KR102471281B1 - 관능화 폴리술파이드 합성 방법 - Google Patents

관능화 폴리술파이드 합성 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 유기 폴리술파이드의 분야, 보다 특히 술프히드릴라아제로부터 선택된 하나 이상의 효소의 존재 하에서, 하나 이상의 무기 폴리술파이드와 식 (II: G-(CH2)n-C*H(NR1R7)-X-R2 (식 중, 다양한 치환기는 상세한 설명에 정의되어 있음) 의 하나 이상의 화합물의 반응에 의한, 식 (I): R2-X-(NR1R7)C*H-(CH2)n-Sa-(CH2)n-C*H(NR1R7)-X-R2 (식 중: 다양한 치환기는 상세한 설명에 정의되어 있음) 의 관능화 유기 폴리술파이드의 합성 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 방법으로 수득된 식 (I) 의 관능화 유기 폴리술파이드 및 윤활, 가황, 촉매 황화 또는 의약물 제조를 위한 이의 용도에 관한 것이다.

Description

관능화 폴리술파이드 합성 방법
본 발명은 유기 폴리술파이드 분야, 보다 특히 관능화 유기 폴리술파이드의 합성 방법에 관한 것이다.
유기 폴리술파이드는 다수의 적용분야에서 사용된다. 이는, 이들이 갖는 관능기에 따라, 윤활 첨가제, 마모방지제, 극압제 또는 산화방지제로서 사용될 수 있기 때문이다. 또한 이들은 가황 또는 석유 컷 (petroleum cut) 의 수소처리용 촉매의 예비황화 중 사용된다. 또한 이들은 예를 들어 기어박스 또는 물질의 기계 가공을 위한 윤활 제형의 조성물에 속할 수 있다. 추가로, 이들은 시멘트, 콘크리트 또는 아스팔트의 제조에서 사용될 수 있다. 마지막으로, 이들은 방사선 치료 또는 다른 치료적 용도를 위한 일부 약제의 조성물에 속할 수 있다.
따라서, 목적하는 유기 폴리술파이드에 따라, 이러한 화합물의 다수의 합성 방법이 존재한다.
예를 들어, 산업에서, 유기 폴리술파이드는 일반적으로 메르캅탄, 황 및 염기성 촉매 사이의 반응 방법에 의해 합성된다. 또한 이들은 석유 또는 재생가능한 기원의 올레핀과 황 및 수소 술파이드 사이의 반응 방법에 의해 제조될 수 있다. 그러나, 이러한 유기 폴리술파이드의 수득 방법은 효과적이기 위해 높은 온도 및/또는 압력 조건을 필요로 한다.
관능화 유기 폴리술파이드의 다수의 가능한 적용분야로 인해, 여전히 후자의 합성 방법을 제공하는 것에 대한 요구가 존재한다는 것이 쉽게 이해될 것이다.
또한, 내구성이 있는 것으로 기재될 수 있는, 즉 온건한 온도 및 압력 조건, 중성에 가까운 pH 값의 수용액에서, 재생가능한 기원의 개시 물질로 수행될 수 있고, 전에 존재하던 방법으로 수득된 것보다 더 큰 수율을 갖는 방법, 보다 일반적으로 보다 환경 친화적인 방법에 따른 관능화 유기 폴리술파이드의 합성에 대한 요구가 또한 존재한다는 것이 이해될 것이다.
본 발명에 따른 및 하기 기재된 방법을 수행함으로써 상기 정의된 목표를 충족시킬 수 있다는 것이 밝혀졌다. 하기의 본 발명의 이어지는 설명에서 다른 목표도 또한 분명해질 것이다.
따라서, 제 1 측면에 있어서, 본 발명은 하나 이상의 식 (I) 의 관능화 유기 폴리술파이드의 합성 방법에 관한 것으로서:
R2-X-(NR1R7)C*H-(CH2)n-Sa-(CH2)n-C*H(NR1R7)-X-R2 (I)
[식 중:
- 상이하거나 상이하지 않은, R1 및 R7 은 수소 또는 방향족 또는 비방향족, 선형 또는 시클릭, 포화 또는 불포화, 분지형 또는 비분지형, 탄소수 1 내지 20 의, 헤테로원자를 포함할 수 있는 탄화수소 사슬이고;
- X 는 -C(=O)- 또는 -CH2- 또는 -CN 이고;
- R2 는 (i) 존재하지 않거나 (X 가 -CN 을 나타내는 경우), (ii) 수소, (iii) 또는 -OR3 (R3 은 수소 또는 방향족 또는 비방향족, 선형 또는 시클릭, 포화 또는 불포화, 분지형 또는 비분지형, 탄소수 1 내지 20 의, 헤테로원자를 포함할 수 있는 탄화수소 사슬임), (iv) 또는 -NR4R5 (상이하거나 상이하지 않은, R4 및 R5 는 수소 또는 방향족 또는 비방향족, 선형 또는 시클릭, 포화 또는 불포화, 분지형 또는 비분지형, 탄소수 1 내지 20 의, 헤테로원자를 포함할 수 있는 탄화수소 사슬임) 이고;
- n 은 1 또는 2 이고;
- a 는 2 내지 10, 바람직하게는 2 내지 6 의 정수 또는 소수이고;
- * 는 비대칭 탄소임];
상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
a/ 식 (II) 의 하나 이상의 화합물의 제공 단계:
G-(CH2)n-C*H(NR1R7)-X-R2 (II)
[식 중:
- n, R1, R2, R7, X 및 * 는 상기 정의된 바와 같고.
- G 는 (i) R6-C(=O)-O-, 또는 (ii) (R8O)(R9O)-P(=O)-O-, 또는 (iii) R8O-SO2-O- 를 나타내고;
- R6 은 수소 또는 방향족 또는 비방향족, 선형 또는 시클릭, 포화 또는 불포화, 분지형 또는 비분지형, 탄소수 1 내지 20 의, 헤테로원자를 포함할 수 있는 탄화수소 사슬이고;
- 동일하거나 상이한, R8 및 R9 는 양성자 H, 알칼리 금속, 알칼리 토금속 또는 암모늄, 바람직하게는 양성자 H 또는 알칼리 금속, 보다 특히 양성자 H 또 는 Na 임];
b/ 하나 이상의 무기 폴리술파이드의 제공 단계;
c/ 술프히드릴라아제, 바람직하게는 상기 식 (II) 의 화합물과 관련된 술프히드릴라아제로부터 선택된 하나 이상의 효소의 존재 하에서, 적어도 상기 식 (II) 의 화합물 및 적어도 상기 무기 폴리술파이드 사이의 반응 단계;
d/ 하나 이상의 식 (I) 의 관능화 유기 폴리술파이드의 수득 단계;
e/ 적어도 상기 식 (I) 의 관능화 유기 폴리술파이드의 분리 및 단리 단계 및;
f/ 임의로, 단계 d/ 또는 e/ 에서 수득된 식 (I) 의 관능화 유기 폴리술파이드의 부가적인 관능화 단계;
단계 a/ 및 b/ 는 동시에 수행되거나 동시에 수행되지 않음.
비대칭 탄소 원자의 구성이 반응 전반에 걸쳐 유지되는 것이 관찰되었다. 다른 이점으로서, 본 발명에 따른 방법에 따라 수득된 식 (I) 의 관능화 유기 폴리술파이드가 거울상이성질체적으로 순수한 유기 폴리술파이드인 것을 유의해야 한다.
"관능화 유기 폴리술파이드" 는 식 (I) 의 임의의 유형의 유기 폴리술파이드를 의미하는 것으로 이해되고, 이의 질소 원자는 관능기 (R1 이 수소 원자를 나타나는 경우를 제외하고) 를 갖고/갖거나 질소 원자에 대해 α 위치의 이의 탄소 원자는 관능기 (-X- 가 -CH2- 를 나타내고, R2 가 수소 원자를 나타내는 경우를 제외하고) 를 갖는다.
하기의 설명 및 실시예의 관점으로부터 본 발명이 보다 잘 이해될 것이지만, 본 발명은 상기 실시예에 한정되는 어떠한 상황 하에 있지 않다.
바람직한 구현예에 있어서, R1 및 R7 은 수소 원자를 나타낸다.
또 다른 바람직한 구현예에 있어서, X 는 -C(=O)- 관능기를 나타낸다.
또 다른 구현예에 있어서, R2 는 -OR3 (R3 은 수소임) 를 나타낸다.
본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, n 은 1 이다.
본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, n 은 2 이다.
본 발명의 바람직한 구현예에 있어서, 식 (I) 에서, R1 은 수소 원자를 나타내고, X 는 -C(=O)- 를 나타내고, R2 는 -OR3 (R3 은 수소임) 를 나타내고, n 은 1 이고, 식 (I) 의 화합물은 디시스테인 폴리술파이드이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에 있어서, 식 (I) 에서, R1 은 수소 원자를 나타내고, X 는 -C(=O)- 를 나타내고, R2 는 -OR3 (R3 은 수소임) 를 나타내고, n 은 2 이고, 식 (I) 의 화합물은 디호모시스테인 폴리술파이드이다.
본 발명의 바람직한 구현예에 있어서, 식 (II) 에서, R1 은 수소 원자를 나타내고, X 는 C=O 관능기를 나타내고, R2 는 -OR3 (R3 은 수소임) 를 나타내고, n 은 1 이고, 식 (II) 의 화합물은 L-세린 유도체이다.
본 발명에 따른 방법에서 사용된 L-세린 유도체는, 예를 들어 비제한적으로 O-포스포-L-세린, O-숙시닐-L-세린, O-아세틸-L-세린, O-아세토아세틸-L-세린, O-프로피오-L-세린, O-쿠마로일-L-세린, O-말로닐-L-세린, O-히드록시메틸글루타릴-L-세린, O-피멜릴-L-세린 및 O-술포-L-세린으로부터 선택될 수 있다.
바람직하게는, L-세린 유도체는 O-포스포-L-세린, O-숙시닐-L-세린, O-아세틸-L-세린 및 O-술포-L-세린으로부터 선택된다.
매우 특히 바람직하게는, L-세린 유도체는 O-아세틸-L-세린이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에 있어서, 식 (II) 에서, R1 은 수소 원자를 나타내고, X 는 C=O 관능기를 나타내고, R2 는 -OR3 (R3 은 수소임) 를 나타내고, n 은 2 이고, 식 (II) 의 화합물은 L-호모세린 유도체이다.
본 발명에 따른 방법에서 사용된 L-호모세린 유도체는, 예를 들어 비제한적으로 O-포스포-L-호모세린, O-숙시닐-L-호모세린, O-아세틸-L-호모세린, O-아세토아세틸-L-호모세린, O-프로피오-L-호모세린, O-쿠마로일-L-호모세린, O-말로닐-L-호모세린, O-히드록시메틸글루타릴-L-호모세린, O-피멜릴-L-호모세린 및 O-술포-L-호모세린으로부터 선택될 수 있다.
바람직하게는, L-호모세린 유도체는 O-숙시닐-L-호모세린, O-아세틸-L-호모세린, O-포스포-호모세린 및 O-술포-L-호모세린으로부터 선택된다.
매우 특히 바람직하게는, L-호모세린 유도체는 O-아세틸-L-호모세린 (OAHS) 이다.
L-세린 유도체 및 L-호모세린 유도체는 당업자에게 알려진 임의의 기술에 의해 수득되거나 상업적으로 입수가능하다.
이는, 예를 들어 재생가능한 개시 물질의 발효에 의해 수득될 수 있다. 재생가능한 개시 물질은 글루코오스, 수크로오스, 전분, 당밀, 글리세롤 또는 바이오에탄올, 바람직하게는 글루코오스로부터 선택될 수 있다.
L-세린 유도체는 또한 L-세린의 아세틸화로부터 생성될 수 있고, L-세린 그 자체가 재생가능한 개시 물질의 발효에 의해 수득될 수 있다. 재생가능한 개시 물질은 글루코오스, 수크로오스, 전분, 당밀, 글리세롤 또는 바이오에탄올, 바람직하게는 글루코오스로부터 선택될 수 있다.
L-호모세린 유도체는 또한 L-호모세린의 아세틸화로부터 생성될 수 있고, L-호모세린 그 자체가 재생가능한 개시 물질의 발효에 의해 수득될 수 있다. 재생가능한 개시 물질은 글루코오스, 수크로오스, 전분, 당밀, 글리세롤 또는 바이오에탄올, 바람직하게는 글루코오스로부터 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 방법에서 사용된 무기 폴리술파이드는 2 내지 10, 바람직하게는 2 내지 6 의 평균 정수 또는 소수 황 등급 (rank) 을 갖는다.
무기 폴리술파이드는 알칼리 금속, 알칼리 토금속 및 암모늄 폴리술파이드로부터 선택된다.
바람직하게는, 무기 폴리술파이드는 소듐 폴리술파이드, 포타슘 폴리술파이드, 칼슘 폴리술파이드 및 암모늄 폴리술파이드로부터 선택된다.
특히 바람직하게는, 무기 폴리술파이드는 소듐 폴리술파이드이다.
무기 폴리술파이드는 당업자에게 알려진 임의의 기술에 따라 히드로술파이드 또는 술파이드로부터 제조된다. 사용된 히드로술파이드 또는 술파이드는 알칼리 금속, 알칼리 토금속 또는 암모늄 히드로술파이드 또는 술파이드일 수 있다.
무기 폴리술파이드는 또한 히드록시드, 옥시드, 수소 술파이드 또는 황으로부터 제조될 수 있다.
첨가된 황의 양은 무기 폴리술파이드에 대해 목적된 평균 황 등급에 따라 조정된다.
본 발명에 따른 방법 중, 적어도 상기 식 (II) 의 화합물 및 적어도 상기 무기 폴리술파이드 사이의 반응은 하나 이상의 효소의 존재 하에서 수행되고, 상기 효소는 바람직하게는 상기 식 (II) 의 화합물과 관련된 술프히드릴라아제이다.
따라서, 식 (II) 의 화합물이 L-세린 유도체인 경우, 사용될 수 있는 효소는 O-포스포-L-세린 술프히드릴라아제, O-숙시닐-L-세린 술프히드릴라아제, O-아세틸-L-세린 술프히드릴라아제, O-아세토아세틸-L-세린 술프히드릴라아제, O-프로피오-L-세린 술프히드릴라아제, O-쿠마로일-L-세린 술프히드릴라아제, O-말로닐-L-세린 술프히드릴라아제, O-히드록시메틸글루타릴-L-세린 술프히드릴라아제, O-피멜릴-L-세린 술프히드릴라아제 및 O-술포-세린 술프히드릴라아제로부터 선택된다.
바람직하게는, L-세린 유도체와 관련된 효소는 O-포스포-L-세린 술프히드릴라아제, O-숙시닐-L-세린 술프히드릴라아제, O-아세틸-L-세린 술프히드릴라아제 및 O-술포-세린 술프히드릴라아제로부터 선택된다.
매우 특히 바람직하게는, L-세린 유도체와 관련된 효소는 O-아세틸-L-세린 술프히드릴라아제이다.
식 (II) 의 화합물이 L-호모세린 유도체인 경우, 사용될 수 있는 효소는 O-포스포-L-호모세린, O-숙시닐-L-호모세린 술프히드릴라아제, O-아세틸-L-호모세린 술프히드릴라아제, O-아세토아세틸-L-호모세린 술프히드릴라아제, O-프로피오-L-호모세린 술프히드릴라아제, O-쿠마로일-L-호모세린 술프히드릴라아제, O-말로닐-L-호모세린 술프히드릴라아제, O-히드록시메틸글루타릴-L-호모세린 술프히드릴라아제, O-피멜릴-L-호모세린 술프히드릴라아제 및 O-술포-L-호모세린 술프히드릴라아제로부터 선택된다.
바람직하게는, L-호모세린 유도체와 관련된 효소는 O-포스포-L-호모세린 술프히드릴라아제, O-숙시닐-L-호모세린 술프히드릴라아제, O-아세틸-L-호모세린 술프히드릴라아제 및 O-술포-L-호모세린 술프히드릴라아제로부터 선택된다.
매우 특히 바람직하게는, L-호모세린 유도체와 관련된 효소는 O-아세틸-L-호모세린 술프히드릴라아제이다.
상기 효소는, 당업자에게 완전히 알려진 것과 같이, 보조인자, 예컨대 피리독살 5'-포스페이트의 존재 하에서 기능한다.
효소 및 이의 관련된 보조인자는 일반적으로 물에 용해된 후 반응 매질에 첨가된다. 식 (II) 의 화합물의 중량에 대한 효소의 양은 0.1 중량% 내지 10 중량%, 바람직하게는 1 중량% 내지 5 중량% 이고, 식 (II) 의 화합물에 대한 보조인자의 양은 0.1 중량% 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.5 중량% 내지 5 중량% 이다.
본 발명의 바람직한 구현예에 있어서, L-세린 유도체는 O-아세틸-L-세린이고, 무기 폴리술파이드는 소듐 폴리술파이드이고, 사용된 효소는 O-아세틸-L-세린 술프히드릴라아제이다.
본 발명의 바람직한 구현예에 있어서, 방법에 따라 수득된 유기 폴리술파이드는 디시스테인 폴리술파이드이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에 있어서, L-호모세린 유도체는 O-아세틸-L-호모세린이고, 무기 폴리술파이드는 소듐 폴리술파이드이고, 사용된 효소는 O-아세틸-L-호모세린 술프히드릴라아제이다.
본 발명의 바람직한 구현예에 있어서, 방법에 따라 수득된 유기 폴리술파이드는 디호모시스테인 폴리술파이드이다.
합성 매질, 온도 및 pH 조건에 관해, 출원 WO2008013432 및 WO2013029690 에 기재된 것이 참조될 수 있다.
따라서, 효소의 작동 범위에 따라, 반응 pH 는 5 내지 8, 바람직하게는 6 내지 7.5, 보다 특히 6.2 내지 7.2 이다. 모든 경우에, pH 는 효소의 최적 작동에 따라 조절되어야 한다. pH 는 염기성 무기 폴리술파이드, 희석 황산 또는 희석 수성 암모니아의 첨가에 의해 조절될 수 있다.
따라서, 효소의 작동 범위에 따라, 반응 중 온도는 10 내지 45℃, 바람직하게는 20 내지 40℃, 보다 특히 25 내지 37℃ 이다.
반응은 수성 매질 중에서 또는 사용된 효소와 상용가능한 경우 유기 용매의 존재 하에서 수행된다. 바람직하게는, 반응은 수성 매질 중 수행된다.
반응은 배치식, 반연속식 또는 연속식으로 수행될 수 있다. 당업자에게 알려진 임의의 유형의 반응기가 이러한 유형의 반응에 적합할 수 있다.
본 발명의 한 구현예에 있어서, 수득된 유기 폴리술파이드의 분리 및 단리는 당업자에게 알려진 임의의 기술에 따라, 특히 침전 및 여과에 의해 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 방법의 임의적 단계 f/ 는 단계 d/ 또는 단계 e/ 후 수득된 것과 상이한 부가적인 관능기를 수득할 수 있도록 한다.
이는 단계 d/ 의 결과로 수득된 식 (I) 의 관능화 유기 폴리술파이드가 이러한 단계 f/ 중 다시 관능화될 수 있기 때문이다. 예를 들어, X-R2 가 카르복실 관능기를 나타내는 경우, 후자는 에스테르화될 수 있고, 알데히드로 환원될 수 있고, 알코올로 환원된 다음 에테르화, 아미드화, 니트릴화 등이 될 수 있다. 모든 관능기는 유기 폴리술파이드에 대해 의도되는 최종 사용에 따라 당업자에 의해 수득될 수 있다.
따라서, 단계 d/ 의 결과로 수득된 식 (I) 의 관능화 유기 폴리술파이드는 하나 이상의 부가적인 화학 반응에 적용되어 상이한 관능기를 갖는 하나 이상의 유기 폴리술파이드를 수득할 수 있고, 상기 화학 반응은 당업자에게 알려진 모든 반응이다.
본 발명에 따른 방법에 따라 수득된 식 (I) 의 관능화 유기 폴리술파이드는 다수의 적용분야, 예컨대 윤활, 가황, 촉매의 황화에서, 치료 분야 등에서 사용될 수 있다.
특히, 식 (I) 의 관능화 폴리술파이드는 마모방지제, 극압제 또는 산화방지제로서 사용될 수 있다. 이는 또한 윤활 제형 또는 일부 약제, 예컨대 방사선 치료를 위한 약제의 조성물에 속할 수 있다. 마지막으로, 이들은 시멘트, 콘크리트 또는 아스팔트의 제조에서 사용될 수 있다.
실시예
하기 실시예는 본 발명을 예시할 수 있도록 하지만, 한정적인 어떠한 상황 하에 있지 않다.
실시예 1: 디호모시스테인 테트라술파이드의 합성
단계 1:
Sadamu Nagai, "Synthesis of O-acetyl-L-homoserine", Academic Press (1971), vol. 17, pp. 423-424 에 따라, L-호모세린 및 아세트산 무수물로부터 O-아세틸-L-호모세린을 합성하였다.
단계 2:
동시에, 11.21 g 의 소듐 히드로술파이드 (200 mmol) 를 250 ml 유리 반응기 중 100 ml 의 증류수에 도입하고, 온도조절장치로 제어된 오일 배쓰를 사용하여 주변 온도에서 교반함으로써 용해시킨다. 9.62 g 의 황화 (300 mmol) 를 2 h 에 걸쳐 점진적으로 첨가하고, 용액은 적색이 되고, H2S 는 반응 매질로부터 탈기된다. 이러한 반응기를 200 g 의 10 중량% 소듐 히드록시드 용액 (500 mmol 의 100% NaOH) 을 함유하는 트랩에 연결한다. 이러한 소듐 히드록시드 용액은 반응기로부터 유래되는 H2S 를 모을 수 있도록 하고, 또한 은이온 전위차 적정 (argentometric potentiometric titration) 에 의해 분석된 회수 샘플로 인한 반응의 진행을 모니터링할 수 있도록 한다. 약간의 질소 흐름이 반응기에 도입되어 H2S 의 이탈을 촉진한다. 2 시간 후, 트랩의 분석은 이론적으로 제조된 100% 의 H2S 가 소듐 히드록시드 용액 중 모여 소듐 히드로술파이드를 형성하였다는 것을 보여준다. 이러한 트랩이 여러 소듐 폴리술파이드의 합성 후 포화되면 (소듐 히드록시드가 완전히 전환됨), 소듐 히드로술파이드 용액은 이러한 폴리술파이드의 합성을 위해 그 자체로 사용될 수 있다. 메인 반응기에서, 14.9 중량% 를 적정하는 117.1 g 의 Na2S4 용액이 수득된다.
단계 3:
10 g (62 mmol) 의 O-아세틸-L-호모세린 (단계 1 로부터 유래되는 OAHS) 을 온도조절장치로 제어된 250 ml 유리 반응기 중 140 ml 의 증류수에 도입한다. 용액을 기계적 교반에 의해 35℃ 로 유도한다. 반응 매질의 pH 는 4.8 이다. 효소 내에 두기 전, pH 가 6.5 가 되는 것이 바람직하고; 이를 위해, 단계 2 에서 수득된 몇 방울의 소듐 폴리술파이드 용액을 첨가한다. 1 ml 의 반응 매질의 샘플을 회수한다 (t = 0 에서).
피리독살 5'-포스페이트 (10 mmol/l) 및 0.6 g 의 효소 (O-아세틸-L-호모세린 술프히드릴라아제) 의 400 ㎕ 의 용액을 함유하는 10 ml 의 증류수의 용액을 제조한 다음, 이러한 용액을 반응기에 첨가한다. 반응이 개시된다. pH 는 감소하여, 반응 매질을 6.5 의 pH 에서 유지시키고, 소듐 테트라술파이드 용액을 드로핑 깔때기를 통해 서서히 첨가한다 (총, 36.2 g (즉, 5.4 g 의 100% 로서 표현된 Na2S4 - 31 mmol) 의 단계 2 중 수득된 용액이 첨가됨). 샘플 (1 ml) 을 반응 중 회수한다. 전위차 적정, TLC, HPLC 및 UPLC/UV-매스에 의한 분석은 반응물 (OAHS 및 Na2S4) 의 점진적인 소멸 및 점점 증가하는 다량의 하기 화합물 (이러한 폴리술파이드의 일부는 반응 중 참여한다는 것을 유의해야 함) 의 점진적인 발생을 보여준다:
Figure 112019073589297-pct00001
OAHS 의 완전한 소멸 후 관찰된 유일한 다른 생성물은 미량의 디호모시스테인 (OAHS 의 가수분해) 및 미량의 호모시스테인이다. 따라서, 이로부터 OAHS 로부터의 디호모세린 폴리술파이드 (평균 황 등급 4) 의 합성이 사실상 전적이라는 것으로 결론내릴 수 있다.
단계 4 : 디호모시스테인 폴리술파이드의 분리 및 단리:
단계 3 의 반응 매질은 회수를 위해 첫번째로 여과되고, 건조 후, 4.4 g 의 디호모시스테인 폴리술파이드가 여과된다. 30℃ 에서 감압 하에서, 물의 부분 증발에 의해 잔류 용액은 농축되고 (반응 매질에 존재하는 소듐 아세테이트의 침전을 방지하기 위해); 신선한 침전물이 형성된다. 여과 및 건조 후, 3.8 g 의 디호모시스테인 폴리술파이드가 다시 수득된다. 호모세린 폴리술파이드의 전체 단리된 수율은 이론 10.30 g 에 대해 8.2 g (즉, 79.6%) 이다. 이러한 건조 생성물에 대한 부가적인 분석은, 이러한 고체가 41% 의 황 (원소 분석) 을 함유하고 (따라서, 평균 등급 4.3), 유리 상태의 황 원소를 함유하지 않는다는 것 (HPLC 분석) 을 보였다.
실시예 2: 디호모시스테인 테트라술파이드의 합성 (효소 또는 조효소 없이)
피리독살 5'-포스페이트 및 효소의 용액 (피리독살 5'-포스페이트 (10 mmol/l) 및 0.6 g 의 효소 (O-아세틸-L-호모세린 술프히드릴라아제) 의 400 ㎕ 용액을 함유하는 10 ml 의 증류수) 이 반응기에 첨가되지 않았다는 약간의 차이로, 실시예 1 을 반복하였다. 반응은 개시되지 않고, 6.5 의 pH 가 유지되도록 하면서 소듐 폴리술파이드 용액을 연속적으로 첨가할 수 없는 것으로 나타난다. 소듐 폴리술파이드 용액의 첨가로 pH 8 로 증가시, 관찰된 유일한 반응은 호모세린을 제공하는 OAHS 의 가수분해의 개시이다. 이러한 실시예는 이러한 합성이 효과적이기 위해 효소에 의해 촉매화되어야 한다는 것을 보여준다.
실시예 3: 시스테인 디술파이드 (시스틴) 의 합성
단계 1:
O-아세틸-L-세린은 Sigma-Aldrich 에서 판매된다. 또한, 이는 당업자에게 알려진 임의의 수단에 의해 L-세린으로부터 합성될 수 있다.
단계 2:
11.21 g 의 소듐 히드로술파이드 (200 mmol) 를 250 ml 유리 반응기 중 100 ml 의 증류수에 도입하고, 온도조절장치로 제어된 오일 배쓰를 사용하여 주변 온도에서 교반함으로써 용해시킨다. 3.2 g 의 황화 (100 mmol) 를 2 시간에 걸쳐 점진적으로 첨가하고, 용액은 밝은 황색이 되고, H2S 는 반응 매질로부터 탈기된다. 이러한 반응기를 200 ml 의 10 중량% 소듐 히드록시드 용액 (500 mmol 의 100% NaOH) 을 함유하는 트랩에 연결한다. 이러한 소듐 히드록시드 용액은 반응기로부터 유래되는 H2S 를 모을 수 있도록 하고, 은이온 전위차 적정에 의해 분석된 회수 샘플로 인한 반응의 진행을 모니터링할 수 있도록 한다. 약간의 질소 흐름이 반응기에 도입되어, H2S 의 이탈을 촉진한다. 2 시간 후, 트랩의 분석은 이론적으로 제조된 100% 의 H2S 가 소듐 히드록시드 용액 중 모여 소듐 히드로술파이드를 형성하였다는 것을 보여준다. 이러한 트랩이 포화되고 (소듐 히드록시드가 완전히 전환됨) 여러 소듐 디술파이드의 합성 후, 소듐 히드로술파이드 용액은 이러한 디술파이드의 합성을 위해 그 자체로 사용될 수 있다. 반응기에서, 9.9 중량% 를 적정하는 111 g 의 Na2S4 용액이 수득된다.
단계 3:
9.12 g (62 mmol) 의 O-아세틸-L-세린을 온도조절장치로 제어된 250 ml 유리 반응기 중 140 ml 의 증류수로 도입한다. 용액을 기계적 교반에 의해 35℃ 로 유도한다. 반응 매질의 pH 는 4.6 이다. 효소 내에 두기 전, pH 가 6.5 가 되는 것이 바람직하고; 이를 위해, 단계 2 에서 수득된 몇 방울의 소듐 디술파이드 (Na2S2) 용액을 첨가한다. 1 ml 의 반응 매질의 샘플을 회수한다 (t = 0 에서). 피리독살 5'-포스페이트 (10 mmol, 0.4 ml) 및 효소 O-아세틸-L-세린 술프히드릴라아제 (0.6 ml) 의 용액을 10 ml 의 물에 용해시킨 후 반응기에 첨가한다. 반응이 개시된다. pH 는 감소하여, 반응 매질을 pH 6.5 에서 유지시키고, 소듐 디술파이드 용액을 드로핑 깔때기를 통해 서서히 첨가한다 (총, 32 g 의 단계 2 중 수득된 용액, 즉 3.2 g 의 100% 로서 표현된 Na2S2, 31 mmol 이 첨가됨). 전위차 적정, TLC, HPLC 및 UPLC/UV-매스에 의한 분석은 반응물 (O-아세틸-L-세린 및 Na2S2) 의 점진적인 소멸 및 시스틴의 점진적인 발생을 보여준다. 시스틴의 형성으로부터 유도되는 침전물의 발생이 또한 관찰된다:
Figure 112019073589297-pct00002
.
O-아세틸-L-세린의 완전 소멸 후 관찰된 유일한 다른 생성물은 미량의 세린 (O-아세틸-L-세린의 가수분해) 이다. 따라서, 이로부터 O-아세틸-L-세린으로부터의 시스틴의 합성이 사실상 전적이라는 것으로 결론내릴 수 있다.
단계 4: 시스틴의 분리 및 단리:
단계 3 의 반응 매질은 회수를 위해 첫번째로 여과되고, 건조 후, 4.7 g 의 시스틴이 여과된다. 30℃ 에서 감압 하에서, 물의 부분 증발에 의해 잔류 용액은 농축되고 (반응 매질에 존재하는 소듐 아세테이트의 침전을 방지하기 위해), 신선한 침전물이 형성된다. 여과 및 건조 후, 1.2 g 의 시스틴이 다시 수득된다. 시스틴의 전체 단리된 수율은 이론 7.44 g 에 대해 5.74 g (즉, 77.2%) 이다. 이러한 건조 생성물에 대한 부가적인 분석은 이러한 고체가 26.82% 의 황 (원소 분석) 을 함유하고 (따라서, 평균 등급 2.01), 유리 상태의 황 원소를 함유하지 않는다는 것 (HPLC 분석) 을 보였다.

Claims (15)

  1. 하나 이상의 식 (I) 의 관능화 유기 폴리술파이드의 합성 방법으로서:
    R2-X-(NR1R7)C*H-(CH2)n-Sa-(CH2)n-C*H(NR1R7)-X-R2 (I)
    [식 중:
    - 상이하거나 상이하지 않은, R1 및 R7 은 수소 또는 방향족 또는 비방향족, 선형 또는 시클릭, 포화 또는 불포화, 분지형 또는 비분지형, 탄소수 1 내지 20 의, 헤테로원자를 포함할 수 있는 탄화수소 사슬이고;
    - X 는 -C(=O)- 이고;
    - R2 는 -OR3 (R3 은 수소 또는 방향족 또는 비방향족, 선형 또는 시클릭, 포화 또는 불포화, 분지형 또는 비분지형, 탄소수 1 내지 20 의, 헤테로원자를 포함할 수 있는 탄화수소 사슬임) 이고;
    - n 은 1 또는 2 이고;
    - a 는 2 내지 10, 또는 2 내지 6 의 정수 또는 소수이고;
    - * 는 비대칭 탄소임];
    상기 방법이 하기 단계를 포함하는, 하나 이상의 식 (I) 의 관능화 유기 폴리술파이드의 합성 방법:
    a/ 식 (II) 의 하나 이상의 화합물의 제공 단계:
    G-(CH2)n-C*H(NR1R7)-X-R2 (II)
    [식 중:
    - n, R1, R2, R7, X 및 * 는 상기 정의된 바와 같고.
    - G 는 (i) R6-C(=O)-O-, 또는 (ii) (R8O)(R9O)-P(=O)-O-, 또는 (iii) R8O-SO2-O- 를 나타내고;
    - R6 은 수소 또는 방향족 또는 비방향족, 선형 또는 시클릭, 포화 또는 불포화, 분지형 또는 비분지형, 탄소수 1 내지 20 의, 헤테로원자를 포함할 수 있는 탄화수소 사슬이고;
    - 동일하거나 상이한, R8 및 R9 는 양성자 H, 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 또는 Na 임];
    b/ 알칼리 금속, 알칼리 토금속 및 암모늄 폴리술파이드로부터 선택되는 하나 이상의 무기 폴리술파이드의 제공 단계;
    c/ 상기 식 (II) 의 화합물과 관련된 하나 이상의 술프히드릴라아제의 존재 하에서, 적어도 상기 식 (II) 의 화합물 및 적어도 상기 무기 폴리술파이드 사이의 반응 단계;
    d/ 하나 이상의 식 (I) 의 관능화 유기 폴리술파이드의 수득 단계;
    e/ 적어도 상기 식 (I) 의 관능화 유기 폴리술파이드의 분리 및 단리 단계 및;
    f/ 임의로, 단계 d/ 또는 e/ 에서 수득된 식 (I) 의 관능화 유기 폴리술파이드의 부가적인 관능화 단계;
    단계 a/ 및 b/ 는 동시에 수행되거나 동시에 수행되지 않음.
  2. 제 1 항에 있어서, 식 (I) 의 관능화 유기 폴리술파이드가 거울상이성질체적으로 순수한, 하나 이상의 식 (I) 의 관능화 유기 폴리술파이드의 합성 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 식 (I) 의 관능화 유기 폴리술파이드가 디시스테인 폴리술파이드 및 디호모시스테인 폴리술파이드로부터 선택되는, 하나 이상의 식 (I) 의 관능화 유기 폴리술파이드의 합성 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 식 (II) 의 화합물이 L-세린 유도체 및 L-호모세린 유도체로부터 선택되는, 하나 이상의 식 (I) 의 관능화 유기 폴리술파이드의 합성 방법.
  5. 제 4 항에 있어서, L-세린 유도체가 O-포스포-L-세린, O-숙시닐-L-세린, O-아세틸-L-세린, O-아세토아세틸-L-세린, O-프로피오-L-세린, O-쿠마로일-L-세린, O-말로닐-L-세린, O-히드록시메틸글루타릴-L-세린, O-피멜릴-L-세린 및 O-술포-L-세린으로부터 선택되는, 하나 이상의 식 (I) 의 관능화 유기 폴리술파이드의 합성 방법.
  6. 제 4 항에 있어서, L-호모세린 유도체가 O-포스포-L-호모세린, O-숙시닐-L-호모세린, O-아세틸-L-호모세린, O-아세토아세틸-L-호모세린, O-프로피오-L-호모세린, O-쿠마로일-L-호모세린, O-말로닐-L-호모세린, O-히드록시메틸글루타릴-L-호모세린, O-피멜릴-L-호모세린 및 O-술포-L-호모세린으로부터 선택되는, 하나 이상의 식 (I) 의 관능화 유기 폴리술파이드의 합성 방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 술프히드릴라아제가 L-세린 유도체와 관련된 술프히드릴라아제 및 L-호모세린 유도체와 관련된 술프히드릴라아제로부터 선택되는, 하나 이상의 식 (I) 의 관능화 유기 폴리술파이드의 합성 방법.
  8. 제 7 항에 있어서, L-세린 유도체와 관련된 술프히드릴라아제가 O-포스포-L-세린 술프히드릴라아제, O-숙시닐-L-세린 술프히드릴라아제, O-아세틸-L-세린 술프히드릴라아제, O-아세토아세틸-L-세린 술프히드릴라아제, O-프로피오-L-세린 술프히드릴라아제, O-쿠마로일-L-세린 술프히드릴라아제, O-말로닐-L-세린 술프히드릴라아제, O-히드록시메틸글루타릴-L-세린 술프히드릴라아제, O-피멜릴-L-세린 술프히드릴라아제 및 O-술포-L-세린 술프히드릴라아제로부터 선택되는, 하나 이상의 식 (I) 의 관능화 유기 폴리술파이드의 합성 방법.
  9. 제 7 항에 있어서, L-호모세린 유도체와 관련된 술프히드릴라아제가 O-포스포-L-호모세린 술프히드릴라아제, O-숙시닐-L-호모세린 술프히드릴라아제, O-아세틸-L-호모세린 술프히드릴라아제, O-아세토아세틸-L-호모세린 술프히드릴라아제, O-프로피오-L-호모세린 술프히드릴라아제, O-쿠마로일-L-호모세린 술프히드릴라아제, O-말로닐-L-호모세린 술프히드릴라아제, O-히드록시메틸글루타릴-L-호모세린 술프히드릴라아제, O-피멜릴-L-호모세린 술프히드릴라아제 및 O-술포-L-호모세린 술프히드릴라아제로부터 선택되는, 하나 이상의 식 (I) 의 관능화 유기 폴리술파이드의 합성 방법.
  10. 제 1 항에 있어서, 무기 폴리술파이드가 소듐 폴리술파이드, 포타슘 폴리술파이드, 칼슘 폴리술파이드 및 암모늄 폴리술파이드로부터 선택되는, 하나 이상의 식 (I) 의 관능화 유기 폴리술파이드의 합성 방법.
  11. 제 1 항에 있어서, 단계 d/ 또는 단계 e/ 에서 수득된 식 (I) 의 관능화 유기 폴리술파이드의 부가적인 관능화의 임의적 단계 f/ 를 포함하는, 하나 이상의 식 (I) 의 관능화 유기 폴리술파이드의 합성 방법.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 기재된 방법에 따라 제조된 디호모시스테인 폴리술파이드로서, 상기 디호모시스테인 폴리술파이드는 디호모시스테인 테트라술파이드 또는 디호모시스테인 펜타술파이드인, 디호모시스테인 폴리술파이드.
  13. 제 12 항에 있어서, 윤활, 가황 또는 촉매의 황화에서 사용되는, 디호모시스테인 폴리술파이드.
  14. 삭제
  15. 삭제
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