KR102431882B1

KR102431882B1 - 적층 정

Info

Publication number: KR102431882B1
Application number: KR1020150013216A
Authority: KR
Inventors: 카즈히로 이시다; 스구루 야노
Original assignee: 라이온 가부시키가이샤
Priority date: 2014-03-18
Filing date: 2015-01-28
Publication date: 2022-08-12
Also published as: KR20150108739A; JP6440313B2; JP2015193601A

Abstract

종래의 프로피온산계 NSAIDs를 포함하는 층과 제산제를 포함하는 층을 갖는 적층 정은, 보존 후에, 제산제를 포함하는 층이 붕괴 지연을 일으키는 일이 있다. 또한, 타정시에, 제산제를 포함하는 층의 바인딩이나 프로피온산계 NSAIDs를 포함하는 층의 캐핑이 생기기 쉽다. 그래서, 본 발명은, 보존 후에 제산제를 포함하는 층의 붕괴 지연이 생기기 어렵고, 또한, 바인딩이나 캐핑 등의 타정 장해가 억제된 적층 정을 목적으로 한다.
본 발명의 적층 정은, (A) 프로피온산계 비스테로이드계 항염증제 또는 그 염을 포함하고, (B) 제산제를 실질적으로 포함하지 않은 층(α)과, 상기 (A) 프로피온산계 비스테로이드계 항염증제 또는 그 염을 실질적으로 포함하지 않고, 상기 (B) 제산제, (C) 당 및 당알코올로부터 선택되는 1종 이상 및 (D) 붕괴제를 포함하는 층(β)을 갖는다.

Description

적층 정{LAYERED TABLET}

본 발명은, 적층 정(layered tablet)에 관한 것이다.

비(菲)스테로이드계 항염증제(이하, 「NSAIDs」라고도 칭함) 중에서도 이부프로펜이나 록소프로펜 등의 프로피온산계 NSAIDs는, 우수한 소염, 진통, 해열 작용을 갖기 때문에 진통·해열제의 성분으로서 널리 사용되고 있다. 프로피온산계 NSAIDs는, 부작용이 적은 것이지만 위(胃) 장해를 일으키는 것이 있다.

프로피온산계 NSAIDs에 의한 위 장해를 경감하는 방법으로서는, 제산제를 조합시켜서 배합하는 방법이 알려져 있다. 그러나, 프로피온산계 NSAIDs와 제산제는, 제제 중에서 접촉하면 서로 마주 간섭하여, 경시적으로 프로피온산계 NSAIDs의 함유량이 저하되거나 제제가 변색하거나 하는 등의 문제가 생긴다.

일반적으로, 제제 중에서 성분끼리가 접촉하지 않도록 하는 방법으로서는, 각 성분을 별개의 층에 포함시킨 적층 정으로 하는 방법이나 성분마다 피복 입자로 하는 방법을 들 수 있다. 이들 중 각 성분을 다른 층에 포함시킨 적층 정으로 하는 방법은, 성분마다 피복 입자로 하는 방법에 비하여, 제조에 걸리는 시간이나 비용이 억제된다.

예를 들면, 특허 문헌 1에는, 이부프로펜을 주체로 하는 층과 제산제를 주체로 하는 층의 사이에 양자를 포함하지 않은 층을 적어도 1층 갖는 이부프로펜 함유 적층 제제가 개시되어 있다.

특허 문헌 1 : 일본 특개평5-294829호 공보

그러나, 종래의 프로피온산계 NSAIDs를 포함하는 층과 제산제를 포함하는 층을 갖는 적층 정은, 보존 후에, 제산제를 포함하는 층이 붕괴 지연을 일으키는 일이 있다. 또한, 타정시에 제산제를 포함하는 층의 바인딩이나 프로피온산계 NSAIDs를 포함하는 층의 캐핑(capping)이 생기기 쉽다.

그래서, 본 발명은, 보존 후에 제산제를 포함하는 층의 붕괴 지연이 생기기 어렵고, 또한, 바인딩이나 캐핑 등의 타정 장해가 억제된 적층 정을 목적으로 한다.

또한, 본 명세서에서 「바인딩」이란, 정제의 측면에 상처가 생기는 타정 장해를 의미하고, 「캐핑」이란, 정제의 볼록부의 적어도 한쪽이, 모자형상으로 박리되는 타정 장해를 의미한다.

본 발명자 등은 예의 검토를 거듭한 결과, 제산제를 포함하는 층에 당(糖) 또는 당알코올과, 붕괴제를 포함시킴에 의해, 보존 후에 제산제를 포함하는 층의 붕괴 지연이 생기기 어렵고, 또한, 바인딩이나 캐핑 등의 타정 장해가 억제된 적층 정을 얻을 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성시켰다.

즉, 본 발명은 이하의 [1] 내지 [4]의 양태를 갖는다.

[1] (A) 프로피온산계 비스테로이드계 항염증제 또는 그 염을 포함하고, (B) 제산제를 실질적으로 포함하지 않은 층(α)과, 상기 (A)성분을 실질적으로 포함하지 않고, 상기 (B)성분, (C) 당 및 당알코올로부터 선택되는 1종 이상, 및 (D) 붕괴제를 포함하는 층(β)을 갖는 적층 정.

[2] 상기 (B)성분에 대한, 상기 (C)성분과 상기 (D)성분의 합계량의 질량 비율((C+D)/B)이, 0.15 내지 3.50인 [1]에 기재된 적층 정.

[3] 상기 (B)성분에 대한, 상기 (C)성분의 질량 비율(C/B)이 0.05 내지 3.00인 [1] 또는 [2]에 기재된 적층 정.

[4] 상기 (B)성분에 대한, 상기 (D)성분의 질량 비율(D/B)이, 0.01 내지 2.00인 [1] 내지 [3]의 어느 하나에 기재된 적층 정.

본 발명의 적층 정에 의하면, 보존 후에 제산제를 포함하는 층의 붕괴 지연이 생기기 어렵고, 또한, 바인딩이나 캐핑 등의 타정 장해가 억제된다.

≪적층 정≫

본 발명의 적층 정은, (A) 프로피온산계 NSAIDs 또는 그 염(이하, 「A성분」이라고 한다.)을 포함하고, (B) 제산제(이하, 「B성분」이라고 한다.)를 실질적으로 포함하지 않은 층(α)(이하, 「α층」이라고 한다.)과, 상기 A성분을 실질적으로 포함하지 않고, 상기 B성분, (C)당 및 당알코올로부터 선택되는 1종 이상(이하, 「C성분」이라고 한다.) 및 (D) 붕괴제(이하, 「D성분」이라고 한다.)를 포함하는 층(β)(이하, 「β층」이라고 한다.)를 갖는다.

α층과 β층은 접촉하고 있어도 좋고, α층과 β층과의 사이에 중간층이 마련되어 있어도 좋다. 단, 생산성의 관점에서, α층과 β층은 접촉하고 있는 것이 바람직하다. 또한, 중간층으로서는, A성분 및 B성분을 실질적으로 포함하지 않은 층을 들 수 있다.

또한, 본 명세서에서 「실질적으로 포함하지 않는다」란, 대상의 층에서의 대상 성분의 함유량이 10질량% 이하인 것을 의미한다.

<α층>

α층은, A성분을 포함하고, B성분을 실질적으로 포함하지 않은 층이다.

α층 중의 B성분의 함유 비율은, 바인딩을 억제하는 관점에서, 10질량% 이하이고, 1질량% 이하가 바람직하고, 0.1질량% 이하가 보다 바람직하고, 0.01질량%가 더욱 바람직하고, 0질량%가 가장 바람직하다.

(A성분)

A성분은, 프로피온산계 NSAIDs 또는 그 염이다. 프로피온산계 NSAIDs로서는, 이부프로펜, 록소프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 페노프로펜, 프라노프로펜, 플루르비프로펜 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 본 발명의 효과를 보다 얻기 쉽기 때문에, 이부프로펜, 록소프로펜, 케토프로펜, 나프록센이 바람직하고, 이부프로펜, 록소프로펜이 보다 바람직하다.

이들의 프로피온산계 NSAIDs는, 1종 단독으로 사용되어도 좋고, 2종 이상이 조합되어 사용되어도 좋다.

α층의 총 질량에 대한 A성분의 질량 비율(A/α)은, 특히 제한되지 않지만, 0.1 이상이 바람직하고, 0.2 이상이 보다 바람직하고, 0.3 이상이 특히 바람직하다. A/α가 상기 하한치 이상이면, 정제의 붕괴성, 제조성 및 복용성이 향상한다. 또한, A/α가 1이란, α층 중에 A성분 이외의 성분이 존재하지 않는 것을 의미한다.

(임의 성분)

α층에는, 적층 정의 물성, 보존 안정성 등을 손상시키지 않는 범위에서, 후술하는 B성분 이외의 다른 생리 활성 성분, 첨가제 등의 임의 성분을 포함시킬 수 있다.

다른 생리 활성 성분으로서는, 예를 들면, A성분 이외의 해열 진통 성분(예를 들면 피록시캄, 멜록시캄, 암피록시캄, 셀로콕시브, 로페콕시브, 티아라미드, 아세트아미노펜, 에텐자미도, 술피린, 에토돌락 등), 진정 최면 성분(예를 들면, 알릴이소프로필아세틸요소, 브롬발레릴요소 등), 항히스타민 성분(예를 들면, 염산이소티펜딜, 염산디페닐피랄린, 염산디펜히드라민, 염산디페테롤, 염산트리프롤리딘, 염산트리펠레나민, 염산톤질아민, 염산페네타진, 염산메트딜라진, 살리실산디펜히드라민, 디페닐디술폰산카르비녹사민, 주석산알리메마진, 타닌산디펜히드라민, 테오클산디페닐피랄린, 나파디실산메브히드롤린, 프로메타진메틸렌2살리실산염, 말레인산카르비녹사민, dl-말레인산클로르페니라민, d-말레인산클로르페니라민, 인산디페테롤), 중추 흥분 성분(예를 들면, 안식향산나트륨카페인, 카페인, 무수카페인 등), 진해 거담 성분(코데인인산염, 덱스트로메토르판취화수소산염, 디메모르판인산염, 티페피딘히벤즈산염, 메톡시페나민염산염, 트리메토퀴놀염산염, 카르보시스테인, 아세칠시스테인, 에틸시스테인, dl-메틸에페드린, 브롬헥신염산염, 세라펩타제, 염화리소자임, 암브록솔, 테오필린, 아미노피린), 비타민 성분(예를 들면, 비타민 B1 및 그 유도체 및 그들의 염류, 비타민 B2 및 그 유도체 및 그들의 염류, 비타민C 및 그 유도체 및 그들의 염류, 헤스페리틴 및 그 유도체 및 그들의 염류 등) 등을 들 수 있다.

첨가제로서는, 예를 들면, 결합제, 부형제, 향료, 감미제, 산미료 등을 들 수 있다.

결합제로서는, 히드록시프로필셀룰로스(이하, 「HPC」라고 약칭한다.), 전분, α화전분, 자당, 젤라틴, 아라비아고무말(末), 폴리비닐피롤리돈, 풀룰란, 덱스트린 등을 들 수 있다.

부형제로서는, 젖당, 콘스타치, 분당(粉糖), 만니톨, L-시스테인 등을 들 수 있다.

향료로서는, 멘톨, 리모넨, 식물 정유(박하유, 민트유, 라이치유, 오렌지유, 레몬유 등) 등을 들 수 있다.

감미료로서는, 사카린나트륨, 아스파르탐, 스테비아, 글리시리진산2칼륨, 아세술팜칼륨, 타우마틴, 수크랄로스 등을 들 수 있다.

산미료로서는, 구연산, 주석산, 사과산, 호박산, 푸마르산, 젖산 또는 그들의 염 등을 들 수 있다.

다른 생리 활성 성분, 첨가제 등의 임의 성분은, 1종 단독으로 또는 2종 이상을 적절히 조합시켜서 사용할 수 있다.

<β층>

β층은, A성분을 실질적으로 포함하지 않고, B성분, C성분 및 D성분을 포함하는 층이다. β층 중의 A성분의 함유 비율은, 바인딩을 억제하는 관점에서, 10질량% 이하이고, 1질량% 이하가 바람직하고, 0.1질량% 이하가 보다 바람직하고, 0.01질량%가 더욱 바람직하고, 0질량%가 가장 바람직하다.

(B성분)

B성분은, 제산제(制酸劑)이다.

B성분으로서는, 공지의 제산제라면 특히 제한되지 않고, 예를 들면, 건조 수산화알미늄 겔, 알루미늄글리시네이트, 메타규산알루민산마그네슘, 합성 히드로탈사이트, 수산화알미늄 겔, 합성 규산알루미늄 등의 알루미늄계 제산제 ; 규산마그네슘, 산화마그네슘, 탄산마그네슘 등의 마그네슘계 제산제 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 알루미늄계 제산제는, 타정시의 β층의 바인딩, α층의 캐핑 및 보존 후의 붕괴 지연이 생기 쉽기 때문에, 본 발명의 효과를 보다 이루기 쉬워서 바람직하고, 건조 수산화알미늄 겔, 알루미늄글리시네이트가 보다 바람직하다. 또한, B성분은, 조립(造粒)하지 않고 원말(原末)인 채로 사용하면 본 발명의 효과를 얻을 수 있기 쉽고, 바람직하다.

이들의 제산제는, 1종 단독으로 사용되어도 좋고, 2종 이상이 조합되어 사용되어도 좋다.

β층의 총 질량에 대한 B성분의 질량 비율(B/β)은, 0.2 내지 0.9이 바람직하고, 0.3 내지 0.8이 보다 바람직하다. 또한, A성분이 이부프로펜인 경우는, 0.2 내지 0.7이 바람직하고, 0.3 내지 0.5가 것보다 바람직하다. 또한, A성분이 록소프로펜인 경우, B/β는 0.4 내지 0.9가 바람직하고, 0.6 내지 0.8이 보다 바람직하다. B/β가 상기 하한치 이상이면, B성분의 제산제로서의 위점막 보호 효과를 유지하기 쉬워진다. 한편, 상기 상한치 이하면, 보존 후의 β층의 붕괴 지연, 타정시의 β층의 바인딩, α층의 캐핑의 발생을 보다 양호하게 막을 수 있다.

(C성분)

C성분은, 당 또는 당알코올이다.

당으로서는, 글루코스, 프룩토스 등의 단당, 젖당, 수크로스, 락토스, 말토스, 트레할로스 등의 이당, 삼당 이상의 다당 등을 들 수 있다.

당알코올로서는, 만니톨, 소르비톨, 글리세린, 디글리세린, 폴리글리세린, 에리스리톨, 크실리톨, 말티톨 등을 들 수 있다.

그 중에서도, 본 발명의 효과를 보다 얻기 쉽기 때문에, 젖당, 만니톨, 소르비톨이 바람직하고, 젖당이 보다 바람직하다.

이들의 당 또는 당알코올은, 1종 단독으로 사용되어도 좋고, 2종 이상이 조합되어 사용되어도 좋다.

B성분에 대한 C성분의 질량 비율(C/B)은, 0.05 내지 3.0이 바람직하고, 0.15 내지 1.5가 보다 바람직하다. 또한, A성분이 이부프로펜인 경우는, C/B는 0.2 내지 3.0이 바람직하고, 0.5 내지 1.5가 보다 바람직하다. 또한, A성분이 록소프로펜나트륨인 경우, C/B는 0.05 내지 1.0이 바람직하고, 0.15 내지 0.5가 보다 바람직하다. C/B가 상기 하한치 이상이면, 보존 후의 β층의 붕괴 지연, 타정시의 β층의 바인딩, α층의 캐핑의 발생을 보다 양호하게 막을 수 있다. 한편, 상기 하한치 이상이면, B성분의 제산제로서의 위점막 보호 효과를 유지하기 쉬워진다.

(D성분)

D성분은, 붕괴제(崩壞劑)이다.

붕괴제로서는, 예를 들면, 저치환도(低置換度) HPC, 카르멜로스, 카르멜로스나트륨, 카르복시메틸셀룰로스칼슘, 카르복시메틸스타치(이하, 「CMS」라고 약칭한다.)나트륨, 크로스카르멜로스나트륨, 크로스포비돈 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 본 발명의 효과를 보다 얻기 쉽기 때문에, 저치환도 HPC, CMS나트륨, 크로스카르멜로스나트륨이 바람직하고, 저치환도 HPC가 보다 바람직하다. 이들의 붕괴제는, 1종 단독으로 사용되어도 좋고, 2종 이상이 조합되어 사용되어도 좋다.

B성분에 대한 D성분의 질량 비율(D/B)은, 0.01 내지 2.0이 바람직하고, 0.10 내지 1.0이 보다 바람직하다. 또한, A성분이 이부프로펜인 경우는, D/B는 0.1 내지 2.0이 바람직하고, 0.2 내지 1.0이 보다 바람직하다. 또한, A성분이 록소프로펜나트륨인 경우, D/B는 0.01 내지 1.0이 바람직하고, 0.1 내지 0.3이 보다 바람직하다. D/B가 상기 하한치 이상이면, 보존 후의 β층의 붕괴 지연, 타정시의 β층의 바인딩, α층의 캐핑의 발생을 보다 양호하게 막을 수 있다. 한편, 상기 상한치 이하면, B성분의 제산제로서의 위점막 보호 효과를 유지하기 쉬워진다.

B성분에 대한 C성분 및 D성분의 합계량의 질량 비율((C+D)/B)은, 0.15 내지 3.5가 바람직하고, 0.25 내지 2.0이 보다 바람직하다. 또한, A성분이 이부프로펜인 경우는, (C+D)/B는 0.6 내지 3.5가 바람직하고, 1.0 내지 2.0이 보다 바람직하다. 또한, A성분이 록소프로펜나트륨인 경우, (C+D)/B는 0.15 내지 1.1이 바람직하고, 0.25 내지 0.5가 보다 바람직하다. (C+D)/B가 상기 하한치 이상이면, 보존 후의 β층의 붕괴 지연, 타정시의 β층의 바인딩, α층의 캐핑의 발생을 보다 양호하게 막을 수 있다. 한편, (C+D)/B가 상기 상한치 이하면, 보존 후의 β층의 붕괴성이 양호하게 되고, 또한, B성분의 제산제로서의 위점막 보호 효과를 유지하기 쉬워진다.

D성분에 대한 C성분의 질량 비율(C/D)은, 0.30 내지 7.00이 바람직하고, 1.00 내지 3.50이 보다 바람직하다. 또한, A성분이 이부프로펜인 경우는, C/D는 0.50 내지 7.00이 바람직하고, 1.00 내지 3.50이 보다 바람직하다. 또한, A성분이 록소프로펜나트륨인 경우, C/D는 0.30 내지 7.00이 바람직하고, 1.00 내지 2.50이 보다 바람직하다. C/D가 상기 범위 내라면, 보존 후의 β층의 붕괴 지연, 타정시의 β층의 바인딩, α층의 캐핑의 발생을 보다 양호하게 막을 수 있다.

β층의 총 질량에 대한 C성분 및 D성분의 합계량의 질량 비율((C+D)/β)은, 0.40 이상이 바람직하고, 0.55 이상이 보다 바람직하다. (C+D)/β가 상기 하한치 이상이면, 보존 후의 β층의 붕괴 지연, 타정시의 β층의 바인딩, α층의 캐핑의 발생을 보다 양호하게 막을 수 있다. 한편, 상기 상한치 이하면, B성분의 제산제로서의 위점막 보호 효과를 유지하기 쉬워진다.

(임의 성분)

β층에는, B성분, C성분, D성분 이외에, 적층 정의 물성, 보존 안정성 등을 손상시키지 않는 범위에서, 다른 생리 활성 성분, 첨가제 등의 임의 성분을 포함시킬 수 있다. 다른 생리 활성 성분, 첨가제 등의 임의 성분은, 상기 「α층」에서의 임의 성분(C성분 및 D성분을 제외한다.)과 마찬가지이다.

(α/β)

β층의 총 질량에 대한 α층의 총 질량의 질량 비율(α/β)은, 0.20 내지 1.50이 바람직하고, 0.35 내지 1.10이 보다 바람직하다. 또한, A성분이 이부프로펜인 경우는, α/β는 0.50 내지 1.50이 바람직하고, 0.75 내지 1.10이 보다 바람직하다. 또한, A성분이 록소프로펜나트륨인 경우, α/β는 0.20 내지 0.50이 바람직하고, 0.35 내지 0.45가 보다 바람직하다. α/β가 상기 범위 내라면, 보존 후의 β층의 붕괴 지연, 타정시의 β층의 바인딩, α층의 캐핑의 발생을 보다 양호하게 막을 수 있다.

<제조 방법>

본 발명의 적층 정은, α층용의 분체(粉體)와, β층용의 분체를 제각기 얻고, 이들 중 일방의 분체를 타정기에 충전하고 타정하여 제1 층으로 하고, 이어서, 그 제1 층에 겹쳐서 타방의 분체를 타정기에 충전하고 타정하여 제작된다.

α층용의 분체 또는 β층용의 분체는, 원말을 그대로 사용하여도 좋고, 조립한 것을 사용하여도 좋다.

조립한 것을 사용하는 경우, 조립 방법은 공지의 조립 방법을 채용할 수 있다. 조립 방법으로서는, 예를 들면, 건식 조립법, 유동층 조립법 등을 들 수 있다. A성분이 이부프로펜인 경우에는 건식 조립법, A성분이 록소프로펜나트륨인 경우에는 건식 조립법 또는 유동층 조립법을 사용하면, 본 발명의 효과가 발휘되기 쉽다. 이들의 분체의 체적평균입자경은, 10 내지 2000㎛가 바람직하고, 100 내지 1500㎛가 보다 바람직하다.

타정할 때에 이용하는 타정기로서는, 예를 들면, 로터리 타정기((주)기쿠스이제작소제 : LIBRA2) 등을 들 수 있다.

타정압, 회전반의 회전 속도 등의 타정 조건은 적절히 설정된다. 예를 들면, 타정압은, 정제의 경도가 5 내지 500N이 되도록 적절히 설정된다.

<작용 효과>

본 발명의 구성을 갖는 적층 정으로 하면, 제산제를 포함하는 층의 바인딩이나 프로피온산계 NSAIDs를 포함하는 층의 캐핑 등의 타정 장해가 억제되고, 보존 후에 제산제를 포함하는 층의 붕괴 지연이 생기기 어려워진다.

프로피온산계 NSAIDs를 포함하는 층과 제산제를 포함하는 층을 갖는 적층 정에서 타정 장해가 생기거나, 보존 후에 제산제를 포함하는 층에 붕괴 지연이 생기거나 하는 원인은, 타정압의 전파의 밸런스가 불량하게 되어 있는 것에 의한 것이라고 추정된다. 즉, 본 발명에서는, β층에 C성분 및 D성분을 포함시킴에 의해, 타정압이 각 층에 밸런스 좋게 전해지기 쉬워져서, 타정 장해가 억제되고, 보존 후에 제산제를 포함하는 층의 붕괴 지연이 생기기 어려워진 것으로 생각된다. 또한, α층 중의 A성분의 종류마다, β층에서의 C성분 및 D성분의 함유량을 특정한 범위로 함에 의해, 본 발명의 작용 효과를 보다 높일 수 있다.

[실시례]

<평가방법>

(보존 후의 β층의 붕괴성)

얻어진 적층 정을 50℃ 75%RH 조건 하에 6주간 보존하고, 보존 후의 적층 정의 붕괴성을 제16 일본약국방 기재의 붕괴 시험 방법에 따라 평가하였다. △ 이상을 합격으로 하였다.

◎ : 보존 후의 붕괴 시간/초기의 붕괴 시간 = 2 미만

○ : 보존 후의 붕괴 시간/초기의 붕괴 시간 = 2 이상 3 미만

△ : 보존 후의 붕괴 시간/초기의 붕괴 시간 = 3 이상 4 미만

× : 보존 후의 붕괴 시간/초기의 붕괴 시간 = 4 이상

(β층의 바인딩)

타정한 적층 정에서의 β층의 바인딩의 유무를 육안으로 확인하였다. β층의 바인딩의 평가는, 이하의 기준으로 행하였다.

◎ : β층의 바인딩이 전혀 없다.

○ : β층의 바인딩이 거의 관찰되지 않는다.

△ : β층의 바인딩이 일부 관찰된다.

× : β층의 바인딩이 현저하게 관찰된다.

(α층의 캐핑)

타정한 적층 정에서의 α층의 캐핑의 유무를 육안으로 확인하였다. α층의 캐핑의 평가는, 이하의 기준으로 행하였다.

◎ : α층의 캐핑이 전혀 발생하지 않는다.

○ : α층의 캐핑은 발생하지 않지만, 후처리 공정이나 수송시에 100정중 몇정에 일그러짐이 생긴다.

△ : 일부의 적층 정에 α층의 캐핑이 발생한다.

× : 모든 적층 정에 α층의 캐핑이 발생한다.

<사용 원료>

(A성분)

이부프로펜 : BASF사제

록소프로펜 : 야마토약품(주)제

케토프로펜 : 하마리약품공업(주)제

나프록센 : 테바파마스티칼(주)제

(B성분)

건조 수산화알미늄 겔 : 교와화학(주)제

글리시날(디히드록시알루미늄 아미노아세테이트) : 교와화학(주)제

메타규산알루민산마그네슘 : 후지화학공업(주)제

합성 히드로탈사이트 : 교와화학(주)제

산화마그네슘 : 도미타제약(주)제

탄산마그네슘 : 도미타제약(주)제

(C성분)

젖당 조립물 : 프로인트산업(주)제

만니톨 조립물 : 로켓트사제

소르비톨 : 상에이겐·에프·에프·아이(주)제

(D성분)

저치환도 HPC : 신에쓰화학공업(주)제

CMS나트륨 : 로켓트사제

크로스카르멜로스나트륨 : 아사히가세이케미칼주(주)제

<실시례 1>

실시례 1에서는, 이하와 같이 적층 정을 제작하였다.

A성분으로서 이부프로펜, B성분으로서 건조 수산화알미늄 겔, C성분으로서 젖당, D성분으로서 저치환도 HPC를 사용하였다.

우선, 유동층 조립기(프로인트산업(주)제 : FLO-5형)을 이용하여, A성분을, 체적평균입자경이 200㎛가 되도록 조립하여, 분체를 얻었다.

또한, A성분과는 별도로, 건식 조립기(타보공업(주)제 : 롤러 콤팩터)에, B성분, C성분 및 D성분을 투입하고, 체적평균입자경이 800㎛가 되도록 조립하여, 분체를 얻었다.

이어서, 로터리 타정기((주)기쿠스이제작소제 : LIBRA2)를 이용하여, 상기 A성분의 분체를 제1 층, B성분, C성분 및 D성분의 분체를 제2 층이 되도록, 제1 층의 위에 제 2층을 적층 후, 1회째의 타정압을 2kN, 2회째의 타정압을 8kN, 회전반의 회전 속도를 30rpm의 조건으로, 1정당의 각 성분의 함유량이 하기 표 1이 되도록 타정하여, 직경 8㎜, 두께 5㎜의 적층 정을 얻었다.

<비교례 1 내지 3>

비교례 1에서는, D성분을 포함시키지 않은 이외는, 실시례 1과 마찬가지로 적층 정을 제작하였다.

비교례 2에서는, C성분을 포함시키지 않은 이외는, 실시례 1과 마찬가지로 적층 정을 제작하였다.

비교례 3에서는, C성분 및 D성분을 포함시키지 않은 이외는, 실시례 1과 마찬가지로 적층 정을 제작하였다.

실시례 1 및 비교례 1 내지 3에서 얻어진 적층 정에 관해, 50℃ 75%RH 조건 하에 6주간 보존한 후의 적층 정의 붕괴성, 및 타정시의 β층의 바인딩 및 α층의 캐핑을 평가하였다. 실시례 1 및 비교례 1 내지 3의 적층 정의 1정당의 각 성분의 함유량 및 평가 결과를, 이하의 표 1에 나타낸다.

표 1에 나타내는 바와 같이, β층에 저치환도 HPC를 포함하지 않은 비교례 1의 적층 정은, 보존 후의 β층의 붕괴성에 뒤떨어져 있고, 타정시의 β층의 바인딩이 현저하게 관찰되었다. β층에 젖당 조립물을 포함하지 않은 비교례 2, 3의 적층 정은, 타정 후, 정제에 파편이 생겼기 때문에, β층의 바인딩과 붕괴성을 평가할 수가 없었다.

이들에 대해, β층에 C성분으로서의 젖당 조립물과 D성분으로서의 저치환도 HPC를 포함시킨 실시례 1의 적층 정은, 보존 후의 β층의 붕괴성도 우수하고, 또한, β층의 바인딩이나 α층의 캐핑 등의 타정 장해도 억제되었다.

<실시례 2 내지 4>

실시례 2 내지 4에서는, A성분으로서 이부프로펜 대신에, 록소프로펜나트륨, 케토프로펜, 나프록센의 어느 하나를 사용한 이외는, 실시례 1과 마찬가지로 적층 정을 제작하였다. 실시례 2 내지 4에서 얻어진 적층 정에 관해, 50℃ 75%RH 조건 하에 6주간 보존한 후의 적층 정의 붕괴성, 및 타정시의 β층의 바인딩 및 α층의 캐핑을 평가하였다. 실시례 2 내지 4의 적층 정의 1정당의 각 성분의 함유량 및 평가 결과를, 이하의 표 2에 나타낸다.

표 2에 나타내는 바와 같이, 어느 적층 정도, 보존 후의 β층의 붕괴성도 우수하고, 또한, β층의 바인딩이나 α층의 캐핑 등의 타정 장해도 억제되었다. 특히, A성분으로서 록소프로펜나트륨을 사용한 경우, 이부프로펜을 사용한 실시례 1과 마찬가지로, β층의 바인딩이나 α층의 캐핑은 전혀 생기지 않았다.

<실시례 5 내지 16>

실시례 5 내지 10으로는, B성분으로서 건조 수산화알미늄 겔, 알루미늄글리시네이트(글리시날), 메타규산알루민산마그네슘, 합성 히드로탈사이트, 산화마그네슘, 탄산마그네슘의 어느 하나를 하기 표 3에 나타내는 함유량으로 포함시키는 이외는, 실시례 1과 마찬가지로 적층 정을 제작하였다.

실시례 11 내지 16에서는, B성분으로서 건조 수산화알미늄 겔, 알루미늄글리시네이트(글리시날), 메타규산알루민산마그네슘, 합성 히드로탈사이트, 산화마그네슘, 탄산마그네슘의 어느 하나를 하기 표 3에 나타내는 함유량으로 포함시키는 이외는, 실시례 2와 마찬가지로 적층 정을 제작하였다. 실시례 5 내지 16에서 얻어진 적층 정에 관해, 50℃ 75%RH 조건 하에 6주간 보존한 후의 적층 정의 붕괴성, 및 타정시의 β층의 바인딩 및 α층의 캐핑을 평가하였다. 실시례 5 내지 16의 적층 정의 1정당의 각 성분의 함유량 및 평가 결과를, 이하의 표 3에 나타낸다.

표 3에 나타내는 바와 같이, 어느 적층 정도, 보존 후의 β층의 붕괴성도 우수하고, 또한, β층의 바인딩이나 α층의 캐핑 등의 타정 장해도 억제되었다. 특히, B성분으로서 알루미늄계 제산제를 사용한 실시례 5 내지 8, 11 내지 14의 적층 정은, 보존 후의 β층의 붕괴 지연이 양호하였다. 또한, 알루미늄계 제산제 중에서도, 건조 수산화알미늄 겔 또는 글리시날(디히드록시알루미늄 아미노아세테이트)를 사용한 실시례 5, 6, 11, 12의 적층 정은, β층의 바인딩이나 α층의 캐핑은 전혀 생기지 않았다.

<실시례 17 내지 20>

실시례 17, 18에서는, C성분으로서 만니톨 조립물 또는 소르비톨을 사용한 이외는, 실시례 1과 마찬가지로 적층 정을 제작하였다.

실시례 19, 20에서는, C성분으로서 만니톨 조립물 또는 소르비톨을 사용한 이외는, 실시례 2와 마찬가지로 적층 정을 제작하였다.

실시례 17 내지 20에서 얻어진 적층 정에 관해, 50℃ 75%RH 조건 하에 6주간 보존한 후의 적층 정의 붕괴성, 및 타정시의 β층의 바인딩 및 α층의 캐핑을 평가하였다.

실시례 17 내지 20의 적층 정의 1정당의 각 성분의 함유량 및 평가 결과를, 이하의 표 4에 나타낸다.

표 4에 나타내는 바와 같이, 어느 적층 정도, 보존 후의 β층의 붕괴성도 우수하고, 또한, β층의 바인딩이나 α층의 캐핑 등의 타정 장해도 억제되었다. 특히, C성분으로서 만니톨 조립물을 사용한 실시례 17, 19의 적층 정은, 보존 후의 β층의 붕괴 지연이 양호하였다.

<실시례 21 내지 26>

실시례 21 내지 23에서는, D성분으로서 CMS나트륨, 크로스카르멜로스나트륨, 또는 저치환도 HPC 및 CMS나트륨의 혼합물을 사용한 이외는, 실시례 1과 마찬가지로 적층 정을 제작하였다.

실시례 24 내지 26에서는, D성분으로서 CMS나트륨, 크로스카르멜로스나트륨, 또는 저치환도 HPC 및 CMS나트륨의 혼합물을 사용한 이외는, 실시례 2와 마찬가지로 적층 정을 제작하였다.

실시례 21 내지 26에서 얻어진 적층 정에 관해, 50℃ 75%RH 조건 하에 6주간 보존한 후의 적층 정의 붕괴성, 및 타정시의 β층의 바인딩 및 α층의 캐핑을 평가하였다. 실시례 21 내지 26의 적층 정의 1정당의 각 성분의 함유량 및 평가 결과를, 이하의 표 5에 나타낸다.

표 5에 나타내는 바와 같이, 어느 적층 정도, 보존 후의 β층의 붕괴성도 우수하고, 또한, β층의 바인딩이나 α층의 캐핑 등의 타정 장해도 억제되었다. 특히, A성분으로서 록소프로펜나트륨을 사용하고, D성분으로서 CMS나트륨을 사용한 실시례 24의 적층 정은, 보존 후의 β층의 붕괴 지연에 우수하고, D성분으로서 CMS나트륨 및 저치환도 HPC의 혼합물을 사용한 실시례 26의 적층 정은, 보존 후의 β층의 붕괴 지연이 우수한 외에, 타정시의 β층의 바인딩이 전혀 생기지 않았다.

<실시례 27, 28>

실시례 27, 28에서는, 이하와 같이, α층에 A성분 이외의 임의 성분을 포함시킨 적층 정을 제작하였다.

실시례 27의 적층 정의 제작은, 우선, A성분으로서 이부프로펜을 1300g, α층 중의 임의 성분으로서 아세트아미노펜을 1300g, 저치환도 HPC를 900g 계량하고, 건식 조립기(타보공업(주)제 : 롤러 콤팩터)에 투입하고 조립하여, α층용의 혼합 분체를 얻었다.

또한, 건조 수산화알미늄 겔을 700g, 젖당 조립물을 600g, 저치환도 HPC를 300g 계량하고, 건식 조립기(타보공업(주)제 : 롤러 콤팩터)에 투입하고 조립하여, β층용의 혼합 분체를 얻었다.

이어서, 로터리 타정기((주)기쿠스이제작소제 : LIBRA2)를 이용하여, 상기 α층용의 혼합 분체를 제1 층, 상기 β층용의 혼합 분체를 제2 층이 되도록, 제1 층의 타정압을 2kN, 제2 층의 타정압을 8kN, 회전반의 회전 속도를 30rpm의 조건으로, 1정당의 각 성분의 함유량이 하기 표 6이 되도록 타정하여, 실시례 27의 적층 정(직경 8㎜, 두께 5㎜)을 얻었다.

실시례 28의 적층 정의 제작은, 우선, 록소프로펜나트륨 1362g, 저치환도 HPC를 600g 계량하고, HPC 수용액을 바인더로 하여, 유동층 조립기(프로인트산업(주)제 : FLO-5형)에 투입하고 조립하여, α층용의 혼합 분체를 얻었다.

또한, 건조 수산화알미늄 겔을 1250g, 젖당 조립물을 250g, CMS나트륨을 50g, 저치환도 HPC를 200g 계량하고, 건식 조립기(타보공업(주)제 : 롤러 콤팩터)에 투입하고 조립하여, β층용의 혼합 분체를 얻었다.

이어서, 로터리 타정기((주)기쿠스이제작소제 : LIBRA2)를 이용하여, 상기 α층용의 혼합 분체를 제1 층, 상기 β층용의 혼합 분체를 제2 층이 되도록, 제1 층 위에 제 2층을 적층 후, 1회째의 타정압을 2kN, 2회째의 타정압을 8kN, 회전반의 회전 속도를 30rpm의 조건으로, 1정당의 각 성분의 함유량이 하기 표 6이 되도록 타정하여, 실시례 28의 적층 정(직경 8㎜, 두께 5㎜)을 얻었다.

실시례 27, 28에서 얻어진 적층 정에 관해, 50℃ 75%RH 조건 하에 6주간 보존한 후의 적층 정의 붕괴성, 및 타정시의 β층의 바인딩 및 α층의 캐핑을 평가하였다. 실시례 27, 28의 적층 정의 1정당의 각 성분의 함유량 및 평가 결과를, 이하의 표 6에 나타낸다.

표 6에 나타내는 바와 같이, 어느 적층 정도, 보존 후의 β층의 붕괴성도 우수하고, 또한, β층의 바인딩이나 α층의 캐핑 등의 타정 장해도 억제되었다.

<실시례 29 내지 44>

실시례 29 내지 44에서는, C성분 또는 D성분의 함유량을 변경한 이외는 실시례 1 또는 실시례 2와 마찬가지로 적층 정을 제작하였다. 실시례 29 내지 44에서 얻어진 적층 정에 관해, 50℃ 75%RH 조건 하에 6주간 보존한 후의 적층 정의 붕괴성 및 타정시의 β층의 바인딩 및 α층의 캐핑을 평가하였다. 실시례 29 내지 44의 적층 정의 1정당의 각 성분의 함유량 및 평가 결과를 이하의 표 7에 나타낸다.

표 7에 나타내는 바와 같이, 어느 적층 정도, 보존 후의 β층의 붕괴성도 우수하고, 또한, β층의 바인딩이나 α층의 캐핑 등의 타정 장해도 억제되었다.

<실시례 45 내지 48>

실시례 45, 46에서는, α층 중의 A성분 및 B성분의 함유량과 β층 중의 B성분의 함유량을 표 8에 나타내는 바와 같이 변경한 이외는, 각각 실시례 1, 2와 마찬가지로 적층 정을 제작하였다.

실시례 47, 48에서는, α층 중의 A성분의 함유량과 β층 중의 A성분 및 B성분의 함유량을 표 8에 나타내는 바와 같이 변경한 이외는, 각각 실시례 1, 2와 마찬가지로 적층 정을 제작하였다.

실시례 45 내지 48의 적층 정의 1정당의 각 성분의 함유량, α층 중의 B성분의 함유 비율, β층 중의 A성분의 함유 비율, 및 평가 결과를, 이하의 표 8에 나타낸다.

표 8의 실시례 45, 46에 나타내는 바와 같이, α층 중의 B성분의 함유량이 10질량% 이하인 경우, 적층 정은, 보존 후의 β층의 붕괴성도 우수하고, 또한, β층의 바인딩이나 α층의 캐핑 등의 타정 장해도 억제되었다. 또한, 실시례 47, 48에 나타내는 바와 같이, β층 중의 A성분의 함유량이 10질량% 이하인 경우, 적층 정은, 보존 후의 β층의 붕괴성도 우수하고, 또한, β층의 바인딩이나 α층의 캐핑 등의 타정 장해도 억제되었다.

Claims

(A) 프로피온산계 비스테로이드계 항염증제 또는 그 염을 포함하고,
(B) 제산제의 함유 비율이 10질량% 이하인 층(α)과,
상기 (A)성분의 함유 비율이 10질량% 이하이며, 상기 (B)성분, (C)글루코스, 프룩토스, 젖당, 수크로스, 락토스, 말토스, 트레할로스, 만니톨, 소르비톨, 글리세린, 디글리세린, 폴리글리세린, 에리스리톨, 크실리톨, 말티톨로부터 선택되는 1종 이상 및 (D) 붕괴제를 포함하는 층(β)을 갖는 것을 특징으로 하는 적층 정.
제 1항에 있어서,
상기 (B)성분에 대한, 상기 (C)성분과 상기 (D)성분의 합계량의 질량 비율((C+D)/B)이, 0.15 내지 3.50인 것을 특징으로 하는 적층 정.
제 1항 또는 제 2항에 있어서,
상기 (B)성분에 대한, 상기 (C)성분의 질량 비율(C/B)이 0.05 내지 3.00인 것을 특징으로 하는 적층 정.
제 1항 또는 제 2항에 있어서,
상기 (B)성분에 대한, 상기 (D)성분의 질량 비율(D/B)이, 0.01 내지 2.00인 것을 특징으로 하는 적층 정.