ES2956546T3 - Moduladores alostéricos negativos de N-alquilaril-5-oxiheteroaril-octahidro-ciclopenta[c]pirrol de NR2B - Google Patents

Moduladores alostéricos negativos de N-alquilaril-5-oxiheteroaril-octahidro-ciclopenta[c]pirrol de NR2B Download PDF

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Robert VOLKMANN
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Abstract

La presente invención se refiere a moduladores alostéricos negativos de N-alquilaril-5-oxiarilo-octadihidrociclopent[c]pirrol de receptores NR2B útiles en el tratamiento de enfermedades neurológicas que tienen la Fórmula I: donde R1, R2, L1, L2, X, Y, y Y' se describen allí. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Moduladores alostéricos negativos de N-alquilaril-5-oxiheteroaril-octahidro-cidopenta[c]pirrol de NR2B
Campo de la invención
La presente divulgación se refiere a compuestos que modulan de manera selectiva la actividad de los receptores NR1/NR2B.
Antecedentes de la invención
El receptor NMDA es posiblemente un importante mecanismo de señalización en el cerebro humano. El cerebro procesa una compleja serie de información para permitir que los seres humanos funcionen, almacenando información del pasado y analizando esta información en el contexto del presente para responder y planificar para el futuro. Estos cálculos increíblemente complejos están mediados a nivel molecular por el ajuste continuo de la fuerza de las sinapsis, los nodos para la comunicación entre las células nerviosas (estimados en unos 60 billones en el cerebro humano).
El glutamato es el principal neurotransmisor excitador en el cerebro, utilizado en el 80 % de estas sinapsis. Los receptores NMDA son una de las tres clases que median la transmisión sináptica usando glutamato. Los receptores NMDA desempeñan un papel crítico en la regulación de la fuerza de las sinapsis, es decir, en la regulación de la plasticidad sináptica. Por lo tanto, el receptor NMDA se encuentra en el núcleo molecular de la función cerebral, y en particular las funciones cognitivas del aprendizaje y la memoria. Estos hechos subyacen a la tremenda utilidad terapéutica de modular la función del receptor de NMDA con nuevos fármacos para tratar una amplia gama de enfermedades neuropsiquiátricas y disfunción cognitiva.
La base molecular de la función del receptor de NMDA se comprende cada vez mejor. El receptor NMDA está compuesto por cuatro subunidades de proteínas, dos subunidades NR1 y dos subunidades NR2. Una subunidad NR1 procedente de un solo gen se expresa de forma ubicua por todo el cerebro y es común a todos los receptores de NMDA. Sin embargo, las cuatro subunidades NR2 diferentes, NR2A-D, se obtienen de genes separados que se expresan diferencialmente en diferentes regiones del cerebro y por poblaciones distintas de neuronas dentro de una región particular. Además, las neuronas individuales pueden expresar más de una subunidad NR2 y los receptores NMDA individuales expresados por dichas neuronas pueden contener dos de las mismas subunidades NR2 (por ejemplo, 2 subunidades NR2B) o dos subunidades diferentes (una subunidad NR2A y una subunidad NR2B). Por lo tanto, un fármaco que modula selectivamente la actividad de una subunidad NR2 puede hacerlo en los receptores que expresan dos de las subunidades dirigidas, o solo una de las subunidades dirigidas. Por lo tanto, existe la necesidad de nuevos tratamientos para enfermedades relacionadas con el receptor NR1/NR2B.
WO01/32171 se refiere a antagonistas de NMDA/NR2B que tienen una estructura de octahidroindol.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado del ru o ue consta de:
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La presente divulgación además se refiere a compuestos que modulan selectivamente la actividad de los receptores NMDA que contienen una subunidad NR2B, que abarca receptores que contienen dos subunidades NR2B o una subunidad NR2B en combinación con otra subunidad NR2 (es decir, receptores NR2A/NR2B, NR2B/NR2C o NR2B/NR2D). Dichos compuestos pueden disminuir la actividad de los receptores NMDA que contienen NR2B. La presente invención también se refiere a los usos terapéuticos de dichos compuestos. También se describen formulaciones farmacéuticas, que comprenden al menos uno de los compuestos divulgados.
También se describen en la presente métodos para tratar una enfermedad susceptible al tratamiento con un compuesto descrito en un paciente en necesidad de esto por la administración al paciente de una cantidad efectiva de un compuesto divulgado. Dichas enfermedades incluyen, sin limitación, disfunción neurológica tal como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple y trastornos convulsivos; trastornos emocionales; depresión; desorden bipolar; desorden obsesivo compulsivo y otros trastornos de ansiedad.
Los compuestos o composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden usarse para tratar a individuos que experimentan disfunción causada por un desarrollo anormal del cerebro, incluyendo, pero sin limitación, aquellos que padecen autismo y trastornos del espectro autista, síndrome de X frágil, síndrome de Rett, síndrome de Angelman, esclerosis tuberosa, síndrome de Down y otras formas más de retraso mental.
La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de un compuesto divulgado y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones son útiles para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno. La invención incluye un compuesto divulgado proporcionado en forma de un estereoisómero, sal farmacéuticamente aceptable, o mezclas de los mismos.
Descripción detallada de la invención
Los detalles de la invención se exponen en la siguiente descripción adjunta. Aunque en la práctica o el ensayo de la presente invención se pueden usar métodos y materiales similares o equivalentes a aquellos descritos en el presente documento, a continuación se describen métodos y materiales ilustrativos. Otras características, objetos y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la descripción y de las reivindicaciones. En la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular incluyen también las referencias en plural, a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que el que entiende comúnmente un experto habitual en la técnica a la cual pertenece la presente invención.
Definiciones
Los artículos "un" y "una" se usan en la presente divulgación para hacer referencia a uno o más de uno (es decir, a al menos uno) de los objetos gramaticales del artículo. A modo de ejemplo, "un elemento" significa un elemento o más de un elemento.
El término "y/o" se usa en la presente divulgación para significar "y" u "o", a menos que se indique lo contrario. El término "opcionalmente sustituido" se entiende que significa que una porción química determinada (por ejemplo, un grupo alquilo) puede (pero no se requiere que) se una a otros sustituyentes (por ejemplo, heteroátomos). Por ejemplo, un grupo alquilo que está opcionalmente sustituido puede ser una cadena de alquilo completamente saturada (es decir, un hidrocarburo puro). Alternativamente, el mismo grupo alquilo opcionalmente sustituido puede tener sustituyentes diferentes de hidrógeno. Por ejemplo, se puede unir, en cualquier punto a lo largo de la cadena, a un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, o cualquier otro sustituyente descrito en la presente. Por lo tanto, el término "opcionalmente sustituido" significa que una porción químico determinado tiene el potencial de contener otros grupos funcionales, pero no necesariamente tiene ningún grupo funcional adicional. Los sustituyentes adecuados utilizados en la sustitución opcional de los grupos descritos incluyen, sin limitación, halógeno, oxo, CN, -COOH, -CH2CN, -O-alquilo C1-C6 , -alquilo C1-C6 , -Oalquenilo C1-C6 , -Oalquinilo C1-C6 , -alquenilo C1-C6, -alquinilo C1-C6, -OH, -OP(O)(OH)2 , -OC(O)alquilo C1-C6 , -C(O)alquilo C1-C6 , -OC(O) Oalquilo C1-C6, NH2 , NH(alquilo C1- C6), N(alquilo C1-C6)2 , -NHC(O)alquilo C1-C6,-C(O) NHalquilo C1-C6 , -S(O)2-alquilo C1-C6 , - S(O) NHalquilo C1-C6 , y S(O)N(alquilo C1-C6)2.
A menos que se defina específicamente lo contrario, el término "arilo" se refiere a grupos hidrocarburo aromáticos, cíclicos, que tienen de 1 a 2 anillos aromáticos, incluyendo grupos monocíclico o bicíclicos, tales como fenilo, bifenilo o naftilo. Cuando contienen dos anillos aromáticos (bicíclicos, etc.), los anillos aromáticos del grupo arilo pueden estar unidos en un solo punto (por ejemplo, bifenilo) o estar condensados (por ejemplo, naftilo). El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, por ejemplo, de 1 a 5 sustituyentes, en cualquier punto de unión. Los sustituyentes a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitación, -H, -halógeno, -O-alquilo C1-C6 , alquilo C1-C6, -Oalquenilo C1-C6 , -Oalquinilo C1-C6 , -alquenilo C1-C6, -alquinilo C1-C6 , -OH, -OP(O)(OH)2 , -OC(O)alquilo C1-C6, -C(O)alquilo C1-C6 , -OC(O)Oalquilo C1-C6 , NH2 , NH(alquilo C1-C6), N(alquilo C1-C6)2 , -S(O)2-alquilo C1-C6 , -S(O)NHalquilo C1-C6 y S(O)N(alquilo C1-C6)2. Los propios sustituyentes se pueden sustituir opcionalmente. Asimismo, cuando contienen dos anillos condensados, los grupos arilo definidos en el presente documento pueden tener un anillo insaturado o parcialmente saturado condensado con un anillo totalmente saturado. Los sistemas de anillo a modo de ejemplo de estos grupos arilo incluyen indanilo, indenilo, tetrahidronaftalenilo y tetrahidrobenzoanulenilo.
A menos que se defina específicamente lo contrario, "heteroarilo" significa un radical aromático, monocíclico, monovalente, de 5 a 10 átomos en el anillo o un radical aromático policíclico, que contiene uno o más heteroátomos en el anillo seleccionados entre N, O o S, siendo C el resto de los átomos en el anillo. Heteroarilo, según se define en el presente documento, también significa un grupo heteroaromático bicíclico en el que el heteroátomo se selecciona entre N, O o S. El radical aromático está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes descritos en el presente documento. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, furilo, tienilo, pirrolilo, piridilo, pirazolilo, pirimidinilo, imidazolilo, pirazinilo, indolilo, tiofen-2-ilo, quinolilo, benzopiranilo, tiazolilo y derivados de los mismos. Asimismo, cuando contienen dos anillos condensados, los grupos arilo definidos en el presente documento pueden tener un anillo insaturado o parcialmente saturado condensado con un anillo totalmente saturado. Los sistemas de anillo a modo de ejemplo de estos grupos heteroarilo incluyen indolinilo, indolinonilo, dihidrobenzotiofenilo, dihidrobenzofurano, cromanilo, tiocromanilo, tetrahidroquinolinilo, dihidrobenzotiazina y dihidrobenzoxanilo.
"Alquilo C1-C3" se refiere a un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene 1-3 átomos de carbono. Los ejemplos de un grupo alquilo C1-C3 incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, propilo e isopropilo. "Alquilo C1-C5" se refiere a un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene 1-5 átomos de carbono. Los ejemplos de un grupo alquilo C1-C5 incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo y ferc-butilo, isopentilo y neopentilo.
Alquilo es generalmente alquilo inferior o alquilo C1-C6. Los ejemplos de un grupo alquilo C1-C6 incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo, isopentilo, neopentilo e isohexilo.
Halógeno o "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.
"Alquilenilo" tal como se define en el presente documento se refiere a grupos de fórmula general -(CH2)n- donde n es un número entero de 1 a 6. Los ejemplos adecuados de grupos alquilenilo incluyen metilenilo, etilenilo y propilenilo. "Alquenilo" se refiere a un hidrocarburo insaturado, de cadena lineal o ramificada, que contiene 2-12 átomos de carbono. El grupo "alquenilo" contiene al menos un doble enlace en la cadena. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, iso-butenilo, pentenilo o hexenilo.
"AlquinNo" se refiere a un hidrocarburo insaturado, de cadena lineal o ramificada, que contiene 2-12 átomos de carbono. El grupo "alquinilo" contiene al menos un triple enlace en la cadena. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen etinilo, propargilo, n-butinilo, iso-butinilo, pentinilo o hexinilo.
El término "haloalquilo" se refiere a cadenas de hidrocarburo saturado, lineales o ramificadas, que contienen 1-5 átomos de carbono, en las que están sustituidos al menos uno de los carbonos con grupos halógeno tales como flúor, cloro, bromo, yodo. Los ejemplos de grupos haloalquilo, según se definen en el presente documento, incluyen, sin limitación, trifluorometilo, tribromometilo y 1,1,1 -trifluoroetilo.
El término "hidroxialquilo" se refiere a cadenas de hidrocarburo saturado, lineales o ramificadas, que contienen 1-5 átomos de carbono que están sustituidos al menos uno de los carbonos con el grupo hidroxilo.
El término "-alquilarilo" se refiere a grupos arilo conectados a un alquilo C1-C6 adyacente, en los que la unión está situada en el extremo alquilo. Por consiguiente, grupos tales como bencilo, feniletilo o mesitilenilo constituyen representantes a modo de ejemplo del alquilarilo de la presente invención.
"Cicloalquilo" significa anillos de carbono saturados, monocíclicos, que contienen 3-18 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, sin limitaciones, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptanilo, ciclooctanilo, norboranilo, norborenilo, biciclo[2.2.2]octanilo o biciclo[2.2.2]octenilo.
"Heterociclilo" o "heterocicloalquilo" o "heterociclo" son anillos monocíclicos que contienen carbono y heteroátomos tomados de oxígeno, nitrógeno o azufre y en los que no existen electrones n deslocalizados (aromaticidad) compartidos entre el carbono o los heteroátomos del anillo; los anillos heterociclilo incluyen, pero sin limitación, oxetanilo, azetadinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, piranilo, tiopiranilo, tetrahidropiranilo, dioxalinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, S-óxido de tiomorfolinilo, S-dióxido de tiomorfolinilo, piperazinilo, azepinilo, oxepinilo, diazepinilo, tropanilo y homotropanilo.
"Espirociclo" significa sistemas de anillos bicíclicos con ambos anillos conectados mediante un único átomo. El anillo puede ser diferente en tamaño y naturaleza o idéntico en tamaño y naturaleza. Los ejemplos incluyen espiropentano, espirohexano, espiroheptano, espirooctano, espirononano o espirodecano.
La divulgación también incluye composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de un compuesto desvelado y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las "sales farmacéuticamente aceptables" representativas incluyen, por ejemplo, sales solubles en agua e insolubles en agua, tales como las sales acetato, amsonato (4,4-diaminoestilben-2,2-disulfonato), bencenosulfonato, benzonato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, butirato, calcio, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, clavulariato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fiunarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexafluorofosfato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, magnesio, malato, maleato, mandelato, mesilato, bromuro de metilo, nitrato de metilo, sulfato de metilo, mucato, napsilato, nitrato, sal de amonio de N-metilglucamina, 3-hidroxi-2-naftoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato (1,1-meten-bis-2-hidroxi-3-naftoato, embonato), pantotenato, fosfato/difosfato, picrato, poligalacturonato, propionato, ptoluenosulfonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, sulfosalicilato, suramato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietyoduro y valerato.
La expresión "catión metálico monovalente" se refiere a elementos atómicos que están cargados positivamente (átomos que tienen más protones que electrones debido a que han perdido electrones). Los ejemplos de cationes metálicos incluyen, sin limitación, metal monovalente y metaloides de la tabla periódica. Estos cationes metálicos incluyen metales alcalinos monovalentes como Li, K, Na, Rb o Cs, metales de transición monovalentes como Cu, Au o Ag.
El término "estereoisómeros" se refiere al conjunto de compuestos que tienen el mismo número y tipo de átomos y comparten la misma conectividad de enlace entre esos átomos, pero se diferencian en la estructura tridimensional. El término "estereoisómero" se refiere a cualquier miembro de este conjunto de compuestos.
El término "diastereómeros" se refiere al conjunto de estereoisómeros que no pueden superponerse mediante rotación en torno a enlaces individuales. Por ejemplo, los dobles enlaces cis y trans, la sustitución endo y exo en sistemas de anillos bicíclicos y los compuestos que contienen múltiples centros estereogénicos con diferentes configuraciones relativas se considera que son diastereómeros. El término "diastereómero" se refiere a cualquier miembro de este conjunto de compuestos. En algunos ejemplos presentados, la ruta sintética puede producir un único diastereómero o una mezcla de diastereómeros. En algunos casos estos diastereómeros se separaron y en otros casos se usa se usa una unión ondulada para indicar el elemento estructural donde la configuración es variable.
El término "enantiómeros" se refiere a un par de estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles entre sí. El término "enantiómero" se refiere a un solo miembro de este par de estereoisómeros. El término "racémico" se refiere a una mezcla 1:1 de un par de enantiómeros.
El término "tautómeros" se refiere a un conjunto de compuestos que tienen el mismo número y tipo de átomos, pero se diferencian en la conectividad de enlaces y están en equilibrio unos con otros. Un "tautómero" es un miembro individual de este conjunto de compuestos. Normalmente se representa un único tautómero, pero se entiende que esta única estructura está destinada a representar todos los tautómeros posibles que puedan existir. Los ejemplos incluyen tautomerismo enol-cetona. Cuando se representa una cetona, se entiende que tanto la forma enol como la cetona son parte de la invención.
Un "sujeto" es un mamífero, por ejemplo, un ser humano, ratón, rata, cobaya, perro, gato, caballo, vaca, cerdo o primate no humano, tal como un mono, chimpancé, babuino o rhesus.
Una "cantidad eficaz", cuando se usa en relación con un compuesto, es una cantidad eficaz para tratar o prevenir una enfermedad en un sujeto tal como se describe en el presente documento.
El término "portador", como se usa en la presente divulgación, abarca portadores, excipientes y diluyentes y significa un material, composición o vehículo, tal como una carga líquida o sólida, diluyente, excipiente, disolvente o material de encapsulación, involucrados en la carga o el transporte del agente farmacéutico de un órgano o parte del cuerpo, a otro órgano o parte del cuerpo de un sujeto.
El término "tratar" con respecto a un sujeto, se refiere a mejorar al menos un síntoma del trastorno del sujeto. "Tratar" incluye curar, mejorar o al menos aliviar parcialmente el trastorno.
El término "trastorno" se usa en la presente divulgación para significar, y se usa de manera indistinta con, los términos enfermedad, dolencia o afección, a menos que se indique de otro modo.
Los términos "administrar", "que administra" o "administración", tal como se usa en esta divulgación, se refiere a la administración directa de un compuesto divulgado o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto divulgado o una composición a un sujeto, o administrar un derivado de profármaco o análogo del compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o composición al sujeto, que puede formar una cantidad equivalente de compuesto activo dentro del cuerpo de sujeto.
El término "profármaco", como se utiliza en la presente divulgación, significa un compuesto que es convertible in vivo por medios metabólicos (por ejemplo, por hidrólisis) en un compuesto divulgado. Además, como se usa en la presente, un profármaco es un fármaco que es inactivo en el cuerpo, pero se transforma en el cuerpo habitualmente ya sea durante la absorción o después de la absorción del tracto gastrointestinal en el compuesto activo. La conversión del profármaco en el compuesto activo en el cuerpo se puede hacer de manera química o biológicamente (es decir, usando una enzima).
De acuerdo con la invención, los compuestos se seleccionan del grupo que consta de:
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En otra realización de la invención, los compuestos de la invención son enantiómeros. En algunas realizaciones los compuestos son el enantiómero (R). En otras realizaciones los compuestos también pueden ser el enantiómero (S). En otras realizaciones más, los compuestos de la invención pueden ser enantiómeros (+) o (-).
Otra realización de la presente invención es rac-6-(-hidroxi-2-((3aR,5s,6aS)-5-((2-fluoropiridin-3-il)oxi)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-1-hidroxietil)piridin-3-ol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra realización de la presente invención es 6-((R)-2-((3aR,5S,6aS)-5-((2-fluoropiridin-3-il)oxi)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-1-hidroxietil)piridin-3-ol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Métodos para utilizar los compuestos divulgados
Un uso terapéutico de un compuesto de la presente invención que modula la actividad de los receptores de NMDA que contienen NR2B es tratar a pacientes que padecen un trastorno depresivo mayor (TDM, o depresión). La depresión es la experiencia prolongada de tristeza, la desesperanza o la inutilidad en un grado que perjudica significativamente la calidad de vida y la capacidad de funcionar. El trastorno depresivo mayor ahora se trata comúnmente con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) tales como Prozac, Zoloft y variantes más nuevas, pero estos agentes tienen una eficacia limitada. Una preocupación adicional es que incluso cuando estos fármacos son eficaces, el inicio de la acción puede retrasarse entre 4-6 semanas o más, tiempo durante el cual los pacientes tienen un mayor riesgo de suicidio. En consecuencia, la administración de fármacos y alimentos ha insertado una advertencia de recuadro negro en todos los antidepresivos sobre el riesgo de suicidio. Existe la necesidad de nuevos agentes con mayor eficacia antidepresiva y un inicio de acción más rápido.
En algunas realizaciones, la enfermedad neurológica se selecciona entre enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple o trastornos convulsivos.
Otro uso terapéutico de un compuesto de la presente invención que modula la actividad de los receptores NMDA que contienen NR2B es para tratar pacientes que padecen la enfermedad de Alzheimer.
En una o más realizaciones, la función cerebral anómala se selecciona entre autismo y trastornos del espectro autista, síndrome de X frágil, esclerosis tuberosa, síndrome de Down u otras formas de retraso mental.
El trastorno emocional puede seleccionarse de trastorno bipolar, trastorno obsesivo compulsivo u otros trastornos de ansiedad. Otros trastornos de ansiedad incluyen trastorno de ansiedad general, trastorno de ansiedad social, fobias y trastorno de pánico.
Otro uso terapéutico para los compuestos de la presente invención es en el tratamiento de la esquizofrenia. La esquizofrenia es un trastorno mental debilitante que abarca tres dominios de síntomas: positivo (alucinación, delirios), negativo (retiro) y cognitivo (reducción generalizada de la capacidad cognitiva). La esquizofrenia generalmente ataca en la edad adulta temprana con la aparición de síntomas positivos; sin embargo, son los déficits cognitivos crónicos los que evitan que los pacientes reanuden sus actividades normales después de la aparición inicial de los síntomas y en gran parte explican una discapacidad de por vida.
Dado el papel fundamental de los receptores de NMDA que contienen NR2B en la función cerebral (véase anteriormente), existen muchos otros usos terapéuticos para los compuestos de la presente invención que modulan la actividad de los receptores de NMDA que contienen NR2B. Los compuestos de la presente invención pueden mejorar la función cognitiva en individuos que padecen déficits cognitivos además de la esquizofrenia, incluidos, pero sin limitación, los que padecen la enfermedad de Alzheimer. Dichos compuestos también pueden usarse en el tratamiento del síndrome de estrés postraumático. Los compuestos de la presente invención se pueden usar para tratar individuos que padecen disfunción neurológica, incluidos, pero sin limitación, los que padecen enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple y trastornos convulsivos. Los compuestos de la presente invención se pueden usar para tratar a individuos que padecen trastornos emocionales además de la depresión, incluidos, pero sin limitación, los que padecen de trastorno bipolar, trastorno obsesivo compulsivo y otros trastornos de ansiedad. Los compuestos de la presente invención se pueden usar para tratar a individuos que experimentan disfunción causada por un desarrollo anormal del cerebro, incluidos, pero sin limitación, los que padecen autismo y trastornos del espectro autista, síndrome de X frágil, esclerosis tuberosa, síndrome de Down y otras formas de retraso mental. Dichos compuestos también se pueden usar para tratar la función anormal del cerebro que resulta de infecciones del sistema nervioso central, exposición a agentes tóxicos u otros xenobióticos o toxinas de origen natural.
Los compuestos de la presente invención también pueden mejorar la disfunción cognitiva, como en la enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve, demencia frontotemporal, demencia por infarto múltiple o disfunción cognitiva que ocurre después de un accidente cerebrovascular o una lesión cerebral traumática y puede ser útil en el tratamiento de estas afecciones.
Los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles en el tratamiento del dolor tal como el dolor neuropático, dolor después de una lesión del nervio o la médula espinal, dolor después de daño tisular o quemaduras, o dolor asociado con diabetes o enfermedad cardiovascular.
Los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles en el tratamiento de la depresión. La depresión asocia enfermedades neurodegenerativas como el Parkinson (EP) y la enfermedad de Alzheimer.
Los compuestos divulgados se pueden administrar en cantidades eficaces para tratar o prevenir un trastorno y/o prevenir el desarrollo del mismo en los sujetos.
La administración de los compuestos divulgados se puede realizar a través de cualquier modo de administración para agentes terapéuticos. Estos modelos incluyen administración sistémica o local tal como modos de administración oral, nasal, parenteral, transdérmica, subcutánea, vaginal, bucal, rectal o tópica. Otros modos de administración incluyen sublingual, inhalación e intramuscular.
Dependiendo del modo de administración previsto, las composiciones divulgadas pueden estar en forma de dosificación sólida, semisólida o líquida, tal como, por ejemplo, inyectables, comprimidos, supositorios, píldoras, cápsulas de liberación temporal, elixires, tinturas, emulsiones, jarabes, polvos, líquidos, suspensiones, aerosol, películas dispersables orales o similares, en ocasiones en dosificaciones unitarias y consistentes con las prácticas farmacéuticas convencionales. Asimismo, se pueden administrar de forma intravenosa (tanto bolo como infusión), intraperitoneal, subcutánea o intramuscular y todas usando formas bien conocidas para los expertos en las técnicas farmacéuticas.
Las composiciones farmacéuticas ilustrativas son comprimidos y cápsulas de gelatina y/o HPMC que comprenden un compuesto de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como a) un diluyente, por ejemplo, agua purificada, aceites de triglicéridos, tales como aceites vegetales hidrogenados o parcialmente hidrogenados o mezclas de los mismos, aceite de maíz, aceite de oliva, aceite de girasol, aceite de cártamo, aceites de pescado, tales como EPA o DHA o sus ésteres o triglicéridos o mezclas de los mismos, ácidos grasos omega-3 o derivados de los mismos, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa, sodio, sacarina, glucosa y/o glicina; b) un lubricante, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o de calcio, oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y/o polietilenglicol; para comprimidos también; c) un aglutinante, por ejemplo, silicato de aluminio y magnesio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, carbonato de magnesio, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, tragacanto o alginato de sodio, ceras y/o polivinilpirrolidona, si se desea; d) un disgregante, por ejemplo, almidones, agar, metilcelulosa, bentonita, goma de xantano, ácido algínico o su sal de sodio o mezclas efervescentes; e) un absorbente, colorante, aromatizante y edulcorante; f) un emulsionante o agente de dispersión, tal como Tween 80, Labrasol, HPMC, DOSS, caproyl 909, labrafac, labrafil, peceol, transcutol, capmul MCM, capmul PG-12, captex 355, gelucire, vitamina E TGPS u otro emulsionante aceptable y/o g) un agente que mejora la absorción del compuesto, tal como ciclodextrina, hidroxipropil-ciclodextrina, PEG400, PEG200.
Las composiciones líquidas, en particular las inyectables, se pueden preparar por ejemplo por disolución, dispersión, etc. Por ejemplo, el compuesto divulgado se disuelve en o se mezcla con un disolvente farmacéuticamente aceptable tal como, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa acuosa, glicerol, etanol y similares, para formar de este modo una solución o suspensión isotónica inyectable. Se pueden usar proteínas tales como albúmina, partículas de quilomicrón o proteínas séricas para solubilizar los compuestos divulgados.
Los compuestos divulgados pueden se formular también en forma de un supositorio que se puede preparar a partir de emulsiones o suspensiones grasas; usando polialquilenglicoles tales como propilenglicol, como vehículo.
Los compuestos divulgados también pueden administrarse en forma de sistemas de administración de liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de una variedad de fosfolípidos, que contienen colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas. En algunas realizaciones, una película de componentes lipídicos se hidrata con una solución acuosa de fármaco para formar una capa lipídica que encapsula el fármaco, tal como se describe en la patente de Estados Unidos n.° 5.262.564.
Los compuestos divulgados también pueden administrarse mediante el uso de anticuerpos monoclonales como portadores individuales a los que se acoplan los compuestos divulgados. Los compuestos divulgados también pueden acoplarse con polímeros solubles como portadores de fármacos dirigibles. Dichos polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidafenol, polihidroxietilaspartamidafenol o polietilenoxidopolilisina sustituidos con restos de palmitoílo. Asimismo, los compuestos divulgados pueden acoplarse a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr una liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, poliépsilon caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloque de hidrogeles reticulados o anfipáticos. En una realización, los compuestos divulgados no están unidos de forma covalente a un polímero, por ejemplo, un polímero de ácido policarboxílico o un poliacrilato.
La administración inyectable parenteral se usa habitualmente para inyecciones e infusiones subcutáneas, intramusculares o intravenosas. Los inyectables pueden prepararse en formas convencionales, ya sea como soluciones o suspensiones líquidas o formas sólidas adecuadas para disolverse en líquido antes de la inyección. Las composiciones se pueden preparar de acuerdo con procedimientos convencionales de mezcla, granulación o recubrimiento, respectivamente y las presentes composiciones farmacéuticas pueden contener de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 99 %, de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 90 % o de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 20 % del compuesto divulgado en peso o volumen.
El régimen de dosificación que utiliza el compuesto divulgado se selecciona de acuerdo con una diversidad de factores que incluyen el tipo, la especie, edad, peso, el sexo y la condición médica del paciente; la gravedad de la afección a tratar; la vía de administración; la función renal o hepática del paciente y el compuesto particular divulgado empleado. Un médico o veterinario con experiencia habitual en la técnica puede determinar y prescribir fácilmente la cantidad efectiva del fármaco requerido para evitar, contrarrestar o detener la evolución de la afección. Las cantidades de dosificación efectivas de los compuestos divulgados, cuando se usan para los efectos indicados, varían de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 5000 mg del compuesto divulgado según sea necesario para tratar la afección. Las composiciones para su uso in vivo o in vitro pueden contener aproximadamente 0,5, 5, 20, 50, 75, 100, 150, 250, 500, 750, 1000, 1250, 2500, 3500 o 5000 mg del compuesto divulgado o, en un intervalo de una cantidad a otra cantidad en la lista de dosis. En una realización, las composiciones están en forma de un comprimido que se puede ranurar.
De acuerdo con lo anterior, en un aspecto más, la invención se refiere a un compuesto de la presente invención para su uso como un medicamento, por ejemplo para el tratamiento o prevención de una enfermedad neurológica, función anormal del cerebro o un trastorno emocional. En una realización más, la enfermedad o trastorno es trastorno depresivo mayor, depresión resistente al tratamiento y/o refractaria. En otra realización la enfermedad o trastorno es ADHD. En otra realización la enfermedad o trastorno es enfermedad bipolar. En otra realización la enfermedad o trastorno es trastorno de estrés postraumático. En otra realización la enfermedad o trastorno es depresión asociada con una enfermedad neurodegenerativa, tal como enfermedad de Parkinson (PD) o enfermedad de Alzheimer (AD). En otra realización la enfermedad o trastorno es dolor neuropático, fibromialgia o neuropatía periférica.
Un compuesto de la presente invención se puede administrar en forma de un único ingrediente farmacéutico o en forma de una combinación con la menos otro ingrediente farmacéutico eficaz activo, por ejemplo, en el tratamiento o prevención de una enfermedad neurológica, función anormal del cerebro o trastorno un emocional en los que la modulación de NR2B desempeña un papel. Dicha combinación farmacéutica puede estar en forma de una forma de dosificación unitaria, dicha forma de dosificación unitaria comprende una cantidad predeterminada de cada uno de los al menos dos componentes activos en asociación con al menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Como alternativa, la combinación farmacéutica puede estar en forma de un envase que comprende los al menos dos componentes activos por separado, por ejemplo un envase o dispositivo dispensador adaptado para la administración concomitante o separada de los al menos dos componentes activos, en el cual estos componentes activos se disponen por separado. En un aspecto más, la invención se refiere a dichas combinaciones farmacéuticas.
En un aspecto más, por lo tanto, la invención se refiere a una combinación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención y una segunda sustancia farmacológica, para administración simultánea o secuencial.
En una realización, la invención proporciona un producto que comprende un compuesto de la presente invención y al menos otro agente terapéutico en forma de una preparación combinada para su uso simultáneo, por separado o secuencial en terapia.
En una realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención y otro u otros agentes terapéuticos. Opcionalmente, la composición farmacéutica puede comprender un excipiente farmacéuticamente aceptable, tal como se ha descrito anteriormente.
Se divulga en la presente un kit que comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de la presente invención. En una realización, el kit comprende medios para retener por separado dichas composiciones, tal como un recipiente, botella dividida o paquete de papel de aluminio dividido. Un ejemplo de dicho kit es un envase de tipo blíster, como el usado habitualmente para el envasado de comprimidos, cápsulas y similares. El kit de la invención puede usarse para administrar diferentes formas de dosificación, por ejemplo, oral y parenteral, para administrar las composiciones separadas en diferentes intervalos de dosificación o para valorar las composiciones separadas entre sí. Para ayudar al cumplimiento, el kit de la invención comprende habitualmente instrucciones para la administración.
En las terapias de combinación de la invención, el compuesto de la presente invención y el otro agente terapéutico se puede fabricar y/o formular por el mismo o por distintos fabricantes. Además, el compuesto de la invención y el otro compuesto terapéutico se pueden juntar en una terapia de combinación: (i) antes de liberar el producto de combinación a los médicos (por ejemplo en el caso de un kit que comprende el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico); (ii) por los propios médicos (o bajo la guía del médico) poco antes de la administración; (iii) en los propios pacientes, por ejemplo durante administración secuencial del compuesto de la invención y el otro agente terapéutico.
En una realización, la invención se refiere a un compuesto de la presente invención junto con otro agente terapéutico en donde el otro agente terapéutico se selecciona entre:
(a) litio;
(b) estimulantes, tales como anfetamina y dextroanfetamina, (Adderall™) o metilfenidato (Ritalin™);
(c) inhibidores de la acetilcolinesterasa, tales como donepezilo (Aricept™), rivastigmina (Exelon™) y galantamina (Razadyne™);
(d) medicamentos antidepresivos para el estado de ánimo bajo y la irritabilidad, tales como citalopram (Celexa™), fluoxetina (Prozac™), paroxetina (Paxil™), sertralina (Zoloft™), trazodona (Desyrel™) y antidepresivos tricíclicos tales como amitriptilina (Elavil ™);
(e) ansiolíticos para ansiedad, inquietud, comportamiento verbalmente disruptivo y resistencia, tales como lorazepam (Ativan™) y oxazepam (Serax™);
(f) medicamentos antipsicóticos para alucinaciones, delirios, agresión, nerviosismo, hostilidad y falta de cooperación, tales como aripiprazol (Abilify™), clozapina (Clozaril™), haloperidol (Haldol™), olanzapina (Zyprexa™), quetiapina (Seroquel™), risperidona (Risperdal™) y ziprasidona (Geodon™);
(g) estabilizadores del estado de ánimo, tales como carbamazepina (Tegretol™) y divalproex (Depakote™); (h) pregabalina;
(i) gabapentina (Neurontin™);
(j) agonistas de la dopamina tales como L-DOPA, pramipexol (Mirapex™) y ropinerol (Requip™);
(k) analgésicos incluyendo opiáceos y no opiáceos;
(k) carbidopa;
(l) triptanos tales como sumatriptán (Imitrex™) y zolmitriptán (Zomig™);
(m) agonistas nicotínicos alfa - 7;
(n) antagonistas mGluR5;
(o) agonistas H3;
(p) vacunas de terapia amiloide y
(q) agentes quimioterapéuticos.
Métodos para fabricar el N-alquilaril-5-oxiaril-octahidro-ciclopenta[c]pirrol
Los ejemplos de rutas de síntesis útiles para fabricar derivados de N-alquilaril-5-oxiarM-octahidro-ciclopenta[c]pirrol de la presente invención se exponen en los ejemplos siguientes y se generalizan en los esquemas a continuación.
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La divulgación se ilustra de manera adicional mediante los ejemplos y esquemas de síntesis siguientes, que no deben interpretarse como que limitan la presente divulgación en alcance o espíritu con respecto a los procedimientos específicos descritos en el presente documento. Debe entenderse que los ejemplos se proporcionan para ilustrar determinadas realizaciones y que no se pretende de este modo limitar el alcance de la divulgación. Debe entenderse además que puede recurrirse a diversas otras realizaciones, modificaciones y equivalentes de las mismas que se pueden sugerir a los expertos en la técnica sin apartarse del espíritu de la presente divulgación y/o alcance de las reivindicaciones adjuntas.
En muchos ejemplos e intermedios, existe un plano de simetría presente en las moléculas presentadas, dando como resultado un compuesto meso, aquiral. Existe, sin embargo, una estereoquímica relativa entre grupos, la cual se describe. Por ejemplo, (2-((3aR,5s,6aS)-5-(3,4-difluorofenoxi)hexahidrocidopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-1-(4-hidroxifenil)etanona) tiene una estructura de núcleo que se designa con designaciones de configuración absoluta. Esta nomenclatura se usa para describir las configuraciones relativas del aril éter con respecto a los hidrógenos de cabeza de puente. En este ejemplo, el sustituyente es exo con respecto al anillo de pirrolidina más grande del sistema bicíclico. Por el contrario, (1-(4-hidroxifenil)-2-((3aR,5r,6aS)-5-(4-metoxifenoxi)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)etanona) describe la configuración opuesta donde el sustituyente de oxígeno es endo con respecto al anillo de pirrolidina y en el lado opuesto de los hidrógenos de cabeza de puente. Se entiende que cuando pueden existir múltiples estereoisómeros, todos están incluidos dentro del alcance de la invención.
En casos donde cualquier sustituyente también contiene un centro estereogénico, el compuesto se vuelve quiral y los inventores usan la designación "rac" para indicar la síntesis de las mezclas racémicas de estos ejemplos. Se entiende que los enantiómeros individuales pueden separarse de esta mezcla y se incluyen dentro del alcance de la invención.
LCMS Instrumentación y métodos
Método A
Instrumento: Agilent 1290 Infinity
Columna: Kinetex C18 (50 mm X 2,1 mm X 1,7 |jm)
Fase móvil (A): TFA al 0,01 % en agua
Fase móvil (B): Acetonitrilo
Caudal: 0,3 ml/min
Método B
Instrumento: Waters 2695
Columna: Eclipse XDB-C18 (150 mm X 4,6 mm X 3,5 jm)
Fase móvil (A): NH4OH al 0,01 %
Fase móvil (B): Acetonitrilo
Caudal: 1,0 ml/min
Método C
Instrumento: Waters 2695
Columna: Zorbax XDB C18 (150 mm X 4,6 mm X 3,5 jm)
Fase móvil (A): NH4OH al 0,01 %
Fase móvil (B): Acetonitrilo
Caudal: 1,0 ml/min
Método D
Instrumento: Waters 2695
Columna: Accentis Express (50 mm X 4,6 mm X 2,7 jm)
Fase móvil (A): Ácido fórmico al 0,01% en agua
Fase móvil (B): Acetonitrilo
Caudal: 0,5 ml/min
Método E
Instrumento: Agilent 1290 Infinity
Columna: Zorbax Eclipse Plus C18 RRHD (50 mm X 2,1 mm X 1,8 jm) Fase móvil (A): TFA al 0,01 % en agua
Fase móvil (B): Acetonitrilo
Caudal: 0,3 ml/min
Método F
Instrumento: Waters 269
Columna: Gemini (50 mm X 3 mm X 3 jm)
Fase móvil (A): Ácido fórmico al 0,01% en agua
Fase móvil (B): Acetonitrilo
Caudal: 0,5 ml/min
Método G
Instrumento: Waters 2695
Columna: Gemini C18 (50 mm X 3,0 mm X 3 |jm)
Fase móvil (A): TFA al 0,01 % en agua
Fase móvil (B): Acetonitrilo
Caudal: 0,5 ml/min
Método H
Instrumento: Waters 2695
Columna: XTERRA C18(250 mm X 4,6 mm X 5 jm)
Fase móvil (A): Amoniaco en agua
Fase móvil (B): Acetonitrilo
Caudal: 1,0 ml/min
Método I
Instrumento: Agilent 1290 Infinity
Columna: Kinetex C18 (50 mm X 2,1 mm X 2,6 jm)
Fase móvil (A): ácido acético al 0,01 % en agua
Fase móvil (B): Acetonitrilo
Caudal: 0,3 ml/min
Método J
Instrumento: Agilent 1290 Infinity
Columna: Kinetex C18 (100 mm X 4,6 mm X 2,1 jm)
Fase móvil (A): TFA al 0,01 % en agua
Fase móvil (B): Acetonitrilo
Caudal: 0,7 ml/min
Método K
Instrumento: Agilent 1290 Infinity
Columna: Kinetex C18 (100 mm X 4,6 mm X 2,6 jm)
Fase móvil (A): TFA al 0,01 % en agua
Fase móvil (B): Acetonitrilo
Caudal: 0,7 ml/min
Método L
Instrumento: Agilent 1290 Infinity
Columna: Denali C18 (50 mm X 2,1 m X 5 |jm)
Fase móvil (A): NH4OH al 0,01 %
Fase móvil (B): Acetonitrilo
Caudal: 0,7 ml/min
Método M
Instrumento: Agilent 1290 Infinity
Columna: Zorbax RRHD C18 (50 mm X 2,1 mm X 1,8 jm)
Fase móvil (A): ácido acético al 0,01 % en agua
Fase móvil (B): Acetonitrilo Caudal: 0,3 ml/min
Método N
Instrumento: Waters 2695
Columna: Xbridge C18 (250 mm X 4,6 mm X 5 jm)
Fase móvil (A): TFA al 0,01 % en agua
Fase móvil (B): Acetonitrilo
Caudal: 1,0 ml/min
Método O
Instrumento: Waters 2695
Columna: Ascentis Express C18 (50 mm X 2,1 mm X 2,7 jm) Fase móvil (A): Ácido fórmico al 0,01% en agua
Fase móvil (B): Acetonitrilo
Caudal: 0,5 ml/min
Método P
Instrumento: Agilent 1290 Infinity
Columna: Kinetex C18 (50 mm X 2,1 mm X 1,7 jm)
Fase móvil (A): Agua
Fase móvil (B): Acetonitrilo
Caudal: 0,3 ml/min
Método Q
Instrumento: Agilent 1290 Infinity
Columna: Kinetex C18 (50 mm X 2,1 mm X 1,7 jm)
Fase móvil (A): acetato de amonio 5 mM en agua
Fase móvil (B): Acetonitrilo
Caudal: 0,3 ml/min
Método R
Instrumento: Waters Acquity SDS
Tiempo de ejecución: 5,20 min
Columna: ACQUITY UPLC BEH C18, 130 A, 1,7 |jm, 2,1 mm X 50 mm - 50 °C
Fase móvil (A): agua ácido fórmico al 0,1 %
Fase móvil (B): Acetonitrilo ácido fórmico al 0,1 %
Método S
SFC preparativa
Columna: AD-H 250x21 mm
Caudal: 80 g por minuto
Codisolvente: EtOH al 35 % NH4OH 10 mM Detección: 207 nm
ABPR 100
Ejemplo de referencia 1-- Preparación de rac-4-(2-((3aR,5s,6aS)-5-(3,4-difluorofenoxi)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2 ( 1 H)-il)-1-hidroxietil)fenol
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El compuesto 1 se puede comprar a un vendedor comercial. También se puede sintetizar basándose en el esquema 1, Solicitud internacional PCT 2014048865 o solicitud internacional PCT 2013091539.
Etapa 1:
Preparación de 5-hidroxihexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de (3aR,5r,6aS)-bencilo
Figure imgf000018_0001
A una solución de 5-oxohexahidrocidopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de (3aR,6aS)-bencilo (9,5 g, 36,63 mmol) en etanol (300 ml) se le añadió borohidruro sódico (11,8 g, 310,52 mmol)) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y se concentró. El residuo se diluyó con agua (300 ml) y se extrajo con diclorometano (500 ml x 3). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna HPLC quiral (condiciones analíticas: columna: CHIRALPAK IA (250 mm X 4,6 mm X 5 |jm), fase móvil: n-hexano: DEA al 0,1 % en etanol (50:50), Caudal: 1,0 ml/min) para proporcionar el compuesto del título 5-hidroxihexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de (3aR,5r,6aS)-bencilo (7,2 g, 75 % de rendimiento, isómero principal 2) en forma de un sólido de color blanco. M+H calculado: 262,32; M+H encontrado: 262,1.
Durante la purificación se aisló también el isómero secundario 2A 5-hidroxihexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de (3aR,5s,6aS)-bencilo (0,65 g, 6,8 % de rendimiento) en forma de un líquido incoloro.
Se usó un método de cristalización para separar el isómero principal del isómero secundario. Se añadió acetato de etilo (180 ml) en porciones a una mezcla de diastereómeros (42 g, 16,09 mmol) en hexano (400 ml) a 75 °C. La mezcla se calentó a la misma temperatura con agitación hasta que se disolvieron todos los sólidos. Después, la mezcla se concentró a 75 °C hasta un tercio del volumen inicial, se sembró con producto auténtico y se mantuvo a temperatura ambiente para recristalización durante 15 h. El producto cristalizado se filtró, se lavó con acetato de etilo al 20 % en hexano (200 ml) y se secó para proporcionar el compuesto del título 2 (36 g, 98,5 % de pureza quiral ) en forma de un sólido de color blanco. Este material se volvió a cristalizar otra vez a partir de acetato de etilo-hexano usando la condición anterior para proporcionar el compuesto del título 5-hidroxihexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de (3aR,5r,6aS)-bencilo (34 g, 99,5 % de pureza quiral ) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 2:
Preparación de 5-(3,4-difluorofenoxi)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de (3aR,5s,6aS)-bencilo
Figure imgf000018_0002
A una solución de 5-hidroxihexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de (3aR,5r,6aS)-bencilo (0,6 g, 2,298 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) a 0 °C se le añadió 3,4-difluorofenol (0,6 g, 4,59 mmol), trifenilfosfina (0,66 g, 2,528 mmol) y azo dicarboxilato de dietilo n(0,54 ml, 3,44 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y se concentró. Después el producto en bruto se purificó mediante un purificador combiflash usando acetato de etilo al 20-25 % en hexano para proporcionar el compuesto del título 5-(3,4-difluorofenoxi)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de (3aR,5s,6aS)-bencilo (0,34 g, 39,67 % de rendimiento) en forma de un líquido de color amarillo claro. M+H calculado: 374,39; M+H encontrado: 374,2.
Etapa 3:
Preparación de (3aR,5s,6aS)-5-(3,4-difluorofenoxi)octahidrociclopenta[c]pirrol
Figure imgf000018_0003
A una solución de (3aR,5s,6aS)-bencil-5-(3,4-difluorofenoxi)hexahidrocidopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato (0,34 g, 0,911 mmol) en etanol (5 ml) se le añadió Pd al 10%/C (0,1 g, 50 % húmedo). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h en atmósfera de hidrógeno. La suspensión se filtró a través de celite y el lecho se lavó con metanol. El filtrado combinado se concentró para proporcionar el compuesto del título (3aR,5s,6aS)-5-(3,4-difluorofenoxi)octahidrociclopenta[c]pirrol (0,2 g, en bruto) en forma de un líquido incoloro. M+H calculado: 240,26; M+H encontrado: 240,1.
Etapa 4:
Preparación de 2-((3aR,5s,6aS)-5-(3,4-difluorofenoxi)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-il)-1 -(4-hidroxifenil)etanona
Figure imgf000019_0001
A una solución de (3aR,5s,6aS)-5-(3,4-difluorofenoxi)octahidrociclopenta[c]pirrol (0,2 g, 0,878 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se le añadió carbonato potásico (0,36 g, 2,63 mmol) seguido de 2-bromo-1-(4-hidroxifenil)etanona (0,18 g, 0,878 mmol). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El producto en bruto se purificó mediante un purificador combiflash usando metanol al 3 % en diclorometano para proporcionar el compuesto del título 2-((3aR,5s,6aS)-5-(3,4-difluorofenoxi) hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-1-(4-hidroxifenil)etanona (0,28 g, 85,36 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. M+H calculado: 374,39; M+H encontrado: 374,2.
Etapa 5:
Preparación de rac-4-(2-((3aR,5s,6aS)-5-(3,4-difluorofenoxi)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-il)-1-hidroxietil)fenol
Figure imgf000019_0002
A una solución de 2-((3aR,5s,6aS)-5-(3,4-difluorofenoxi)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-1-(4-hidroxifenil)etanona (0,25 g, 0,672 mmol) en etanol (5 ml) se le añadió borohidruro sódico (0,25 g, 6,72 mmol)) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y se concentró. El residuo se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con diclorometano (100 ml x 2). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó mediante un purificador combiflash usando metanol al 4 % en diclorometano para proporcionar el compuesto del título rac-4-(2-((3aR,5s,6aS)-5-(3,4-difluorofenoxi)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-1-hidroxietil)fenol (0,12 g, 48,0 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. M+H calculado: 376,41; M+H encontrado: 376,2.
Ejemplo de referencia 2-- Preparación de 2-bromo-1-(5-hidroxipiridin-2-il)etanona
Se prepararon a-halo cetonas alternativas para su uso en la etapa 4 anterior mediante los métodos siguientes
Figure imgf000020_0004
Etapa 1:
Preparación de cloruro de 5-hidroxipicolinoílo
Figure imgf000020_0001
A una suspensión de ácido 5-hidroxipicolínico (1,0 g, 7,18 mmol) en diclorometano (70 ml) y N,N-dimetil formamida catalítica (0,2 ml), se le añadió cloruro de oxalilo (1,25 ml, 14,37 mmol) lentamente a 0 °C, la suspensión resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se sometió a reflujo durante 16 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título cloruro de 5-hidroxipicolinoílo (1,1 g, en bruto) que se usó tal cual en la etapa siguiente sin más purificación.
Etapa 2:
Preparación de 2-bromo-1-(5-hidroxipiridin-2-il)etanona
Figure imgf000020_0002
A una suspensión de cloruro de 5-hidroxipicolinoílo (1,1 g, 7,18 mmol, en bruto) en una mezcla de diclorometano:tetrahidrofurano (1:1, 50 ml) se le añadió diazometano trimetil sililo (9,5 ml, 19,04 mmol, 2 M en hexano) lentamente a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió ácido bromhídrico acuoso (47 %, 3 ml, 19,04 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. El sólido formado se filtró, después se lavó con diclorometano, éter dietílico y se secó para obtener el compuesto del título 2-bromo-1-(5-hidroxipiridin-2-il)etanona (0,6 g, en bruto) en forma de un sólido de color pardo claro. M+H calculado: 215,96; M+H encontrado: 216,0.
Ejemplo de referencia 3-- Preparación de 2-bromo-1-(3-fluoro-4-hidroxifenil)etanona:
Figure imgf000020_0003
A una suspensión de 1-(3-fluoro-4-hidroxifenil)etanona (2,0 g, 12,98 mmol) en ácido bromhídrico al 33 % en ácido acético (200 ml), se le añadió una solución de bromo (0,53 ml, 10,389 mmol) en 20 ml de ácido bromhídrico al 33% en ácido acético a 0 °C y se agitó a la misma temperatura durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua enfriada con hielo (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 3 % en hexano para proporcionar el compuesto del título 2-bromo-1-(3-fluoro-4-hidroxifenil)etanona (1,5 g, 49,66 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. M+H calculado: 232,95; M+H encontrado: 233,0.
Ejemplo de referencia 4-- Preparación de 2-bromo-1-(6-fluoro-5-hidroxipiridin-2-il)etanona:
Figure imgf000021_0001
Etapa 1:
Preparación de 6-bromo-2-fluoropiridin-3-ol
Figure imgf000021_0002
A una solución de 2-fluoropiridin-3-ol (1 g, 8,842 mmol) y acetato sódico (0,72 g, 8,842 mmol) en ácido acético (10 ml) se le añadió bromo (0,23 ml, 8,842 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La solución se vertió en hielo, el pH se ajustó a 6 usando solución 2 N de hidróxido sódico y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 10 %/hexano) para obtener el compuesto del título 6-bromo-2-fluoropiridin-3-ol (0,5 g, 30 % de rendimiento) en forma de un líquido incoloro. (M+H) calculado: 193; (M+1) encontrado: 193,9
Etapa 2:
Preparación de 6-bromo-2-fluoro-3-((triisopropilsilil)oxi)piridina
Figure imgf000021_0003
A una solución de 6-bromo-2-fluoropiridin-3-ol (0,5 g, 2,604 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) se le añadió trietilamina (0,54 ml, 3,906 mmol) y la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C. Se añadió clorotriisopropilsilano (0,73 ml, 3,385 mmol) gota a gota y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 5 %/hexano) para obtener el compuesto del título 6-bromo-2-fluoro-3-((triisopropilsilil)oxi)piridina (0,8 g, 87 % de rendimiento) en forma de un líquido incoloro. (M+H) calculado: 348,07; (M+1) encontrado: 348,1.
Etapa 3:
Preparación de 6-(1-etoxivinil)-2-fluoro-3-((triisopropilsilil)oxi)piridina
Figure imgf000022_0001
En una solución de 6-bromo-2-fluoro-3-((triisopropilsilil)oxi)piridina (0,4 g, 1,148 mmol) y tributil(1-etoxivinil)estanano (0,43 ml, 1,263 mmol) en tolueno se purgó argón durante 10 minutos. Se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 18 h. La solución se filtró a través de celite y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título 6-(1-etoxivinil)-2-fluoro-3-((triisopropilsilil)oxi)piridina (0,36 g, en bruto) en forma de una goma de color parduzco. (M+H) calculado: 340,5; (M+1) encontrado: 340,2
Etapa 4:
Preparación de 2-bromo-1-(6-fluoro-5-hidroxipiridin-2-il)etanona
Figure imgf000022_0002
A una solución de 6-(1-etoxivinil)-2-fluoro-3-((triisopropilsilil)oxi)piridina (8,46 g, 24,93 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano:agua (280 ml, 3:1) se le añadió N-bromosuccinimida y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (150 ml) y se extrajo con acetato de etilo (300 ml x 2). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 40 %/hexano) para obtener el compuesto del título 2-bromo-1-(6-fluoro-5-hidroxipiridin-2-il)etanona (5,5 g, 95 % de rendimiento) en forma de una goma de color parduzco. (M+H) calculado: 235,02; (M+1) encontrado: 235,9
Estas a-halo cetonas se usaron en las etapas 4 y 5 del ejemplo 1 para preparar los compuestos siguientes.
Tabla 1: Compuestos preparados usando las a-halo cetonas de los ejemplos 2-4.
Figure imgf000022_0003
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0003
El isómero secundario 2A de la etapa 1 se puede usar también para crear compuestos con la configuración relativa opuesta como se muestra en los ejemplos siguientes.
Ejemplo 7 -- Preparación de rac-4-(2-((3aR,5s,6aS)-5-((2-fluoropiridin-3-il)oxi)hexahidrociclopenta[c]pirrol- 2(1 H)-il)-1 -hidroxietil)fenol
Se utilizó una ruta sintética alternativa para preparar los otros ejemplos.
Figure imgf000024_0001
Preparación de (3aR,5s,6aS)-5-fenoxihexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de bencilo
Figure imgf000024_0002
A una solución de 5-hidroxihexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de (3aR,5r,6aS)-bencilo (3.1 g, 11.87 mmol) en diclorometano (30 mL) se adicionó trietilamina (3 mL, 23.74 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se adicionó lentamente cloruro de metanosulfonilo (2.03 g, 17.82 mmol). La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. La solución se extinguió con solución de cloruro de amonio saturado (25 mL) y se extrajo con diclorometano (200 mL x 3). Los extractos combinados se lavaron con solución de salmuera (100 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto de título 5-((metilsulfonil)oxi)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de (3aR,5s,6aS)-bencilo (3 g, 75%) como un líquido sin color. M+H calculado: 340.41; M+H encontrado: 340.1.
Etapa 2:
Preparación de 5-(2-fluoropiridina)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2 (1H)-carboxilato de (3aR,5s,6aS)-bencilo
Figure imgf000025_0001
A una solución de 5-((metilsulfonil)oxi)hexahidrocidopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de (3aR,5s,6aS)-bencilo (0.7 g, 2.064 mmol) en acetonitrilo (15 mL), se adicionaron 2-fluoropiridin-3-ol (0.349 g, 3.097 mmol) y carbonato de cesio (1.353 g, 4.128 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró, el residuo se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (200 mL x 2). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El producto producto en bruto se purificó por purificador combiflash usando acetato de etilo al 20-25% en hexano para proporcionar el compuesto de título 5-(2-fluoropiridina)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de (3aR,5s,6aS)-bencilo (0.8 g, producto en bruto) como un líquido amarillo pálido. M+H calculado: 357.16; M+H encontrado: 357.2.
Etapa 3:
Preparación de (3aR,5s,6aS)-5-((2-fluoropiridin-3-il)oxi)octahidrociclopenta[c]pirrol
Figure imgf000025_0002
A una solución de 5-(2-fluoropiridina)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de (3aR,5s,6aS)-bencilo (0.8 g, 1.40 mmol) en etanol (40 mL) se adicionó Pd/C al 10% (50% húmedo) (0.4 g) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h bajo atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se lavó con metanol. El filtrado combinado se concentró y se secó para proporcionar el compuesto de título (3aR,5s,6aS)-5-((2-fluoropiridin-3-il)oxi)octahidrociclopenta[c]pirrol (0.4 g, producto en bruto) como un líquido incoloro. M+H calculado: 223.26; M+H encontrado: 223.3.
Etapa 4:
Preparación de 2-((3aR,5s,6aS)-5-((2-fluoropiridin-3-il)oxi)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-1-(4-hidroxifenil)etanona
Figure imgf000025_0003
A una solución de (3aR,5s,6aS)-5-((2-fluoropiridin-3-il)oxi)octahidrociclopenta[c]pirrol (0.3 g, 1.35 mmol) en acetonitrilo (10 mL) se adicionó trietilamina (0.58 mL, 4.053 mmol) seguido por 2-bromo-1-(4-hidroxifenil)etanona (0.232 g, 1.081 mmol) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró, el residuo se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 3). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por purificador combiflash usando 2-3% de metanol en diclorometano para proporcionar el compuesto de título 2-((3aR,5s,6aS)-5-((2-fluoropiridin-3-il)oxi)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-1-(4-hidroxifenil)etanona (0.13 g, 27% de rendimiento) como un sólido blanco. M+H calculado: 357.4; M+H encontrado: 357.2
Etapa 5:
Preparación de rac-4-(2-((3aR,5s,6aS)-5-(2-fluoropiridin-3-il)oxihexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-1-hidroxietil)fenol
Figure imgf000026_0001
A una solución de 2-((3aR,5s,6aS)-5-((2-fluoropiridin-3-il) oxi)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-1-(4-hidroxifenil)etanona (0.15 g, 0.421 mmol) en metanol (10 mL) se adicionó borohidruro de sodio (0.15 g, 4.21 mmol) a 0°C y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró; el residuo se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con diclorometano (100 mL x 2). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por purificador combiflash usando 4% de metanol en diclorometano para proporcionar el compuesto de título 4-(2-((3aR,5s,6aS)-5-(2-fluoropiridin-3-il)oxihexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-1-hidroxietil)fenol (0.10 g, 66.0% de rendimiento) como un sólido blanco. M+H calculado: 359.41; M+H encontrado: 359.2.
Ejemplo de referencia 11- Preparación de 6-((R)-2-((3aR,5S,6aS)-5-(2-fluorofenoxi)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-1-hidroxietil)piridin-3-ol
Esquema 11:
Figure imgf000026_0002
Etapa 1:
Preparación de 6-((R)-2-((3aR,5S,6aS)-5-(2-fluorofenoxi)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-il)-1 -hidroxietil)piridin-3-ol
2-((3aR,5s,6aS)-5-(2-fluorofenoxi)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-il)-1-(5-hidroxipiridin-2-il)etan-1-ona (0,25 g, 0,70 mmol) en DMF (Volumen: 1 ml) se desgasificó en corriente de N2 durante 10 minutos. La mezcla de reacción se cargó con una mezcla preformada de ácido fórmico (49,9 mg, 0,70 mmol) y trietilamina (0,196 ml, 1,40 mmol). Esto se siguió después de catalizador de RuCl(p-cimeno)-[(R,R-pTs-DPEN)] (13,4 mg, 0,021 mmol) y la reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente en atmósfera inerte de N2 durante una noche. La reacción se interrumpió con solución saturada de NaHCO3 y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por SFC (método S) para dar 6-((R)-2-((3aR,5S,6aS)-5-(2-fluorofenoxi)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-1-hidroxietil)piridin-3-ol en forma de una espuma de color beis (121 mg, 46 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) S 9,69 (s, 1H), 8,02 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,24 - 6,99 (m, 4H), 6,99 - 6,80 (m, 1H), 4,98 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,92 - 4,77 (m, 1H), 4,60 (dt, J = 4,5, 8,4 Hz, 1H), 2,74 -2,44 (m, 5H), 2,42 - 2,18 (m, 2H), 2,06 - 1,82 (m, 2H), 1,65 (dt, J = 4,9, 13,1 Hz, 2H). LC-MS: [M+H]+ 359,4 Tr = 0,99 min, método R.
Tabla 3: Los siguientes compuestos se prepararon por el método descrito anteriormente.
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0003
El isómero secundario 2A se puede usar también para crear compuestos con la configuración relativa opuesta como se muestra en los ejemplos siguientes
Ejemplo de referencia 12-- Preparación de 5-(4-fluorofenoxi)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de (3aR,5r,6aS)-bencilo
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000030_0002
fonil)oxi)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de (3aR,5s,6aS)-bencilo
A una solución de 5-hidroxihexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de (3aR,5s,6aS)-bencilo (1,4 g, 5,364 mmol) en diclorometano (30 ml) se le añadió trietilamina (2,24 ml, 16,091 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió lentamente cloruro de metanosulfonilo (1,1 ml, 10,727 mmol). La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. La solución se diluyó con hieloagua (25 ml) y se extrajo con diclorometano (100 ml x 3). Los extractos combinados se lavaron con solución de bicarbonato sódico (100 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título 5-((metilsulfonil)oxi)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de (3aR,5s,6aS)-bencilo (1,8 g, 98,9 %) en forma de un líquido de color parduzco. M+H calculado: 340,4; M+H encontrado: 340,1.
Etapa 2:
Preparación de 5-(4-fluorofenoxi)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de (3aR,5r,6aS)-bencilo
Figure imgf000031_0001
A una solución de 5-((metilsulfonil)oxi)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de (3aR,5s,6aS)-bencilo (1,5 g, 4,424 mmol) en acetonitrilo (20 ml) se le añadió 4-fluorofenol (1,0 g, 8,849 mmol) y carbonato de cesio (2,87 g, 8,849 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 18 h. Después de que se completara la reacción (controlada por TLC), la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante un purificador combiflash usando acetato de etilo al 10 % en hexano para proporcionar el compuesto del título 5-(4-fluorofenoxi)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de (3aR,5r,6aS)-bencilo (0,7 g, 44,58 % de rendimiento) en forma de un líquido incoloro. M+H calculado: 356,4; M+H encontrado: 356,3.
Tabla 4: Los siguientes compuestos se prepararon por el método del ejemplo 12.
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Ejemplo 19 - Ensayo celular
Cultivo celular y sembrado en placas: Las células HEK293 que expresan NR1/NR2B (Chantest, Cleveland, OH) se hicieron crecer hasta el 70-80 % de confluencia como una monocapa adherente en matraces de cultivo de tejidos convencionales a 37 °C, CO2 al 5 % según las instrucciones del proveedor. La expresión de NR2B se indujo mediante incubación con 0,3-0,4 jg/ml de tetraciclina en presencia de ARL-158964 mM durante 18-24 horas en las mismas condiciones de crecimiento, luego se transfirió a 30 °C durante otras 3-5 horas.
Tras la inducción, se retiró el medio de cultivo celular y las células se enjuagaron una vez con solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco libre de Ca2+ y Mg2+. A continuación las células se retiraron del matraz usando TryμLE™ Express (Life Technologies) de acuerdo con las instrucciones del fabricante y se recolectaron en tubos de centrífuga de 50 ml. Después de dos lavados en HBSS libre de Ca2+/Mg2+ con HEPES 20 mM (HHnoCa), se contaron las células y se evaluó la viabilidad usando azul de tripano. Para cargar las células con colorante sensible a Ca2+, se resuspendieron en fluo-8 más el componente B (AAT Bioquest Products) diluido en HHnoCa y se incubaron 15 minutos a 37 °C, seguido de 30 minutos a temperatura ambiente (en oscuridad). A continuación, las células se lavaron y se resuspendieron en HHnoCa para eliminar el colorante extracelular y se colocaron en placas de 384 pocillos (Falcon, sin recubrir) a 20.000-30.000 células/pocillo en un volumen final de 25 |jl/pocillo.
Ensayo FDSS: A cada pocillo de la placa, se añadieron 10 j l de compuesto de prueba, control (MK801) o tampón HHnoCa a diferentes concentraciones para producir concentraciones finales de 0,001, 0,003, 0,010, 0,030, 0,100, 0,300, 1,000, 3,000, 10,000 o 30,000 |jM de concentración final de DMSO del 0,1 %. Después de 10 minutos de preincubación en la oscuridad, las placas se cargan en el Hamamatsu FDSS 6000. Después de recolectar las imágenes de fluorescencia inicial, se añade glutamato 3 j M, glicina 3 j M y Ca2+ 1 mM en tampón HHnoCa a cada pocillo, y se registra el Ca2+ durante 3 minutos. Los datos se procesaron calculando la relación de fluorescencia al final de la recolección de datos con respecto a la fluorescencia inicial para evaluar el grado de inhibición de flujo de entrada de Ca2+ en relación con la observada en MK801.
La Tabla 8 a continuación proporciona la actividad de cada compuesto de acuerdo con la leyenda de que "++++" indica inhibición a una concentración <100 nM; "+++" indica inhibición a una concentración entre 100 nM y 1 j M del compuesto desvelado; "++" indica inhibición a una concentración de 1 j M a 10 j M; y "+" indica inhibición a una concentración > 10 j M.
Tabla 8: Ensayo NR2B NAM
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Ejemplo 20: Ensayo de flujo de salida de PGP
PgP es una proteína presente en la barrera hematoencefálica y sus sustratos están sujetos a la salida de la barrera, limitando así su distribución o partición en el SNC.
Las células MDCK transfectadas con MDR1 (MDCK-MDR1) se sembraron en placas de soporte permeables Costar a una densidad de aproximadamente 260.000 células/cm2, y las monocapas estaban listas para uso experimental cuatro días después. Los compuestos disueltos a 10 mM en DMSO al 100% se diluyeron para experimentos y se prepararon en tampón de transporte (solución salina equilibrada de Hank, albúmina de suero bovino al 0,02 %, HEPES 10 mM, a pH 7,4). Los compuestos se probaron a una concentración de 10 |jM y se midieron independientemente en dos direcciones (apical a basal y basal a apical) por triplicado. Antes del inicio del experimento, las células se lavaron tres veces en tampón de transporte. Los estudios de eflujo en monocapa se realizaron a 37 °C durante 120 minutos. Se incluyeron marcadores para la integridad de la membrana (bestatina) y el flujo de salida (quinidina) en cada experimento. Las muestras experimentales más el estándar interno (gliburida) se centrifugaron durante 10 minutos a 4000 rpm a 4 °C. Luego, las muestras se sometieron a análisis por espectroscopia de masas usando un sistema MS de alto rendimiento RapidFire (Agilent RapidFire acoplado al espectrómetro de masas Sciex ABI4000). La permeabilidad aparente (Pap) se calculó con la ecuación Pap = Vr/AC0 x (Cr/ t), donde A es el área de superficie de la membrana, C0 es la concentración del fármaco donador en t = 0 y Cr es la concentración del compartimento receptor en el tiempo (t) de 120 minutos. Si la proporción de Pap en la dirección basal a apical frente a la pap apical a basal excede dos en el ensayo (por ejemplo, Pap B>A/Pap a> b >2), la molécula se considera un sustrato de MDR1 (P-gP).
Ciertos compuestos de la presente invención tienen poco riesgo de salida de PGP y se dividen fácilmente a través de la barrera hematoencefálica.

Claims (8)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado del grupo que consta de
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000039_0001
2. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.
3. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método para tratar una enfermedad neurológica, una función cerebral anormal y/o un trastorno emocional.
4. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde la enfermedad neurológica es enfermedad de Parkinson.
5. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso de la reivindicación 3, en donde el trastorno emocional se selecciona entre trastorno bipolar, trastorno obsesivo compulsivo, síndrome de estrés postraumático y ansiedad.
6. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el trastorno emocional es trastorno depresivo mayor o depresión.
7. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el trastorno emocional es represión resistente al tratamiento o refractaria.
8. Una combinación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de acuerdo con la reivindicación 1 y una segunda sustancia farmacológica, para administración simultánea o secuencial.
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