Verfahren zur Herstellung von Alkyl-meta-aminophenyl-sulfiden
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues und verbessertes Verfahren zur Herstellung von Alkyl meta-aminophenyl-sulfiden, deren Alkylgruppe 1-4 C-Atome enthält, durch Umsetzung eines Alkalimetall- salzes des Meta-nitro-thiophenols mit einen entspre- chenden Alkylierungsmittel zu einem entsprechenden Alkyl-meta-nitrophenyl-sulfid und Reduktion der Nitrogruppe zur Aminogruppe.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren her gestellben Alkyl-meta-aminophenyl-sulfid können bei- spielsweise als Zwischenprodukte bei der Herstellung von pharmazeutischen Produkten und Farbstoffen verwendet werden.
Die Her. stellung von Alkyl-meta-aminophenyl-sulfi- den, wie z. B. Meta-thioanisidin, erfolgte bisher unter Verwendung von Metanilinsäure als Ausgangsmaterial (Zincke und Müller, Ber. 46, 775, 1913). Diese Säure wurde zunächst acetyliert und in ihr Natriumsalz über- geführt, worauf das Salz mit Phosphorpentachlorid zur Bildung des Sulfonylchlorids behandelt wuide. Dieses wurde dann in zwei Stufen reduziert. Aus dem zunächst entstandenen Bis-(meta-acetylaminophenyl)- disulfid wurde dann das Meta-acetyl-aminothiophenol hergestellt.
Die Sulfhydrylgruppe der letzten Verbin- dung wurde dann methyliert, und die Acetylgruppe wurde anschliessend hydrolysiert. Man erhielt das ge wünschte Meta-thioanisidin. Derartige Methoden sind jedoch umständlich und zeitraubend. Ausserdem ist die Ausbeute an dem gewünschten Endprodukt nicht immer zufriedenstellend.
Zur Herstellung eines Alkyl-meta-amino-phenyl- sulfids mit l bis 4 C-Atomen in der Alkylgruppe durch Reduktion des entsprechenden Alkyl-meta-nitrophenyl- sulfids war es nach dem bekannten Stand der Technik notwendig, das höchst übel riechende Alkyl-meta nitrophcnyl-sulfid zu isolieren, um es dann in einer sauren, ein Metall wie Eisen enthaltenden Lösung zu reduzieren. Das gewünschte Produkt musste dann durch Destillation aus dem während der Reduktion gebildeten Eisenschlamm isoliert werden.
Diese Arbeitsweise war nicht nur mit einer schwierigen Abtrennungsoperation verbunden, und ergab nicht nur gerin, ge Ausbeuten, sondern war auf Grund von Nebenprodukten von noch unangenehmeren Gerüchen begleitet, als die Herstellung des entsprechenden Alkyl meta-nitrophenyl-sulfids. Ausserdem ist der bei der bekannten Reaktion gebildete Eisenschlamm luftent zündlich und damit sehr feuergefährlich.
Durch das erfindungsgemässe Verfahren können diese Nachteile der bekannten Verfahren vermieden werden, und bei dem erfindungsgemässen Verfahren können alle Verfahrensschritte ohne Isolierung der Zwischenprodukte in derselben Reaktionszone durchgeführt werden. Auf diese Weise kann das Verfahren vereinfacht sowie die Handhabung von übelriechenden Zwischenprodukten vermieden werden und es können n hohe Ausbeuten praktisch reiner Endprodukte erhalten werden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Alkyl-meta-aminophe nyl-sulfiden, deren Alkylgruppe 1-4 C-Atome enthält, durch Umsetzung eines Alkalimetallsalzes des Meta nitrothiophenols mit einem entsprechenden Alkylie- rungsmittel zu einem entsprechenden Alkyl-meta-nitro- phenyl-sulfid und Reduktion der Nitrogruppe zur Aminogruppe, das sich dadurch auszeichnet, dass man die Reduktion ohne Abtrennung des Alkyl-meta-nitrophenyl-sulfids aus der Reaktionsmischung durchführt und als Reduktionsmittel eine wässrige alkalische Lösung von Sulfiden, Hydrosulfiden, Polysulfiden oder Hydrosulfiten des Ammoniaks oder der Alkalimetalle verwendet.
Bei dem erfindungsgemNässen Verfahren werden an sich bekannte Reaktionen angewandt, und zwar (a) die Bildung eines Alkyl-meta-nitrophenyl sulfids durch Umsetzen eines Alkalimetallsalzes des Meta-nitrothiophenols mit einem Alkylierungsmittel und (b) die Reduktion der Nitrogruppe des Alkyl-meta-nitrophe- nyl-sulfids zu dem entsprechenden Alkyl-meta-aminophenyl-sulfid. Beim erfindungsgemässen Verfahren wird die Reaktion ohne Abtrennung des Alkyl-meta nitro-phenylsulfids aus dem Reaktionsgemisch durch- geführt, und als Reduktionsmittel bei dieser Reduktion wird eine wässrige alkalische Lösung eines Sulfids, Hydrosulfids, Polysulfids oder Hydrosulfits des Ammoniaks oder der Alkalimetalle verwendet.
Bei einer spezifischen Ausführungsform der Erfindung wird das Alkyl-meta-nitrophenyl-sulfid in der Reaktionsmischung reduziert, in der es aus einem Alkalimetallsalz das Meta-nitrothiophenols und Dial kylsulfat hergestellt wurde.
Als besonders vorteilhaft erwies es sich, bei dem erfindungsgemässen Verfahren Bis (meta-nitrophenyl)disulfid als Vorstufe des Ausgangsmaterials zu verwenden, indem dieses Disulfid mit einem Alkalisulfid zu dem Alkalisalz des Meta-nitrothiophenols umgesetzt wird, welches dann nicht isoliert zu werden braucht, sondern in demselben Reaktionsgefäss mit einem Alky lierungsmittel, wie Dialkylsulfat, behandelt werden kann.
Das erhaltene Alkyl-meta-nitrophenyl-sulfid wird nicht isoliert, sondern in dem ursprünglichen Reaktionsgefäss ohne Unterbrechung des Verfahrens zu dem entsprechenden Amin reduziert und die Reduktion unter alkalischen Bedingungen durch Zugabe eines anorganischen, Schwefel enthaltenden Reduktionsmittels der oben angegebenen Art durchgeführt.
Bei dem erfindungsgemässen Verfahren geht im all gemeinen die Reduktion der Nitroverbindung zu dem Amin glatt und vollständig vor sich, und man kann ein sehr reines Produlct in ausgezeichneter Ausbeute erhal- ten. Ausserdem kann das gewünschte Alkyl-meta-ami- nophenyl-sulfid aus der Reaktionsmischung durch einfache Extralktions-und Destillationsverfahren isoliert werden.
Wenn man bei der praktischen Durchführung des Verfahrens von Bis (meta-nitrophenyl)-disulfid ausgeht, kann man als das für die Herstellung des Meta-nitrothiophensalzes erforderte Alkalisulfid irgend ein anorganisches Sulfid, wie Natrium-, Kalium-, oder Lithiumsulfid verwenden. Es ist möglich, diese Sulfide nur in molaren Mengen einzusetzen und sie können entweder in Gegenwart von Wasser oder unter weiterem Zusatz eines Alkohols, wie Methanol, Athanol, Propanol oder ähnlicher inerter Lösungsmittel angewendet werden.
Die Reaktion wird vorzugsweise bei Temperaturen von ungefähr 30 bis 100 C durchgeführt, obwohl auch niedrigere Temperaturen z. B. 25 C, angewandt werden können.
Für die Alkylierung des Salzes des Meta-nitrothiophenols verwendet man vorzugsweise ein Dialkylsulfat, z. B. Dimethylsulfat, Diäthylsulfat usw. Man kann jedoch auch andere Alkylicrungsmittel, wie Alkylchloride oder-bromide oder Alkyl-toluolsulfonate verwenden. Wie bereits erwähnt, weisen in diesen Verbindun- gen die Alkylgruppen l bis 4 Kohlenstoffatome auf.
Die Alkylierung wmd im allgemeinen unter alkalischen Bedingungen durchgeführt, wobei beispiels- weise Natriumhydroxyd verwendet wird, und in der Praxis wird das Alkylierungsmittel vorzugsweise all mählich zu der Reaktionsmischung gefügt, während die Reaktionstemperatur zwischen ungefähr 40 und 80 C gehalten wird. Die Reaktion kann jedoch auch bei niedrigeren Temperaturen, z. B. bei 25 C durchlge- führt und bei Rückflusstemperaturen zu Ende geführt werden.
Die angewandte Menge an Alkylierungsmitteln übersteigt im allgemeinen etwas die theoretische Menge und kann im wesentlichen von 1 bis 3 Mol Alkylierungsmittel je Mol des Disulfids, das ursprünglich zu Baginn der Reaktion verwendet wurde, reichen.
Die Reduktion des so erhaltenen Alkyl-meta-nitro- phenyls wird durch Anwendung einer wässrigen alkalischen Lösung von Sulfiden, Hydrosulfiden, Hydrosulfiten oder Polysulfiden des Ammoniaks oder der Alka limetalle erreicht. Wässrige Natriumdisulfidlösungen werden zweckmässigerweise in der Weise hergestellt, dass äquimolare Mengen an Schwefel und Natriumsul- fid bis zum Entstehen einer klaren Lösung in Wasser erhitzt werden. Statt Natriumdisulfid können mit Vorteil auch Natriumsulfid, Natriumhydrosulfid oder Natriumpolysulfid verwendet werden. Als Beispiel für andere verwendbare Sulfide oder Polysulfide seien Ammonium-oder Kalium-sulfid od, er-polysulfid genannt.
Wie erwähnt kann die Reduktion auch mit Alkalihydrosulfiten oder Ammoniumhydrosulfit durchgeführt werden.
Die Reduktion wird in der Regel bei Temperaturen von 60 C oder mehr und vorzugsweise unter Rückfluss bei ungefähr 100 C durchgeführt. Für die voll- ständige Reduktion des Alkyl-meta-nitrophenyl-sulfids zu dem gewünschten Alkyl-meta-amino-phenyl-sulfid genügen 1 bis 2 Mol Natriumdisulfid je Mol des ursprünglich angewandten Bis (meta-nitrophenyl)-disul fids. Das Alkyl-meta-aminophenyl-sulfid kann dann aus der Reaktionsmischung durch Extraktion abgetrennt und leicht durch Destillation gereinigt werden.
Die Ausbeute beträgt etwa 70 bis 90 /o der Theorie.
Die Erfindung sei anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
172 g Bis (meta-nitrophenyl)-disulfid (Schmelzpunkt 77-80 C) (0,56 Mol) wurden mit 400 g Wasser auf ungefähr 75 C erhitzt und 149 g einer 29,4%igen wässrigen Natriumsulfidlösung (0, 575 Mol) wurden all mählich unter Rühren im Verlauf von ungefähr einer halben Stunde zugegeben. Unter Auflösung des Disulfids trat eine Reaktion ein. Die Mischung wurde dann eine Stunde lang bei ungefähr 75 C gerührt und dann auf ungefähr 45 C abgakühlt. Hierauf wurden 106 g Dimethylsulfat (0, 84 Mol) im Verlauf einer 3/4-Stunde hinzugegeben, während die Temperatur auf ungefähr 45 bis 50 C gehalten wurde.
Eine Lösung von 44 g Natriumhydroxyd (1, 1 Mol) in ungefähr 100 g Wasser wurde zugesetzt, und die Mischung wurde allmählich im Verlauf von ungefähr einer Stunde auf Rückfluss- temperatur erhitzt und drei Stunden lang am Rückfluss gehalten. Dann wurde eine Lösung, die durch Erhitzen von 160 g plättchenförmigem, technischem NatriumF sulfit (60"/. Na, S) (1, 232 Mol) und 40 g Schwefel (1, 232 Mol) in 145 g Wasser erhalten worden war, unter Rückfluss im Verlauf von ungefähr einer halben Stunde zugegeben. Die Mischung wurde vier Stunden lang am Rückfluss gehalten und dann auf ungefähr 80 C abgekühlt. Die obere Ölschicht wurde dann mit je 200 g Toluol zweimal extrahiert.
Die Extrakte wurden vereinigt, das Toluol wurde abgesaugt, und die vereinigten Extrakte wurden im Vakuum destilliert. Es wurden 140 g Meta-thioanisidin erhalten,, das im wesentlichen bei 120 C und unter einem Druck von 3 mm Quecksilber übelrdestillierte und nach der Ana- lyse 99%ig war. Das Infrarotspektrum dieses Maberials war mit dem Spektrum einer authentischen Probe iden- tisch und ergab dass keinerlei nicht reduzierte Nitroverbindungen anwesend waren. Die auf Ausgangsmate- rial, Bis (mata-nitrophenyl)-disulfid, bezogene Ausbeute bletrug 90 /o der Theorie.
Beispiel 2
172 g Bis (meta-nitrophenyl)-disulfid (nicht umkri stallisiertes Material mit einem Schmelzpunkt von 74, 6-77 C) wurde mit einer Mischung aus 130 g Wasser und 103 g Methanol auf Rückflusstemperatur (un gefähr 75 C) erhitzt, und 271 g einer 16, 1 /oigen wäss- rigen Natriumsulfidlösung (0, 56 Mol Na S) wurden unter Rühren im Verlauf von ungefähr einer Stunde allmählich zugegeben. Die Mischung wurde eine weitere Stunde lang am Rückfluss erhitzt und dann auf 45 C abgekühlt.
Dann wurde eine Lösung von 40 g Natriumhydroxyd in 90 g Wasser zugegeben, und an schliessend wurden 145 g Dimethylsulfat allmählich im Verlauf von ungefähr einer Stunde zugegeben, während die Temperatur auf ungefähr 45 C gehalten wurde. Die Mischung wurde während einer weiteren Stunde bei 45 C gerührt und dann eine Stunde lang auf Rückflusstemperatur (ungefähr 85 C) erhitzt.
Die Reduktion der Nitrogruppe wurde dann durch allmäh- liche Zugabe einer Natriumdisulfidlösung, die durch Erhitzen von 260 g plättchenförmigem technischem Natriumsulfid (60 ! o) mit 24 g Schwefel in 400 g Was- ser erhalten worden war, im Verlauf von ungefähr einer halben Stunde beendet. Die Reaktionsmischung wurde ungefähr vier Stunden auf Rückflusstemperatur gehalten und dann mit 200 g-Anteilen Toluol bei unge fähr 40 C extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden dann mit 300 g einer 3%igen Salzlösung gewaschen, und das Toluol wurde mit der Wasserstrahlpumpe entfernt.
Das zurückbleibende öl wurde dann im Vakuum destilliert und ergab 133, 4 g Meta-thioanisidin, das unter einem Druck von ungefähr 2 mm Quecksilber bei 125-118 C destillierte.
Beispiel 3
154 g (meta-nitrophenyl)-disulfid (0, 5 Mol) wurden mit 400 g Wasser auf ungefähr 75-80 C erhitzt, und 136 g einer 29, 4%igen wässrigen Natriumsulfidlösung wurden im Verlauf von ungefähr einer Stunde zugegeben. Die Mischung wurde während einer weiteren Stunde bei ungefähr 75 C gerührt und dann innerhalb einer halben Stunde auf Rückflusstemperatur tungefähr 103 C) erhitzt.
Dann wurden 154 g Diäthyl- sulfat (1 Mol) in ungefähr einer Stunde zugegeben, und anschliessend wurden im Verlauf von ungefähr einer halben Stunde 80 g einer 50 /oigen wässrigen Natrium- hydroxydlösung zugegeben, während die Temperatur auf ungefähr 100 C gehalten wurde. Nachdem weitere drei Stunden am Rückfluss erhitzt wurde, wurde eine Natriumdisulfidlösung, die durch Erhitzen von 195 g plättchenförmigem technischem Natriumsulfid (60 /o) und 60 g Schwefel in 170 g Wasser hergestellt worden war, im Verlauf von ungefähr einer halben Stunde zugegeben, und die Mischung wurde dann vier Stunden lang am Rücfluss erhitzt.
Nach dem Abkühlen auf ungefähr 75 C wurde die obere Ölschicht mit 150 g-Anteilen Toluol extrahiert und die kombinierten Extrakte wurden im Wasserstrahlvakuum vom Lösungsmittel befreit. Die Destillation des zurückblei benden Öls im Vakuum ergab 113 g Meta-thiophenetidin, das unter einem Druck von 3 mm Quecksilber bei ungefähr 122 C destillierte. Die Ausbeute über alles betrug 72 /o der Theorie.
Alle Reaktionen werden in kontinuierlicher Arbeitsweise im gleichen Gefäss durchgeführt, ohne dass irgend eines der Zwischenprodukte isoliert wird.
Die Reaktion wird daher am besten durch Anwendung von Bis- (meta-nibrophenyl)-disulfid eingeleitet und fortgeführt, bis das verhältnismässig unschädliche Alkyl-meta-ammophenyl-sulfid gebildet ist, ohne dass die übelriechenden Verbindungen, die sich während der Reaktion bilden, abgetrenntund gehandhabt werden müssen. t) verdies wird der gesamte Prozess in einem einzigen Gefäss am besten bei Temperaturen zwischen ungefähr 25 C und Rückflusstemperatur und in kontinuierlicher Arbeitsweise durchgeführt, wodurch das Verfahren sehr vereinfacht und die Herstellungskosten erniedrigt werden.
In allen oben genannten Beispielen können für die Herstellung des Meta-nitrothiophenolsalzes andere lösliche anorganische Sulfide verwendet werden, und es können zur Herstellung des Alkyl-meta-nitrophenyl- sulfids praktisch beliebige Alkylierungsmittel verwendet werden, die in der Lage sind, mit dem hergestellten Salz zu reagieren. In ähnlicher Weise können die anderen erwähnten Schwefel enthaltende Reduktionsmittel zur Durchführung der Reduktion der Nitrogruppe zu dem gewünschten Endprodukt Anwendung finden.