JP2023052515A - NR2BのN-アルキルアリール-5-オキシアリール-オクタヒドロ-シクロペンタ[c]ピロールネガティブアロステリックモジュレーター - Google Patents
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Abstract
Description
。
。脳は複雑な一連の情報を処理して、ヒトを活動させ、過去の情報を保存し、この情報を
現在に照らして分析して、未来に対して応答し、計画を立てる。これらの信じられないほ
ど複雑な計算は、(ヒト脳において約60兆と見積もられる)神経細胞間の情報伝達のた
めのノードであるシナプスの強度の連続的調整によって分子レベルで媒介される。
%において利用されている。NMDA受容体は、グルタメートを使用してシナプス伝達を
媒介する3つのクラスのうちの1つである。NMDA受容体は、シナプスの強度を制御す
る際、すなわちシナプス可塑性を制御する際にクリティカルな役割を果たす。したがって
、NMDA受容体は、脳機能、特に学習および記憶の認知機能の分子的な中心にある。こ
れらの事実が、NMDA受容体機能を新たな薬物でモジュレートして、広範囲の精神神経
疾患および認知機能不全を治療するという治療上の多大な有用性の根底にある。
、NR1サブユニット2つとNR2サブユニット2つの4つのタンパク質サブユニットか
ら構成される。単一遺伝子に由来するNR1サブユニットは、脳全体にわたり遍在的に発
現されており、すべてのNMDA受容体に共通している。しかし、異なる4つのNR2サ
ブユニットNR2A~Dは、異なる脳領域において特定の領域内の別個のニューロン集団
によって異なって発現される別々の遺伝子に由来する。さらに、個々のニューロンが1つ
を超えるNR2サブユニットを発現することもあり、そのようなニューロンによって発現
された個々のNMDA受容体は、同じNR2サブユニットを2つ(例えば、2つのNR2
Bサブユニット)または異なるサブユニットを2つ(1つのNR2Aと1つのNR2Bサ
ブユニット)含むことがある。したがって、1つのNR2サブユニットの活性を選択的に
モジュレートする薬物は、標的とされたサブユニット2つまたは標的とされたサブユニッ
ト1つだけを発現する受容体においてモジュレートすることができる。したがって、NR
1/NR2B受容体に関連した疾患の新たな治療が必要とされている。
L1は、OH、OR10、NH2、NHR10、およびN(R10)(R10’)からな
る群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい直鎖または分岐のC
1~C5アルキルであり、ただし、いずれの炭素にも1個を超える酸素または窒素は結合
しておらず;あるいは
L1は、-C(O)-、-C(O)-C1~C3アルキレニル-、-C(O)O-C1~
C3アルキレニル-、-S(O)2-、-S(O)2NH-、-C(O)NH-、-C(
O)NR10-、および結合からなる群から選択され;
R10およびR10’はそれぞれ独立して、Hと、OH、O-C1~C5アルキル、OP
O3 -2M2、OP(O)(OH)2、OC(O)アルキル、およびOC(O)O-アル
キルからなる群から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されていてもよいC1~
C6アルキル(ここで、Mは1価の金属カチオンである)と、OHおよびO-C1~C5
アルキルからなる群から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されていてもよいシ
クロアルキル(ただし、いずれの炭素にも1個を超える酸素は結合していない)とからな
る群から選択され;またはR10とR10’はそれらが結合している窒素と一緒になって
ヘテロ環を形成していてもよく;
R1はシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、それらはいずれも、O
H、CN、ハロゲン、-C1~C6アルキルアリール、-O-C1~C6アルキルアリー
ル、O-R10、OPO3 -2M2、OP(O)(OH)2、SH、S-R10、C1~
C5アルキル、分岐のアルキル、NH2、NHR10、NHS(O)2R10、N(R1
0)(NR10’)、およびNHCOR10(ここで、Mは1価の金属カチオンである)
からなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
YおよびY’は独立して、H、ハロゲン、またはC1~C5アルキルであり;
XはO、S、-S(O)-、および-S(O)2-から選択され;
L2は結合、-(CH2)n-または-(CHR11)n-であり;
R11はそれぞれ独立して、H、-C1~C5アルキレニル-、-CO-C1~C5アル
キレニル-、および-アルキレニル-CO-アルキレニル-からなる群から選択され;
R2は、それぞれ、ハロゲン、OH、C1~C6アルキル、OR10、CN、NH2、N
HR10、N(R10)(R10’)、-ニトロ、SH、SR10、SOR10、SO2
R10、SO2NHR10、SO2N(R10)(R10’)、CONH2、CONR1
0、およびCON(R10)(R10’)からなる群から選択される1個または複数の置
換基で置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、ヘテロアリールまたは二環式ヘテロ
アリールであり;
nは1、2、または3である]
の化合物およびそれらの医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変
異性体、または立体異性体が記載されている。
1つを他のNR2サブユニット1つと組み合わせて含む受容体(すなわち、NR2A/N
R2B、NR2B/NR2C、またはNR2B/NR2D受容体)を包含する、NR2B
サブユニットを含むNMDA受容体の活性を選択的にモジュレートする化合物に関する。
そのような化合物は、NR2Bを含むNMDA受容体の活性を低下させることができる。
本発明はまた、そのような化合物の治療的使用にも関する。また、開示された化合物の少
なくとも1つを含む医薬製剤も記載される。
化合物を投与することによって、その治療の影響を受けやすい疾患を治療する方法も本明
細書に記載される。そのような疾患としては、限定されるものではないが、パーキンソン
病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、および発作性疾患などの神経
機能障害;情緒障害;うつ病;双極性障害;強迫性障害;ならびに他の不安障害が挙げら
れる。
候群、レット症候群、アンジェルマン症候群、結節性硬化症、ダウン症候群ならびに他の
精神遅滞の形態に苦しむ個体を含むがこれらに限定されない、脳の発達異常によって起こ
る機能障害を発症する個体を治療するために使用することができる。
組成物に関する。組成物は、疾患または障害を治療または予防するのに有用である。本発
明は、医薬的に許容されるプロドラッグ、水和物、塩、立体異性体、またはそれらの混合
物として得られた開示された化合物を包含する。
同様または同等な方法および材料を本発明の実施または試験で使用することができるが、
例示的な方法および材料を次に記載する。本発明の他の特徴、目的、および利点は、説明
および特許請求の範囲から明らかになるであろう。本明細書および添付の特許請求の範囲
において、単数形は、文脈からそうでないことが明確に定められていない限り、その複数
形も包含する。別段の定義がない限り、本明細書で使用される技術的および科学的用語は
すべて、本発明が属する技術分野において通常の技能を有する者が通常理解している意味
と同じ意味をもつ。本明細書に引用されるすべての特許および刊行物は、参照によりその
全体が本明細書に組み込まれる。
本開示では「1つの(a)」および「1つの(an)」という冠詞は、1つのまたは1つ
より多い(すなわち、少なくとも1つの)、冠詞の文法的目的語を指すのに使用される。
例として、「元素(an element)」は1つの元素または1つより多い元素を意味する。
は「または」を意味するのに使用される。
他の置換基(例えば、ヘテロ原子)と結合可能である(が、結合する必要はない)という
意味であると理解される。例えば、置換されていてもよいアルキル基は、完全飽和アルキ
ル鎖(すなわち、純粋な炭化水素)とすることができる。あるいは、同じ置換されていて
もよいアルキル基は、水素と異なる置換基を有することができる。例えば、それは、鎖に
沿っていずれの点においても、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、または本明細書に記載さ
れる他のいずれかの置換基に結合していることが可能である。したがって、「置換されて
いてもよい」という用語は、所与の化学的部分は他の官能基を含む潜在能力を有するが、
いずれかのさらなる官能基を必ずしも有するというわけではないことを意味する。記載さ
れる基の任意選択の置換で使用される好適な置換基としては、限定されるものではないが
、ハロゲン、オキソ、CN、-COOH、-CH2CN、-O-C1~C6アルキル、C
1~C6アルキル、-OC1~C6アルケニル、-OC1~C6アルキニル、-C1~C
6アルケニル、-C1~C6アルキニル、-OH、-OP(O)(OH)2、-OC(O
)C1~C6アルキル、-C(O)C1~C6アルキル、-OC(O)OC1~C6アル
キル、NH2、NH(C1~C6アルキル)、N(C1~C6アルキル)2、-NHC(
O)C1~C6アルキル、-C(O)NHC1~C6アルキル、-S(O)2-C1~C
6アルキル、-S(O)NHC1~C6アルキル、およびS(O)N(C1~C6アルキ
ル)2が挙げられる。
はナフチルなどの単環式または二環式基を含めて、1~2個の芳香族環を有する環式芳香
族炭化水素基を指す。2個の芳香族環を含む場合(二環式など)、アリール基の芳香族環
は単一の点で結合していてもよく(例えば、ビフェニル)、または縮合していてもよい(
例えば、ナフチル)。アリール基は、任意の結合点において1個または複数の置換基、例
えば1~5個の置換基で置換されていてもよい。置換基の例としては、-H、-ハロゲン
、-O-C1~C6アルキル、C1~C6アルキル、-OC1~C6アルケニル、-OC
1~C6アルキニル、-C1~C6アルケニル、-C1~C6アルキニル、-OH、-O
P(O)(OH)2、-OC(O)C1~C6アルキル、-C(O)C1~C6アルキル
、-OC(O)OC1~C6アルキル、NH2、NH(C1~C6アルキル)、N(C1
~C6アルキル)2、-S(O)2-C1~C6アルキル、-S(O)NHC1~C6ア
ルキル、およびS(O)N(C1~C6アルキル)2が挙げられるが、これらに限定され
ない。置換基はそれ自体が置換されていてもよい。さらに、縮合している2個の環を含む
場合、本明細書で定義されたアリール基は不飽和または部分飽和環が完全飽和環と縮合し
ていてもよい。これらのアリール基の環系の例としては、インダニル、インデニル、テト
ラヒドロナフタレニル、およびテトラヒドロベンゾアヌレニルが挙げられる。
る1個または複数の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がCである、5~10個の環原子
を有する1価の単環式芳香族基または多環式芳香族基を意味する。本明細書で定義された
ヘテロアリールは、ヘテロ原子がN、O、またはSから選択される二環式ヘテロ芳香族基
も意味する。芳香族基は独立して、本明細書に記載される置換基の1個または複数で置換
されていてもよい。例としては、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、
ピリミジニル、イミダゾリル、ピラジニル、インドリル、チオフェン-2-yl、キノリ
ル、ベンゾピラニル、チアゾリル、およびそれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定
されない。さらに、縮合している2個の環を含む場合、本明細書で定義されたアリール基
は不飽和または部分飽和環が完全飽和環と縮合していてもよい。これらのヘテロアリール
基の環系の例としては、インドリニル、インドリノニル(indolinonyl)、ジヒドロベン
ゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラン、クロマニル、チオクロマニル、テトラヒドロキ
ノリニル、ジヒドロベンゾチアジン、およびジヒドロベンズオキサニル(dihydrobenzoxa
nyl)が挙げられる。
素を指す。C1~C3アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピルおよびイソプ
ロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
素を指す。C1~C5アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペ
ンチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチル、イソペン
チルおよびネオペンチルが挙げられるが、これらに限定されない。
キル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプ
ロピル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、イソペンチル、ネオペンチル
、およびイソヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
nは整数1~6である。アルキレニル基の好適な例としては、メチレニル、エチレニル、
およびプロピレニルが挙げられる。
指す。「アルケニル」基は、鎖中に少なくとも1個の二重結合を含む。アルケニル基の例
としては、エテニル、プロペニル、n-ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、またはヘ
キセニルが挙げられる。
指す。「アルキニル」基は、鎖中に少なくとも1個の三重結合を含む。アルキニル基の例
としては、エチニル、プロパルギル、n-ブチニル、イソブチニル、ペンチニル、または
ヘキシニルが挙げられる。
個がフッ素、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子で置換されている直鎖または分岐の
飽和炭化水素鎖を指す。本明細書で定義されたハロアルキル基の例としては、限定される
ものではないが、トリフルオロメチル、トリブロモメチル、および1,1,1-トリフル
オロエチルが挙げられる。
とも1個がヒドロキシル基で置換されている直鎖または分岐の飽和炭化水素鎖を指す。
リール基を指し、その連結はアルキル末端に位置している。したがって、ベンジル、フェ
ニルエチル、またはメシチレニルなどの基は、本発明のアルキルアリールの典型的例とな
る。
クロアルキル基の例としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプタニル、シクロオクタニル、ノルボラ
ニル(norboranyl)、ノルボレニル(norborenyl)、ビシクロ[2.2.2]オクタニル
、またはビシクロ[2.2.2]オクテニルが挙げられる。
テロ原子の間で共有されているπ電子(芳香族性)が非局在化していない「ヘテロシクリ
ル」または「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロ環」単環式環;ヘテロシクリル環と
しては、オキセタニル、アゼタジニル(azetadinyl)、テトラヒドロフラニル、ピロリジ
ニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ピラニル、
チオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサリニル(dioxalinyl)、ピペリジニル、
モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルS-オキシド、チオモルホリニルS
-ジオキシド、ピペラジニル、アゼピニル、オキセピニル(oxepinyl)、ジアゼピニル、
トロパニル、およびホモトロパニルが挙げられるが、これらに限定されない。
は大きさおよび性質が異なっても、同一でもよい。例としては、スピロペンタン、スピロ
ヘキサン、スピロヘプタン、スピロオクタン、スピロノナン、またはスピロデカンが挙げ
られる。
も包含する。典型的な「医薬的に許容される塩」としては、例えば、酢酸塩、アムソン酸
塩(4,4-ジアミノスチルベン-2,2-ジスルホン酸塩)、ベンゼンスルホン酸塩、
安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、ブロミド塩、酪酸塩、
カルシウム塩、エデト酸カルシウム塩、カムシル酸塩、炭酸塩、クロリド塩、クエン酸塩
、クラブラン酸、二塩酸塩、エデト酸塩、エディシル酸塩、エストール酸塩、エシル酸塩
、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル
酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩
、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨージド、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン
酸塩、ラウリン酸塩、マグネシウム、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル
酸塩、メチルブロミド塩、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝
酸塩、N-メチルグルカミンアンモニウム塩、3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸塩、オレ
イン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩(1,1-メテン-ビス-2-ヒドロ
キシ-3-ナフトエ酸塩、エインボネート(einbonate)塩)、パントテン酸塩、リン酸
塩/二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、p-トルエン
スルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、ス
ルホサリチル酸塩、スラメート(suramate)塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩
、トシル酸塩、トリエチオジド塩、および吉草酸塩などの水溶性および非水溶性の塩が挙
げられる。
より多いプロトンを有する原子)を指す。金属カチオンの例としては、限定されるもので
はないが、1価の、周期表の金属および半金属が挙げられる。これらの金属カチオンとし
ては、Li、K、Na、Rb、またはCsなどの1価のアルカリ金属、Cu、Au、また
はAgなどの1価の遷移金属が挙げられる。
原子間で同じ結合連結性(bond connectivity)を共有しているが、3次元構造が異なる
1組の化合物を指す。「立体異性体(単数)」という用語はこの1組の化合物のいずれか
のメンバーを指す。
ことができなくなる1組の立体異性体を指す。例えば、cis-およびtrans-二重
結合、二環式環系のendo-およびexo-置換、ならびに相対配置が異なる複数の不
斉中心を含む化合物は、ジアステレオマーであると考えられる。「ジアステレオマー(単
数)」という用語はこの1組の化合物のいずれかのメンバーを指す。提示されたいくつか
の例において、合成経路は、単一のジアステレオマーまたはジアステレオマーの混合物を
生成することができる。これらのジアステレオマーを分離した場合もあれば、波状の結合
を使用して、配置が可変である構造要素を示す場合もある。
立体異性体を指す。「鏡像異性体(単数)」はこの1対の立体異性体の単一メンバーを指
す。「ラセミ」という用語は、1対の鏡像異性体の1:1混合物を指す。
結性が異なり、互いに平衡状態にある1組の化合物を指す。「互変異性体(単数)」はこ
の1組の化合物の単一メンバーである。典型的には、単一の互変異性体が描かれているが
、この単一構造は存在することができる考え得る限りのすべての互変異性体を表すことに
なっていることが理解されよう。例としては、エノール-ケトン互変異性が挙げられる。
ケトンが描かれている場合、エノール形とケトン形は両方とも本発明の一部分であること
が理解されよう。
シ、ブタ、またはサル、チンパンジー、ヒヒもしくはアカゲザルなどの非ヒト霊長類であ
る。
ける疾患を治療または予防するのに有効な量である。
のある器官、または身体のある一部分から別の器官、または身体の別の一部分への薬剤の
運搬または輸送に関与する、液体もしくは固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカ
プセル封入材料などの材料、組成物または媒体を意味する。
改善することを指す。治療することには、障害の治癒、改善、または少なくとも部分的な
回復が含まれる。
意味するために本開示で使用され、疾患、状態、または疾病という用語と同義に使用され
る。
開示された化合物もしくは開示された化合物の医薬的に許容される塩または組成物を対象
に直接投与すること、あるいは対象の身体内において当量の活性化合物を形成することが
できる、化合物のプロドラッグ誘導体もしくは類似体または化合物の医薬的に許容される
塩または組成物を対象に投与することを指す。
えば、加水分解によって)開示された化合物に変換可能な化合物を意味する。さらに、本
明細書で使用されるプロドラッグは、身体中において不活性であるが、身体中において典
型的には消化管からの吸収時または吸収後に活性化合物に変換される薬物である。身体中
におけるプロドラッグの活性化合物への変換は、化学的または生物学的に(すなわち、酵
素を使用して)行われ得る。
SH、SR10、NH2、NHR10およびNHCOR10からなる群から選択される1
個または複数の置換基で置換されている、アリールまたはヘテロアリールである。
0およびNHCOR10からなる群から選択される1個の置換基で置換されているアリー
ルである。
の他の実施形態において、YおよびY’はフッ素である。
H、OR10、CN、NH2、NHR10、N(R10)(R10’)、SH、SR10
、SOR10、SO2R10、SO2NHR10、SO2N(R10)(R10’)、C
ONH2、CONR10、CON(R10)(R10’)で置換されていてもよいフェニ
ルである。
である。
、およびN(R10)(R10’)からなる群から選択される1個または複数の置換基で
置換されている分岐のC1~C5アルキルである。ただし、L1のいずれの炭素にも1個
を超える酸素または窒素は結合していない。
およびN(R10)(R10’)からなる群から選択される1個または複数の置換基で置
換されている直鎖のC1~C5アルキルである。ただし、L1のいずれの炭素にも1個を
超える酸素または窒素は結合していない。
たは分岐のC1~C5アルキルである)に関する。
ニル-である。
キルである。
している。
他の実施形態において、本発明は、式Iの化合物(式中、R1はアリールまたはヘテロ
アリールであり、それらは両方とも、OHおよびハロゲンからなる群から選択される1個
または複数の置換基で置換されていてもよい)に関する。
フェニルである。
ている二環式ヘテロアリールである。
置き換えられていてよい式Iの化合物を包含する。
A、B、C、D、およびEは独立して、NまたはCRxであり;
-------は任意選択の二重結合であり;
XはCHまたはCであり;
UはOHまたはOであり;
YおよびY’は独立して、H、ハロゲン、またはC1~C6アルキルであり;
R3はHであり;
Rxはそれぞれ独立して、H、C1~C6アルキル、ハロゲン、-OH、-NHS(O)
2R10、または-OC1~C6アルキルであり;
L2は結合または(CH2)nであり、ここで、nは1または2である]
の化合物に関する。
A、B、C、D、およびEは独立して、NまたはCRxであり;
-------は任意選択の二重結合であり;
XはCHまたはCであり;
UはOHまたはOであり;
YおよびY’は独立して、H、ハロゲン、またはC1~C6アルキルであり;
R3はHであり;
Rxはそれぞれ独立して、H、C1~C6アルキル、ハロゲン、-OH、-NHS(O)
2R10、または-OC1~C6アルキルであり;
L2は(CH2)nであり、ここで、nは0、1または2である]
を有する。
A、B、C、D、およびEは独立して、NまたはCRxであり;
-------は任意選択の二重結合であり;
XはCHまたはCであり;
UはOHまたはOであり;
YおよびY’は独立して、H、ハロゲン、またはC1~C6アルキルであり;
R3はHであり;
Rxはそれぞれ独立して、H、C1~C6アルキル、ハロゲン、-OH、-NHS(O)
2R10、または-OC1~C6アルキルであり;
L2は結合または(CH2)nであり、ここで、nは1または2である]
を有する。
-------は、A環を部分的または完全に飽和させることが可能な任意選択の二重結
合であり;
Eは独立して、NまたはCRxであり;
TはO、S、NRy、C=O、またはC(Rx)nであり;
VはO、S、N、NRy、C=O、またはC(Rx)nであり;
Wはそれぞれ独立して、O、S、C=O、N、NRyまたはC(Rx)nから選択され;
XはCHまたはCであり;
UはOHまたはOであり;
YおよびY’は独立して、H、ハロゲン、またはC1~C6アルキルであり;
R3はHであり;
Rxはそれぞれ独立して、H、C1~C6アルキル、ハロゲン、-OH、または-OC1
~C6アルキルであり;
RyはHまたはC1~6アルキルであり;
L2は結合または(CH2)nであり;
nはそれぞれ独立して、1または2である]
を有する。
において、本化合物は(R)-鏡像異性体である。他の実施形態において、本化合物は(
S)-鏡像異性体とすることもできる。さらに他の実施形態において、式Iの化合物は(
+)鏡像異性体でも、(-)鏡像異性体でもよい。
aS)-5-フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)
エチル)フェノールまたはその医薬的に許容される塩である。
aS)-5-フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)
エチル)ピリジン-3-オールまたはその医薬的に許容される塩である。
aS)-5-フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)
エチル)ピリジン-3-オールまたはその医薬的に許容される塩である。
-フルオロフェノキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)
-1-ヒドロキシエチル)ピリジン-3-オールまたはその医薬的に許容される塩である
。
-フルオロフェノキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)
-1-ヒドロキシエチル)ピリジン-3-オールまたはその医薬的に許容される塩である
。
-フルオロフェノキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)
-1-ヒドロキシエチル)ピリジン-3-オールまたはその医薬的に許容される塩である
。
2-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-
2(1H)-イル)-1-ヒドロキシエチル)ピリジン-3-オールまたはその医薬的に
許容される塩である。
2-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-
2(1H)-イル)-1-ヒドロキシエチル)ピリジン-3-オールまたはその医薬的に
許容される塩である。
別の態様において、本発明は、対象における神経性疾患、および脳機能異常、および/
または情緒障害を治療する方法を対象にする。いくつかの実施形態において、本方法は、
本明細書に記載される式Iの実施形態のいずれかを含めて、式Iによる化合物の有効量を
、それを必要とする対象に投与することを含む。本方法は、本明細書に記載される式Iの
化合物の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することも含むことができる。
2Bサブユニット1つを他のNR2サブユニット1つと組み合わせて含む受容体(すなわ
ち、NR2A/NR2B、NR2B/NR2C、またはNR2B/NR2D受容体)を包
含する、NR2Bサブユニットを含むNMDA受容体の活性を選択的にモジュレートする
化合物に関する。本開示はまた、そのような化合物の治療的使用にも関する。
的使用は、大うつ病性障害(MDD、またはうつ病)に苦しむ患者を治療するためである
。うつ病は、悲嘆、無希望、または無価値を生活の質および機能する能力を著しく損ねる
程度に長期にわたって経験することである。大うつ病性障害は現在、通常はProzac
、Zoloftおよびより新しい変種などの選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSR
I)で治療されているが、これらの作用剤は有効性が限定されている。さらに重大なのは
、これらの薬物が有効である場合でさえ、その作用発現は4~6週間またはそれ以上遅延
することがあり、その間に患者は自殺の危険性が増大していることである。したがって、
米国食品医薬品局は、自殺の危険性について黒枠警告をすべての抗うつ薬に挿入した。抗
うつの有効性が増大し、作用発現が速くなった新規作用剤が必要とされている。
性側索硬化症、多発性硬化症、または発作性疾患から選択される。
使用は、アルツハイマー病に苦しむ患者を治療するためである。
害、脆弱X症候群、結節性硬化症、ダウン症候群または精神遅滞の他の形態から選択され
る。
。他の不安障害としては、一般的な不安障害、社会不安障害、恐怖症およびパニック障害
が挙げられる。
症は、陽性(幻覚、妄想)、陰性(引きこもり)、および認知(広汎性認知能力低下)の
3つの症状領域を包含する衰弱性精神障害である。統合失調症は、典型的には成人早期に
陽性症状の出現を伴って現れる。しかし、症状の初発後に患者が正常な活動を再開するの
を妨害するのは慢性認知障害であり、大部分が終身の障害に至る。
、NR2Bを含むNMDA受容体の活性をモジュレートする本発明の化合物には他の治療
的使用が多数ある。本発明の化合物は、アルツハイマー病に苦しむ個体を含むがこれらに
限定されない、統合失調症に加えて認知障害に苦しむ個体における認知機能を改善するこ
とができる。そのような化合物はまた、外傷後ストレス症候群の治療においても使用する
ことができる。本発明の化合物は、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化
症、多発性硬化症、および発作性疾患に苦しむ個体を含むがこれらに限定されない、神経
機能障害に苦しむ個体を治療するために使用することができる。本発明の化合物は、双極
性障害、強迫性障害および他の不安障害に苦しむ個体を含むがこれらに限定されない、う
つ病に加えて情緒障害に苦しむ個体を治療するために使用することができる。本発明の化
合物は、自閉症および自閉症スペクトラム障害、脆弱X症候群、結節性硬化症、ダウン症
候群ならびに精神遅滞の他の形態に苦しむ個体を含むがこれらに限定されない、脳の発達
異常によって起こる機能障害を発症する個体を治療するために使用することができる。そ
のような化合物はまた、中枢神経系の感染症、毒物もしくは他の生体異物または自然発生
毒素への曝露に起因する脳機能異常を治療するためにも使用することができる。
塞性痴呆などにおける認知機能不全、または脳卒中もしくは外傷性脳傷害後に発生する認
知機能不全も改善することができ、これらの状態の治療において有用となることがある。
織損傷もしくは熱傷後の痛み、または糖尿病もしくは心血管疾患の随伴疼痛を治療する際
に有用となることがある。
疾患を伴ううつ病を治療する際にも有用となることがある。
を予防するのに有効な量を投与することができる。
。これらの投与方法としては、経口、経鼻、非経口、経皮、皮下、腟内、頬側、直腸内ま
たは局所投与方法などの全身または局所投与が挙げられる。追加の投与方法としては、舌
下、吸入および筋肉内投与が挙げられる。
致する、例えば注射剤、錠剤、坐剤、丸剤、持効性カプセル剤、エリキシル剤、チンキ剤
、乳剤、シロップ剤、散剤、液剤、懸濁剤、エアロゾル剤、口腔内崩壊フィルム剤などの
固形、半固形または液状剤形とすることができる。同様に、それらを静脈内(ボーラスと
注入の両方)、腹腔内、皮下または筋肉内の形、および医薬分野の当業者に周知の形を使
用するすべての形でも投与することができる。
って、本発明の化合物と、a)希釈剤、例えば精製水、水素化もしくは部分水素化植物油
、またはそれらの混合物などのトリグリセリド油、トウモロコシ油、オリーブ油、ヒマワ
リ油、ベニバナ油、EPAもしくはDHA、またはそれらのエステルもしくはトリグリセ
リドまたはそれらの混合物などの魚油、ω-3脂肪酸またはそれらの誘導体、ラクトース
、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、ナトリウム
、サッカリン、グルコースおよび/またはグリシン;b)滑沢剤、例えばシリカ、タルカ
ム、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩、オレイン酸ナトリウム、ス
テアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウ
ム、塩化ナトリウムおよび/またはポリエチレングリコール;錠剤の場合、さらに;c)
望むなら、結合剤、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンのり、ゼラチン、
トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、炭酸マグネ
シウム、グルコースもしくはβ-ラクトースなどの天然糖、コーンシロップ、アカシア、
トラガカントもしくはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ゴム、ワックスならび
に/またはポリビニルピロリドン;d)崩壊剤、例えばデンプン、寒天、メチルセルロー
ス、ベントナイト、キサンタンガム、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡
性混合物;e)吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤;f)Tween 80、Labr
asol、HPMC、DOSS、カプロイル909、labrafac、labrafi
l、peceol、transcutol、capmul MCM、capmul PG
-12、captex 355、gelucire、ビタミンE TGPSまたは他の許
容される乳化剤などの乳化剤または分散剤;ならびに/あるいはg)シクロデキストリン
、ヒドロキシプロピル-シクロデキストリン、PEG400、PEG200などの化合物
の吸収を高める作用剤などの医薬的に許容される担体とを含む。
例えば、開示された化合物を例えば水、生理食塩水、デキストロース水溶液、グリセロー
ル、エタノールなどの医薬的に許容される溶媒に溶解し、またはそれと混合して、それに
よって注射可能な等張液または懸濁液が形成される。アルブミン、カイロミクロン粒子、
または血清タンパク質などのタンパク質を使用して、開示された化合物を可溶化すること
ができる。
リアルキレングリコールを担体として使用して、脂肪乳濁液または懸濁液から調製するこ
とができる。
ステムの形でも投与することができる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミ
ンまたはホスファチジルコリンを含む様々なリン脂質から形成することができる。いくつ
かの実施形態において、米国特許第5,262,564号明細書に記載されているように
、脂質成分のフィルムを薬物の水溶液で水和させて、薬物をカプセル封入している脂質層
を形成する。
よって、開示された化合物を送達することもできる。開示された化合物を標的指向性薬物
担体としての可溶性ポリマーと結合させることもできる。そのようなポリマーとしては、
ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド-
フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパンアミドフェノール、またはパルミトイル残基
で置換されているポリエチレンオキシドポリリジンを挙げることができる。さらに、薬物
の放出制御を達成する際に有用となる生分解性ポリマーの一群、例えばポリ乳酸、ポリε
-カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジ
ヒドロピラン、ポリシアノアクリレート(polycyanoacrylate)およびヒドロゲルの架橋
または両親媒性ブロックコポリマーに開示された化合物を結合させることができる。一実
施形態において、開示された化合物はポリマー、例えば、ポリカルボン酸ポリマーまたは
ポリアクリラート(polyacrylate)に共有結合していない。
射剤は、液体溶液もしくは懸濁液として従来の形で、または注射する前に液体に溶解する
のに適した固体の形で調製することができる。
発明の医薬組成物は、重量または体積で約0.1%~約99%、約5%~約90%、また
は約1%~約20%の開示された化合物を含有することができる。
的状態;治療対象の状態の重症度;投与経路;患者の腎機能または肝機能;ならびに使用
される特定の開示された化合物を含めて、様々な要因に従って選択される。当技術分野に
おける通常の知識を有する医師または獣医は、状態の進行を予防、対抗、または阻止する
のに要する薬物の有効量を容易に判定および処方することができる。
療するのに必要な開示された化合物約0.5mg~約5000mgである。生体内または
試験管内で使用するための組成物は、開示された化合物を約0.5、5、20、50、7
5、100、150、250、500、750、1000、1250、2500、350
0、もしくは5000mg、またはこの投与量一覧中のある量から別の量までの範囲で含
有することができる。一実施形態において、組成物は刻み目をつけることができる錠剤の
形をとる。
ンが関与している神経性疾患、脳機能異常または情緒障害の治療薬または予防薬としての
使用のための本発明の化合物に関する。さらなる実施形態において、本発明は、NR2B
のネガティブアロステリックモジュレーションまたは阻害によって媒介される疾患または
障害の治療における使用のための本発明の化合物に関する。さらなる実施形態において、
疾患または障害は大うつ病性障害、難治性および/または治療抵抗性うつ病である。別の
実施形態において、疾患または障害はADHDである。別の実施形態において、疾患また
は障害は双極性疾患である。別の実施形態において、疾患または障害は外傷後ストレス障
害である。別の実施形態において、疾患または障害は、パーキンソン病(PD)またはア
ルツハイマー病(AD)などの神経変性疾患を伴ううつ病である。別の実施形態において
、疾患または障害は神経因性疼痛、線維筋痛、または末梢神経障害である。
る神経性疾患、脳機能異常または情緒障害の治療薬または予防薬の活性医薬成分としての
本発明の化合物の使用に関する。さらなる実施形態において、本発明は、NR2Bのネガ
ティブアロステリックモジュレーションまたは阻害によって媒介される疾患または障害の
治療薬または予防薬の活性医薬成分としての本発明の化合物の使用に関する。さらなる実
施形態において、疾患または障害は大うつ病性障害、難治性および/または治療抵抗性う
つ病である。別の実施形態において、疾患または障害はADHDである。別の実施形態に
おいて、疾患または障害は双極性疾患である。別の実施形態において、疾患または障害は
外傷後ストレス障害である。別の実施形態において、疾患または障害は、パーキンソン病
(PD)またはアルツハイマー病(AD)などの神経変性疾患を伴ううつ病である。別の
実施形態において、疾患または障害は神経因性疼痛、線維筋痛、または末梢神経障害であ
る。
疾患、脳機能異常または情緒障害の治療薬または予防薬の製造のための本発明の化合物の
使用に関する。さらなる実施形態において、本発明は、NR2Bのネガティブアロステリ
ックモジュレーションまたは阻害によって媒介される疾患または障害の治療薬または予防
薬の製造のための本発明の化合物の使用に関する。さらなる実施形態において、疾患また
は障害は大うつ病性障害、難治性および/または治療抵抗性うつ病である。別の実施形態
において、疾患または障害はADHDである。別の実施形態において、疾患または障害は
双極性疾患である。別の実施形態において、疾患または障害は外傷後ストレス障害である
。別の実施形態において、疾患または障害は、パーキンソン病(PD)およびアルツハイ
マー病(AD)などの神経変性疾患を伴ううつ病である。別の実施形態において、疾患ま
たは障害は神経因性疼痛、線維筋痛、または末梢神経障害である。
疾患、脳機能異常または情緒障害の治療または予防を必要とする対象におけるそのような
治療または予防の方法であって、そのような対象に有効量の本発明の化合物を投与するこ
とを含む方法に関する。一実施形態において、本発明は、対象におけるNR2Bのネガテ
ィブアロステリックモジュレーションまたは阻害によって媒介される疾患または障害の治
療方法であって、対象に治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法に関す
る。さらなる実施形態において、疾患または障害は大うつ病性障害、難治性および/また
は治療抵抗性うつ病である。別の実施形態において、疾患または障害はADHDである。
別の実施形態において、疾患または障害は双極性疾患である。別の実施形態において、疾
患または障害は外傷後ストレス障害である。別の実施形態において、疾患または障害は、
パーキンソン病(PD)およびアルツハイマー病(AD)などの神経変性疾患を伴ううつ
病である。別の実施形態において、疾患または障害は神経因性疼痛、線維筋痛、または末
梢神経障害である。
ションが関与している神経性疾患、脳機能異常もしくは情緒障害の治療もしくは予防に有
効な他の少なくとも1つの活性医薬成分との配合剤として投与することができる。そのよ
うな医薬配合剤は単位剤形の形をとることができ、その単位剤形には、少なくとも1種の
医薬的に許容される担体または希釈剤と共に少なくとも2つの活性成分がそれぞれ所定量
含まれている。あるいは、医薬配合剤は、少なくとも2つの活性成分を別個に含むパッケ
ージ、例えば、少なくとも2つの活性成分の同時または個別投与に適合させたパックまた
はディスペンサー装置の形をとることができ、これらの活性成分は別個に配置されている
。さらなる態様において、本発明はそのような医薬配合剤に関する。
第2の原薬を含む、同時または連続投与用の医薬配合剤に関する。
製剤として本発明の化合物および他の少なくとも1種の治療剤を含む製品を提供する。一
実施形態において、療法は、NR2Bのモジュレーションが関与している疾患または状態
の治療である。
提供する。場合によって、医薬組成物は、上述のように医薬的に許容される賦形剤を含ん
でもよい。
医薬組成物の少なくとも1つが本発明の化合物を含有するキットを提供する。一実施形態
において、キットは、容器、分割式ボトル、または分割式ホイルパケットなど、前記組成
物を別々に保持する手段を含む。そのようなキットの一例は、錠剤、カプセル剤などの包
装に典型的に使用されるブリスター包装である。本発明のキットは、異なる剤形、例えば
経口および非経口の剤形を投与するため、別々の組成物を異なる投与間隔で投与するため
、または別々の組成物を互いに対して漸増するために使用することができる。服薬遵守を
援助するために、本発明のキットは典型的には投与の説明書を備える。
業者が製造および/または製剤化することができる。さらに、本発明の化合物と他の治療
剤を(i)組合せ製品を医師に引き渡す前に(例えば、本発明の化合物および他の治療剤
を含むキットの場合);(ii)投与直前に医師自身によって(または医師の指導の下に
);(iii)患者自身において、例えば本発明の化合物と他の治療剤の連続投与時に、
併用療法にまとめることができる。したがって、本発明は、NR2Bのモジュレーション
が関与している疾患または状態の治療における使用のための本発明の作用剤であって、医
薬が別の治療剤との投与のために調製される、作用剤を提供する。本発明はまた、NR2
Bのモジュレーションが関与している疾患または状態を治療するための別の治療剤の使用
であって、医薬が本発明の化合物と投与される、使用も提供する。
方法における使用のための本発明の化合物であって、別の治療剤との投与のために調製さ
れる、化合物も提供する。本発明はまた、NR2Bのモジュレーションが関与している疾
患または状態を治療する方法における使用のための別の治療剤であって、本発明の化合物
との投与のために調製される、治療剤も提供する。本発明はまた、NR2Bのモジュレー
ションが関与している疾患または状態を治療する方法における使用のための本発明の化合
物であって、別の治療剤と共に投与される、化合物も提供する。本発明はまた、NR2B
のモジュレーションが関与している疾患または状態を治療する方法における使用のための
別の治療剤であって、本発明の化合物と共に投与される、治療剤も提供する。
ための本発明の作用剤の使用であって、患者が以前に(例えば、24時間以内に)別の治
療剤で治療されている、使用も提供する。本発明はまた、NR2Bのモジュレーションが
関与している疾患または状態を治療するための別の治療剤の使用であって、患者が以前に
(例えば、24時間以内に)本発明の化合物で治療されている、使用も提供する。
治療剤が下記から選択される、化合物に関する。
(a)リチウム;
(b)アンフェタミンおよびデキストロアンフェタミン(Adderall(商標))ま
たはメチルフェニデート(Ritalin(商標))などの刺激薬;
(c)ドネペジル(Aricept(商標))、リバスチグミン(Exelon(商標)
)およびガランタミン(Razadyne(商標))などのアセチルコリンエステラーゼ
阻害薬;
(d)シタロプラム(Celexa(商標))、フルオキセチン(Prozac(商標)
)、パロキセチン(Paxil(商標))、セルトラリン(Zoloft(商標))、ト
ラゾドン(Desyrel(商標))などの気分の落ち込みおよび易怒性のための抗うつ
薬、ならびにアミトリプチリン(Elavil(商標))などの三環式抗うつ薬;
(e)ロラゼパム(Ativan(商標))およびオキサゼパム(Serax(商標))
などの、不安、不穏状態、言葉による破壊的行動(verbally disruptive behavior)およ
び抵抗のための抗不安薬;
(f)アリピプラゾール(Abilify(商標))、クロザピン(Clozaril(
商標))、ハロペリドール(Haldol(商標))、オランザピン(Zyprexa(
商標))、クエチアピン(Seroquel(商標))、リスペリドン(リスパダール(
商標))およびジプラシドン(Geodon(商標))などの、幻覚、妄想、攻撃、激越
、敵意および非協調性のための抗精神病薬;
(g)カルバマゼピン(Tegretol(商標))およびジバルプロエクス(Depa
kote(商標))などの気分安定剤;
(h)プレガバリン;
(i)ガバペンチン(Neurontin(商標));
(j)L-DOPA、プラミペキソール(ミラペックス(Mirapex)(商標))お
よびロピニロール(Requip(商標))などのドーパミンアゴニスト;
(k)アヘン剤および非アヘン剤を含む、鎮痛薬;
(k)カルビドパ;
(l)スマトリプタン(Imitrex(商標))およびゾルミトリプタン(Zomig
(商標))などのトリプタン;
(m)ニコチン性α-7アゴニスト;
(n)mGluR5アンタゴニスト;
(o)H3アゴニスト;
(p)アミロイド療法ワクチン;ならびに
(q)化学療法剤。
ルを作製する方法
式I、式Ia、式Ib、式Ic、および式IdのN-アルキルアリール-5-オキシア
リール-オクタヒドロ-シクロペンタ[c]ピロール誘導体を作製するのに有用な合成経
路の例を以下の実施例に記載し、以下のスキームに概括する。
を範囲または趣旨において本明細書に記載される具体的な手順に限定するものと解釈され
るべきでない。実施例は特定の実施形態を例示するために提供されており、それらによっ
て本開示の範囲の限定を意図するものではないことを理解されたい。さらに、本開示の趣
旨および/または添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、当業者の念頭に浮かび得
る様々な他の実施形態、それらの変更形態、および等価形態を実施できることも理解され
たい。
ルなメソ化合物になる。しかし、基間には記載されている相対立体化学がある。例えば、
(2-((3aR,5s,6aS)-5-(3,4-ジフルオロフェノキシ)ヘキサヒド
ロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-1-(4-ヒドロキシフェニル)
エタノン)は、絶対配置の呼称で表示されたコア構造を有する。この命名法を用いて、架
頭水素に対するアリールエーテルの相対配置を記述する。この例において、置換基は二環
式系の大きい方のピロリジン環に対してエキソである。逆に、(1-(4-ヒドロキシフ
ェニル)-2-((3aR,5r,6aS)-5-(4-メトキシフェノキシ)ヘキサヒ
ドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)エタノン)は反対の配置を示し、
酸素置換基はピロリジン環に対してエンドであり、架頭水素の反対側にある。複数の立体
異性体が存在する場合、すべて本発明の範囲内に包含されることは理解されよう。
混合物の合成を示すために指示子「rac」が使用される。単一の鏡像異性体はこの混合
物から分離することができ、本発明の範囲内に包含されることは理解されよう。
方法A
機器:Agilent 1290 Infinity
カラム:Kinetex C18(50mm×2.1mm×1.7μm)
移動相(A):水中の0.01%TFA
移動相(B):アセトニトリル
流速:0.3mL/分
方法B
機器:Waters 2695
カラム:Eclipse XDB-C18(150mm×4.6mm×3.5μm)
移動相(A):0.01% NH4OH
移動相(B):アセトニトリル
流速:1.0mL/分
方法C
機器:Waters 2695
カラム:Zorbax XDB C18(150mm×4.6mm×3.5μm)
移動相(A):0.01%NH4OH
移動相(B):アセトニトリル
流速:1.0mL/分
方法D
機器:Waters 2695
カラム:Accentis Express(50mm×4.6mm×2.7μm)
移動相(A):水中の0.01%ギ酸
移動相(B):アセトニトリル
流速:0.5mL/分
方法E
機器:Agilent 1290 Infinity
カラム:Zorbax Eclipse Plus C18 RRHD(50mm×2.
1mm×1.8μm)
移動相(A):水中の0.01%TFA
移動相(B):アセトニトリル
流速:0.3mL/分
方法F
機器:Waters 2695
カラム:Gemini(50mm×3mm×3μm)
移動相(A):水中の0.01%ギ酸
移動相(B):アセトニトリル
流速:0.5mL/分
方法G
機器:Waters 2695
カラム:Gemini C18(50mm×3.0mm×3μm)
移動相(A):水中の0.01%TFA
移動相(B):アセトニトリル
流速:0.5mL/分
方法H
機器:Waters 2695
カラム:XTERRA C18(250mm×4.6mm×5μm)
移動相(A):水中のアンモニア
移動相(B):アセトニトリル
流速:1.0mL/分
方法I
機器:Agilent 1290 Infinity
カラム:Kinetex C18(50mm×2.1mm×2.6μm)
移動相(A):水中の0.01%酢酸
移動相(B):アセトニトリル
流速:0.3mL/分
方法J
機器:Agilent 1290 Infinity
カラム:Kinetex C18(100mm×4.6mm×2.1μm)
移動相(A):水中の0.01%TFA
移動相(B):アセトニトリル
流速:0.7mL/分
方法K
機器:Agilent 1290 Infinity
カラム:Kinetex C18(100mm×4.6mm×2.6μm)
移動相(A):水中の0.01%TFA
移動相(B):アセトニトリル
流速:0.7mL/分
方法L
機器:Agilent 1290 Infinity
カラム:Denali C18(50mm×2.1m×5μm)
移動相(A):0.01%NH4OH
移動相(B):アセトニトリル
流速:0.7mL/分
方法M
機器:Agilent 1290 Infinity
カラム:Zorbax RRHD C18(50mm×2.1mm×1.8μm)
移動相(A):水中の0.01%酢酸
移動相(B):アセトニトリル
流速:0.3mL/分
方法N
機器:Waters 2695
カラム:Xbridge C18(250mm×4.6mm×5μm)
移動相(A):水中の0.01%TFA
移動相(B):アセトニトリル
流速:1.0mL/分
方法O
機器:Waters 2695
カラム:Ascentis Express C18(50mm×2.1mm×2.7μ
m)
移動相(A):水中の0.01%ギ酸
移動相(B):アセトニトリル
流速:0.5mL/分
方法P
機器:Agilent 1290 Infinity
カラム:Kinetex C18(50mm×2.1mm×1.7μm)
移動相(A):水
移動相(B):アセトニトリル
流速:0.3mL/分
方法Q
機器:Agilent 1290 Infinity
カラム:Kinetex C18(50mm×2.1mm×1.7μm)
移動相(A):水中の5mM酢酸アンモニウム
移動相(B):アセトニトリル
流速:0.3mL/分
方法R
機器:Waters Acquity SDS
ランタイム:5.20分
カラム:ACQUITY UPLC BEH C18、130Å、1.7μm、2.1m
m×50mm -50℃
移動相(A):水+0.1%ギ酸
移動相(B):アセトニトリル+0.1%ギ酸
方法S
分取SFC
カラム:AD-H 250×21mm
流速:1分当たり80g
共溶媒:35%EtOH 10mM NH4OH 検出:207nm
ABPR 100
[実施例1]
)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-1-ヒドロキシエチ
ル)フェノールの調製
開第2014048865号パンフレットまたは国際公開第2013091539号パン
フレットに基づいて合成することもできる。
(3aR,5r,6aS)-ベンジル5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピ
ロール-2(1H)-カルボキシレートの調製
(1H)-カルボキシレート(9.5g、36.63mmol)のエタノール(300m
L)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(11.8g、310.52mmol)を0℃で添
加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、濃縮した。残留物を水(300mL)で希釈
し、ジクロロメタン(500mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウ
ムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物をキラルHPLCカラムクロマトグラフィー(分
析条件:カラム:CHIRALPAK IA(250mm×4.6mm×5μm)、移動
相:n-ヘキサン:エタノール中の0.1%DEA(50:50)、流速:1.0mL/
分)で精製して、表題化合物(3aR,5r,6aS)-ベンジル5-ヒドロキシヘキサ
ヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(7.2g、収率7
5%、主要異性体2)を白色固体として得た。計算値M+H:262.32;実測値M+
H:262.1。
ヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(0.65g、収率
6.8%)も無色液体として単離した。
0mL)中のジアステレオマーの混合物(42g、16.09mmol)に、酢酸エチル
(180mL)を少量ずつ添加した。混合物を撹拌しながら、固体のすべてが溶解するま
で同じ温度で加熱した。次いで、混合物を75℃で初期の体積の3分の1まで濃縮し、基
準品をシードとして添加し、室温で15時間維持して、再結晶した。結晶化した生成物を
濾過し、ヘキサン(200mL)中の20%酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、表題化合物
2(36g、キラル純度98.5%)を白色固体として得た。上記の条件を用いて、この
物質を再び酢酸エチル-ヘキサンから再結晶して、表題化合物(3aR,5r,6aS)
-ベンジル5-ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カル
ボキシレート(34g、キラル純度99.5%)を白色固体として得た。
(3aR,5s,6aS)-ベンジル5-(3,4-ジフルオロフェノキシ)ヘキサヒド
ロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレートの調製
[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(0.6g、2.298mmol)のテ
トラヒドロフラン(20mL)溶液に、3,4-ジフルオロフェノール(0.6g、4.
59mmol)、トリフェニルホスフィン(0.66g、2.528mmol)およびア
ゾジカルボン酸ジエチル(0.54mL、3.44mmol)を添加した。反応混合物を
室温で18時間撹拌し、濃縮した。次いで、ヘキサン中の20~25%酢酸エチルを使用
して、粗製物をコンビフラッシュ精製器で精製して、表題化合物(3aR,5s,6aS
)-ベンジル5-(3,4-ジフルオロフェノキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピ
ロール-2(1H)-カルボキシレート(0.34g、収率39.67%)を淡黄色液体
として得た。計算値M+H:374.39;実測値M+H:374.2。
(3aR,5s,6aS)-5-(3,4-ジフルオロフェノキシ)オクタヒドロシクロ
ペンタ[c]ピロールの調製
ドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(0.34g、0.9
11mmol)のエタノール(5mL)溶液に、10%Pd/C(0.1g、50%湿潤
)を添加した。反応混合物を水素雰囲気下に室温で3時間撹拌した。懸濁液をセライトで
濾過し、濾過床をメタノールで洗浄した。濾液を合わせ、濃縮して、表題化合物(3aR
,5s,6aS)-5-(3,4-ジフルオロフェノキシ)オクタヒドロシクロペンタ[
c]ピロール(0.2g、粗製物)を無色液体として得た。計算値M+H:240.26
;実測値M+H:240.1。
2-((3aR,5s,6aS)-5-(3,4-ジフルオロフェノキシ)ヘキサヒドロ
シクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-1-(4-ヒドロキシフェニル)エ
タノンの調製
ロペンタ[c]ピロール(0.2g、0.878mmol)のアセトニトリル(10mL
)溶液に、炭酸カリウム(0.36g、2.63mmol)と、続いて2-ブロモ-1-
(4-ヒドロキシフェニル)エタノン(0.18g、0.878mmol)を添加した。
得られた懸濁液を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。ジクロ
ロメタン中の3%メタノールを使用して、粗製物をコンビフラッシュ精製器で精製して、
表題化合物2-((3aR,5s,6aS)-5-(3,4-ジフルオロフェノキシ)ヘ
キサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-1-(4-ヒドロキシフ
ェニル)エタノン(0.28g、収率85.36%)を白色固体として得た。計算値M+
H:374.39;実測値M+H:374.2。
rac-4-(2-((3aR,5s,6aS)-5-(3,4-ジフルオロフェノキシ
)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-1-ヒドロキシエチ
ル)フェノールの調製
ロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-1-(4-ヒドロキシフェニル)
エタノン(0.25g、0.672mmol)のエタノール(5mL)溶液に、0℃で水
素化ホウ素ナトリウム(0.25g、6.72mmol))を添加した。反応混合物を室
温で3時間撹拌し、濃縮した。残留物を水(50mL)で希釈し、ジクロロメタン(10
0mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮
した。ジクロロメタン中の4%メタノールを使用して、粗製物をコンビフラッシュ精製器
で精製して、表題化合物rac-4-(2-((3aR,5s,6aS)-5-(3,4
-ジフルオロフェノキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル
)-1-ヒドロキシエチル)フェノール(0.12g、収率48.0%)を白色固体とし
て得た。計算値M+H:376.41;実測値M+H:376.2。
[実施例2]
上記ステップ4における使用のための代替α-ハロケトンを以下の方法で調製した。
5-ヒドロキシピコリノイルクロリドの調製
L)懸濁液および触媒N,N-ジメチルホルムアミド(0.2mL)に、0℃で塩化オキ
サリル(1.25mL、14.37mmol)をゆっくりと添加し、得られた懸濁液を室
温まで温め、16時間還流した。混合物を室温まで放冷し、真空下で濃縮して、表題化合
物5-ヒドロキシピコリノイルクロリド(1.1g、粗製物)を得て、それ以上精製せず
にそのまま次のステップに用いた。
2-ブロモ-1-(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)エタノンの調製
ピコリノイルクロリド(1.1g、7.18mmol、粗製物)の懸濁液に、0℃でトリ
メチルシリルジアゾメタン(9.5mL、19.04mmol、ヘキサン中2M)をゆっ
くり添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、臭化水素
酸水溶液(47%、3mL、19.04mmol)を添加した。反応混合物を室温まで温
め、2時間撹拌した。形成した固体を濾過し、ジクロロメタン、ジエチルエーテルで洗浄
し、乾燥させて、表題化合物2-ブロモ-1-(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)エ
タノン(0.6g、粗製物)を薄茶色固体として得た。計算値M+H:215.96;実
測値M+H:216.0。
[実施例3]
ニル)エタノン(2.0g、12.98mmol)の懸濁液に、0℃で酢酸中33%臭化
水素酸20mL中の臭素(0.53mL、10.389mmol)の溶液を添加し、同じ
温度で3時間撹拌した。反応混合物を氷水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(100
mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し
た。粗製物を、ヘキサン中の3%酢酸エチルを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製して、表題化合物2-ブロモ-1-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル
)エタノン(1.5g、収率49.66%)を白色固体として得た。計算値M+H:23
2.95;実測値M+H:233.0。
[実施例4]
:
6-ブロモ-2-フルオロピリジン-3-オールの調製
)および酢酸ナトリウム(0.72g、8.842mmol)の溶液に、0℃で臭素(0
.23mL、8.842mmol)を添加し、反応混合物を室温で4時間撹拌した。溶液
を氷に注ぎ込み、2N水酸化ナトリウム溶液を用いて、pHを6に調整し、酢酸エチル(
50mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃
縮して、粗生成物を得た。それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%酢酸エチ
ル/ヘキサン)で精製して、表題化合物6-ブロモ-2-フルオロピリジン-3-オール
(0.5g、収率30%)を無色液体として得た。計算値(M+H):193;実測値(
M+1):193.9。
6-ブロモ-2-フルオロ-3-((トリイソプロピルシリル)オキシ)ピリジンの調製
テトラヒドロフラン(20mL)溶液に、トリエチルアミン(0.54mL、3.906
mmol)を添加し、反応混合物を0℃に冷却した。クロロトリイソプロピルシラン(0
.73mL、3.385mmol)を滴下し、溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物
を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、
無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。それをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、表題化合物6-ブロ
モ-2-フルオロ-3-((トリイソプロピルシリル)オキシ)ピリジン(0.8g、収
率87%)を無色液体として得た。計算値(M+H):348.07;実測値(M+1)
:348.1。
6-(1-エトキシビニル)-2-フルオロ-3-((トリイソプロピルシリル)オキシ
)ピリジンの調製
ピリジン(0.4g、1.148mmol)およびトリブチル(1-エトキシビニル)ス
タンナン(0.43mL、1.263mmol)の溶液に、アルゴンを10分間パージし
た。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を添加し、反応混合物を1
00℃で18時間加熱した。溶液をセライトで濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物6-
(1-エトキシビニル)-2-フルオロ-3-((トリイソプロピルシリル)オキシ)ピ
リジン(0.36g、粗製物)を茶色がかったゴムとして得た。計算値(M+H):34
0.5;実測値(M+1):340.2。
2-ブロモ-1-(6-フルオロ-5-ヒドロキシピリジン-2-イル)エタノンの調製
)-2-フルオロ-3-((トリイソプロピルシリル)オキシ)ピリジン(8.46g、
24.93mmol)の溶液に、N-ブロモコハク酸イミドを添加し、反応混合物を室温
で1.5時間撹拌した。反応混合物を水(150mL)で希釈し、酢酸エチル(300m
L×2)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して
、粗生成物を得た。それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(40%酢酸エチル/ヘ
キサン)で精製して、表題化合物2-ブロモ-1-(6-フルオロ-5-ヒドロキシピリ
ジン-2-イル)エタノン(5.5g、収率95%)を茶色がかったゴムとして得た。計
算値(M+H):235.02;実測値(M+1):235.9。
調製した。
配置をもつ化合物を生成することもできる。
[実施例6]
ロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレートの調製
[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(1.7g、6.51mmol)のテト
ラヒドロフラン(12mL)溶液に、4-メトキシフェノール(0.81g、6.51m
mol)、トリフェニルホスフィン(1.87g、7.16mmol)およびアゾジカル
ボン酸ジエチル(1.53mL、9.76mmol)を添加した。反応混合物をマイクロ
波にて60℃で2時間加熱し、濃縮した。次いで、ジクロロメタン中の15%酢酸エチル
を使用して、粗製物をコンビフラッシュ精製器で精製して、表題化合物17の(3aR,
5r,6aS)-ベンジル5-(4-メトキシフェノキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[
c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(1.02g、収率42.0%)を茶色が
かった液体として得た。計算値M+H:368.44;実測値M+H:368.2。
た方法で、17を合成して、1-(4-ヒドロキシフェニル)-2-((3aR,5r,
6aS)-5-(4-メトキシフェノキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-
2(1H)-イル)エタノンおよびrac-4-(1-ヒドロキシ-2-((3aR,5
r,6aS)-5-(4-メトキシフェノキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロー
ル-2(1H)-イル)エチル)フェノール(表2)を得ることができる。これらの手順
で調製された追加の化合物を表2に記載する。
イル)オキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-1-ヒ
ドロキシエチル)フェノールの調製
代替の合成経路を使用して、他の例を調製した。
(3aR,5s,6aS)-ベンジル5-((メチルスルホニル)オキシ)ヘキサヒドロ
シクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレートの調製
ピロール-2(1H)-カルボキシレート(3.1g、11.87mmol)のジクロロ
メタン(30mL)溶液に、室温でトリエチルアミン(3mL、23.74mmol)を
添加した。反応混合物を0℃に冷却し、塩化メタンスルホニル(2.03g、17.82
mmol)をゆっくりと添加した。得られた混合物を室温まで温め、3時間撹拌した。溶
液を飽和塩化アンモニウム溶液(25mL)でクエンチし、ジクロロメタン(200mL
×3)で抽出した。抽出液を合わせ、塩水溶液(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物(3aR,5s,6aS)-ベンジル5-
((メチルスルホニル)オキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)
-カルボキシレート(3g、75%)を無色液体として得た。計算値M+H:340.4
1;実測値M+H:340.1。
(3aR,5s,6aS)-ベンジル5-(2-フルオロピリジン)ヘキサヒドロシクロ
ペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレートの調製
ロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(0.7g、2.064
mmol)のアセトニトリル(15mL)溶液に、2-フルオロピリジン-3-オール(
0.349g、3.097mmol)および炭酸セシウム(1.353g、4.128m
mol)を室温で添加し、反応混合物を80℃で4時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、
残留物を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(200mL×2)で抽出した。有機層
を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。ヘキサン中の20~25%
酢酸エチルを使用して、粗製物をコンビフラッシュ精製器で精製して、表題化合物(3a
R,5s,6aS)-ベンジル5-(2-フルオロピリジン)ヘキサヒドロシクロペンタ
[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(0.8g、粗製物)を淡黄色液体とし
て得た。計算値M+H:357.16;実測値M+H:357.2。
(3aR,5s,6aS)-5-((2-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)オクタ
ヒドロシクロペンタ[c]ピロールの調製
ロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(0.8g、1.40mmol
)のエタノール(40mL)溶液に、10%Pd/C(50%湿潤)(0.4g)を添加
し、反応混合物を水素雰囲気下に室温で3時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し
、メタノールで洗浄した。濾液を合わせ、濃縮し、乾燥して、表題化合物(3aR,5s
,6aS)-5-((2-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)オクタヒドロシクロペ
ンタ[c]ピロール(0.4g、粗製物)を無色液体として得た。計算値M+H:223
.26;実測値M+H:223.3。
2-((3aR,5s,6aS)-5-((2-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)
ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-1-(4-ヒドロキシ
フェニル)エタノンの調製
タヒドロシクロペンタ[c]ピロール(0.3g、1.35mmol)のアセトニトリル
(10mL)溶液に、トリエチルアミン(0.58mL、4.053mmol)と、続い
て2-ブロモ-1-(4-ヒドロキシフェニル)エタノン(0.232g、1.081m
mol)を添加し、得られた懸濁液を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留
物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機層を合わ
せ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。ジクロロメタン中の2~3%メタ
ノールを使用して、粗製物をコンビフラッシュ精製器で精製して、表題化合物2-((3
aR,5s,6aS)-5-((2-フルオロピリジン-3-イル)オキシ)ヘキサヒド
ロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-1-(4-ヒドロキシフェニル)
エタノン(0.13g、収率27%)を白色固体として得た。計算値M+H:357.4
;実測値M+H:357.2。
rac-4-(2-((3aR,5s,6aS)-5-(2-フルオロピリジン-3-イ
ル)オキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-1-ヒドロ
キシエチル)フェノールの調製
)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-1-(4-ヒドロキ
シフェニル)エタノン(0.15g、0.421mmol)のメタノール(10mL)溶
液に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(0.15g、4.21mmol)を添加し、懸濁
液を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物を水(50mL)で希釈し、
ジクロロメタン(100mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで
脱水し、濾過し、濃縮した。ジクロロメタン中の4%メタノールを使用して、粗製物をコ
ンビフラッシュ精製器で精製して、表題化合物4-(2-((3aR,5s,6aS)-
5-(2-フルオロピリジン-3-イル)オキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロー
ル-2(1H)-イル)-1-ヒドロキシエチル)フェノール(0.10g、収率66.
0%)を白色固体として得た。計算値M+H:359.41;実測値M+H:359.2
。
[実施例8]
サヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ピリジン-3-オー
ルの調製
ベンジル(3aR,5s,6aS)-5-フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピ
ロール-2(1H)-カルボキシレートの調製
600mLのアセトニトリル中のベンジル(3aR,5r,6aS)-5((メチルス
ルホニル)オキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシ
レート(30.35g、90mmol)の撹拌した溶液に、フェノール(9.27g、9
8mmol)および炭酸セシウム(58.3g、179mmol)を添加した。混合物を
65℃で2時間加熱しながら撹拌し、セライトパッドで濾過した。セライトをアセトニト
リルで洗浄した。濾液を合わせ、濃縮した。残留物をヘプタン/酢酸エチルで溶離するシ
リカゲルクロマトグラフィーに2回かけて、20.15g(67%)のベンジル(3aR
,5s,6aS)-5-フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H
)-カルボキシレートを得た。LCMS[M+H]+ 338.3、1.35分、方法R
。
(3aR,5s,6aS)-5-フェノキシオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロールの
調製
700mLのエタノール中のベンジル(3aR,5s,6aS)-5-フェノキシヘキ
サヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(20.08g、
59.6mmol)の撹拌した懸濁液に、2.9gの10%炭素担持パラジウム(湿潤デ
グサタイプ)を添加した。混合物を脱気し、パージし、1気圧の水素ガスに1時間曝露し
た。10%炭素担持パラジウムをさらに2.7g添加し、反応混合物を1時間撹拌した。
触媒を湿潤エタノールの助けによって濾過し、濾液を濃縮して、12.23g(100%
)の(3aR,5s,6aS)-5-フェノキシオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロー
ルを得た。LCMS[M+H]+ 204.3、0.84分、方法R。
1-(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)-2-((3aR,5s,6aS)-5-フ
ェノキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)エタン-1-オ
ンの調製
独立した2つの溶液、30mLのDMF中の2-ブロモ-1-(5-ヒドロキシピリジ
ン-2-イル)エタン-1-オン(8.75g、29.6mmol)の溶液と40mLの
DMF/2-メチルテトラヒドロフラン(1:3)中の(3aR,5s,6aS)-5-
フェノキシオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール(8.22g、40.5mmol)
の溶液とを、20mLの2-メチルテトラヒドロフラン中のトリエチルアミン(3.09
mL、22.18mmol)の撹拌した溶液に別々に同じ速度で氷浴中で1時間かけて添
加した。添加を開始してから1.5時間撹拌した後、反応混合物を飽和リン酸二水素カリ
ウム溶液でクエンチした。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾
燥し(Na2SO4)、酢酸エチル-エタノールの助けによってフロリジルパッドで濾過
し、濃縮して、オレンジ油を得た。油をジクロロメタン-酢酸エチル-EtOHで溶離す
るシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。
N2SO4)、酢酸エチル-EtOHの助けによってフロリジルパッドで濾過した。有機
溶液を結晶化が認められるまで濃縮した。固体を濾過で回収し、乾燥した。合わせて、7
.19g(72%)の1-(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)-2-((3aR,5
s,6aS)-5-フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-
イル)エタン-1-オンが得られた。LCMS[M+H]+ 339.3、1.13分、
方法R。
6-((S)-1-ヒドロキシ-2-((3aR,5R,6aS)-5-フェノキシヘキ
サヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ピリジン-3-オー
ルの調製
100mLのDMF中の1-(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)-2-((3aR
,5s,6aS)-5-フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H
)-イル)エタン-1-オン(7.19g、21.27mmol)およびRuCl(p-
シメン)[(S,S)-TsDPEN](0.541g、0.851mmol)の撹拌し
、窒素フラッシュした溶液に、ギ酸(4.01mL、106mmol)およびトリエチル
アミン(5.94mL、42.5mmol)の溶液を添加した。反応混合物を室温で終夜
撹拌した。反応物をNaHCO3水溶液でクエンチした。酢酸エチルを添加し、有機相を
塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過した。濾液を、酢酸エチル-エタノールの
助けによってフロリジルパッドに通し、濃縮した。次いで、残留物を、MeOH-DCM
で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、結晶化が認められるまで濃縮した。固
体を濾過で回収し、ヘプタン、エーテルで洗浄し、乾燥した。濾液の濃縮によって、別の
産物が得られた。それを合わせて、5.15gの6-((S)-1-ヒドロキシ-2-(
(3aR,5R,6aS)-5-フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-
2(1H)-イル)エチル)ピリジン-3-オールを固体として得た。固体を分取SFC
(方法S)でさらに精製した。得られたメタノール溶液を400mgのSi-トリアミン
捕捉剤試薬で8時間にわたって処理し、濾過し、濃縮して、4.07g(80%)の6-
((S)-1-ヒドロキシ-2-((3aR,5R,6aS)-5-フェノキシヘキサヒ
ドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ピリジン-3-オールを
得た。純度は>98%であり、ルテニウムレベルは54ppmであることがわかった。1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.66 (dt, J=12.75, 4.75 Hz, 2 H) 1.83 - 1.94 (m,
2 H) 2.30 (dt, J=8.74, 6.69 Hz, 2 H) 2.52 - 2.60 (m, 4 H) 2.65 (dd, J=12.10, 5.0
1 Hz, 1 H) 4.60 (dd, J=7.34, 5.14 Hz, 1 H) 4.80 (五重線, J=4.62 Hz, 1 H) 4.99 (b
r s, 1 H) 6.82 - 6.91 (m, 3 H) 7.13 (dd, J=8.56, 2.81 Hz, 1 H) 7.23 - 7.31 (m, 3
H) 8.03 (d, J=2.45 Hz, 1 H) 9.67 (br s, 1 H); LCMS[M+H]+ 341.4
、0.91分、方法R。
サヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ピリジン-3-オー
ルの調製
6-((R)-1-ヒドロキシ-2-((3aR,5S,6aS)-5-フェノキシヘキ
サヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)ピリジン-3-オー
ルの調製
15mLのDMF中の1-(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)-2-((3aR,
5s,6aS)-5-フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)
-イル)エタン-1-オン(0.20g、0.59mmol)およびRuCl(p-シメ
ン)[(R,R)-TsDPEN](0.015g、0.024mmol)の撹拌し、窒
素フラッシュした溶液に、ギ酸(0.112mL、2.96mmol)およびTEA(0
.165mL、1.18mmol)の溶液を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した
。反応物をNaHCO3水溶液でクエンチした。酢酸エチルを添加し、有機相を塩水で洗
浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過した。濾液を、酢酸エチル-エタノールの助けによ
ってフロリジルパッドに通し、濃縮した。残留物を分取SFC(方法S)で精製して、7
1mg(35%)の6-((R)-1-ヒドロキシ-2-((3aR,5S,6aS)-
5-フェノキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)
ピリジン-3-オールを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.68 (s, 1H), 8.02 (d,
J = 2.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.20 (m, 3H), 7.13 (dd, J = 2.8, 8.5 Hz, 1H), 6.97 - 6.7
6 (m, 3H), 5.00 (s, 1H), 4.81 (p, J = 4.6 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 2.7
9 - 2.44 (m, 5H), 2.44 - 2.18 (m, 2H), 2.04 - 1.79 (m, 2H), 1.66 (dt, J = 4.6, 1
2.7 Hz, 2H); LCMS[M+H]+ 341.3、0.92分、方法R。
[実施例10]
サヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-1-ヒドロキシエチル)ピ
リジン-3-オールの調製
ベンジル(3aR,5s,6aS)-5-(2-フルオロフェノキシ)ヘキサヒドロシク
ロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレートの調製
L)懸濁液に、2-フルオロフェノール(7.89mL、88mmol)を添加した。反
応混合物を室温で15分間撹拌し、次いでこれに、固体のベンジル(3aR,5r,6a
S)-5-((メチルスルホニル)オキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-
2(1H)-カルボキシレート(30g、88mmol)を添加した。懸濁液を室温で1
0分間撹拌し、60℃で終夜加熱し、次いでさらに6時間加熱した。反応物を追加のアセ
トニトリル(200mL)で希釈し、終夜加熱した。懸濁液を室温まで放冷し、セライト
プラグで濾過した。濾液を部分蒸発させ、EtOAc(200mL)および水(200m
L)で希釈した。有機層を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し
、濃縮した。残留物を750gのRedisepカラムに充填し、n-ヘプタン:EtO
Acグラジエント(0~40%)で溶離した。画分を回収し、合わせ、蒸発させて、淡黄
色油を得た。それを静置すると、結晶化して、ベンジル(3aR,5s,6aS)-5-
(2-フルオロフェノキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カ
ルボキシレート(22.6g;収率72%)が得られた。LC-MS:[M+H]+ 3
56.3、保持時間=1.88分、方法R。
(3aR,5s,6aS)-5-(2-フルオロフェノキシ)オクタヒドロシクロペンタ
[c]ピロールの調製
窒素下の撹拌した、ベンジル(3aR,5s,6aS)-5-(2-フルオロフェノキ
シ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(22.
6g、60.5mmol)のエタノール(体積:400mL)溶液に、10%炭素担持パ
ラジウム(湿潤-デグサ)(0.644g、0.605mmol;10mol%)を加え
た。次いで、撹拌した懸濁液を水素ガスバルーン下に置き(数回の排気/充填段階を完了
)、次いで室温で2時間撹拌させた。反応混合物をN2雰囲気下に置いた。触媒をセライ
トプラグで吸引濾過することによって除去し、濾液を真空下で濃縮して、(3aR,5s
,6aS)-5-(2-フルオロフェノキシ)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール
を淡黄色油(14.2g;収率100%)として得た。LC-MS:[M+H]+ 22
2.2、保持時間=0.85分、方法R。
2-((3aR,5s,6aS)-5-(2-フルオロフェノキシ)ヘキサヒドロシクロ
ペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-1-(5-ヒドロキシピリジン-2-イル
)エタン-1-オンの調製
溶液A:DMF(45mL)中の(3aR,5s,6aS)-5-(2-フルオロフェ
ノキシ)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール(9.48g、42.9mmol)お
よびトリエチルアミン(3.45mL、24.74mmol)。溶液B:DMF(45m
L)中の2-ブロモ-1-(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)エタン-1-オン(9
.5g、33.0mmol)。
いて10mLの反応ループで混合し(全滞留時間5分)、生産物をジクロロメタンおよび
10%KH2PO4溶液が入っている撹拌した反応バイアルに集めた。2相の溶液を分液
し、有機層をNa2SO4で脱水し、高真空下で蒸発させて、水浴を20℃を超えて加熱
することなく可能な限り多くの溶媒を除去した。次いで、暗橙色/茶色溶液を大きな乾燥
シリカプラグに充填し、DCMで洗浄し、続いてDCM/[EtOAc/EtOH(3:
1)]グラジエントカラムを使用した750gのRedisepカラムに通して溶離して
、2-((3aR,5s,6aS)-5-(2-フルオロフェノキシ)ヘキサヒドロシク
ロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-1-(5-ヒドロキシピリジン-2-イ
ル)エタン-1-オンを橙色フォーム(6.7g)として得た。LC-MS:[M+H]
+ 357.3、保持時間=1.08分、方法R。
6-((S)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2-フルオロフェノキシ)ヘキ
サヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-1-ヒドロキシエチル)ピ
リジン-3-オールの調製
DMF(体積:94mL)中の2-((3aR,5s,6aS)-5-(2-フルオロ
フェノキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-1-(5
-ヒドロキシピリジン-2-イル)エタン-1-オン(6.7g、18.8mmol)を
N2流中で10分間脱気した。反応混合物に予備形成したギ酸(3.55mL、94mm
ol)とトリエチルアミン(5.24mL、37.6mmol)の混合物を加えた。次い
で、これに続いて触媒RuCl(p-シメン)-[(S,S-pTs-DPEN)](0
.359g、0.564mmol)を加え、反応物を不活性N2雰囲気下に室温で撹拌さ
せた。16時間後、追加の触媒(1mol%)を添加し(反応に対して合計で4mol%
添加)、反応物をさらに7時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3溶液でクエンチし、
EtOAcで希釈した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して(40℃の水
浴)、暗茶色粗残留物を得た。それを(DMF濃縮物としての)乾燥シリカに直接充填し
、DCM/MeOH(0~30%)を使用する330gのRedisepカラムで溶離し
て、薄緑色固体を得た。固体を還流中のメチルtert-ブチルエーテル(MTBE)に
溶かし、熱濾過した。濾液をチャコールで処理し、濾過し、蒸発させて、固体を得た。固
体を熱MTBE(150mL)に溶かし戻し、続いてn-ヘプタン(150mL)を添加
し、終夜再結晶させた。それを濾過し、n-ヘプタンで洗浄すると、灰白色固体が得られ
た。固体を真空オーブン中で3日間(40℃で)乾燥して、6-((S)-2-((3a
R,5R,6aS)-5-(2-フルオロフェノキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]
ピロール-2(1H)-イル)-1-ヒドロキシエチル)ピリジン-3-オール(3.3
8g)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.67 (s, 1H), 8.13 - 7.87 (m, 1H), 7.
29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.22 - 7.00 (m, 4H), 7.00 - 6.77 (m, 1H), 4.99 (s, 1H),
4.84 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 2.77 - 2.40 (m, 5H), 2.39 - 2.20 (m, 2H)
, 1.93 (dd, J = 4.3, 8.8 Hz, 2H), 1.65 (dt, J = 4.8, 13.0 Hz, 2H). LC-MS:
[M+H]+ 359.4、保持時間=0.93分、方法R。
サヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-1-ヒドロキシエチル)ピ
リジン-3-オールの調製
6-((R)-2-((3aR,5S,6aS)-5-(2-フルオロフェノキシ)ヘキ
サヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-1-ヒドロキシエチル)ピ
リジン-3-オールの調製
DMF(体積:1mL)中の2-((3aR,5s,6aS)-5-(2-フルオロフ
ェノキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-1-(5-
ヒドロキシピリジン-2-イル)エタン-1-オン(0.25g、0.70mmol)を
N2流中で10分間脱気した。反応混合物に予備形成したギ酸(49.9mg、0.70
mmol)とトリエチルアミン(0.196mL、1.40mmol)の混合物を加えた
。次いで、これに続いて触媒RuCl(p-シメン)-[(R,R-pTs-DPEN)
](13.4mg、0.021mmol)を加え、反応物を不活性N2雰囲気下に室温で
終夜撹拌させた。反応物を飽和NaHCO3溶液でクエンチし、EtOAcで希釈した。
有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をSFC(方法S)で精製し
て、6-((R)-2-((3aR,5S,6aS)-5-(2-フルオロフェノキシ)
ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-1-ヒドロキシエチル
)ピリジン-3-オールをベージュ色フォーム(121mg、46%)として得た。1H N
MR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.69 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.
5 Hz, 1H), 7.24 - 6.99 (m, 4H), 6.99 - 6.80 (m, 1H), 4.98 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4
.92 - 4.77 (m, 1H), 4.60 (dt, J = 4.5, 8.4 Hz, 1H), 2.74 - 2.44 (m, 5H), 2.42 -
2.18 (m, 2H), 2.06 - 1.82 (m, 2H), 1.65 (dt, J = 4.9, 13.1 Hz, 2H). LC-MS:
[M+H]+ 359.4、保持時間=0.99分、方法R。
を生成することもできる。
[実施例12]
ロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレートの調製
(3aR,5s,6aS)-ベンジル5-((メチルスルホニル)オキシ)ヘキサヒドロ
シクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレートの調製
ピロール-2(1H)-カルボキシレート(1.4g、5.364mmol)のジクロロ
メタン(30mL)溶液に、室温でトリエチルアミン(2.24mL、16.091mm
ol)を添加した。反応混合物を0℃に冷却し、塩化メタンスルホニル(1.1mL、1
0.727mmol)をゆっくりと添加した。得られた混合物を室温まで温め、3時間撹
拌した。溶液を氷水(25mL)で希釈し、ジクロロメタン(100mL×3)で抽出し
た。抽出液を合わせ、炭酸水素ナトリウム溶液(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物(3aR,5s,6aS)-ベンジル5-
((メチルスルホニル)オキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)
-カルボキシレート(1.8g、98.9%)を茶色がかった液体として得た。計算値M
+H:340.4;実測値M+H:340.1。
(3aR,5r,6aS)-ベンジル5-(4-フルオロフェノキシ)ヘキサヒドロシク
ロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレートの調製
ロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(1.5g、4.424
mmol)のアセトニトリル(20mL)溶液に、室温で4-フルオロフェノール(1.
0g、8.849mmol)および炭酸セシウム(2.87g、8.849mmol)を
添加した。反応混合物を80℃で18時間加熱した。反応が(TLCでモニターして)完
了した後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。ヘキサン中の10%酢酸エチルを使用
して、残留物をコンビフラッシュ精製器で精製して、表題化合物(3aR,5r,6aS
)-ベンジル5-(4-フルオロフェノキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール
-2(1H)-カルボキシレート(0.7g、収率44.58%)を無色液体として得た
。計算値M+H:356.4;実測値M+H:356.3。
ロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-1-(1H-ピラゾール-4-イ
ル)エタノールの調製
tert-ブチル4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-カルボキシレートの調製
l)、トリエチルアミン(3.3mL、23.8mmol)および4-ジメチルアミノピ
リジン(0.166g、1.36mmol)の溶液に、0℃でBoc無水物(2.34m
L、10.2mmol)を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水
で希釈し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機抽出液を合わせ、水(100
mL)、塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。ヘキ
サン中の10%酢酸エチルを使用して、粗製物をコンビフラッシュ精製器で精製して、表
題化合物tert-ブチル4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート(1.
65g、収率98%)を無色液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H
), 7.66 (s, 1H), 1.65 (s, 9H).
tert-ブチル4-(1-エトキシビニル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレー
トの調製
ボキシレート(0.75g、3.03mmol)およびトリブチル(1-エトキシビニル
)スタンナン(1.13mL、3.34mmol)の溶液に窒素を15分間パージした。
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.175g、0.152m
mol)を添加し、反応混合物を110℃で12時間加熱した。反応混合物をセライトで
濾過し、濾液を蒸発させて、表題化合物tert-ブチル4-(1-エトキシビニル)-
1H-ピラゾール-1-カルボキシレート(0.7g、粗製物)を黒色液体として得た。
粗製物をそれ以上精製せずにそのまま次のステップに用いた。
tert-ブチル4-(2-ブロモアセチル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレー
トの調製
エトキシビニル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート(0.7g、2.94mm
ol)の溶液に、0℃でN-ブロモコハク酸イミド(0.52g、2.94mmol)を
添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(1
00mL×2)で抽出した。有機抽出液を合わせ、塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで脱水し、蒸発させた。ヘキサン中の20%酢酸エチルを使用して、粗製物を
コンビフラッシュ精製器で精製して、表題化合物tert-ブチル4-(2-ブロモアセ
チル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレートを無色液体(0.31g、収率35%
)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 4.42 (s, 2H
), 1.68 (s, 9H).
tert-ブチル4-(2-((3aR,5s,6aS)-5-(4-フルオロフェノキ
シ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)アセチル)-1H-
ピラゾール-1-カルボキシレートの調製
タ[c]ピロール(0.24g、1.08mmol)のアセトニトリル(10mL)溶液
に、炭酸カリウム(0.45g、3.25mmol)と、続いてtert-ブチル4-(
2-ブロモアセチル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート(0.31g、1.0
8mmol)を添加した。得られた懸濁液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濾過し
、濾液を濃縮した。ジクロロメタン中の3%メタノールを使用して、粗製物をコンビフラ
ッシュ精製器で精製して、表題化合物tert-ブチル4-(2-((3aR,5s,6
aS)-5-(4-フルオロフェノキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2
(1H)-イル)アセチル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート(0.2g、収
率43%)をゴム状物として得た。計算値(M+H)-boc:330.38;実測値(
M+H)-boc:330.4。
2-((3aR,5s,6aS)-5-(4-フルオロフェノキシ)ヘキサヒドロシクロ
ペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-1-(1H-ピラゾール-4-イル)エタ
ノン塩酸塩の調製
キシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)アセチル)-1H
-ピラゾール-1-カルボキシレート(0.15g、0.35mmol)のジクロロメタ
ン(10mL)溶液に、0℃でジオキサン(1.5mL)中の塩酸を添加し、反応混合物
を室温で2時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固した。粗製物をペンタン中のジエチルエ
ーテル(50mL、50%)で粉末にし、乾燥して、表題化合物2-((3aR,5s,
6aS)-5-(4-フルオロフェノキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-
2(1H)-イル)-1-(1H-ピラゾール-4-イル)エタノン塩酸塩(0.09g
、収率70%)を白色固体として得た。計算値M+H:330.38;実測値M+H:3
30.4。
rac-2-((3aR,5s,6aS)-5-(4-フルオロフェノキシ)ヘキサヒド
ロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-1-(1H-ピラゾール-4-イ
ル)エタノールの調製
ロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-1-(1H-ピラゾール-4-イル)エ
タノン塩酸塩(0.09g、0.246mmol)のメタノール(10mL)溶液に、0
℃で水素化ホウ素ナトリウム(0.09g、2.46mmol)を添加した。反応混合物
を室温で2時間撹拌し、濃縮した。残留物を水(50mL)で希釈し、ジクロロメタン(
100mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、
濃縮した。粗製物をペンタン中のエーテル(50mL、50%)で洗浄して、表題化合物
2-((3aR,5s,6aS)-5-(4-フルオロフェノキシ)ヘキサヒドロシクロ
ペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-1-(1H-ピラゾール-4-イル)エタ
ノール(0.065g、収率80.0%)を白色固体として得た。計算値M+H:332
.39;実測値M+H:332.4。
[実施例14]
1-ベンジル-4-ブロモ-1H-ピラゾールの調製
ムアミド(10mL)溶液に、0℃で水素化ナトリウム(0.2g、60%、5.1mm
ol)を添加し、室温で30分間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、臭化ベンジル(
0.485mL、4.08mmol)を添加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を氷
水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。有機抽出液を合わせ
、水(30mL)、塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させ
た。ヘキサン中の7%酢酸エチルを使用して、粗製物をコンビフラッシュ精製器で精製し
て、表題化合物1-ベンジル-4-ブロモ-1H-ピラゾール(0.7g、収率87%)
を無色液体として得た。計算値M+H:236.99;実測値M+H:236.9。
1-ベンジル-4-(1-エトキシビニル)-1H-ピラゾールの調製
、2.32mmol)およびトリブチル(1-エトキシビニル)スタンナン(0.862
mL、2.55mmol)の溶液に窒素を15分間パージした。次いで、テトラキス(ト
リフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.134g、0.116mmol)を添加
し、反応混合物を110℃で12時間加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を
蒸発させて、表題化合物1-ベンジル-4-(1-エトキシビニル)-1H-ピラゾール
(0.52g、粗製物)を黒色液体として得た。粗製物をそれ以上精製せずにそのまま次
のステップに用いた。
1-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-ブロモエタノンの調製
トキシビニル)-1H-ピラゾール(0.52g、2.28mmol)の溶液に、0℃で
N-ブロモコハク酸イミド(0.487g、2.74mmol)を添加し、反応混合物を
室温で1時間撹拌した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×
2)で抽出した。有機抽出液を合わせ、塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で脱水し、蒸発させた。ヘキサン中の20%酢酸エチルを使用して、粗製物をコンビフラ
ッシュ精製器で精製して、表題化合物1-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル
)-2-ブロモエタノン(0.23g、収率36%)を無色液体として得た。計算値M+
H:279.01;実測値M+H:279.0。
サヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-1-メトキシエチル)フェ
ノールの調製
1-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-2-ブロモエタノンの調製
トラヒドロフラン(70mL)溶液に、炭酸銀(5.128g、18.6mmol)を添
加し、反応混合物を0℃に冷却した。臭化ベンジル(1.32mL、11.16mmol
)を滴下し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾
液を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(60mL×2)で洗浄した。有機層を無水
硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物を、ヘキサン中の6%酢酸エチルを
使用したカラムクロマトグラフィーで精製して、表題の1-(4-(ベンジルオキシ)フ
ェニル)-2-ブロモエタノン(1.22g、収率43%)を白色固体として得た。計算
値M+H:306.17;実測値M+H:306。
1-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-2-((3aR,5s,6aS)-5-(4
-フルオロフェノキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)
エタノンの調製
タ[c]ピロール(0.7g、3.165mmol)のアセトニトリル(25mL)溶液
に、炭酸カリウム(1.312g、9.495mmol)と、続いて1-(4-(ベンジ
ルオキシ)フェニル)-2-ブロモエタノン(0.866g、2.849mmol)を添
加した。得られた懸濁液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した
。粗製物を、ヘキサン中の15%酢酸エチルを使用したカラムクロマトグラフィーで精製
して、表題化合物1-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-2-((3aR,5s,6
aS)-5-(4-フルオロフェノキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2
(1H)-イル)エタノン(1.06g、収率75%)を白色固体として得た。計算値M
+H:446.53;実測値M+H:446.2。
rac-1-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-2-((3aR,5s,6aS)-
5-(4-フルオロフェノキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)
-イル)エタノールの調製
4-フルオロフェノキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル
)エタノン(1.06g、2.38mmol)のエタノール(50mL)溶液に、水素化
ホウ素ナトリウム(1.35g、35.713mmol)を添加した。反応混合物を室温
で4時間撹拌し、濃縮した。残留物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL
×3)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。
粗製物を、ヘキサン中の22%酢酸エチルを使用したカラムクロマトグラフィーで精製し
て、表題化合物1-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-2-((3aR,5s,6a
S)-5-(4-フルオロフェノキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(
1H)-イル)エタノール(0.63g、収率59%)を白色固体として得た。計算値M
+H:448.54;実測値M+H:448.2。
rac-(3aR,5s,6aS)-2-(2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-
2-メトキシエチル)-5-(4-フルオロフェノキシ)オクタヒドロシクロペンタ[c
]ピロールの調製
4-フルオロフェノキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル
)エタノール(0.23g、0.514mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(6
mL)溶液に、炭酸カリウム(0.213g、1.543mmol)を添加した。反応混
合物を0℃に冷却し、硫酸ジメチル(0.146mL、1.543mmol)を滴下した
。得られた懸濁液を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(200mL)
で希釈し、水(40mL×2)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過
し、濃縮して、表題化合物(3aR,5s,6aS)-2-(2-(4-(ベンジルオキ
シ)フェニル)-2-メトキシエチル)-5-(4-フルオロフェノキシ)オクタヒドロ
シクロペンタ[c]ピロール(0.24g、粗製物)を白色固体として得た。計算値M+
H:462.57;実測値M+H:462.2。
rac-4-(2-((3aR,5s,6aS)-5-(4-フルオロフェノキシ)ヘキ
サヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)-1-メトキシエチル)フェ
ノールの調製
トキシエチル)-5-(4-フルオロフェノキシ)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロ
ール(0.24g、0.52mmol)のメタノール(15mL)溶液に、Pd/C(0
.04g、10%乾燥)およびトリエチルシラン(1.65mL、10.4mmol)を
添加した。得られた懸濁液を室温で18時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、
濾液を濃縮した。粗製物を分取HPLC(分析条件:カラム:Zorbax XDB C
18(150mm×4.6mm×3.5μm)、移動相(A):水中の5mM酢酸アンモ
ニウム、移動相(B):アセトニトリル、流速:1.0mL/分、T/%B:0/20、
10/70、25/70、27/20、30/20)で精製して、表題化合物4-(2-
((3aR,5s,6aS)-5-(4-フルオロフェノキシ)ヘキサヒドロシクロペン
タ[c]ピロール-2(1H)-イル)-1-メトキシエチル)フェノール(0.015
g、7%)を茶色固体として得た。計算値M+H:372.45;実測値M+H:372
.5。
[実施例16]
ドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレートの調製
ロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(0.5g、1.915mmo
l)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に、4-ニトロ安息香酸(0.32g、1.9
15mmol)、トリフェニルホスフィン(0.6g、2.29mmol)およびアゾジ
カルボン酸ジエチル(0.45mL、2.87mmol)を添加した。反応混合物をマイ
クロ波にて60℃で3時間加熱し、濃縮した。次いで、ヘキサン中の20%酢酸エチルを
使用して、粗製物をコンビフラッシュ精製器で精製して、表題化合物(3aR,5s,6
aS)-ベンジル5-((4-ニトロベンゾイル)オキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[
c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(0.65g、収率83.33%)を白色
固体として得た。計算値M+H:411.42;実測値M+H:411.2。
[実施例17]
)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)フェノールの
調製:
(3aR,5s,6aS)-ベンジル5-(フェニルチオ)ヘキサヒドロシクロペンタ[
c]ピロール-2(1H)-カルボキシレートの調製
スルホニル)オキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキ
シレート(2.7g、7.954mmol)と炭酸カリウム(2.74g、19.88m
mol)の混合物に、0℃でベンゼンチオール(1.22mL、11.93mmol)を
添加した。反応混合物を室温まで温め、18時間撹拌した。反応の進行をTLCでモニタ
ーした。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾過床を酢酸エチルで洗浄し、濾液を合
わせ、濃縮して、粗生成物を得た。それを、ヘキサン中の8%酢酸エチルを使用したシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(3aR,5s,6aS)-ベ
ンジル5-(フェニルチオ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カ
ルボキシレート(1.6g、収率56%)を無色半固体として得た。計算値(M+H):
354.48;実測値(M+H):354.4。
(3aR,5s,6aS)-5-(フェニルチオ)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロ
ールの調製
[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(1.0g、2.82mmol)のテト
ラヒドロフラン(10mL)溶液に、窒素雰囲気下に0℃でリチウムトリエチルボロヒド
リド、(テトラヒドロフラン中1M溶液、1.49g、14.14mmol)を添加した
。反応混合物を室温まで温め、3時間撹拌した。混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液(
10mL)でクエンチし、酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、硫酸ナトリウムで脱
水し、濾過し、濃縮して、粗生成物(3aR,5s,6aS)-5-(フェニルチオ)オ
クタヒドロシクロペンタ[c]ピロール(1.2g、粗製物)を得た。それをそれ以上精
製せずにそのまま次のステップに用いた。計算値(M+H):220.11;実測値(M
+H):220.3。
1-(4-ヒドロキシフェニル)-2-((3aR,5s,6aS)-5-(フェニルチ
オ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)エタノンの調製
ロール(0.3g、1.36mmol)のアセトニトリル(10mL)溶液に、0℃で炭
酸カリウム(0.47g、3.42mmol)を添加し、続いて2-ブロモ-1-(4-
ヒドロキシフェニル)エタノン(0.29g、1.36mmol)を添加した。得られた
懸濁液を室温まで徐々に温め、3時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ジクロロメタン中
の10%メタノールで洗浄し、濾液を合わせ、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。それ
を、ジクロロメタン中の10%メタノールを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製し、分取HPLC(カラム:Zorbax XDB C18(150mm×4.
6mm×3.5μm)、移動相(A):水中の0.01%ギ酸、移動相(B):アセトニ
トリル、流速:1.0mL/分、T/%B:0/20、10/70、25/70、27/
20、30/20)で再度精製して、表題化合物1-(4-ヒドロキシフェニル)-2-
((3aR,5s,6aS)-5-(フェニルチオ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピ
ロール-2(1H)-イル)エタノン(0.14g、収率29%)を無色固体として得た
。計算値(M+H):354.48;実測値(M+H):354.4。
rac-4-(1-ヒドロキシ-2-((3aR,5s,6aS)-5-(フェニルチオ
)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)フェノールの
調製
チオ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)エタノン(0.1
g、0.28mmol)のエタノール(10mL)溶液に、室温で水素化ホウ素ナトリウ
ム(0.21g、5.65mmol)を添加し、3時間撹拌した。反応混合物を水(25
mL)で希釈し、真空下で濃縮した。水性残留物をジクロロメタン(50mL×3)で抽
出し、有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、粗
生成物を得た。それを、ジクロロメタン中の4%メタノールを使用したシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製して、表題化合物4-(1-ヒドロキシ-2-((3aR,5
s,6aS)-5-(フェニルチオ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1
H)-イル)エチル)フェノール(0.045g、収率45%)を白色固体として得た。
計算値(M+H):356.49;実測値(M+1):356.3。
ホニル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)フェノ
ールの調製
(3aR,5s,6aS)-ベンジル5-(フェニルスルホニル)ヘキサヒドロシクロペ
ンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレートの調製
[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(0.7g、1.98mmol)、トリ
フルオロ酢酸(5mL)およびジクロロメタン(5mL)の混合物に、0℃で過酸化水素
(1.12mL、9.95mmol、35%水溶液)を添加した。反応混合物を室温まで
温め、3時間撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。反応混合物を0℃に冷却し
、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でpH=7に中和した。混合物をジクロロメタン(150
mL×3)で抽出し、有機層を合わせ、水(100mL)、塩水溶液(100mL)で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。それ
を、ヘキサン中の35%酢酸エチルを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製して、表題化合物(3aR,5s,6aS)-ベンジル5-(フェニルスルホニル)ヘ
キサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(0.63g、
収率83%)を無色半固体として得た。計算値(M+H):386.53;実測値(M+
H):386.1。
(3aR,5s,6aS)-5-(フェニルスルホニル)オクタヒドロシクロペンタ[c
]ピロールの調製:
ドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(0.38g、0.9
8mmol)のエタノール(10mL)溶液に、窒素雰囲気下で10%Pd/C(0.1
g)を添加した。反応物をバルーン水素化に供し、2時間撹拌した。反応が完了した後、
混合物をセライトで濾過し、濾過床をメタノールで洗浄した。濾液を合わせ、真空下で濃
縮して、表題化合物(3aR,5s,6aS)-5-(フェニルスルホニル)オクタヒド
ロシクロペンタ[c]ピロール(0.22g、粗製物)を無色ゴムとして得た。計算値(
M+H):252.1;実測値(M+H):252.2。
1-(4-ヒドロキシフェニル)-2-((3aR,5s,6aS)-5-(フェニルス
ルホニル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)エタノンの調
製
c]ピロール(0.21g、0.83mmol)のアセトニトリル(10mL)溶液に、
0℃で炭酸カリウム(0.28g、2.08mmol)を添加し、続いて2-ブロモ-1
-(4-ヒドロキシフェニル)エタノン(0.18g、0.835mmol)を添加した
。得られた懸濁液を室温まで徐々に温め、2時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ジクロ
ロメタン中の10%メタノールで洗浄した。濾液を合わせ、真空下で濃縮して、粗生成物
を得た。それを、ジクロロメタン中の10%メタノールを使用したシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製し、分取HPLC(カラム:Zorbax XDB C18(15
0mm×4.6mm×3.5μm)、移動相(A):0.01%ギ酸、移動相(B):ア
セトニトリル、流速:1.0mL/分、T/%B:0/20、10/70、25/70、
27/20、30/20)で再度精製して、表題化合物1-(4-ヒドロキシフェニル)
-2-((3aR,5s,6aS)-5-(フェニルスルホニル)ヘキサヒドロシクロペ
ンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)エタノン(0.14g、収率43%)を無色固
体として得た。計算値(M+H):386.13;実測値(M+H):386.1。
rac-4-(1-ヒドロキシ-2-((3aR,5s,6aS)-5-(フェニルスル
ホニル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)エチル)フェノ
ールの調製
スルホニル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)エタノン(
0.15g、0.39mmol)のエタノール(10mL)溶液に、室温で水素化ホウ素
ナトリウム(0.29g、7.78mmol)を添加し、4時間撹拌した。反応混合物を
水(25mL)で希釈し、真空下で濃縮した。水性残留物をジクロロメタン(50mL×
3)で抽出し、有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮
して、粗生成物を得た。それを、ジクロロメタン中の7%メタノールを使用したシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物4-(1-ヒドロキシ-2-((3
aR,5s,6aS)-5-(フェニルスルホニル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピ
ロール-2(1H)-イル)エチル)フェノール(0.042g、収率28%)を白色固
体として得た。計算値(M+H):388.15;実測値(M+H):388.4。
細胞培養およびプレーティング:供給業者の指示書に従って、NR1/NR2Bを発現
するHEK293細胞(Chantest社、Cleveland,OH)を、37℃、
5%CO2の標準組織培養フラスコ中で接着単層として70~80%コンフルエントな状
態まで増殖させた。0.3~0.4μg/mlのテトラサイクリンとのインキュベーショ
ンを4mM ARL-15896の存在下に同じ増殖条件下で18~24時間行い、次い
で、30℃に変更して、さらに3~5時間インキュベーションを行うことによってNR2
B発現を誘導した。
酸緩衝生理食塩水で細胞を1回リンスした。次いで、TrypLE(商標) Expre
ss(Life Technologies社)を使用して、製造業者の指示書に従って
細胞をフラスコから取り出し、50mLの遠心管に回収した。20mM HEPESを含
むCa2+/Mg2+不含HBSS(HHnoCa)中で2回洗浄した後、細胞を計数し
、トリパンブルーを使用して生存率を評価した。Ca2+感受性色素を細胞にロードする
ために、HHnoCa中に希釈されたfluo-8+成分B(AAT Bioquest
社製品)に細胞を再懸濁し、37℃で15分間、続いて室温で(暗所にて)30分間イン
キュベートした。次いで、細胞を洗浄し、HHnoCaに再懸濁して、細胞外色素を取り
出し、384ウェルプレート(Falcon、ノンコート)に20,000~30,00
0細胞/ウェル、最終容量25μl/ウェルで蒔いた。
)またはHHnoCaバッファーを様々な濃度で添加して、最終濃度を0.001、0.
003、0.010、0.030、0.100、0.300、1.000、3.000、
10.000、または30.000μMにし、DMSOの最終濃度を0.1%にした。暗
所においてプレインキュベーションを10分間行った後、プレートをHamamatsu
FDSS 6000に積載した。ベースライン蛍光画像を収集した後、HHnoCaバ
ッファー中の3μMグルタメート、3μMグリシン、および1mM Ca2+を各ウェル
に添加し、Ca2+を3分間記録する。データ収集の終わりの蛍光とベースライン蛍光の
比をコンピュータで計算することによってデータを処理して、Ca2+流入阻害の程度を
、MK801において認められたCa2+流入阻害に比べて評価した。
れた化合物の濃度<100nMにおける阻害を示す;「+++」は開示された化合物の濃
度100nMと1μMの間における阻害を示す;「++」は開示された化合物の濃度1μ
M~10μMにおける阻害を示す;「+」は開示された化合物の濃度>10μMにおける
阻害を示す。
PgPは血液脳関門に存在するタンパク質であり、その基質は関門からの流出を経験し
、それによって基質の分布が限定されるまたはCNSに分割される。
パーミアブルサポートプレートに密度約260,000細胞/cm2で播種し、単層は4
日後に実験で使用する準備ができた。100%DMSO中に10mMで溶解させた化合物
を実験用に希釈し、輸送バッファー(ハンクス液、0.02%ウシ血清アルブミン、10
mM HEPES、pH 7.4)中で調製した。化合物を濃度10μMで試験し、独立
して(頂端側から基底側へと基底側から頂端側への)2方向で3回繰り返して測定した。
実験を開始する前に、細胞を輸送バッファー中で3回洗浄した。単層流出の試験を37℃
で120分間実施した。各実験において、膜統合性(ベスタチン)および流出(キニジン
)のマーカーを含めた。実験試料に内部標準(グリブリド)を加えて、4℃、4000r
pmで10分間遠心した。次いで、(Agilent RapidFireをSciex
ABI4000質量分析計に連結した)RapidFireハイスループットMSシス
テムを使用して、試料を質量スペクトロスコピーによる分析にかけた。見かけの透過率(
Papp)を式Papp=Vr/AC0×(Cr/t)で算出した。式中、Aは膜の表面
積であり、C0はドナー側のt=0における薬物濃度であり、Crはレシーバー側のコン
パートメントの時間(t)120分における濃度である。基底側から頂端側への方向にお
けるPappと頂端側から基底側への方向におけるPappの比がアッセイで2を超える
場合(例えば、PappB>A/Papp A>B>2)、分子はMDR1の基質(P-
gP)であると考えられる。
される。
当業者は、ルーチンにすぎない実験方法を用いて、本明細書に具体的に説明されている
特定の実施形態に対する多数の等価形態を認識するまたは確認することができる。そのよ
うな等価形態は、以下の特許請求の範囲に包含されるものとする。
本発明は以下を提供する。
[1]
式I:
L1は、OH、OR10、NH2、NHR10、およびN(R10)(R10’)からな
る群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい直鎖または分岐のC
1~C5アルキルであり、ただし、いずれの炭素にも1個を超える酸素または窒素は結合
しておらず;あるいは
L1は、-C(O)-、-C(O)-C1~C3アルキレニル-、-C(O)O-C1~
C3アルキレニル-、-S(O)2-、-S(O)2NH-、-C(O)NH-、-C(
O)NR10-、および結合からなる群から選択され;
R10およびR10’はそれぞれ独立して、Hと、OH、O-C1~C5アルキル、OP
O3 -2M2、OP(O)(OH)2、OC(O)アルキル、およびOC(O)O-アル
キルからなる群から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されていてもよいC1~
C6アルキル(ここで、Mは1価の金属カチオンである)と、OHおよびO-C1~C5
アルキルからなる群から選択される1個もしくは複数の置換基で置換されていてもよいシ
クロアルキル(ただし、いずれの炭素にも1個を超える酸素は結合していない)とからな
る群から選択され;またはR10とR10’はそれらが結合している窒素と一緒になって
ヘテロ環を形成していてもよく;
R1はシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、それらはいずれも、O
H、CN、ハロゲン、-C1~C6アルキルアリール、-O-C1~C6アルキルアリー
ル、O-R10、OPO3 -2M2、OP(O)(OH)2、SH、S-R10、C1~
C5アルキル、分岐のアルキル、NH2、NHR10、NHS(O)2R10、N(R1
0)(NR10’)、およびNHCOR10(ここで、Mは1価の金属カチオンである)
からなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
XはO、S、-S(O)-、および-S(O)2-から選択され;
YおよびY’は独立して、H、ハロゲン、またはC1~C5アルキルであり;
L2は結合、-(CH2)n-または-(CHR11)n-であり;
R11はそれぞれ独立して、H、-C1~C5アルキレニル-、-CO-C1~C5アル
キレニル-、および-アルキレニル-CO-アルキレニル-からなる群から選択され;
R2は、それぞれ、ハロゲン、OH、C1~C6アルキル、OR10、CN、NH2、N
HR10、N(R10)(R10’)、-ニトロ、SH、SR10、SOR10、SO2
R10、SO2NHR10、SO2N(R10)(R10’)、CONH2、CONR1
0、およびCON(R10)(R10’)からなる群から選択される1個または複数の置
換基で置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、ヘテロアリールまたは二環式ヘテロ
アリールであり;
nは1、2、または3である]
の化合物またはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性
体、もしくは立体異性体。
[2]
L2が結合であり、R2が、1個または複数のハロゲン、OH、OR10、CN、NH
2、NHR10、N(R10)(R10’)、SH、SR10、SOR10、SO2R1
0、SO2NHR10、SO2N(R10)(R10’)、CONH2、CONR10、
CON(R10)(R10’)で置換されていてもよいフェニルである、[1]に記載の
化合物。
[3]
XがOである、[2]に記載の化合物。
[4]
XがSである、[2]に記載の化合物。
[5]
XがS(O)2である、[2]に記載の化合物。
[6]
R1が、それぞれ、OH、ハロゲン、OR10、SH、SR10、NH2、NHR10
およびNHCOR10からなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されてい
る、アリールまたはヘテロアリールである、[2]に記載の化合物。
[7]
YおよびY’が水素である、[2]に記載の化合物。
[8]
nが1または2である、[2]に記載の化合物。
[9]
L1が、OH、OR10、NH2、NHR10、およびN(R10)(R10’)から
なる群から選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい直鎖または分岐の
C1~C5アルキルである、[2]に記載の化合物。
[10]
L1が、OH、OR10、NH2、NHR10、およびN(R10)(R10’)から
なる群から選択される1個または複数の置換基で置換されている分岐のC1~C5アルキ
ルである、[9]に記載の化合物。
[11]
L1が、OHで置換されている直鎖または分岐のC1~C5アルキルである、[2]に
記載の化合物。
[12]
L1が、-C(O)-、-C(O)-C1~C3アルキレニル-、-S(O)2-、-
S(O)2NH-、-C(O)NH-、-C(O)NR10-、および結合からなる群か
ら選択される、[2]に記載の化合物。
[13]
L1が-C(O)-C1~C3アルキレニル-である、[2]に記載の化合物。
[14]
式Ia:
A、B、C、D、およびEは独立して、NまたはCRxであり;
-------は任意選択の二重結合であり;
XはCHまたはCであり;
UはOHまたはOであり;
YおよびY’は独立して、H、ハロゲン、またはC1~C6アルキルであり;
R3はHであり;
Rxはそれぞれ独立して、H、C1~C6アルキル、ハロゲン、-OH、-NHS(O)
2R10、または-OC1~C6アルキルであり;
L2は結合または(CH2)nであり、ここで、nは1または2である]
の化合物またはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性
体、もしくは立体異性体。
[15]
式Ib:
A、B、C、D、およびEは独立して、NまたはCRxであり;
-------は任意選択の二重結合であり;
XはCHまたはCであり;
UはOHまたはOであり;
YおよびY’は独立して、H、ハロゲン、またはC1~C6アルキルであり;
R3はHであり;
Rxはそれぞれ独立して、H、C1-6アルキル、ハロゲン、-OH、-NHS(O)2
R10、または-OC1~6アルキルであり;
L2は結合または(CH2)nであり、ここで、nは1または2である]
の化合物またはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性
体、もしくは立体異性体。
[16]
式Ic:
A、B、C、D、およびEは独立して、NまたはCRxであり;
-------は任意選択の二重結合であり;
XはCHまたはCであり;
UはOHまたはOであり;
YおよびY’は独立して、H、ハロゲン、またはC1~C6アルキルであり;
R3はHであり;
Rxはそれぞれ独立して、H、C1~C6アルキル、ハロゲン、-OH、-NHS(O)
2R10、または-OC1~C6アルキルであり;
L2は結合または(CH2)nであり、ここで、nは1または2である]
の化合物またはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性
体、もしくは立体異性体。
[17]
式Id:
-------は、A環を部分的または完全に飽和させることが可能な任意選択の二重結
合であり;
Eは独立して、NまたはCRxであり;
TはO、S、NRy、C=O、またはC(Rx)nであり;
VはO、S、N、NRy、C=O、またはC(Rx)nであり;
Wはそれぞれ独立して、O、S、C=O、N、NRyまたはC(Rx)nから選択され;
XはCHまたはCであり;
UはOHまたはOであり;
YおよびY’は独立して、H、ハロゲン、またはC1~C6アルキルであり;
R3はHであり;
Rxはそれぞれ独立して、H、C1~C6アルキル、ハロゲン、-OH、または-OC1
~C6アルキルであり;
RyはH、またはC1~6アルキルであり;
L2は結合または(CH2)nであり;
nはそれぞれ独立して、1または2である]
の化合物またはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性
体、もしくは立体異性体。
[18]
下記からなる群:
[19]
[1]から[18]のいずれか一項に記載の化合物および医薬的に許容される担体を含
む医薬組成物。
[20]
神経性疾患、脳機能異常、および/または情緒障害を治療する方法であって、[1]か
ら[18]のいずれか一項に記載の化合物または[19]に記載の組成物の有効量を、そ
れを必要とする対象に投与することを含む方法。
[21]
前記神経性疾患が、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬
化症、または発作性疾患から選択される、[20]に記載の方法。
[22]
前記脳機能異常が、自閉症および自閉症スペクトラム障害、脆弱X症候群、結節性硬化
症、ダウン症候群または他の形態の精神遅滞から選択される、[20]に記載の方法。
[23]
前記情緒障害が、双極性障害、強迫性障害、または他の不安障害から選択される、[2
0]に記載の方法。
[24]
前記情緒障害が大うつ病性障害である、[20]に記載の方法。
[25]
前記情緒障害が難治性または治療抵抗性うつ病である、[20]に記載の方法。
[26]
対象におけるNR2B受容体をモジュレートする方法であって、[1]から[18]の
いずれか一項に記載の化合物または[19]に記載の組成物の有効量を、それを必要とす
る対象に投与することを含む方法。
[27]
医薬としての使用のための[1]から[18]のいずれか一項に記載の化合物。
[28]
[1]から[18]のいずれか一項に記載の化合物および別の治療剤を含む組合せ製品
。
Claims (11)
- 式I:
L1は、-OC1~C6アルキルで置換された直鎖または分岐のC1~C5アルキレンで
あり;あるいは
L1は、-C(O)-C1~C3アルキレン-であり;
R1はシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、それらはいずれも、O
H、CN、ハロゲン、-C1~C6アルキルアリール、-O-C1~C6アルキルアリー
ル、O-R10、OPO3 -2M2、OP(O)(OH)2、SH、S-R10、C1~
C5アルキル、分岐のアルキル、NH2、NHR10、NHS(O)2R10、N(R1
0)(R10’)、およびNHCOR10(ここで、Mは1価の金属カチオンである)か
らなる群から選択される1個または複数の置換基で任意選択的に置換されており;
R10およびR10’はそれぞれ独立して、Hと、OH、O-C1~C5アルキル、OP
O3 -2M2、OP(O)(OH)2、OC(O)-アルキル、およびOC(O)O-ア
ルキルからなる群から選択される1個もしくは複数の置換基で任意選択的に置換されてい
るC1~C6アルキル(ここで、Mは1価の金属カチオンである)と、OHおよびO-C
1~C5アルキルからなる群から選択される1個もしくは複数の置換基で任意選択的に置
換されているシクロアルキル(ただし、いずれの炭素にも1個を超える酸素は結合してい
ない)とからなる群から選択され;またはR10とR10’はそれらが結合している窒素
と一緒になって、オキセタニル、アゼタジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、
オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ピラニル、チオピ
ラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサリニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモ
ルホリニル、チオモルホリニルS-オキシド、チオモルホリニルS-ジオキシド、ピペラ
ジニル、アゼピニル、オキセピニル、ジアゼピニル、トロパニル、およびホモトロパニル
からなる群から選択されるヘテロ環を形成していてもよく;
XはO、S、-S(O)-、および-S(O)2-から選択され;
YおよびY’は独立して、H、ハロゲン、またはC1~C5アルキルであり;
L2は結合、-(CH2)n-または-(CHR11)n-であり;
R11はそれぞれ独立して、H、-C1~C5アルキレニル-、-CO-C1~C5アル
キレニル-、および-アルキレニル-CO-アルキレニル-からなる群から選択され;
R2は、それぞれ、ハロゲン、OH、C1~C6アルキル、OR10、CN、NH2、N
HR10、N(R10)(R10’)、-ニトロ、SH、SR10、SOR10、SO2
R10、SO2NHR10、SO2N(R10)(R10’)、CONH2、CONR1
0、およびCON(R10)(R10’)からなる群から選択される1個または複数の置
換基で任意選択的に置換されている、ナフチルまたは二環式ヘテロアリールであり;
nは1、2、または3であり;
シクロアルキルは、3~18個の炭素原子を含む単環式飽和炭素環であり;
ヘテロアリールは、N、O、またはSから選択される1個または複数の環ヘテロ原子を
含み、残りの環原子がCである、5~10個の環原子を有する単環式、二環式または多環
式芳香族基であり、縮合している2個の環を含む場合、アリール基は不飽和または部分飽
和環が完全飽和環と縮合していてもよい]
の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立
体異性体(但し、以下の化合物を除く
- L2が結合である、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和
物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体。 - XがOである、請求項1または2に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶
媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体。 - R1が、それぞれ、OH、ハロゲン、OR10、SH、SR10、NH2、NHR10
およびNHCOR10からなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されてい
る、アリールまたはヘテロアリールである、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物
またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体
。 - YおよびY’が水素である、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物またはその医
薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体。 - 請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒
和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体、および医薬的に許容される担体を含む
医薬組成物。 - 請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒
和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を含む、双極性障害、強迫性障害および
うつ病から選択される情緒障害を治療するための、医薬組成物。
の医薬組成物。 - 前記情緒障害が、双極性障害および強迫性障害から選択される、請求項7に記載の医薬
組成物。 - 前記双極性障害が双極性うつ病である、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記情緒障害が大うつ病性障害またはうつ病である、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記情緒障害が難治性または治療抵抗性うつ病である、請求項7に記載の医薬組成物。
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