롤 (9.48 g, 42.9 mmol) 및 트리에틸아민 (3.45 ml, 24.74 mmol). 용액 B: DMF (45 mL) 중 2-브로모-1-(5-히드록시피리딘-2-일)에탄-1-온 (9.5 g, 33.0 mmol).
용액 A 및 B를 T-피스 믹서, 이어서 10 ml 반응 루프 (총 체류 시간 5분)에서 혼합하여 함께 펌핑 (1.0 ml/분으로)하고, 결과물을 디클로로메탄 및 10% KH2PO4 용액을 함유하는 교반된 반응 바이알 내로 수집하였다. 2상 용액을 분리하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 고진공 하에 증발시켜 20℃ 초과로 수조를 가열하지 않으면서 가능한 많은 용매를 제거하였다. 그 다음에 짙은 오렌지색/갈색 용액을 큰 건식 실리카 플러그 상에 로딩하고, DCM으로 세척한 후에, DCM / [EtOAc / EtOH (3:1)] 구배 칼럼을 사용하는 750 g 레디셉 칼럼을 통해 용리시켜 2-((3aR,5s,6aS)-5-(2-플루오로페녹시)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-(5-히드록시피리딘-2-일)에탄-1-온을 오렌지색 발포체 (6.7 g)로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+ 357.3, Rt = 1.08분, 방법 R.
단계 4:
6-((S)-2-(( 3aR,5R,6aS )-5-(2-플루오로페녹시)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)피리딘-3-올의 제조
DMF (부피: 94 ml) 중 2-((3aR,5s,6aS)-5-(2-플루오로페녹시)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-(5-히드록시피리딘-2-일)에탄-1-온 (6.7 g, 18.8 mmol)을 10분 동안 N2 흐름 하에 탈기시켰다. 반응 혼합물을 포름산 (3.55 ml, 94 mmol)과 트리에틸아민 (5.24 ml, 37.6 mmol)의 미리 형성된 혼합물로 충전하였다. 그 다음에 이에 뒤이어 촉매 RuCl(p-시멘)-[(S,S-pTs-DPEN)] (0.359 g, 0.564 mmol)로 충전하고, 반응물을 불활성 N2 분위기 하에 실온에서 교반하였다. 16시간 후에 추가의 촉매를 첨가하고 (1 mol%) (4 mol%가 반응을 위해 첨가됨) 반응물을 추가의 7시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 (40℃ 수조) 암갈색 조 잔류물을 수득하고, 이를 건식 실리카 (DMF 농축물로서) 상에 직접 로딩하고 DCM / MeOH (0-30%)로 330 g 레디셉 칼럼 아래로 용리시켜 담록색 고체를 수득하였다. 고체를 환류 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE)에 용해시키고, 고온 여과하였다. 여액을 목탄으로 처리하고, 여과하고, 증발시켜 고체를 수득하였다. 고체를 고온 MTBE (150 ml)에 다시 용해시킨 후에, n-헵탄 (150 mL)을 첨가하고, 밤새 재결정화하고, 이를 여과하고, n-헵탄으로 세척하여 회백색 고체를 수득하였다. 고체를 3일 동안 (40℃에서) 진공 오븐 중에서 건조시켜 6-((S)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2-플루오로페녹시)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)피리딘-3-올 (3.38 g)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.67 (s, 1H), 8.13 - 7.87 (m, 1H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.22 - 7.00 (m, 4H), 7.00 - 6.77 (m, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.84 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 2.77 - 2.40 (m, 5H), 2.39 - 2.20 (m, 2H), 1.93 (dd, J = 4.3, 8.8 Hz, 2H), 1.65 (dt, J = 4.8, 13.0 Hz, 2H).LC-MS: [M+H]+ 359.4 Rt = 0.93분, 방법 R.
절대 입체화학은 x-선 결정학에 의해 확인하였다.
Figure 112017028173441-pct00055
실시예 11 - 6-((R)-2-(( 3aR,5S,6aS )-5-(2-플루오로페녹시)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)피리딘-3-올의 제조
<반응식 11>
Figure 112017028173441-pct00056
단계 1:
6-((R)-2-(( 3aR,5S,6aS )-5-(2-플루오로페녹시)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)피리딘-3-올의 제조
DMF (부피: 1 ml) 중 2-((3aR,5s,6aS)-5-(2-플루오로페녹시)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-(5-히드록시피리딘-2-일)에탄-1-온 (0.25 g, 0.70 mmol)을 10분 동안 N2 흐름 하에 탈기시켰다. 반응 혼합물을 포름산 (49.9 mg, 0.70 mmol)과 트리에틸아민 (0.196 ml, 1.40 mmol)의 미리 형성된 혼합물로 충전하였다. 그 다음에 이에 뒤이어 촉매 RuCl(p-시멘)-[(R,R-pTs-DPEN)] (13.4 mg, 0.021 mmol)로 충전하고, 반응물을 밤새 불활성 N2 분위기 하에 실온에서 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 SFC (방법 S)에 의해 정제하여 6-((R)-2-((3aR,5S,6aS)-5-(2-플루오로페녹시)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-히드록시에틸)피리딘-3-올을 베이지색 발포체 (121 mg, 46%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.69 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 - 6.99 (m, 4H), 6.99 - 6.80 (m, 1H), 4.98 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.92 - 4.77 (m, 1H), 4.60 (dt, J = 4.5, 8.4 Hz, 1H), 2.74 - 2.44 (m, 5H), 2.42 - 2.18 (m, 2H), 2.06 - 1.82 (m, 2H), 1.65 (dt, J = 4.9, 13.1 Hz, 2H). LC-MS: [M+H]+ 359.4 Rt = 0.99분, 방법 R.
<표 3>
하기 화합물들을 상기 기재된 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112017028173441-pct00057
Figure 112017028173441-pct00058
Figure 112017028173441-pct00059
Figure 112017028173441-pct00060
Figure 112017028173441-pct00061
Figure 112017028173441-pct00062
Figure 112017028173441-pct00063
Figure 112017028173441-pct00064
Figure 112017028173441-pct00065
Figure 112017028173441-pct00066
Figure 112017028173441-pct00067
Figure 112017028173441-pct00068
Figure 112017028173441-pct00069
Figure 112017028173441-pct00070
부 이성질체 2A를 또한 사용하여 하기 실시예에 나타낸 바와 같은 대향 상대적 배위를 가진 화합물을 생성시킬 수 있다.
실시예 12-- ( 3aR,5r,6aS )- 벤질 5-(4-플루오로페녹시)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트의 제조
<반응식 12>
Figure 112017028173441-pct00071
단계 1:
( 3aR,5s,6aS )- 벤질 5-((메틸술포닐)옥시)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트의 제조
Figure 112017028173441-pct00072
디클로로메탄 (30 mL) 중 (3aR,5s,6aS)-벤질 5-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (1.4 g, 5.364 mmol)의 용액에 실온에서 트리에틸아민 (2.24 mL, 16.091 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 메탄술포닐 클로라이드 (1.1 mL, 10.727 mmol)를 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 용액을 빙수 (25 mL)로 희석하고 디클로로메탄 (100 mL x 3)으로 추출하였다. 합해진 추출액을 중탄산나트륨 용액 (100 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물 (3aR,5s,6aS)-벤질 5-((메틸술포닐)옥시)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (1.8 g, 98.9%)를 갈색을 띠는 액체로서 수득하였다. 계산치 M+H: 340.4 ; 실측치 M+H: 340.1.
단계 2:
( 3aR,5r,6aS )- 벤질 5-(4-플루오로페녹시)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트의 제조
Figure 112017028173441-pct00073
아세토니트릴 (20 mL) 중 (3aR,5s,6aS)-벤질 5-((메틸술포닐)옥시)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (1.5 g, 4.424 mmol)의 용액에 실온에서 4-플루오로페놀 (1.0 g, 8.849 mmol) 및 탄산세슘 (2.87 g, 8.849 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응의 완료 후에 (TLC에 의해 모니터링됨), 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 10% 에틸 아세테이트를 사용하는 콤비플래시 정제기에 의해 정제하여 표제 화합물 (3aR,5r,6aS)-벤질 5-(4-플루오로페녹시)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (0.7 g, 44.58% 수율)을 무색 액체로서 수득하였다. 계산치 M+H: 356.4; 실측치 M+H: 356.3.
<표 4>
하기 화합물들을 실시예 12의 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112017028173441-pct00074
Figure 112017028173441-pct00075
Figure 112017028173441-pct00076
실시예 13-- rac -2-(( 3aR,5s,6aS )-5-(4-플루오로페녹시)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-(1H-피라졸-4-일)에탄올의 제조
<반응식 13>
Figure 112017028173441-pct00077
단계 1:
tert -부틸 4- 브로모 -1H- 피라졸 -1- 카르복실레이트의 제조
Figure 112017028173441-pct00078
Boc 무수물 (2.34 mL, 10.2 mmol)을 0℃에서 아세토니트릴 (20 mL) 중 4-브로모-1H-피라졸 (1 g, 6.8 mmol), 트리에틸아민 (3.3 mL, 23.8 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.166 g, 1.36 mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 물 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 조 물질을 헥산 중 10% 에틸 아세테이트를 사용하는 콤비플래시 정제기에 의해 정제하여 표제 화합물 tert-부틸 4-브로모-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (1.65 g, 98% 수율)를 무색 액체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 1.65 (s, 9H).
단계 2:
tert -부틸 4-(1- 에톡시비닐 )-1H- 피라졸 -1- 카르복실레이트의 제조
Figure 112017028173441-pct00079
질소를 15분 동안 톨루엔 (10 mL) 중 tert-부틸 4-브로모-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (0.75 g, 3.03 mmol) 및 트리부틸(1-에톡시비닐)스타난 (1.13 mL, 3.34 mmol)의 용액 내로 퍼징하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.175 g, 0.152 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 12시간 동안 110℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 증발시켜 표제 화합물 tert-부틸 4-(1-에톡시비닐)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (0.7 g, 조 물질)를 흑색 액체로서 수득하였다. 조 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에 그대로 취하였다.
단계 3:
tert -부틸 4-(2- 브로모아세틸 )-1H- 피라졸 -1- 카르복실레이트의 제조
Figure 112017028173441-pct00080
N-브로모숙신이미드 (0.52 g, 2.94 mmol)를 0℃에서 테트라히드로푸란 (15 mL) 및 물 (5 mL) 중 tert-부틸 4-(1-에톡시비닐)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (0.7 g, 2.94 mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트 (100 mL x 2)로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 조 물질을 헥산 중 20% 에틸 아세테이트를 사용하는 콤비플래시 정제기에 의해 정제하여 표제 화합물 tert-부틸 4-(2-브로모아세틸)-1H-피라졸-1-카르복실레이트를 무색 액체 (0.31 g, 35% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 1.68 (s, 9H).
단계 4:
tert -부틸 4-(2-(( 3aR,5s,6aS )-5-(4-플루오로페녹시)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)아세틸)-1H-피라졸-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112017028173441-pct00081
아세토니트릴 (10 mL) 중 (3aR,5s,6aS)-5-(4-플루오로페녹시)옥타히드로시클로펜타[c]피롤 (0.24 g, 1.08 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (0.45 g, 3.25 mmol)에 이어서 tert-부틸 4-(2-브로모아세틸)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (0.31 g, 1.08 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축하였다. 조 물질을 디클로로메탄 중 3% 메탄올을 사용하는 콤비플래시 정제기에 의해 정제하여 표제 화합물 tert-부틸 4-(2-((3aR,5s,6aS)-5-(4-플루오로페녹시)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)아세틸)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (0.2 g, 43% 수율)를 고무질 물질로서 수득하였다. 계산치 (M+H)-boc: 330.38; 실측치 (M+H)-boc: 330.4.
단계 5:
2-(( 3aR,5s,6aS )-5-(4-플루오로페녹시)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-(1H-피라졸-4-일)에타논 히드로클로라이드의 제조
Figure 112017028173441-pct00082
디옥산 중 염산 (1.5 mL)을 0℃에서 디클로로메탄 (10 mL) 중 tert-부틸 4-(2-((3aR,5s,6aS)-5-(4-플루오로페녹시)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)아세틸)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (0.15 g, 0.35 mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 조 물질을 펜탄 중 디에틸 에테르 (50 mL, 50%)로 연화처리하고 건조시켜 표제 화합물 2-((3aR,5s,6aS)-5-(4-플루오로페녹시)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-(1H-피라졸-4-일)에타논 히드로클로라이드 (0.09 g, 70% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 계산치 M+H: 330.38; 실측치 M+H: 330.4.
단계 6:
rac -2-(( 3aR,5s,6aS )-5-(4-플루오로페녹시)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-(1H-피라졸-4-일)에탄올의 제조
Figure 112017028173441-pct00083
메탄올 (10 mL) 중 2-((3aR,5s,6aS)-5-(4-플루오로페녹시)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-(1H-피라졸-4-일)에타논 히드로클로라이드 (0.09 g, 0.246 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화붕소나트륨 (0.09 g, 2.46 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고 농축하였다. 잔류물을 물 (50 mL)로 희석하고 디클로로메탄 (100 mL x 2)으로 추출하였다. 합해진 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조 물질을 펜탄 중 에테르 (50 mL, 50%)로 세척하고 표제 화합물 2-((3aR,5s,6aS)-5-(4-플루오로페녹시)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-(1H-피라졸-4-일)에탄올 (0.065 g, 80.0% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 계산치 M+H: 332.39; 실측치 M+H: 332.4.
실시예 14-- 1-(1- 벤질 -1H- 피라졸 -4-일)-2- 브로모에타논의 제조:
<반응식 14>
Figure 112017028173441-pct00084
단계 1:
1- 벤질 -4- 브로모 -1H- 피라졸의 제조
Figure 112017028173441-pct00085
수소화나트륨 (0.2 g, 60%, 5.1 mmol)을 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 4-브로모-1H-피라졸 (0.5 g, 3.4 mmol)의 용액에 첨가하고 30분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 벤질 브로마이드 (0.485 mL, 4.08 mmol)를 첨가하고 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (30 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 물 (30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 조 물질을 헥산 중 7% 에틸 아세테이트를 사용하는 콤비플래시 정제기에 의해 정제하여 표제 화합물 1-벤질-4-브로모-1H-피라졸 (0.7 g, 87% 수율)을 무색 액체로서 수득하였다. 계산치 M+H: 236.99; 실측치 M+H: 236.9.
단계 2:
1- 벤질 -4-(1- 에톡시비닐 )-1H- 피라졸의 제조
Figure 112017028173441-pct00086
질소를 15분 동안 톨루엔 (15 mL) 중 1-벤질-4-브로모-1H-피라졸 (0.55 g, 2.32 mmol) 및 트리부틸(1-에톡시비닐)스타난 (0.862 mL, 2.55 mmol)의 용액 내로 퍼징하였다. 그 다음에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.134 g, 0.116 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 12시간 동안 110℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 증발시켜 표제 화합물 1-벤질-4-(1-에톡시비닐)-1H-피라졸 (0.52 g, 조 물질)을 흑색 액체로서 수득하였다. 조 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에 그대로 취하였다.
단계 3:
1-(1- 벤질 -1H- 피라졸 -4-일)-2- 브로모에타논의 제조
Figure 112017028173441-pct00087
N-브로모숙신이미드 (0.487 g, 2.74 mmol)를 0℃에서 테트라히드로푸란 (15 mL) 및 물 (5 mL) 중 1-벤질-4-(1-에톡시비닐)-1H-피라졸 (0.52 g, 2.28 mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 조 물질을 헥산 중 20% 에틸 아세테이트를 사용하는 콤비플래시 정제기에 의해 정제하여 표제 화합물 1-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-2-브로모에타논 (0.23 g, 36% 수율)을 무색 액체로서 수득하였다. 계산치 M+H: 279.01; 실측치 M+H: 279.0.
<표 5>
하기 화합물들을 실시예 14의 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112017028173441-pct00088
실시예 15-- rac -4-(2-(( 3aR,5s,6aS )-5-(4-플루오로페녹시)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-메톡시에틸)페놀의 제조
<반응식 15>
Figure 112017028173441-pct00089
단계 1:
1-(4-( 벤질옥시 )페닐)-2- 브로모에타논의 제조
Figure 112017028173441-pct00090
테트라히드로푸란 (70 mL) 중 2-브로모-1-(4-히드록시페닐)에타논 (2 g, 9.3 mmol)의 용액에 탄산은 (5.128 g, 18.6 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 벤질 브로마이드 (1.32 mL, 11.16 mmol)를 적가하고 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고 물 (60 mL x 2)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조 물질을 헥산 중 6% 에틸 아세테이트를 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 1-(4-(벤질옥시)페닐)-2-브로모에타논 (1.22 g, 43% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 계산치 M+H: 306.17; 실측치 M+H: 306.
단계 2:
1-(4-( 벤질옥시 )페닐)-2-(( 3aR,5s,6aS )-5-(4-플루오로페녹시)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에타논의 제조
Figure 112017028173441-pct00091
아세토니트릴 (25 mL) 중 (3aR,5s,6aS)-5-(4-플루오로페녹시)옥타히드로시클로펜타[c]피롤 (0.7 g, 3.165 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (1.312 g, 9.495 mmol)에 이어서 1-(4-(벤질옥시)페닐)-2-브로모에타논 (0.866 g, 2.849 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축하였다. 조 물질을 헥산 중 15% 에틸 아세테이트를 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 1-(4-(벤질옥시)페닐)-2-((3aR,5s,6aS)-5-(4-플루오로페녹시)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에타논 (1.06 g, 75% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 계산치 M+H: 446.53; 실측치 M+H: 446.2
단계 3:
rac -1-(4-( 벤질옥시 )페닐)-2-(( 3aR,5s,6aS )-5-(4-플루오로페녹시)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에탄올의 제조
Figure 112017028173441-pct00092
에탄올 (50 mL) 중 1-(4-(벤질옥시)페닐)-2-((3aR,5s,6aS)-5-(4-플루오로페녹시)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에타논 (1.06 g, 2.38 mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨 (1.35 g, 35.713 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하고 농축하였다. 잔류물을 물 (50 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출하였다. 합해진 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조 물질을 헥산 중 22% 에틸 아세테이트를 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 1-(4-(벤질옥시)페닐)-2-((3aR,5s,6aS)-5-(4-플루오로페녹시)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에탄올 (0.63 g, 59% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 계산치 M+H: 448.54; 실측치 M+H: 448.2
단계 4:
rac -( 3aR,5s,6aS )-2-(2-(4-( 벤질옥시 )페닐)-2- 메톡시에틸 )-5-(4-플루오로페녹시)옥타히드로시클로펜타[c]피롤의 제조
Figure 112017028173441-pct00093
N,N-디메틸 포름아미드 (6 mL) 중 1-(4-(벤질옥시)페닐)-2-((3aR,5s,6aS)-5-(4-플루오로페녹시)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에탄올 (0.23 g, 0.514 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (0.213 g, 1.543 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 디메틸 술페이트 (0.146 mL, 1.543 mmol)를 적가하였다. 생성된 현탁액을 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고 물 (40 mL x 2)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 농축하여 표제 화합물 (3aR,5s,6aS)-2-(2-(4-(벤질옥시)페닐)-2-메톡시에틸)-5-(4-플루오로페녹시)옥타히드로시클로펜타[c]피롤 (0.24 g, 조 물질)을 백색 고체로서 수득하였다. 계산치 M+H: 462.57; 실측치 M+H: 462.2.
단계 5:
rac -4-(2-(( 3aR,5s,6aS )-5-(4-플루오로페녹시)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-메톡시에틸)페놀의 제조
Figure 112017028173441-pct00094
메탄올 (15 mL) 중 (3aR,5s,6aS)-2-(2-(4-(벤질옥시)페닐)-2-메톡시에틸)-5-(4-플루오로페녹시)옥타히드로시클로펜타[c]피롤 (0.24 g, 0.52 mmol)의 용액에, Pd/C (0.04 g, 10% 건조) 및 트리에틸실란 (1.65 mL, 10.4 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 농축하였다. 조 물질을 제조용 HPLC (분석 조건: 칼럼: 조르박스 XDB C18 (150 mm X 4.6 mm X 3.5 ㎛), 이동상 (A): 물 중 5 mM 아세트산암모늄, 이동상 (B): 아세토니트릴, 유량: 1.0 mL/분 T/%B: 0/20,10/70, 25/70,27/20,30/20)에 의해 정제하여 표제 화합물 4-(2-((3aR,5s,6aS)-5-(4-플루오로페녹시)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)-1-메톡시에틸)페놀 (0.015 g, 7%)을 갈색 고체로서 수득하였다. 계산치 M+H: 372.45; 실측치 M+H: 372.5
실시예 16-- ( 3aR,5s,6aS )- 벤질 5- ((4-니트로벤조일)옥시)헥사히드로시클로펜타[c]피롤 -2(1H)-카르복실레이트의 제조
<반응식 16>
Figure 112017028173441-pct00095
0℃에서 냉각된 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 (3aR,5r,6aS)-벤질 5-히드록시헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (0.5 g, 1.915 mmol)의 용액에, 4-니트로벤조산 (0.32 g, 1.915 mmol), 트리페닐포스핀 (0.6 g, 2.29 mmol) 및 디에틸 아조 디카르복실레이트 (0.45 mL, 2.87 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 마이크로웨이브에서 60℃에서 가열하고 농축하였다. 그 다음에 조 물질을 헥산 중 20% 에틸 아세테이트를 사용하는 콤비플래시 정제기에 의해 정제하여 표제 화합물 (3aR,5s,6aS)-벤질 5-((4-니트로벤조일)옥시)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (0.65 g, 83.33% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 계산치 M+H: 411.42; 실측치 M+H: 411.2.
실시예 17-- rac -4-(1-히드록시-2-(( 3aR,5s,6aS )-5- (페닐티오)헥사히드로시클로펜타[c]피롤 -2(1H)-일)에틸)페놀의 제조:
<반응식 17>
Figure 112017028173441-pct00096
단계 1:
( 3aR,5s,6aS )- 벤질 5- (페닐티오)헥사히드로시클로펜타[c]피롤 -2(1H)- 카르복실레이트의 제조
Figure 112017028173441-pct00097
아세토니트릴 (50 mL) 중 (3aR,5r,6aS)-벤질 5-((메틸술포닐)옥시)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (2.7 g, 7.954 mmol)와 탄산칼륨 (2.74 g, 19.88 mmol)의 혼합물에 0℃에서 벤젠티올 (1.22 mL, 11.93 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 18시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 층을 에틸 아세테이트로 세척하고 합해진 여액을 농축하여 조 생성물을 수득하고 이를 헥산 중 8% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (3aR,5s,6aS)-벤질 5-(페닐티오)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (1.6 g, 56 % 수율)를 무색 반고체로서 수득하였다. 계산치 (M+H): 354.48; 실측치 (M+H): 354.4
단계 2:
( 3aR,5s,6aS )-5- (페닐티오)옥타히드로시클로펜타[c]피롤의 제조
Figure 112017028173441-pct00098
테트라히드로푸란 (10 mL) 중 (3aR,5s,6aS)-벤질 5-(페닐티오)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (1.0 g, 2.82 mmol)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 리튬 트리에틸보로하이드리드, (테트라히드로푸란 중 1M 용액, 1.49 g, 14.14 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염화암모늄의 포화 용액 (10 ml)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조 생성물 (3aR,5s,6aS)-5-(페닐티오)옥타히드로시클로펜타[c]피롤 (1.2 g, 조 물질)을 수득하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 그대로 취하였다. 계산치 (M+H): 220.11; 실측치 (M+H): 220.3.
단계 3:
1-(4- 히드록시페닐 )-2-(( 3aR,5s,6aS )-5- (페닐티오)헥사히드로시클로펜타[c]피롤 -2(1H)-일)에타논의 제조
Figure 112017028173441-pct00099
아세토니트릴 (10 mL) 중 (3aR,5s,6aS)-5-(페닐티오)옥타히드로시클로펜타[c]피롤 (0.3g, 1.36 mmol)의 용액에 0℃에서 탄산칼륨 (0.47 g, 3.42 mmol)을 첨가한 후에, 2-브로모-1-(4-히드록시페닐)에타논 (0.29 g, 1.36 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 서서히 실온으로 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 디클로로메탄 중 10% 메탄올로 세척하고, 합해진 여액을 진공하에 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 디클로로메탄 중 10% 메탄올을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 제조용 HPLC (칼럼: 조르박스 XDB C18 (150 mm X 4.6 mm X 3.5 ㎛), 이동상 (A): 물 중 0.01% 포름산, 이동상 (B): 아세토니트릴, 유량: 1.0 mL/분, T/%B: 0/20,10/70,25/70,27/20,30/20)에 의해 다시 정제하여 표제 화합물 1-(4-히드록시페닐)-2-((3aR,5s,6aS)-5-(페닐티오)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에타논 (0.14 g, 29% 수율)을 무색 고체로서 수득하였다. 계산치 (M+H): 354.48; 실측치 (M+H): 354.4.
단계 4:
rac -4-(1-히드록시-2-(( 3aR,5s,6aS )-5- (페닐티오)헥사히드로시클로펜타[c]피롤 -2(1H)-일)에틸)페놀의 제조
Figure 112017028173441-pct00100
에탄올 (10 mL) 중 1-(4-히드록시페닐)-2-((3aR,5s,6aS)-5-(페닐티오)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에타논 (0.1 g, 0.28 mmol)의 용액에 실온에서 수소화붕소나트륨 (0.21 g, 5.65 mmol)을 첨가하고 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (25 mL)로 희석하고 진공하에 농축하였다. 수성 잔류물을 디클로로메탄 (50 mL x 3)으로 추출하고, 합해진 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 조 생성물을 수득하고 이를 디클로로메탄 중 4% 메탄올을 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 4-(1-히드록시-2-((3aR,5s,6aS)-5-(페닐티오)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)페놀 (0.045 g, 45% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 계산치 (M+H): 356.49; 실측치 (M+1): 356.3.
<표 6>
하기 화합물들을 상기에 기재된 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112017028173441-pct00101
Figure 112017028173441-pct00102
실시예 18-- rac -4-(1-히드록시-2-(( 3aR,5s,6aS )-5- (페닐술포닐)헥사히드로시클로펜타[c]피롤 -2(1H)-일)에틸)페놀의 제조
<반응식 18>
Figure 112017028173441-pct00103
단계 1:
( 3aR,5s,6aS )- 벤질 5- (페닐술포닐)헥사히드로시클로펜타[c]피롤 -2(1H)- 카르복실레이트의 제조
Figure 112017028173441-pct00104
(3aR,5s,6aS)-벤질 5-(페닐티오)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (0.7 g, 1.98 mmol), 트리플루오로아세트산 (5 mL) 및 디클로로메탄 (5 mL)의 혼합물에 0℃에서 과산화수소 (1.12 mL, 9.95 mmol, 수성 35%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 포화 중탄산나트륨 용액으로 pH=7로 중화하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (150 mL x 3)으로 추출하고, 합해진 유기 층을 물 (100 mL), 염수 용액 (100 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축하여 조 생성물을 수득하고 이를 헥산 중 35% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (3aR,5s,6aS)-벤질 5-(페닐술포닐)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (0.63 g, 83% 수율)를 무색 반고체로서 수득하였다. 계산치 (M+H): 386.53; 실측치 (M+H): 386.1.
단계 2:
( 3aR,5s,6aS )-5-(페닐술포닐)옥타히드로시클로펜타[c]피롤의 제조:
Figure 112017028173441-pct00105
에탄올 (10 mL) 중 (3aR,5s,6aS)-벤질 5-(페닐술포닐)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-카르복실레이트 (0.38 g, 0.98 mmol)의 교반된 용액에, 질소 분위기 하에 10% Pd/C (0.1 g)를 첨가하였다. 반응물을 벌룬 중에서 수소화하고 2시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후에, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 층을 메탄올로 세척하였다. 합해진 여액을 진공 하에 농축하여 표제 화합물 (3aR,5s,6aS)-5-(페닐술포닐)옥타히드로시클로펜타[c]피롤 (0.22 g, 조 물질)을 무색 검으로서 수득하였다. 계산치 (M+H): 252.1; 실측치 (M+H): 252.2.
단계 3:
1-(4- 히드록시페닐 )-2-(( 3aR,5s,6aS )-5- (페닐술포닐)헥사히드로시클로펜타[c]피롤 -2(1H)-일)에타논의 제조
Figure 112017028173441-pct00106
아세토니트릴 (10 mL) 중 (3aR,5s,6aS)-5-(페닐술포닐)옥타히드로시클로펜타[c]피롤 (0.21 g, 0.83 mmol)의 용액에 0℃에서 탄산칼륨 (0.28 g, 2.08 mmol)을 첨가한 후에 2-브로모-1-(4-히드록시페닐)에타논 (0.18 g, 0.835 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 서서히 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 디클로로메탄 중 10% 메탄올로 세척하였다. 합해진 여액을 진공 하에 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 디클로로메탄 중 10% 메탄올을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 제조용 HPLC; (칼럼: 조르박스 XDB C18 (150 mm X 4.6 mm X 3.5 ㎛), 이동상 (A): 0.01% 포름산, 이동상 (B): 아세토니트릴, 유량: 1.0 mL/분, T/%B: 0/20,10/70, 25/70,27/20,30/20)에 의해 다시 정제하여 표제 화합물 1-(4-히드록시페닐)-2-((3aR,5s,6aS)-5-(페닐술포닐)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에타논 (0.14 g, 43% 수율)을 무색 고체로서 수득하였다. 계산치 (M+H): 386.13; 실측치 (M+H): 386.1.
단계 4:
rac -4-(1-히드록시-2-(( 3aR,5s,6aS )-5- (페닐술포닐)헥사히드로시클로펜타[c]피롤 -2(1H)-일)에틸)페놀의 제조
Figure 112017028173441-pct00107
에탄올 (10 mL) 중 1-(4-히드록시페닐)-2-((3aR,5s,6aS)-5-(페닐술포닐)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에타논 (0.15 g, 0.39 mmol)의 용액에 실온에서 수소화붕소나트륨 (0.29 g, 7.78 mmol)을 첨가하고 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (25 mL)로 희석하고 진공하에 농축하였다. 수성 잔류물을 디클로로메탄 (50 mL x 3)으로 추출하고, 합해진 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 조 생성물을 수득하고 이를 디클로로메탄 중 7% 메탄올을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 4-(1-히드록시-2-((3aR,5s,6aS)-5-(페닐술포닐)헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)에틸)페놀 (0.042 g, 28% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 계산치 (M+H): 388.15; 실측치 (M+H): 388.4.
<표 7>
하기 화합물들을 상기 기재된 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112017028173441-pct00108
실시예 19 ― 세포 검정
세포 배양 및 플레이팅: NR1/NR2B (챈테스트(Chantest), 오하이오주 클리블렌드)를 발현하는 HEK293 세포를 공급업체의 사용 설명서에 따라 37℃, 5% CO2에서 표준 조직 배양 플라스크에서 부착성 단분자층으로서 70-80%의 전면성장률로 성장시켰다. 동일한 성장 조건 하에 18-24시간 동안 4 mM ARL-15896의 존재하에 0.3-0.4 ㎍/ml 테트라시클린과 함께 인큐베이션에 의해 NR2B 발현을 유도한 다음에, 또 다른 3-5시간 동안 30℃로 옮겼다.
유도 후에, 세포 배양 배지를 제거하고 세포를 Ca2 + 및 Mg2 +-무함유 둘베코(Dulbecco's) 인산염 완충 염수로 1회 세정하였다. 그 다음에 세포를 제조업자의 사용 설명서에 따라 TrypLE™ 익스프레스(Express) (라이프 테크놀로지즈(Life Technologies))를 사용하여 플라스크로부터 분리하여 50 ml 원심분리 튜브에 수집하였다. Ca2 +/Mg2 +-무함유 HBSS (20 mM HEPES 포함) (HHnoCa)에서 2회 세척한 후에, 세포를 계수하고 트리판 블루를 사용하여 생존력을 평가하였다. 세포를 Ca2 +-민감성 염료와 로딩하기 위해, 세포를 HHnoCa에 희석된 플루오-8 플러스 성분 B (에이에이티 바이오퀘스트 프로덕츠(AAT Bioquest Products))에 재현탁시키고, 37℃에서 15분, 이어서 실온에서 30분 (어두운 곳에서) 인큐베이션하였다. 그 다음에 세포를 세척하고 HHnoCa에 재현탁시켜 세포외 염료를 제거하고 25 μl/웰의 최종 부피로 20,000-30,000개 세포/웰에서 384-웰 플레이트 (팔콘(Falcon), 코팅되지 않음)에 플레이팅하였다.
FDSS 검정: 플레이트의 각각의 웰에, 10 μL 시험 화합물, 대조군 (MK801) 또는 HHnoCa 완충제를 상이한 농도로 첨가하여 0.1%의 DMSO의 0.001, 0.003, 0.010, 0.030, 0.100, 0.300, 1.000, 3.000, 10.000, 또는 30.000 uM 최종 농도인 최종 농도를 수득하였다. 어두운 곳에서 사전 배양 10분 후에, 플레이트를 하마마츠(Hamamatsu) FDSS 6000 상에 로딩하였다. 기준선 형광 영상을 수집한 후에, HHnoCa 완충제 중 3 μM 글루타메이트, 3 μM 글리신, 및 1 mM Ca2 +를 각각의 웰에 첨가하고, Ca2 +를 3분 동안 기록하였다. 기준선 형광에 대한 데이터 수집의 종료시의 형광의 비를 계산함으로써 데이터를 처리하여 MK801에서 관찰된 것과 비교하여 Ca2 + 유입 억제의 정도를 평가하였다.
하기 표 8은 "++++"는 농도 <100 nM에서 억제를 나타내고; "+++"는 100 nM 내지 1 μM의 개시된 화합물의 농도에서 억제를 나타내고; "++"는 1 μM 내지 10 μM의 농도에서 억제를 나타내고; "+"는 농도 > 10 μM에서 억제를 나타내는 범례에 따라 각각의 화합물의 활성을 제공한다.
<표 8>
NR2B NAM 검정
Figure 112017028173441-pct00109
Figure 112017028173441-pct00110
Figure 112017028173441-pct00111
Figure 112017028173441-pct00112
Figure 112017028173441-pct00113
Figure 112017028173441-pct00114
Figure 112017028173441-pct00115
Figure 112017028173441-pct00116
Figure 112017028173441-pct00117
Figure 112017028173441-pct00118
Figure 112017028173441-pct00119
Figure 112017028173441-pct00120
Figure 112017028173441-pct00121
Figure 112017028173441-pct00122
Figure 112017028173441-pct00123
Figure 112017028173441-pct00124
Figure 112017028173441-pct00125
Figure 112017028173441-pct00126
Figure 112017028173441-pct00127
Figure 112017028173441-pct00128
Figure 112017028173441-pct00129
Figure 112017028173441-pct00130
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Figure 112017028173441-pct00160
실시예 20: PGP 유출 검정
PgP는 혈액 뇌 장벽에 존재하는 단백질이며 그의 기질은 장벽으로부터 유출되고, 그로 인해 CNS로의 그의 분배 또는 분할을 제한한다.
MDR1 (MDCK-MDR1)로 형질감염된 MDCK 세포를 대략 260,000개 세포/cm2의 밀도로 코스타(Costar) 투과성 지지 플레이트 상에 시딩하고, 단분자층을 4일 후에 실험에 사용되도록 준비하였다. 100% DMSO에 10 mM로 용해된 화합물을 실험용으로 희석하고 수송 완충제 (행크 평형 염(Hank's Balanced Salt) 용액, 0.02% 소 혈청 알부민, 10 mM HEPES, pH 7.4)에서 제조하였다. 화합물을 10 μM 농도에서 시험하고 삼중으로 두 방향으로 (정점에서 기저로 및 기저에서 정점으로) 독립적으로 측정하였다. 실험의 개시 전에, 세포를 수송 완충제에서 3회 세척하였다. 단분자층 유출 연구를 120분 동안 37℃에서 수행하였다. 막 완전성 (베스타틴) 및 유출 (퀴니딘)에 대한 마커를 각각의 실험에 포함시켰다. 실험 샘플에 더하여 내부 표준 (글리부리드)을 4℃에서 4000 rpm에서 10분 동안 원심분리하였다. 그 다음에 샘플을 래피드파이어(RapidFire) 고처리량 MS 시스템 (시엑스(Sciex) ABI4000 질량 분석계와 커플링된 애질런트 래피드파이어)을 사용하여 질량 분광분석법에 의해 분석하였다. 겉보기 투과도 (Papp)는 방정식 Papp = Vr/AC0 × (Cr/t)으로 계산하였으며, 여기서 A는 막 표면적이고, C0는 t= 0에서의 공여자 약물 농도이고, Cr은 시간 (t) 120분에서 수용자 구획의 농도이다. 정점에서 기저 방향으로의 Papp에 대한 기저에서 정점으로의 Papp의 비가 검정에서 2를 초과하는 경우 (예를 들어 Papp B>A/PappA>B >2), 분자는 MDR1의 기질 (P-gP)로 간주된다.
본 발명의 특정 화합물은 PGP 유출 책임이 거의 없으며 혈액 뇌 장벽을 가로 질러 쉽게 분할된다.
등가물
관련 기술분야의 통상의 기술자는 단지 통상적인 실험을 사용하여, 본원에 구체적으로 기재된 구체적 실시양태에 대한 다수의 등가물을 인식하거나, 확인가능할 것이다. 이러한 등가물은 하기 청구범위의 범위에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (33)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
    <화학식 I>
    Figure 112022064613244-pct00161

    상기 식에서,
    L1은 OH로 치환된 직쇄형 또는 분지형 C1-C5 알킬렌이고;
    R1은 C3-C18 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 이들 중 임의의 것은 OH, CN, 할로겐, -C1-C6알킬아릴, -O-C1-C6알킬아릴, O-R10, OPO3 -2M2, OP(O)(OH)2, SH, S-R10, C1-C5 알킬, 분지형 C1-C6 알킬, NH2, NHR10, NHS(O)2R10, N(R10)(R10'), 및 NHCOR10으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기 (여기서 M은 1가 금속 양이온임)로 치환 또는 비치환되고;
    각각의 R10 및 R10'는 독립적으로 H; OH, O-C1-C5 알킬, OPO3 -2M2, OP(O)(OH)2, OC(O)-C1-C6 알킬, 및 OC(O)O-C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기 (여기서 M은 1가 금속 양이온임)로 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬; 및 OH 및 O-C1-C5 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 C3-C18 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단 1개 이하의 산소가 임의의 탄소에 부착되거나; R10 및 R10'가, 이들이 부착되는 질소와 함께, 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
    X는 O, S, -S(O)-, 및 -S(O)2-로부터 선택되고;
    Y 및 Y'는 독립적으로 H, 할로겐, 또는 C1-C5 알킬이고;
    L2는 결합이고;
    R2는 1개 이상의 할로겐, OH, OR10, CN, NH2, NHR10, N(R10)(R10'), SH, SR10, SOR10, SO2R10, SO2NHR10, SO2N(R10)(R10'), CONH2, CONHR10, 및 CON(R10)(R10')로 치환 또는 비치환된 페닐이고;
    여기서 아릴은 1 또는 2개의 방향족 고리를 갖는 시클릭 방향족 탄화수소 기이고;
    여기서 헤테로아릴은, N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자는 C인, 5 내지 10개의 고리 원자의 모노시클릭, 비시클릭 또는 폴리시클릭 방향족 라디칼이다.
  2. 제1항에 있어서, X가 O인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
  3. 제1항에 있어서, R1이 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 OH, 할로겐, OR10, SH, SR10, NH2, NHR10 및 NHCOR10으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되는 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
  4. 제1항에 있어서, Y 및 Y'가 수소인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
  5. 화학식 Ia의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
    <화학식 Ia>
    Figure 112020099785981-pct00177

    상기 식에서,
    A, B, C, D, 및 E는 독립적으로 N 또는 CRx이고;
    -------는 임의적 이중 결합이고;
    X는 CH 또는 C이고;
    U는 OH 또는 O이고;
    Y 및 Y'는 독립적으로 H, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이고;
    R3은 H이고;
    각각의 Rx는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 할로겐, -OH, -NHS(O)2R10, 또는 -OC1-C6 알킬이고;
    R10은 H; OH, O-C1-C5 알킬, OPO3 -2M2, OP(O)(OH)2, OC(O)-C1-C6 알킬, 및 OC(O)O-C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기 (여기서 M은 1가 금속 양이온임)로 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬; 및 OH 및 O-C1-C5 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된 C3-C18 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 단 1개 이하의 산소가 임의의 탄소에 부착되고;
    L2는 결합 또는 (CH2)n이고, 여기서 n은 1 또는 2이다.
  6. Figure 112020099785981-pct00178

    Figure 112020099785981-pct00179

    Figure 112020099785981-pct00180

    Figure 112020099785981-pct00181

    Figure 112020099785981-pct00182

    Figure 112020099785981-pct00183

    Figure 112020099785981-pct00184

    Figure 112020099785981-pct00185

    Figure 112020099785981-pct00186

    Figure 112020099785981-pct00187

    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제6항에 있어서,
    Figure 112020099785981-pct00188
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제6항에 있어서,
    Figure 112020099785981-pct00189
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 하기 구조의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112020099785981-pct00190
  10. 하기 구조의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112020099785981-pct00191
  11. 하기 구조의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112020099785981-pct00192
  12. 하기 구조의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112020099785981-pct00193
  13. 하기 구조의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112020099785981-pct00194
  14. 하기 구조의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112020099785981-pct00195
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 양극성 장애, 강박 장애 및 우울증으로부터 선택되는 정서 장애를 치료하기 위한 제약 조성물.
  16. 유효량의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 양극성 장애, 강박 장애 및 우울증으로부터 선택되는 정서 장애를 치료하기 위한 제약 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 정서 장애가 양극성 장애 및 강박 장애로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  18. 제16항에 있어서, 정서 장애가 주요 우울 장애 또는 우울증인 제약 조성물.
  19. 제16항에 있어서, 정서 장애가 난치성 또는 치료 저항성 우울증인 제약 조성물.
  20. 유효량의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 대상체에서 양극성 장애, 강박 장애 및 우울증으로부터 선택되는 정서 장애를 치료하는 데 있어서 NR2B 수용체를 조정하기 위한 제약 조성물.
  21. 제17항에 있어서, 양극성 장애가 양극성 우울증인 제약 조성물.
  22. 유효량의 하기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 우울증을 치료하기 위한 제약 조성물.
    Figure 112022064613244-pct00196
  23. 제22항에 있어서, 우울증이 난치성 또는 치료 저항성 우울증인 제약 조성물.
  24. 유효량의 하기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 우울증을 치료하기 위한 제약 조성물.
    Figure 112022064613244-pct00197
  25. 제24항에 있어서, 우울증이 난치성 또는 치료 저항성 우울증인 제약 조성물.
  26. 유효량의 하기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 우울증을 치료하기 위한 제약 조성물.
    Figure 112022064613244-pct00198
  27. 제26항에 있어서, 우울증이 난치성 또는 치료 저항성 우울증인 제약 조성물.
  28. 유효량의 하기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 우울증을 치료하기 위한 제약 조성물.
    Figure 112022064613244-pct00199
  29. 제28항에 있어서, 우울증이 난치성 또는 치료 저항성 우울증인 제약 조성물.
  30. 유효량의 하기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 우울증을 치료하기 위한 제약 조성물.
    Figure 112022064613244-pct00200
  31. 제30항에 있어서, 우울증이 난치성 또는 치료 저항성 우울증인 제약 조성물.
  32. 유효량의 하기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 우울증을 치료하기 위한 제약 조성물.
    Figure 112022064613244-pct00201
  33. 제32항에 있어서, 우울증이 난치성 또는 치료 저항성 우울증인 제약 조성물.
KR1020177007813A 2014-09-26 2015-09-23 NR2B의 N-알킬아릴-5-옥시아릴-옥타히드로-시클로펜타[c]피롤 음성 알로스테릭 조정제 KR102479356B1 (ko)

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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO3579B1 (ar) * 2014-09-26 2020-07-05 Luc Therapeutics Inc مُعدِلات تفاغرية سالبة لمستقبل nr2b من المركب n-ألكيل أريل-5-أوكسي أريل-ثامن هيدرو-خماسي الحلقة [c] بيرول
EP3697759A4 (en) 2017-10-20 2021-05-12 Vanderbilt University MUSCARINIAN ACETYLCHOLINE RECEPTOR ANTAGONISTS M4
KR20200081424A (ko) 2017-10-31 2020-07-07 반더빌트유니버시티 무스카린성 아세틸콜린 수용체 m4의 길항제
AU2019216492A1 (en) 2018-02-02 2020-08-20 Vanderbilt University Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor M4
TW202112378A (zh) * 2019-06-04 2021-04-01 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 嘌呤衍生物及其作為藥物之用途
CN111481543A (zh) * 2020-05-21 2020-08-04 苏州健雄职业技术学院 Nr2b负变构调节剂联合gaba受体调节剂在制备治疗阿尔兹海默症的药物中的用途
TW202237103A (zh) 2020-12-04 2022-10-01 瑞士商諾華公司 用於治療抑鬱症的ｎｒ２ｂ－ｎｍｄａ受體ｎａｍ之劑量方案
JP2021058765A (ja) * 2021-01-19 2021-04-15 株式会社藤商事 遊技機
JP2024512066A (ja) * 2021-03-26 2024-03-18 ノバルティス アーゲー ＮＲ２Ｂの負のアロステリックモジュレーターである新規なシクロペンタ［ｃ］ピロール
UY39688A (es) * 2021-03-26 2022-10-31 Novartis Ag Moduladores Alostéricos Negativos Novedosos de Ciclopenta[c]pirrol de NR2B
WO2023233357A1 (en) 2022-06-02 2023-12-07 Novartis Ag Subcutaneous administration of onfasprodil and dosing methods for use in the treatment of depression disorders

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993016050A1 (en) 1992-02-14 1993-08-19 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Antipsychotic nitrogen-containing bicyclic compounds
WO1995015327A1 (en) 1993-12-04 1995-06-08 Basf Aktiengesellschaft N-substituted azabicycloalkane derivatives as neuroleptika asf
WO2001032171A1 (en) 1999-10-29 2001-05-10 Merck & Co., Inc. 5-benzyl-octahydroindole and 6-benzyl-decahydroquinoline nmda/nr2b antagonists
US20120095040A1 (en) * 2009-05-12 2012-04-19 Sanofi Cyclopenta[c]pyrrole-2-carboxylate derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof
US20130012705A1 (en) 2008-01-23 2013-01-10 Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Co., Ltd. Dicycloazaalkane derivatives, preparation processes and medical uses thereof
WO2014048865A1 (en) 2012-09-25 2014-04-03 F. Hoffmann-La Roche Ag New bicyclic derivatives

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5262564A (en) 1992-10-30 1993-11-16 Octamer, Inc. Sulfinic acid adducts of organo nitroso compounds useful as retroviral inactivating agents anti-retroviral agents and anti-tumor agents
US5726172A (en) * 1996-01-16 1998-03-10 Merck & Co., Inc. Tocolytic oxytocin receptor antagonists
AU2005219438B2 (en) 2004-03-03 2011-02-17 Chemocentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
US7696241B2 (en) 2004-03-04 2010-04-13 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
PT1761542E (pt) * 2004-06-09 2008-03-26 Hoffmann La Roche Derivados de octa-hidro-pirrolo[3,4-c) pirrole e o seu uso com agentes antivirais
JP2008507543A (ja) 2004-07-22 2008-03-13 グラクソ　グループ　リミテッド 抗細菌剤
HUP0401523A3 (en) 2004-07-29 2007-05-02 Richter Gedeon Vegyeszet Indole-2-carboxamide derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them
CA2603876A1 (en) 2005-04-19 2006-10-26 Merck & Co., Inc. N-alkyl-azacycloalkyl nmda/nr2b antagonists
EP2029536B1 (en) 2006-04-28 2013-08-28 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Bicyclic tetrahydropyrrole compounds
EP1849772A1 (en) 2006-04-28 2007-10-31 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Bicyclic tetrahydropyrrole compounds
TW200845977A (en) 2007-03-30 2008-12-01 Targacept Inc Sub-type selective azabicycloalkane derivatives
WO2009055331A2 (en) 2007-10-22 2009-04-30 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and their use as modulators of the activity of gpr119
WO2010068851A1 (en) 2008-12-12 2010-06-17 Vanderbilt Universtiy 3.3.0 bicyclic glyt1 inhibitors and methods of making and using same
FR2945533B1 (fr) * 2009-05-12 2011-05-27 Sanofi Aventis Derives de cyclopenta°c!pyrrolyl-alkylcarbamates d'heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application en therapeutique
MX2012007935A (es) 2010-01-07 2012-08-15 Du Pont Compuestos heterociclicos fungicidas.
US8796470B2 (en) 2010-05-25 2014-08-05 Abbvie Inc. Substituted octahydrocyclopenta[c]pyrroles as calcium channel modulators
CN102432598A (zh) 2010-09-29 2012-05-02 江苏恒瑞医药股份有限公司 三环化合物、其制备方法及其在医药上的应用
US8501768B2 (en) 2011-05-17 2013-08-06 Hoffmann-La Roche Inc. Hexahydrocyclopentapyrrolone, hexahydropyrrolopyrrolone, octahydropyrrolopyridinone and octahydropyridinone compounds
JO3611B1 (ar) * 2011-08-10 2020-08-27 Janssen Sciences Ireland Uc سايكلو بنتا (سي (بيرول 4,3 ثاني هيدرو 1 hمستبدله [8,1] نافثيريدينونات مضادة للجراثيم
JP6075736B2 (ja) 2011-12-21 2017-02-08 ジエンス ヘンルイ メデイシンカンパニー リミテッドＪｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． ピロール−６員ヘテロアリール環誘導体、その合成法およびその医薬用途
AR095079A1 (es) 2013-03-12 2015-09-16 Hoffmann La Roche Derivados de octahidro-pirrolo[3,4-c]-pirrol y piridina-fenilo
US9418332B2 (en) 2013-08-16 2016-08-16 Qualcomm Incorporated Post ghost plasticity
CN105916843B (zh) * 2013-09-26 2019-09-20 科登特治疗公司 八氢环戊二烯并[c]吡咯类选择性NR2B负性调节剂
HUE046820T2 (hu) 2014-03-26 2020-03-30 Hoffmann La Roche Biciklusos vegyületek autotaxin (ATX) és lizofoszfatidsav (LPA) termelésgátlókként
JO3579B1 (ar) * 2014-09-26 2020-07-05 Luc Therapeutics Inc مُعدِلات تفاغرية سالبة لمستقبل nr2b من المركب n-ألكيل أريل-5-أوكسي أريل-ثامن هيدرو-خماسي الحلقة [c] بيرول

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993016050A1 (en) 1992-02-14 1993-08-19 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Antipsychotic nitrogen-containing bicyclic compounds
WO1995015327A1 (en) 1993-12-04 1995-06-08 Basf Aktiengesellschaft N-substituted azabicycloalkane derivatives as neuroleptika asf
WO2001032171A1 (en) 1999-10-29 2001-05-10 Merck & Co., Inc. 5-benzyl-octahydroindole and 6-benzyl-decahydroquinoline nmda/nr2b antagonists
US20130012705A1 (en) 2008-01-23 2013-01-10 Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Co., Ltd. Dicycloazaalkane derivatives, preparation processes and medical uses thereof
US20120095040A1 (en) * 2009-05-12 2012-04-19 Sanofi Cyclopenta[c]pyrrole-2-carboxylate derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof
WO2014048865A1 (en) 2012-09-25 2014-04-03 F. Hoffmann-La Roche Ag New bicyclic derivatives

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Publication number Publication date
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