BR112019013053A2 - processo de síntese de polissulfetos funcionalizados - Google Patents

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Abstract

a invenção refere-se ao domínio de polissulfetos orgânicos e, mais particularmente, a um processo de síntese de polissulfetos orgânicos funcionalizados de fórmula (i): r2-x-(nr1r7)c*h-(ch2)n-sa-(ch2)n-c*h(nr1r7)-x-r2 em que os diferentes substituintes são tais como definidos na descrição, por reação de, pelo menos, um composto de fórmula (ii): g(ch2)n-c*h(nr1r7)-x-r2, em que os diferentes substituintes são tais como definidos na descrição com, pelo menos, um polissulfeto inorgânico na presença de, pelo menos, uma enzima escolhida entre as sulfidrilases. a invenção refere-se igualmente aos polissulfetos orgânicos funcionalizados de fórmula (i) obtidos de acordo com o processo da invenção, bem como suas utilizações para a lubrificação, a vulcanização, a sulfuração de catalisadores, a preparação de medicamentos.

Description

“PROCESSO DE SÍNTESE DE POLISSULFETOS FUNCIONALIZADOS” [0001] A invenção refere-se ao domínio de polissulfetos orgânicos e, mais particularmente, a um processo de síntese de polissulfetos orgânicos funcionalizados. [0002] Polissulfetos orgânicos são utilizados em numerosas aplicações. Com efeito, de acordo com as funções que carregam, eles podem ser utilizados como aditivos para a lubrificação, como agente antidesgaste, agente de extrema pressão ou antioxidante. Eles são igualmente utilizados quando da pré-sulfuração de catalisadores de hidrotratamento de frações de petróleo ou a vulcanização. Eles também podem entrar na composição de formulações lubrificantes, por exemplo, para as caixas de marchas ou para a usinagem de materiais. Além disso, eles podem ser utilizados na fabricação de cimento, concreto ou betume. Por último, eles podem entrar na composição de alguns medicamentos antirradiação ou para outros usos terapêuticos.
[0003] Consequentemente, em função dos polissulfetos orgânicos desejados, existem numerosos processos de síntese destes compostos.
[0004] Por exemplo, na indústria, os polissulfetos orgânicos são correntemente sintetizados por um processo de reação entre um mercaptano, enxofre e um catalisador básico. Eles podem ser igualmente preparados por um processo de reação entre uma defina de origem de petróleo ou renovável com enxofre e o sulfeto de hidrogênio. No entanto, estes processos de obtenção de polissulfetos orgânicos requerem condições de temperaturas e/ou de pressões elevadas a fim de serem eficientes.
[0005] Será facilmente compreendido que, devido ao grande número das aplicações possíveis dos polissulfetos orgânicos funcionalizados, existe sempre uma necessidade de propor processos de síntese destes últimos.
[0006] Será igualmente compreendido que existe também uma necessidade para sínteses de polissulfetos orgânicos funcionalizados com processos que podem ser qualificados de duráveis, isto é, realizáveis com condições suaves de temperatura e de pressão, em solução aquosa com pH próximos da neutralidade, e com matérias primas de origem renovável, e cujos rendimentos sejam superiores aos obtidos com
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2/14 os processos já existentes e, mais geralmente, de acordo com processos mais ambientalmente amigáveis.
[0007] Foi agora descoberto que era possível responder aos objetivos definidos acima realizando o processo de acordo com a invenção e como descrito a seguir. Outros objetivos ainda aparecerão na sequência da descrição da presente invenção seguinte.
[0008] Assim, e de acordo com um primeiro aspecto, a presente invenção referese um processo de síntese de pelo menos um polissulfeto orgânico funcionalizado de fórmula (I):
R2-X-(NRlR7)C‘H-(CH2)n-Sa-(CH2)n-C‘H(NRlR7)-X-R2 (I) [0009] em que
-Ri e R7, diferentes ou não, são um hidrogênio ou uma cadeia hidrocarboneto ramificada ou não, saturada ou insaturada, linear ou cíclica, aromática ou não, de 1 a 20 átomos de carbono, podendo comportar heteroátomos;
-Xé-C(=O)- ou -CH2- ou -CN;
-R2 é (i) quer nulo (quando X representa -CN), (ii) quer um hidrogênio, (iii) quer -OR3, R3 sendo um hidrogênio ou uma cadeia hidrocarboneto ramificada ou não, saturada ou insaturada, linear ou cíclica, aromática ou não, de 1 a 20 átomos de carbono, podendo comportar heteroátomos, (iv) quer - NR4R5, R4 e Rs, diferentes ou não, sendo um hidrogênio ou uma cadeia hidrocarboneto ramificada ou não, saturada ou insaturada, linear ou cíclica, aromática ou não, de 1 a 20 átomos de carbono, podendo comportar heteroátomos;
- n é igual a 1 ou 2;
- a é um número inteiro ou decimal compreendido entre 2 e 10, preferivelmente entre 2 e 6; e
- * representa um carbono assimétrico;
[0010] 0 referido processo compreendendo as etapas:
[0011] a/fornecimento de, pelo menos, um composto de fórmula (II):
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G(CH2)n-C‘H(NRiR7)-X-R2 (II) [0012] em que
- n, Ri, R2, R7, X e * como são tais como definidos previamente,
- G representa quer (i) Re-C(=O)-O-, quer (ii) (RsO)(RgO)-P(=O)-O-, quer (iii) RsO-SO2-O-;
-Re é um hidrogênio ou uma cadeia hidrocarboneto ramificada ou não, saturada ou insaturada, linear ou cíclica, aromática ou não, de 1 a 20 átomos de carbono, podendo comportar heteroátomos;
-Rs e Rg, idênticos ou diferentes, sendo um próton H, um alcalino, um alcalino-terroso ou um amônio, preferivelmente um próton H ou um alcalino e, mais particularmente, um próton H ou Na;
b/ fornecimento de, pelo menos, um polissulfeto inorgânico;
c/ reação entra o referido pelo menos composto de fórmula (II) e o referido pelo menos polissulfeto inorgânico na presença de, pelo menos, uma enzima escolhida entre as sulfidrilases, e preferivelmente uma sulfidrilase associada ao referido composto de fórmula (II);
d/ obtenção de, pelo menos, um polissulfeto orgânico funcionalizado de fórmula (I);
e/ separação e isolamento do referido, pelo menos, polissulfeto orgânico funcionalizado de fórmula (I) e;
f/ de modo opcional, funcionalização suplementar de polissulfeto orgânico funcionalizado de fórmula (I) obtido na etapa d/ ou e/;
[0013] as etapas a/ e b/ sendo, ou não, efetuadas de modo simultâneo.
[0014] Foi observado que a configuração dos átomos de carbono assimétricos é conservada ao longo de toda a reação. Como outra vantagem, deve ser notado que o polissulfeto orgânico funcionalizado de fórmula (I), obtido de acordo com o processo de acordo com a invenção, é um polissulfeto orgânico enantiomericamente puro.
[0015] Por “polissulfeto orgânico funcionalizado”, entende-se qualquer tipo de polissulfeto orgânico de fórmula (I), cujo átomo de nitrogênio carrega um grupamento funcional (exceto quando Ri representa o átomo de hidrogênio) e/ou o átomo de
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4/14 carbono em alfa do átomo de nitrogênio carrega um grupamento funcional (exceto quando -X- representa -CH2- e que R2 0 átomo de hidrogênio).
[0016] A invenção será melhor compreendida com relação à descrição e aos exemplos seguintes, mas ela não é, em nenhum caso, limitada aos ditos exemplos.
[0017] De acordo com uma modalidade preferida, R1 e R7 representam 0 átomo de hidrogênio.
[0018] De acordo com outra modalidade preferida, X representa a função -C(=O)[0019] De acordo com outra modalidade, R2 representa -OR3, R3 sendo um hidrogênio.
[0020] De acordo com outra modalidade da invenção, n é igual a 1.
[0021] De acordo com ainda outra modalidade da invenção, n é igual a 2.
[0022] De acordo com uma modalidade preferida da invenção, no núcleo da fórmula (I), R1 representa 0 átomo de hidrogênio, X representa -C(=O)-, R2 representa -OR3 com R3 sendo um hidrogênio, n é igual a 1, e 0 composto de fórmula (I) é polissulfeto de dicisteína.
[0023] De acordo com outra modalidade preferida da invenção, no núcleo da fórmula (I), R1 representa 0 átomo de hidrogênio, X representa -C(=O)-, R2 representa -OR3 com R3 sendo um hidrogênio, n é igual a 2, e 0 composto de fórmula (I) é polissulfeto de di-homocisteína.
[0024] De acordo com uma modalidade preferida da invenção, no núcleo da fórmula (II), R1 representa 0 átomo de hidrogênio, X representa a função C=O, R2 representa -OR3 com R3 sendo um hidrogênio, n é igual a 1 e 0 composto de fórmula (II) é um derivado da L-serina.
[0025] O derivado de L-serina utilizado no processo de acordo com a invenção pode, por exemplo, e de modo não limitative, ser escolhido entre a O-fosfo-L-serina, O-succinil-L-serina, O-acetil-L-serina, O-acetoacetil-L-serina, O-propio-L-serina, Ocoumaroil-L-serina, O-malonil-L-serina, O-hidroximetilglutaril-L-serina, O-pimelil-Lserina e O-sulfato-L-serina.
[0026] De modo preferido, 0 derivado de L-serina é escolhido entre O-fosfo-L
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5/14 serina, O-succinil-L-serina, O-acetil-L-serina e O-sulfato-L-serina.
[0027] De modo mais particularmente preferido, o derivado de L-serina é a Oacetil-L-serina.
[0028] De acordo com outra modalidade preferida da invenção, no núcleo da fórmula (II), Ri representa o átomo de hidrogênio, X representa a função C=O, R2 representa -OR3 com R3 sendo um hidrogênio, n é igual a 2 e 0 composto de fórmula (II) é um derivado da L-homosserina.
[0029] O derivado da L-homosserina utilizado no processo de acordo com a invenção pode, por exemplo, e de modo não limitative, ser escolhido entre a O-fosfoL-homosserina, O-succinil-L-homosserina, O-acetil-L-homosserina, O-acetoacetil-Lhomosserina, O-propio-L-homosserina, O-coumaroil-L-homosserina, O-malonil-Lhomosserina, O-hidroximetilglutaril-L-homosserina, O-pimelil-L-homosserina, e Osulfato-L-homosserina.
[0030] De modo preferido, 0 derivado da L-homosserina é escolhido entre Osuccinil-L-homosserina, O-acetil-L-homosserina, O-fosfo-homosserina e O-sulfato-Lhomosserina.
[0031] De modo mais particularmente preferido, 0 derivado da L-homosserina é a O-acetil-L-homosserina (OAHS).
[0032] O derivado da L-serina e 0 derivado da L-homosserina são, quer disponíveis no comércio, quer obtidos por qualquer técnica conhecida do versado na técnica.
[0033] Eles podem, por exemplo, ser obtidos por fermentação de uma matéria prima renovável. A matéria prima renovável pode ser escolhida entre a glicose, a sacarose, 0 amido, 0 melaço, 0 glicerol, 0 bioetanol, preferivelmente a glicose.
[0034] O derivado da L-serina pode ser igualmente produzido a partir da acetilação da L-serina, L-serina, podendo, ela mesma, ser obtida por fermentação de uma matéria prima renovável. A matéria prima renovável pode ser escolhida entre a glicose, a sacarose, 0 amido, 0 melaço, 0 glicerol, 0 bioetanol, preferivelmente a glicose.
[0035] O derivado da L-homosserina pode ser igualmente produzido a partir da
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6/14 acetilação da L-homosserina, a L-homosserina podendo ser, ela mesma, obtida por fermentação de uma matéria prima renovável. A matéria prima renovável pode ser escolhida entre a glicose, a sacarose, o amido, o melaço, o glicerol, o bioetanol, preferivelmente a glicose.
[0036] O polissulfeto inorgânico utilizado no processo de acordo com a invenção tem uma classificação média de enxofre inteira ou decimal compreendida entre 2 e 10, preferivelmente entre 2 e 6.
[0037] O polissulfeto inorgânico é escolhido entre os polissulfetos de alcalinos, de alcalinos-terrosos e de amônio.
[0038] De modo preferido, polissulfeto inorgânico é escolhido entre o polissulfeto de sódio, polissulfeto de potássio, polissulfeto de cálcio e polissulfeto de amônio.
[0039] De modo particularmente preferido, o polissulfeto inorgânico é polissulfeto de sódio.
[0040] O polissulfeto inorgânico é preparado a partir de sulfidrato ou sulfeto de acordo com qualquer técnica conhecida do versado na técnica. O sulfidrato ou o sulfeto utilizado pode ser um sulfidrato ou um sulfeto de alcalino, de alcalino-terroso ou de amônio.
[0041] O polissulfeto inorgânico pode ser igualmente preparado a partir de hidróxidos, óxidos, hidrogênio sulfetado ou enxofre.
[0042] A quantidade de enxofre adicionada é ajustada em função da classificação de enxofre média desejada para o polissulfeto inorgânico.
[0043] Durante o processo de acordo com a invenção, a reação entre o referido pelo menos composto de fórmula (II) e o referido pelo menos polissulfeto inorgânico é efetuada na presença de, pelo menos, uma enzima, a referida enzima sendo preferivelmente uma sulfidrilase associada ao referido composto de fórmula (II).
[0044] Assim, quando o composto de fórmula (II) é um derivado da L-serina, a enzima que pode ser utilizada é escolhida entre O-fosfo-L-serina sulfidrilase, Osuccinil-L-serina sulfidrilase, O-acetil-L-serina sulfidrilase, O-acetoacetil-L-serina sulfidrilase, O-propio-L-serina sulfidrilase, O-coumaroil-L-serina sulfidrilase, Omalonil-L-serina sulfidrilase, O-hidroximetilglutaril-L-serina sulfidrilase, O-pimelil-L
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7/14 serina sulfidrilase e O-sulfato-serina sulfidrilase.
[0045] De modo preferido, a enzima associada ao derivado da L-serina é escolhida entre a O-fosfo-L-serina sulfidrilase, O-succinil-L-serina sulfidrilase, O-acetil-L-serina sulfidrilase e O-sulfato-serina sulfidrilase.
[0046] De modo mais particularmente preferido, a enzima associada ao derivado da L-serina é a O-acetil-L-serina sulfidrilase.
[0047] Quando o composto de fórmula (II) é um derivado da L-homosserina, a enzima que pode ser utilizada é escolhida entre a O-fosfo-L-homosserina, O-succinilL-homosserina sulfidrilase, O-acetil-L-homosserina sulfidrilase, O-acetoacetil-Lhomosserina sulfidrilase, O-propio-L-homosserina sulfidrilase, O-coumaroil-Lhomosserina sulfidrilase, O-malonil-L-homosserina sulfidrilase, O-hidroximetilglutarilL-homosserina sulfidrilase, O-pimelil-L-homosserina sulfidrilase e O-sulfato-Lhomosserina sulfidrilase.
[0048] De modo preferido, a enzima associada ao derivado da L-homosserina é escolhida entre a O-fosfo-L-homosserina sulfidrilase, O-succinil-L-homosserina sulfidrilase, O-acetil-L-homosserina sulfidrilase e O-sulfato-L- homosserina sulfidrilase.
[0049] De modo mais particularmente preferido, a enzima associada ao derivado da L-homosserina é a O-acetil-L-homosserina sulfidrilase.
[0050] Estas referidas enzimas funcionam, como perfeitamente conhecido do versado na técnica, na presença de um cofator como o piridoxal-5’-fosfato.
[0051] A enzima e o seu cofator associado são dissolvidos geralmente na água antes de serem adicionados ao meio de reação. A quantidade de enzima com relação à massa do composto de fórmula (II) está compreendida entre 0,1 e 10% em peso, preferivelmente entre 1 e 5% em peso, e a quantidade de cofator em relação ao composto de fórmula (II) é compreendidos entre 0,1 e 10% em peso, preferivelmente entre 0,5 e 5% em peso.
[0052] De acordo com uma modalidade preferida da invenção, o derivado da Lserina é a O-acetil-L-serina, o polissulfeto inorgânico é o polissulfeto de sódio e a enzima utilizada é a O-acetil-L-serina sulfidrilase.
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8/14 [0053] De acordo com uma modalidade preferida da invenção, o polissulfeto orgânico obtido de acordo com o processo é o polissulfeto de dicisteína.
[0054] De acordo com outra modalidade preferida da invenção, o derivado da Lhomosserina é a O-acetil-L-homosserina, o polissulfeto inorgânico é o polissulfeto de sódio e a enzima utilizada é a O-acetil-L-homosserina sulfidrilase.
[0055] De acordo com uma modalidade preferida da invenção, o polissulfeto orgânico obtido de acordo com o processo é o polissulfeto de di-homocisteína.
[0056] No que se refere às condições de pH, temperaturas, meio de síntese, pode ser feita referência às descritas nos pedidos W02008013432 e WO2013029690.
[0057] Assim, segundo domínio de funcionamento da enzima, o pH de reação está compreendido entre 5 e 8, preferivelmente entre 6 e 7,5 e, mais particularmente, entre 6,2 e 7,2. Em todos os casos, o pH deve ser regulado seguindo o ótimo de funcionamento da enzima. O pH pode ser regulado por adição de polissulfeto inorgânica básico, de ácido sulfúrico diluído ou de amoníaco diluído.
[0058] Assim, de acordo com o domínio de funcionamento da enzima, a temperatura durante a reação está compreendida entre 10 e 45 °C, preferivelmente entre 20 e 40 °C e, mais particularmente, entre 25 e 37°C.
[0059] A reação se desenvolve em meio aquoso ou na presença de solventes orgânicos se estes forem compatíveis com as enzimas utilizadas. De modo preferido, a reação se desenvolve em meio aquoso.
[0060] A reação pode ser efetuada em batelada, em semi-contínuo ou em contínuo. Qualquer tipo de reator, conhecido do versado na técnica, pode ser conveniente para este tipo de reação.
[0061] De acordo com uma modalidade da invenção, a separação e o isolamento do polissulfeto orgânico obtido podem ser feitos de acordo com qualquer técnica conhecida do versado na técnica, em particular por precipitação e filtração.
[0062] A etapa f/ opcional do processo de acordo com a invenção permite obter funções suplementares e diferentes das obtidas após a etapa d/ ou na etapa e/.
[0063] Com efeito, o polissulfeto orgânico funcionalizado de fórmula (I), obtido na sequência da etapa d, pode ser novamente funcionalizado durante esta etapa f/. Por
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9/14 exemplo, se X-R2 representa uma função carboxílica, esta última pode ser esterificada, reduzida em aldeído, reduzida em álcool, depois eterificada, amidificada, nitrilada ou similares. Todas as funções podem ser obtidas pelo versado na técnica em função da utilização final que se destina ao polissulfeto orgânico.
[0064] Assim, 0 polissulfeto orgânico funcionalizado de fórmula (I), obtido na sequência da etapa d, pode ser submetido a uma ou várias reações químicas suplementares para obter um ou vários polissulfetos orgânicos com funções diferentes, as referidas reações químicas sendo, todas, reações conhecidas do versado na técnica.
[0065] Os polissulfetos orgânicos funcionalizados de fórmula (I), obtidos de acordo com 0 processo de acordo com a invenção, podem ser utilizados em numerosas aplicações como a lubrificação, a vulcanização, a sulfuração dos catalisadores, no domínio terapêutico, e similares.
[0066] Em particular, os polissulfetos funcionalizados de fórmula (I) podem ser utilizados como agente antidesgaste, agente de extrema pressão ou antioxidante. Eles podem igualmente entrar na composição de formulações lubrificantes ou de alguns medicamentos, como os medicamentos antirradiação. Por último, eles podem ser utilizados na fabricação de cimento, de concreto ou de betume.
Exemplos [0067] Os exemplos seguintes permitem ilustrar a presente invenção, mas não são, em nenhum caso, limitativos.
Exemplo 1: Síntese de tetrassulfeto de di-homocisteína
Etapa 1:
[0068] O-acetil-L-homosserina foi sintetizada a partir de L-homosserina e de anidrido acético de acordo com Sadamu Nagai, “Synthesis of O-acetyl-L-homoserine”, Academic Press, (1971), vol.17, p. 423-424.
Etapa 2:
[0069] Em paralelo, em um reator de vidro de 250 ml, são introduzidos 11,21 g de sulfidrato de sódio (200 mmol) em 100 mL de água destilada que se deixa solubilizar agitando a temperatura ambiente graças a um banho de óleo com termostato.
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10/14
Adiciona-se progressivamente, durante 2h, 9,62 g de flor de enxofre (300 mmol), a solução torna-se vermelha e o H2S começa a desgaseificar do meio de reação. Este reator é conectado a uma coletor que contendo 200 g de soda a 10% em massa (500 mmol NaOH 100%). Esta solução de soda permite aprisionar 0 H2S proveniente do reator e permite igualmente seguir 0 avanço da reação graças a tomadas de amostras analisadas por potenciometria argentimétrica. Um baixa taxa de fluxo de nitrogênio é introduzida no reator de modo a facilitar a partida H2S. No fim de 2 horas, a análise do coletor mostra que 100% do H2S teoricamente produzido foi aprisionado na soda para formar sulfidrato de sódio. Uma vez este coletor saturado (soda totalmente convertida) após várias sínteses de polissulfetos de sódio, a solução de sulfidrato de sódio poderá ser utilizada como tal para a síntese destes polissulfetos. No reator principal, obtémse 117,1 g de uma solução de Na2Ô4, titulando 14,9% em massa.
Etapa 3:
[0070] Em um reator com termostato de vidro de 250 ml, são introduzidos 10 g (62 mmol) de O-acetil-L-homosserina (OAHS proveniente da etapa 1) em 140 mL de água destilada. A solução é levada a 35 °C sob agitação mecânica. O pH do meio de reação é de 4,8. É desejável, antes de colocar a enzima, que 0 pH seja igual a 6,5; para isto são adicionadas algumas gotas da solução de polissulfetos de sódio obtida na etapa
2. É efetuada uma tomada de amostra (em t = 0) de 1 mL do meio de reação.
[0071] Prepara-se uma solução de 10 mL de água destilada contendo 400 pL de uma solução de piridoxal-5’-fosfato (10 mmol/L) e de 0,6 g de enzima (O-acetil-Lhomosserina sulfidrilase), depois esta solução é adicionada ao reator. A reação começa. O pH diminui e a fim de manter 0 meio de reação a um pH igual a 6,5, a solução de tetrassulfeto de sódio é adicionada lentamente via a ampola de escorrimento (no total, são adicionados 36,2 g (ou seja, 5,4 g de Na2Ô4 expresso em 100% - 31 mmol) da solução obtida quando da etapa 2). Tomadas de amostras (1 mL) são efetuadas durante a reação. As análises por potenciometria, CCM, HPLC e UPLC/UV-massa mostram um desaparecimento progressivo dos reagentes (OAHS e Na2S4) e 0 aparecimento progressivo em quantidades cada vez maiores dos compostos seguintes (deve-se notar que uma parte destes polissulfetos precipita
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11/14 durante a reação):
[0072] Dissulfeto de di-homocisteina (homocistina):
^χ\ χ&χ
OH ~
MO’ [0073] Trissulfeto de di-homocisteina x-’\ zs\ ?
ÒH ÒH [0074] Tetrassulfeto de di-homocisteina
Figure BR112019013053A2_D0001
[0075] Pentassulfeto de di-homocisteina
NHg NH?
Av x'L A -Ά A, A
ÓH ÒH [0076] Os únicos outros produtos observados após o desaparecimento total da OAHS são traços de di-homocisteína (hidrólise da OAHS) e traços de homocisteína. Pode-se, portanto, concluir que a síntese de polissulfetos (classificação média de enxofre de 4) de di-homosserina a partir da OAHS foi quase total.
Etapa 4: Separação e isolamento do polissulfeto de di-homocisteína:
[0077] O meio de reação da etapa 3 é filtrado uma primeira vez para recuperar, após secagem, 4,4 g de polissulfeto de di-homocisteína. A solução residual é concentrada por evaporação parcial da água (de modo a evitar a precipitação do acetato de sódio presente no meio de reação) sob pressão reduzida a 30 °C, um novo
Petição 870190057912, de 24/06/2019, pág. 21/29
12/14 precipitado é formado. Após filtração e secagem, obtém-se novamente 3,8 g de polissulfeto de di-homocisteína. O rendimento isolado global de polissulfeto de homosserina é 8,2 g sobre 10,30 g teóricos, seja 79,6%. Análises complementares sobre este produto seco mostraram que este sólido continha 41% (análise elementar) de enxofre (portanto, uma classificação média de 4,3) e que não continha enxofre elementar no estado livre (análise HPLC).
Exemplo 2: Síntese de tetrassulfeto de di-homocisteína (sem enzima, nem coenzima) [0078] O exemplo 1 foi repetido com a única diferença que a solução de piridoxal5’-fosfato e de enzima (10 mL de água destilada contendo 400 pL de uma solução de piridoxal-5’-fosfato (10 mmol/L) e de 0,6 g de enzima (O-acetil-L-homosserina sulfidrilase) não foi adicionada no reator. Foi demonstrado que a reação não começa e que é impossível adicionar continuamente a solução de polissulfetos de sódio buscando conservar um pH de 6,5. Aumentando a um pH igual a 8 por adição de solução de polissulfeto de sódio, a única reação observada é um início de hidrólise da OAHS em homosserina. Este exemplo mostra que esta síntese deve ser catalisada por uma enzima para ser eficiente.
Exemplo 3: Síntese de dissulfeto de cisteína (cistina)
Etapa 1:
[0079] O-acetil-L-serina é comercializada por Sigma-Aldrich. Ela também pode ser sintetizada por todos os meios conhecidos do versado na técnica a partir da L-serina. Etapa 2:
[0080] Em um reator de vidro de 250 ml, são introduzidos 11,21 g sulfidrato de sódio (200 mmol) em 100 mL de água destilada que se deixa solubilizar agitando em temperatura ambiente graças a um banho de óleo com termostato. Adiciona-se progressivamente, durante 2 horas, 3,2 g de flor de enxofre (100 mmol), a solução torna-se de tom amarelo vivo e o H2S começa a desgaseificar do meio de reação. Este reator é conectado a uma coletor contendo 200 mL de uma solução a 10% em massa de soda (500 mmol NaOH 100%). Esta solução de soda permite aprisionar 0 H2S proveniente do reator e seguir 0 avanço da reação graças a tomadas de amostra analisadas por potenciometria argentimétrica. Um baixa taxa de fluxo de nitrogênio é
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13/14 introduzida no reator de modo a facilitar a partida do H2S. No fim de 2 horas, a análise da coletor mostra que 100% do H2S teoricamente produzido foram aprisionados na soda para formar sulfidrato de sódio. Uma vez este coletor saturado (soda totalmente convertida) e após síntese de dissulfeto de sódio, a solução de sulfidrato de sódio poderá ser utilizada como tal para a síntese deste dissulfeto. No reator, obtém-se 111 g de uma solução de Na2Ô4 titulando 9,9% em massa.
Etapa 3:
[0081] Em um reator com termostato de vidro de 250 ml, são introduzidos 9,12 g (62 mmol) de O-acetil-L-serina em 140 mL de água destilada. A solução é levada a 35°C sob agitação mecânica. O pH do meio de reação é de 4,6. É desejável, antes de colocar a enzima, que 0 pH seja de 6,5; para isto, são adicionadas algumas gotas da solução de dissulfeto de sódio (Na2Ô2) obtida na etapa 2. É efetuada uma tomada de amostra (em t = 0) de 1 mL do meio de reação. Uma solução de piridoxal-5’-fosfato (10 mmol, 0,4 ml) e a enzima, O-acetil-L-serina sulfidrilase (0,6 ml), são dissolvidas em 10 mL de água, depois adicionadas ao reator. A reação começa. O pH diminui e a fim de manter 0 meio de reação a um pH igual a 6,5, a solução de dissulfeto de sódio é adicionada lentamente via a ampola de escorrimento (no todo são adicionados 32 g da solução obtida quando da etapa 2, seja 3,2 g de Na2Ô2 expresso em 100%, 31 mmol). Tomadas de amostra (1 mL) são efetuadas durante a reação. As análises por potenciometria, CCM, HPLC e UPLC/UV-massa mostram um desaparecimento progressivo dos reagentes (O-acetil-L-serina e Na2Ô2) e 0 aparecimento progressivo da cistina. É observado, igualmente, 0 aparecimento de um precipitado resultante da formação de cistina:
OH
Figure BR112019013053A2_D0002
[0082] Os únicos outros produtos observados após 0 desaparecimento total da Oacetil-L-serina são traços de serina (hidrólise da O-acetil-L-serina).É possível, portanto, concluir que a síntese de cistina a partir de O-acetil-L-serina foi quase total.
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14/14
Etapa 4: Separação e isolamento da cistina:
[0083] O meio de reação da etapa 3 é filtrado uma primeira vez para recuperar, após secagem, 4,7 g de cistina. A solução residual é concentrada por evaporação parcial da água (de forma a evitar a precipitação do acetato de sódio presente no meio de reação) sob pressão reduzida a 30 °C, e um novo precipitado é formado. Após filtração e secagem, obtém-se novamente 1,2 g de cistina. O rendimento isolado global de cistina é de 5,74 g dos 7,44 g teóricos, isto é, 77,2%. Análises complementares sobre este produto seco mostraram que este sólido continha 26,82% (análise elementar) de enxofre (portanto, uma classificação média de 2,01) e que não continha enxofre elementar no estado livre (análise HPLC).

Claims (14)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Processo de síntese de, pelo menos, um polissulfeto orgânico funcionalizado de fórmula (I):
    R2-X-(NRlR7)C‘H-(CH2)n-Sa-(CH2)n-C‘H(NRlR7)-X-R2 (I) em que
    -Ri e R7, diferentes ou não, são um hidrogênio ou uma cadeia hidrocarboneto ramificada ou não, saturada ou insaturada, linear ou cíclica, aromática ou não, de 1 a 20 átomos de carbono, podendo comportar heteroátomos;
    -Xé-C(=O)- ou -CH2- ou -CN;
    -R2 é (i) quer nulo (quando X representa -CN), (ii) quer um hidrogênio, (iii) quer -OR3, R3 sendo um hidrogênio ou uma cadeia hidrocarboneto ramificada ou não, saturada ou insaturada, linear ou cíclica, aromática ou não, de 1 a 20 átomos de carbono, podendo comportar heteroátomos, (iv) quer - NR4R5, R4 e Rs, diferentes ou não, sendo um hidrogênio ou uma cadeia hidrocarboneto ramificada ou não, saturada ou insaturada, linear ou cíclica, aromática ou não, de 1 a 20 átomos de carbono, podendo comportar heteroátomos;
    - n é igual a 1 ou 2;
    - a é um número inteiro ou decimal compreendido entre 2 e 10, preferivelmente entre 2 e 6; e
    - * representa um carbono assimétrico;
    0 referido processo caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de:
    a/ fornecimento de, pelo menos, um composto de fórmula (II): G(CH2)n-C‘H(NRiR7)-X-R2 (II) em que
    - n, R1, R2, R7, X e * como são tais como definidos previamente,
    - G representa quer (i) Re-C(=O)-O-, quer (ii) (RsO)(R9O)-P(=O)-O-, quer (iii) R8O-SO2-O-;
    - Re é um hidrogênio ou uma cadeia hidrocarboneto ramificada ou não, saturada ou insaturada, linear ou cíclica, aromática ou não, de 1 a 20 átomos de
    Petição 870190057912, de 24/06/2019, pág. 25/29
  2. 2/4 carbono, podendo comportar heteroátomos;
    -Rs e R9, idênticos ou diferentes, sendo um próton H, um alcalino, um alcalino-terroso ou um amônio, preferivelmente um próton H ou um alcalino e, mais particularmente, um próton H ou Na;
    b/fornecimento de, pelo menos, um polissulfeto inorgânico;
    c/ reação entra 0 referido pelo menos composto de fórmula (II) e 0 referido pelo menos polissulfeto inorgânico na presença de, pelo menos, uma enzima escolhida entre as sulfidrilases, e preferivelmente uma sulfidrilase associada ao referido composto de fórmula (II);
    d/ obtenção de, pelo menos, um polissulfeto orgânico funcionalizado de fórmula (I);
    e/ separação e isolamento do referido, pelo menos, polissulfeto orgânico funcionalizado de fórmula (I) e;
    f/ de modo opcional, funcionalização suplementar do polissulfeto orgânico funcionalizado de fórmula (I) obtido na etapa d/ ou e/;
    as etapas a/ e b/ sendo, ou não, efetuadas de modo simultâneo.
    2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que 0 polissulfeto orgânico funcionalizado de fórmula (I) é enantiomericamente puro.
  3. 3. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que 0 polissulfeto orgânico funcionalizado de fórmula (I) é escolhido entre 0 polissulfeto de dicisteína e 0 polissulfeto de di-homocisteína.
  4. 4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que 0 composto de fórmula (II) é escolhido entre os derivados da L-serina e os derivados da L-homosserina.
  5. 5. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que 0 derivado da L-serina é escolhida entre O-fosfo-L-serina, O-succinil-L-serina, Oacetil-L-serina, O-acetoacetil- L-serina, O-propio-L-serina, O-coumaroil-L-serina, Omalonil-L-serina, O-hidroxi- metilglutaril-L-serina, O-pimelil-L-serina e O-sulfato-Lserina, preferivelmente O-fosfo-L-serina, O-succinil-L-serina, O-acetil-L-serina e Osulfato-L-serina e, mais particularmente, a O-acetil-L-serina.
    Petição 870190057912, de 24/06/2019, pág. 26/29
    3/4
  6. 6. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o derivado da L-homosserina é escolhida entre O-fosfo-L-homosserina, Osuccinil-L-homosserina, O-acetil-L-homosserina, O-acetoacetil-L-homosserina, propio-L-homosserina, O-coumaroil-L-homosserina, O-malonil-L-homosserina, Ohidroximetilglutaril-L-homosserina, O-pimelil- L-homosserina e O-sulfato-Lhomosserina, preferivelmente, O-succinil-L-homosserina, O-acetil-L-homosserina, Ofosfo-homosserina e O-sulfato-L-homosserina e, mais particularmente, a O-acetil-Lhomosserina.
  7. 7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a sulfidrilase é escolhida entre as sulfidrilases associadas aos derivados da L-serina e as sulfiidrilases associadas aos derivados da L-homosserina.
  8. 8. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a sulfidrilase associada ao derivado da L-serina é escolhida entre O-fosfo-L-serina sulfidrilase, O-succinil-L-serina sulfidrilase, O-acetil-L-serina sulfidrilase, acetoacetilL-serina sulfidrilase, O-propio-L-serina sulfidrilase, O-coumaroil-L-serina sulfidrilase, O-malonil- L-serina sulfidrilase, O-hidroximetilglutaril-L-serina sulfidrilase, O-pimelil- Lserina sulfidrilase e O-sulfato-L-serina, preferivelmente O-fosfo-L-serina, O-succinil-Lserina sulfidrilase, O-acetil-L-serina sulfidrilase e O-sulfato- L-serina e, mais particularmente, a O-acetil-L-serina sulfidrilase.
  9. 9. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a sulfidrilase associada ao derivado da L-homosserina é escolhida entre O-fosfoL-homosserina sulfidrilase, O-succinil-L-homosserina sulfidrilase, O-acetil-Lhomosserina sulfidrilase, O-acetoacetil-L-homosserina sulfidrilase, O-propio-Lhomosserina sulfidrilase, O-coumaroil-L-homosserina sulfidrilase, O-malonil-Lhomosserina sulfidrilase, O-hidroximetilglutaril-L-homosserina sulfidrilase, O-pimelil-Lhomosserina sulfidrilase e O-sulfato-L-homosserina sulfidrilase, preferivelmente Ofosfo- L-homosserina sulfidrilase, O-succinil-L-homosserina sulfidrilase, O-acetil- Lhomosserina sulfidrilase e O-sulfato-L-homosserina sulfidrilase e, mais particularmente, a O-acetil-L-homosserina sulfidrilase.
    Petição 870190057912, de 24/06/2019, pág. 27/29
    4/4
  10. 10. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o polissulfeto inorgânico é escolhido entre os polissulfetos de alcalinos, de alcalinos-terrosos e de amônio, preferivelmente, polissulfeto de sódio, polissulfeto de potássio, polissulfeto de cálcio e polissulfeto de amônio e, mais particularmente, o polissulfeto de sódio.
  11. 11. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que comporta uma etapa f/ opcional de funcionalização suplementar do polissulfeto orgânico funcionalizado de fórmula (I) obtido na etapa d/ ou na etapa e/.
  12. 12. Polissulfeto orgânico funcionalizado de fórmula (I), caracterizado pelo fato de que é preparado conforme o processo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11.
  13. 13. Polissulfeto de dicisteína ou de di-homocisteína, caracterizado pelo fato de que é preparado conforme o processo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11.
  14. 14. Utilização do polissulfeto orgânico funcionalizado de fórmula (I), preparado conforme o processo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de ser para a lubrificação, a vulcanização, a sulfuração dos catalisadores, a preparação de medicamentos.
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