CH653994A5

CH653994A5 - S-substituierte 2-azido-3-mercapto-propionsaeureester und verfahren zu deren herstellung.

Info

Publication number: CH653994A5
Application number: CH177/83A
Authority: CH
Inventors: Franz Prof Dr Effenberger; Thomas Dr Beisswenger
Original assignee: Degussa
Priority date: 1982-01-15
Filing date: 1983-01-13
Publication date: 1986-01-31
Also published as: FR2519981A1; JPS6027666B2; DE3200994A1; US4523012A; FR2519981B1; GB2113205B; BE895614A; GB2113205A; DE3200994C2; JPS58126860A

Description

Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele näher erläutert:

Beispiel 1

Zu 23,5 g (195 mMol) frisch destilliertem 2-Chloracryl-säuremethylester, gelöst in 40 ml wasserfreiem Methylenchlorid, werden 0,143 g (0,98 mMol) Na-Benzylthiolat zugegeben. Zu dieser Mischung werden dann innerhalb 1 Stunde bei 25 °C 1,29 g (8,82 mMol) Na-Benzylthiolat und 24,22 g (195 mMol) Benzylmercaptan zudosiert. Man rührt 4 Stunden lang bei 25 °C nach und entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird mit 150 ml Diethylether versetzt, das ausgefällte Na-Thiophenolat abfiltriert und der Ether am Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck entfernt. Man erhält 45,4 g (95% der Theorie) 2-Chlor-3-benzylmercapto-propionsäuremethylester als gelbliches Öl.

C„H13C102S (244,8)

C H S Cl

Berechnet: 53,98% 5,35% 14,48% 13,10% Gefunden: 54,16% 5,50% 14,34% 13,25%

'H-NMR (CDC13):5 =

Ha

!

4,19 (dd, 1H)-C-;

I

Hb

3,04 (dd, 1H)1 ' 2,81 (dd, lH)j ^ ' Hc

50

Die Verbindungen der Formel (I) lassen sich jedoch mit Schwefelwasserstoff in einem Gemisch aus gleichen Volumteilen Pyridin und Wasser bei Zimmertemperatur innerhalb kurzer Reaktionsdauer von beispielsweise 2 Stunden zu den entsprechenden S-substituierten D,L-Cysteinestern redu- 55 zieren.

Noch vorteilhafter ist es, die Reduktion der S-substituierten 2-Azido-3-mercapto-propionsäureester mittels Wasserstoff in Gegenwart von Rhenium-(VII)-sulfid vorzunehmen. Die Hydrierung kann in dem Temperaturbereich zwischen 20 so und 100 °C drucklos oder bei einem Wasserstoffdruck bis 100 bar vorgenommen werden. Geeignete Lösungsmittel für die Hydrierungsreaktion sind wässrige Salzsäure mit einer Konzentration zwischen 0,1 N und 10N, Lösungen von gasförmigem Chlorwasserstoff in einem niederen Alkanol oder Essig- 65 säureanhydrid. Je nach den angewandten Reaktionsbedingungen erhält man als Reaktionsprodukte die entsprechenden S-substituierten D,L-Cysteinester-hydrochloride, die entspre-

(Jab = 9,66; Jac = 5,40; Jbc = -14,09 Hz)

3,76 (s, 3H) -COOCH3;

7,29 (s, 5H) -C6H5;

3,73 ppm (s, 2H) QHs-CH?-.

Beispiel 2

15,0 g (61,3 mMol) des im Beispiel 1 hergestellten 2-Chlor-3-benzylmercapto-propionsäuremethylesters werden mit 5,98 g (92,0 mMol) Natriumazid und 1,5 g Aliquat 336 in 30 ml Wasser 7 Stunden lang bei 45 °C gerührt. Nach Extraktion der wässrigen Phase mit Diethylether wird die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand über eine 10 cm Kieselgelsäule mit Diethylether als Laufmittel filtriert. Nach Eindampfen des Eluats unter vermindertem Druck und Entfernung der Lösungsmittelreste im Hochvakuum verbleibend 15,2 g (99% der Theorie) 2-Azido-3-benzylmercapto-pro-pionsäuremethylester.

CnH13N302S (251,3)

C H N S

Berechnet: 52,57% 5,21% 16,72% 12,76% Gefunden: 52,79% 5,21% 15,09% 12,47%

'H-NMR (CDCI3): 8 =

Ha

I

3,95 (dd, 1H)-C-;

653994

4

Hb

2,83 (dd, 1H)Ì ' 2,71(dd,lH)P~S '

Hc

(Jab = 5,45; Jac = 7,56; J* = -14,04 Hz)

3.76 (s, 3H) -COOCH3;

7,30 (1,5H) -C6H5;

3.77 ppm (s, 2H) CJis-CH?-.

QH9N502S (239,3)

C H N

Berechnet: 40,16% 3,79% 29,27%

Gefunden: 40,42% 3,74% 29,34%

S

13,40% 13,60%

'H-NMR (CDClj): 5 =

10

Beispiel 3

Zu 3,0 g (24,9 mMol) frisch destilliertem 2-ChIoracrylsäu-remethylester, gelöst in 15 ml wasserfreiem Methylenchlorid, 15 werden bei 25 °C 0,252 g (2,49 mMol) Triethylamin und 2,76 g (24,6 mMol) 2-Mercaptopyrimidin zugegeben. Man rührt 1,5 Stunden lang und entfernt dann das Lösungsmittel und das Triethylamin unter vermindertem Druck. Zur Entfernung letzter Spuren des Triethylamins wird in Methylen- 2o chlorid über eine kurze Kieselgelsäule filtriert. Einengen des Filtrats liefert dann 5,3 g (92% der Theorie) 2-Chlor-3-(2'-py-rimidyl)-mercapto-propionsäuremethylester als gelbliches viskoses Öl.

C8H9C1N202S (232,7) 2s

C H N S Cl

Berechnet: 41,30% 3,90% 12,04% 13,78% 15,24% Gefunden: 41,11% 3,81% 11,99% 14,04% 15,08%

'H-NMR (CDC13): 5 =

Ha

I

4,65 (dd, 1H)-C-

30

Ha

I

4,35 (dd, 1H)-C-;

I

Hb

I

S-C-I

Hc

3,66 (dd, 1H 3,45 (dd, 1H)

(Jab = 6,14; Jac = 7,68; Jbc = -14,09 Hz) 3,82 (s, 3H) -COOCH3 ;

8,54 (d,2H)

7,04 ppm (t, 1H)

(J = 4,80 Hz).

H

,A*

H

3,77 (dd, 1H) 3,58 (dd, 1H)

S-C-;

!

Hc

3,81 (s, 3H) -COOCH3;

H

Hb 35 Verwendung 1

In 6,3 g (25,1 mMol) des nach Beispiel 2 hergestellten 2-Azido-3-benzylmercapto-propionsäuremethylesters in 80 ml einer 50-volumprozentigen wässrigen Pyridinlösung wird 2 Stunden lang bei 25 °C ein schwacher Schwefelwasserstoff-(Jab = 5,59; Jac = 9,40; = -13,91 Hz) 40 str?m einSeleitet-Nach dieser Zeit ist die Gasentwicklung beendet. Das Reaktionsgemisch wird am Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck von den Pyridinanteilen befreit, und die zurückbleibende wässrige Lösung 3 mal mit jeweils 40 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, der Ether am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand im Hochvakuum von Lösungsmittelresten befreit. Chromatographie an einer Kieselgelsäule mit Essigsäureethylester liefert 4,54 g (80% der Theorie) S-Benzyl-cysteinmethylester. C,,Hi5NO>S (225,3)

C H N S

Berechnet: 58,64% 6,71% 6,22% 14,23% Gefunden: 58,60% 6,64% 6,14% 13,94%

8,55 (d,2H)

7,06 (t, 1H)

H

N

H\X^N

V*-

45 '

50

(J = 4,94 Hz).

55

Beispiel 4

3,84 g (16,5 mMol) des gemäss Beispiel 3 hergestellten 2-Chlor-3-(2'-pyrimidyl)-mercapto-propionsäuremethylesters werden zusammen mit 1,62 g (24,9 mMol) Natriumazid und 0,7 g Aliquat 336 in 5 ml Acetonitril 12 Stunden lang bei 60 40 °C gerührt.

Nach Reaktionsende wird das Acetonitril unter vermindertem Druck am Rotationsverdampfer abgezogen, der Rückstand in Diethylether aufgenommen, filtriert, das Filtrat eingeengt und der Rückstand gemäss Beispiel 2 chromatogra- 65 phiert und aufgearbeitet. Man erhält 3,36 g (85% der Theorie) 2-Azido-3-(2'-pyrimidyl)-mercapto-propionsäuremethyl-ester als analysenreine Substanz.

'H-NMR (CDCI3): § =

Ha

I

3,60 (dd, 1H)-C-;

Hb

2,83(dd,lH)\ ' _

2,67(dd, 1H)J 1 '

Hc

(Jab = 4,73; Jac = 7,49; Jbc = 13,56 Hz)

1,89 (s, 2H)-NH,;

3,73 (s, 3H) -COÖCH3;

7,30 (s, 5H)-C6H5;

3,71 ppm (s, 2H) C6H5-CH2-.

5

6S3 994

Verwendung 2

In 1,0 g (4,18 mMol) des in Beispiel 4 hergestellten 2-Azi-do-3-(2'pyrimidyl)-mercapto-propionsäuremethylestersin 5 ml einer 40-volumprozentigen wässrigen Pyridinlösung wird 2 Stunden lang bei 25 °C ein schwacher Schwefelwasserstoffstrom eingeleitet.

Die Aufarbeitung gemäss Verwendung 1 ergibt 0,65 g (73% der Theorie) S-(2'-pyrimidyl)-cysteinmethylester als gelbes zähes Produkt.

C8HuN302S 213,3)

Hochgelöstes Massenspektrum: Berechnet: 213,0572

Gefunden: 213,0573

'H-NMR (CDC13): 5 =

Ha

I

4,34 (dd, 1 H) -C - ;

Ha

4,ll(dd,lH)i ' i, IH)} ^ '

3,82 (dd,

I

Hc

(Jab = 5,15; Jac = 7,43; Jbc = -13,84 Hz) 2,17 (s, 2H)-NH2;

3,75 (s, 3H) -COOCH3;

H

A. '

7,01 ppm (t, IH) H

(J = 4,90 Hz).

I «

N

rührte Reaktionsmischung wird 45 Stunden lang Wasserstoff eingeleitet.

Nach Reaktionsende wird der Katalysator abgesaugt, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der 5 Rückstand mit 20 ml Aceton versetzt. Nach Zugabe von 20 ml Diethylether zur vollständigen Fällung wird der Niederschlag abgesaugt, mit Diethylether nachgewaschen und bei 40 °C 12 Stunden lang unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 0,60 g (63% der Theorie) S-Benzyl-cy-10 steinmethylester • HCl mit einem Schmelzpunkt von 84 bis 87 °C.

Verwendung 4

0,91 g (3,62 mMol) des in Beispiel 2 erhaltenen 2-Azido-3-15 benzylmercapto-propionsäuremethylesters werden in 10 ml 3N Salzsäure in Gegenwart von 1 Mol% Rhenium-VII-sul-fid, bezogen auf die eingesetzte Azidoverbindung, im Autoklaven bei 110 °C und 50 bar Wasserstoffdruck bis zur vollständigen Umsetzung hydriert. Nach Reaktionsende wird der 20 Katalysator abfiltriert, das Reaktionsgemisch bis zur Trockene eingedampft und der Rückstand in möglichst wenig Wasser aufgenommen. Nach Versetzen dieser klaren Lösung mit Aceton wird der Niederschlag abgesaugt und bei 40 °C 24 Stunden lang bei vermindertem Druck getrocknet. Man er-25 hält 0,68 g (76% der Theorie) S-Benzylcystein ■ HCl mit einem Schmelzpunkt von 206 °C (Zers.).

Neutralisation der wässrigen Lösung mit Ammoniak liefert 0,50 g (65% der Theorie) S-Benzyl-cystein mit einem Schmelzpunkt von 217 bis 218 °C (Zers.) (Literatur: 215 bis 30 216 °C (Zers.) ).

C10H13NO2S(211,3)

C H N

Berechnet: 56,85% 6,20% 6,63%

Gefunden: 57,06% 6,14% 6,66%

35

S

15,18% 15,00%

■H-NMR (Na-0D/D20): S =

Ha

I

3,38 (dd, 1H)-C-;

I

40

Hb

2,78(dd,lH)l ' . 2,68(dd,lH)| 1 '

Verwendung 3

0,91 g (3,62 mMol) des in Beispiel 2 erhaltenen 2-Azido-3-benzylmercapto-propionsäuremethylesters werden in 8 ml Methanol gelöst, mit 0,27 g (7,41 mMol) HCl-Gas versetzt und 1 Mol% Rhenium-Vll-sulfid, bezogen auf die eingesetzte Menge an Azidoverbindung, zugesetzt. In diese kräftig ge-

45

50

I

Hc

(Jab = 5,00; Jac = 7,02; = -13,49 Hz)

4,88 (s, H20)

7,37 (s, 5H) -C6H5;

3,75 ppm (s, 2H) QHj-CH 2-,

C

Claims

653 994 2

. „ , ^ . PATENTANSPRÜCHE ... in der R1 und R2 die angegebene Bedeutung haben, umsetzt l.S-substituierte2-Azido-3-mercapto-propionsaureester und anschliessend das Chloratom mittels eines Alkalimetaller orme azids in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators gegen pic rH _rH_rnnRi m eine Azidgruppe austauscht.

K s-c 5 Die Verbindungen der Formel I sind wertvolle Zwischen-

jsj3 Produkte für die Herstellung von D,L-Cystein und von S-sub-

stituierten Derivaten des D,L-Cysteins.

in der R1 einen Methyl- oder Ethylrest und R2 einen Cyclo- Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der alkylrest, einen substituierten aromatischen oder unsubsti- Verbindungen der Formel (I) geht aus von dem leicht zugäng-tuierten oder substituierten heteroaromatischen Rest oder ei- 10 liehen Methyl- oder Ethylester der 2-Chlor-acrylsäure und nen Benzylrest bedeuten. verläuft in beiden Reaktionsstufen mit hohen Ausbeuten.
2. Verfahren zur Herstellung von S-substituierten 2-Azi- In der Reaktionsstufe wird der Methyl- oder Ethylester do-3-mercapto-propionsäureestern der Formel I nach An- der 2-Chlor-acrylsäure mit einem Thiol der Formel (III) zu ei-spruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen 2-Chlor- nem S-substituierten 2-Chlor-3-mercapto-propionsäureester acrylsäureester der Formel 15 der Formel (IV) umgesetzt. Geeignete Thiole sind beispiels weise Cyclopentylmercaptan, Cyclohexylmercaptan, CH2=C-COOR1 (II) 2-Chlorthiophenol, 3-Chlorthiophenol, 4-Chlorthiophenol,

! 2,4-Dichlorthiophenol, 3,4-Dichlorthiophenol, 3,5-Dichlor-

C1 thiophenol, 2-Methylthiopehnol, 4-Methylthiophenol,
. . , . . 20 3,5-Dimethylthiophenol, 4-Methoxythiophenol, 3,5-Dimeth-

in der R einen Methyl- oder Ethylrest bedeutet, mit einem ylthiophenol, 4-Methoxythiophenol, 3,4-Dimethoxythiophe-Thiol der Formel nol, 2-Fluorthiophenol, 4-Fluorthiophenol, 3-Trifluormeth-

ylthiophenol, 4-Cyanothiophenol, 4-Nitrothiophenol, 3-R -S-H (III), Methylmercaptothiophenol, 2-Mercaptopyrimidin,

.25 Bis-(dimethylamino)-mercapto-s-triazin, Bis-(dimethoxy)-in der R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, zu ei- mercapto-s-triazin, 2-Amino-5-mercapto-1,3,4-thiadiazol, nem s-substituierten 2-Chlor-3-mercapto-propionsäureester 2-Methylamino-5-mercapto-l,3,4-thiadiazol oder Benzylmer-der Formel captan.

Die Anlagerung des Thiols an den 2-Chlor-acrylsäure-R -S-CH2-ÇH-COOR (IV) 30 ester erfolgt zweckmässig in einem inerten Lösungsmittel, wie q einem aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff,

z.B. Cyclohexan, Benzol oder Toluol; einem Ether, z.B. Di-in der R1 und R2 die angegebene Bedeutung haben, umsetzt oxan> Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, Methyl-tert. und anschliessend das Chloratom mittels eines Alkalimetall- butylether, Diisopropylether oder Diethylether; einem Chlor-azids in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators gegen 35 kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, Chloroform oder eine Azidogruppe austauscht. 1,2-Dichlorethan; oder in speziellen Fällen auch in Wasser.

Das bevorzugte Lösungsmittel ist jedoch Methylenchlorid.

Die Umsetzung erfolgt in der Regel unter dem katalytischen

Einfluss des dem eingesetzten Thiol entsprechenden Natrium-40 oder Triethylammoniumthiolats, die vorteilhafterweise in situ Gegenstand der Erfindung sind S-substiuierte 2-Azido-3- aus dem Thiol und Natrium bzw. Triethylamin gebildet wer-mercapto-propionsäureester der Formel den können. Das Natrium- bzw. Triethylammoniumthiolat wird zweckmässig in einer Menge von 0,1 bis 50 Molprozent, R2-S-CH2-C H-COOR1 (I) vorzugsweise von 1 bis 25 Molprozent, eingesetzt. Der zweck-

' 45 mässige Temperaturbereich für die Umsetzung liegt zwischen

3 — 40 und + 80 °C, insbesondere zwischen 0 und 30 °C.

in der R1 einen Methyl- oder Ethylrest und R2 einen Cyclo- .. Besonders vorteilhaft ist es wenn man den 2-ChloracryI-alkylrest, einen substituierten aromatischen oder unsubsti- saureester zusammen mit mindestens einem kleinen Teil des tuierten oder substituierten heteroaromatischen Rest oder ei- ,n als Katalysator dienenden Thiolats m einem inerten Losungs-nen Benzylrest bedeuten, und ein Verfahren zu deren Herstel- 50 vorlegt und bei Zimmertemperatur das Thiol, das Regelung, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man einen benenfalls das restliche Thiolat enthalt, langsam, beispiels-- !.. „ . weise im Verlauf von 10 Minuten bis zu einer Stunde zugibt oracry saurees er er orme und anschliessend noch längere Zeit, beispielsweise 10 Minu-

CH = C H-CDOR1 nn ten bis 13 Stunden lang, rührt.

2 | (M>55 Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel unter q vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand wird in

Diethylether aufgenommen und das ungelöst bleibende Thio-in der R1 einen Methyl- oder Ethylrest bedeutet, mit einem lat abfiltriert. Nach Entfernen des Ethers, zuletzt zweckmässi-Thiol der Formel gerweise im Hochvakuum, bleibt der gebildete S-substituierte

60 2-Chlor-3-mercapto-propionsäureester als gelblich gefärbtes R2-S-H (III) Öl zurück.

In der zweiten Reaktionsstufe wird anschliessend das in der R2 die angegebene Bedeutung hat, zu einem S-substi- Chloratom des S-substituierten 2-Chlor-3-mercapto-pro-tuierten 2-Chlor-3-mercapto-propionsäureester der Formel pionsäureesters der Formel (IV) mittels eines Alkalimetall-

65 azids gegen eine Azidogruppe ausgetauscht. Vorzugsweise R2-S-CH2-C H-COOR1 (IV) wird der Austausch mittels Natriumazid vorgenommen. Die

I Reaktionsdurchführung richtet sich zweckmässigerweise

Cl nach der Viskosität des umzusetzenden S-substituierten

2-Chlor-3-mercapto-propionsäureesters. Ist dieser relativ niederviskos, wird die Umsetzung vorteilhafterweise in Wasser vorgenommen, handelt es sich dagegen um ein relativ hochviskoses Öl, so ist es besser, die Umsetzung in Acetonitril vorzunehmen. Da die Umsetzung zur Vermeidung von uner- 5 wünschten Nebenreaktionen zweckmässigerweise bei einer verhältnismässig niedriger Temperatur im Bereich zwischen Zimmertemperatur und 100 °C, beispielsweise bei 40 bis 60 °C, vorgenommen wird, ist die Gegenwart eines Phasentransferkatalysators erforderlich. Geeignet sind alle literatur- 10 bekannten Phasentransferkatalysatoren, wie quaternäre Ammonium- und Phosphoniumsalze oder Kronenether. Bevorzugt werden quaternäre Ammoniumsalze, insbesondere ein handelsübliches Tri-(C8 bis C]0-alkyl)-methylammonium-chlorid («Tricaprylylmethylammoniumchlorid»; «Aliquat» 15 336), verwendet. Der Phasentransferkatalysator wird zweckmässigerweise in einer Menge zwischen 0,5 und 20 Molprozent, vorzugsweise zwischen 1,0 und 5 Molprozent, bezogen auf den eingesetzten S-substituierten 2-Chlor-3-mercapto-propionsäureester, angewandt. Das Alkalimetallazid wird 20 zweckmässigerweise im Überschuss, beispeilsweise im 1,1- bis 1,5-fachen der theoretisch erforderlichen Menge, eingesetzt. Der Austausch des Chloratoms gegen die Azidogruppe erfordert im allgemeinen eine Reaktionsdauer von 7 bis 12 Stunden. Für die Erzielung einer möglichst vollständigen Umset- 25 zung ist es wichtig, auf eine gute Durchmischung des heterogenen Systems zu achten. Die Isolierung des gebildeten S-substituierten 2-Azido-3-mercapto-propionsäureesters der Formel (I) erfolgt vorteilhaft so, dass man das rohe Reaktionsgemisch mehrmals mit Diethylether extrahiert, die vereinigten 30 Extrakte, beispielsweise mit Magnesiumsulfat, trocknet und eine chromatographische Trennung in einer Kieselsäule vornimmt. Als Laufmittel für die Trennung ist Diethylether besonders geeignet.

Bei dieser chromatographischen Trennung werden über- 35 raschenderweise Verunreinigungen bzw. Nebenprodukte in der Kieselgelsäule festgehalten, so dass das Eluat nach dem Eindampfen, zweckmässigerweise bei ver mindertem Druck, ein farbloses Öl ergibt, das nach seinen elementaranalytischen und spektroskopischen Daten aus dem reinen S-substituierten40 2-Azido-3-mercapto-propionsäureester der Formel (I)

besteht.

Aus diesen neuen Verbindungen lassen sich nun durch Reduktion der Azidogruppe die entsprechenden S-substituierten D,L-Cysteinester herstellen. Da es sich um schwefel- 45 haltige Verbindungen handelt, eignen sich die üblicherweise zur Reduktion von Azidogruppen angewandten katalyti-schen Verfahren nicht, denn die Katalysatoren werden sehr rasch vergiftet.

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chenden S-substituierten D,L-Cystein-hydrochloride oder die entsprechenden S-substituierten N-Acetyl-D,L-cysteine.

Aus dem S-Methyl- oder S-Benzyl-D,L-cystein-hydro-chlorid lässt sich dann in an sich bekannter Weise leicht die Methyl- bzw. Benzylgruppe abspalten, so dass man in guter Ausbeute D,L-Cystein erhält.