KR102425265B1 - 난 단백질 제형 및 이의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 기술은 일반적으로 난백 단백질을 포함하는 제형, 난 단백질 제형을 제조하는 방법 및 난 단백질 제형을 위한 용도에 관한 것이다. 특히, 몇몇 실시형태는 달걀 알레르기에 의해 영향을 받는 대상체의 면역요법에서의 경구 투여를 위한 난 단백질 제형에 관한 것이다. 난 단백질 제형을 확인하고 제조하는 방법이 본 명세서에 또한 제공된다.

Description

난 단백질 제형 및 이의 제조 방법{EGG PROTEIN FORMULATIONS AND METHODS OF MANUFACTURE THEREOF}
관련 출원에 대한 상호 참조
본원은 2014년 8월 25일에 출원된 미국 가출원 제62/041,362호(이의 개시내용은 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함됨)에 대한 우선권을 주장한다.
기술분야
본 기술은 일반적으로 난 단백질(egg protein)을 포함하는 제형, 난 단백질 제형을 제조하는 방법 및 건조된 난 단백질 제형에 대한 용도에 관한 것이다. 특히, 몇몇 실시형태는 알레르기에 의해 영향을 받은 대상체의 면역요법(immunotherapy)에서의 경구 투여를 위한 난 단백질 제형에 관한 것이다.
음식 알레르기, 또는 식품 내의 단백질로부터의 알레르겐 에피토프에 대한 신체의 면역학적 반응은 성인 및 어린이 둘 다에 대해 삶의 질에 심하게 영향을 미칠 수 있다. 달걀, 우유 및 땅콩은 이환된 개인에서 알레르기 반응의 가장 큰 원인이고, 모든 식품 알레르기 사례의 대략 80%를 차지할 수 있다. 알레르기 반응의 중증도는 개인 사이에 변할 수 있고, 경증 자극 내지 아나필락시스의 범위일 수 있고, 이것은 삶을 위협할 정도로 너무 중증이고, 달걀 알레르기는 2.5세에 2.6%의 근사 유병률을 가진다. 달걀 알레르기에 대한 현재의 치료는 알레르기가 과성장할 때까지(어린이의 대략 30%) 어린이를 달걀 비함유 식이에 놓는 것, 또는 무기한으로 달걀 비함유 식이에서 사람을 유지시키는 것이다. 그러나, 달걀이 가공 식품 및 백신에 일반적이므로, 적응이 어려울 수 있고, 달걀 알레르기 개인 및 이들의 보호자에 대해 일정한 시험감염을 생성한다.
알레르기 반응은 대상체의 면역계가 외래 물질(예를 들어, 알레르겐)에 반응할 때 생긴다. 통상적으로, 대상체가 특정한 알레르겐에 노출될 때 처음에 알레르기 반응이 없다. 그러나, 이것은 후속 알레르기 반응에 대한 시스템을 프라이밍하는 알레르겐에 대한 초기 반응이다. 특히, 알레르겐으로 분해하고 이후 T 세포에 알레르겐 단편을 나타내는 항원 제시 세포(APC; 예를 들어, 대식세포 및 수지상 세포)에 의해 알레르겐은 흡수된다. T 세포, 특히 CD4+ "헬퍼" T 세포는 다른 면역계 세포에 대한 효과를 가지는 사이토카인의 수집을 분비함으로써 반응한다. CD4+ T 세포에 반응함으로써 분비된 사이토카인의 프로필은 알레르겐에 대한 후속하는 노출이 알레르기 반응을 유도하는지를 결정한다. CD4+ T 세포의 2개의 종류(Th1 및 Th2; T 림프구 헬퍼 유형)는 알레르겐에 대해 시작된 면역 반응의 유형에 영향을 미친다.
Th1형 면역 반응은 알레르겐 및 감염성 물질에 대한 세포 면역력의 자극을 수반하고, CD4+ T 헬퍼 세포에 의한 IL-2, IL-6, IL-12, IFN-감마 및 TNF-베타의 분비 및 IgG 항체의 생성을 특징으로 한다. 알레르겐에 대한 CD4+ T 세포의 노출은 또한 세포가 IL-4, IL-5, IL-10 및 IL-13을 분비하는 Th2 세포로 진행하도록 활성화할 수 있다. IL-4 생성은 알레르겐에 특이적인 IgE 항체를 생성하는 B 세포의 성숙을 자극한다. 이 알레르겐 특이적 IgE 항체는 비만 세포 및 호염구 수용체에 부착하고, 여기서 이것은 알레르겐에 대한 다음의 노출에 대한 신속한 면역 반응을 개시시킨다. 대상체가 두 번째에 알레르겐에 부딪칠 때, 알레르겐이 이 표면 연관 IgE 분자에 의해 빨리 결합하여서, 히스타민 및 알레르기 반응을 촉발하는 다른 물질을 방출시킨다. 높은 수준의 IgE 항체를 가지는 대상체는 알레르기에 특히 취약한 것으로 공지되어 있다.
달걀 알레르기의 치료에서의 사용을 위한 난 단백질 제형이 본 명세서에 제공된다. 난 단백질 제형을 확인하고 제조하는 방법이 본 명세서에 또한 제공된다.
본 명세서에 제공된 난 단백질 제형은 (a) 난백 단백질, (b) 희석제, 활택제 또는 충전제 중 하나 이상, 및 (c) 캡슐 쉘 또는 파우치를 포함할 수 있다. 임의적으로, 제형은 하나 이상의 유동화제를 포함할 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 난 단백질 제형은 오보뮤코이드 단백질, 난알부민 단백질 및 라이소자임 단백질의 특정화된 수준을 가진다.
다른 실시형태에서, 난 단백질 제형은 3개월, 6개월, 9개월, 11개월, 12개월, 18개월, 24개월 또는 36개월의 기간에 걸쳐 안정하다. 다른 실시형태에서, 난 단백질 제형은 순수한 난백 분말과 비교하여 개선된 유효기간 및 흐름을 가진다.
몇몇 실시형태에서, 난 단백질 제형은 약 0.1% 내지 50%(w/w)의 난백 단백질; 약 40% 내지 90%(w/w)의 하나 이상의 희석제; 약 1% 내지 30%(w/w)의 하나 이상의 충전제; 약 0.01% 내지 10%(w/w)의 하나 이상의 활택제; 및 캡슐 쉘 또는 파우치를 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 난 단백질 제형은 약 0.1% 내지 21%(w/w)의 난 단백질을 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 난 단백질 제형은 캡슐 또는 파우치당 약 0.2㎎ 내지 약 1000㎎의 난 단백질을 포함하고; 다른 실시형태에서, 난 단백질 제형은 약 0.2㎎의 난백 단백질을 포함하고; 다른 실시형태에서, 난 단백질 제형은 약 1.0㎎의 난백 단백질을 포함하고; 다른 실시형태에서, 난 단백질 제형은 약 10.0㎎의 난백 단백질을 포함하고; 다른 실시형태에서, 난 단백질 제형은 약 20.0㎎의 난백 단백질을 포함하고; 다른 실시형태에서, 난 단백질 제형은 약 100.0㎎의 난백 단백질을 포함한다. 다른 실시형태에서, 난 단백질 제형은 약 200.0㎎의 난백 단백질을 포함한다. 다른 실시형태에서, 난 단백질 제형은 약 1000.0㎎의 난백 단백질을 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 대상체에서의 달걀 알레르기의 치료를 위한 난 단백질 제형은 a) 하나 이상의 분석 방법에 의해 난백 단백질의 조성물 내의 오보뮤코이드, 난알부민 및/또는 라이소자임 단백질의 농도를 결정하는 단계; b) 단백질의 농도를 기준 표준품의 농도와 비교하는 단계; 및 c) 대상체에서의 달걀 알레르기의 치료를 위한 조성물을 확인함으로써 확인될 수 있고, 상기는 기준 표준품으로서 적어도 오보뮤코이드, 난알부민 및 라이소자임 단백질의 농도를 함유한다.
다른 실시형태에서, 난백 단백질 내의 조성물 내의 오보뮤코이드, 난알부민 및 라이소자임 단백질의 농도를 결정하기 위새 사용된 일 분석 방법은 크기 배제 크로마토그래피이다.
몇몇 실시형태에서, 저용량 난 단백질 제형은 a) 제1 블렌드 중의 규명된 오보뮤코이드를 포함하는 난백 단백질, 난알부민 및 라이소자임 단백질 및 희석제의 양을 혼합하는 단계; b) 제2 블렌드 내의 50% 내지 99%의 희석제를 첨가하는 단계; c) 최종 블렌드 중의 희석제, 충전제 및/또는 활택제를 첨가하는 단계; 및 d) 캡슐 또는 사셰 내에 블렌딩된 단백질을 캡슐화함으로써 제조될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 오보뮤코이드, 난알부민 및 라이소자임 단백질의 수준은 3개월, 6개월, 9개월, 11개월, 12개월, 18개월, 24개월 또는 36개월 이상 안정하다.
몇몇 실시형태에서, 난 단백질 제형은 알긴산 및 이의 염; 셀룰로스 유도체; 규화된 미결정질 셀룰로스; 미결정질 덱스트로스; 아밀로스; 마그네슘 알루미늄 실리케이트; 폴리폴리사카라이드 산; 벤토나이트; 젤라틴; 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체; 크로스포비돈; 포비돈; 전분; 호화 전분; 트래거캔트, 덱스트린, 당; 인산이칼슘; 천연 또는 합성 검; 폴리비닐피롤리돈, 낙엽송 아라보갈락탄, 비감(등록상표), 폴리에틸렌 글라이콜, 왁스, 알긴산나트륨, 전분; 가교결합된 전분; 가교결합된 중합체; 가교결합된 폴리비닐피롤리돈; 알기네이트; 점토; 검; 나트륨 전분 글라이콜레이트; 벤토나이트; 천연 스펀지; 계면활성제; 수지; 시트러스 펄프; 황산 라우릴 나트륨; 및 전분과 조합된 황산 라우릴 나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택된 희석제를 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 난 단백질 제형은 락토스, 탄산칼슘, 인산칼슘, 이염기성 인산칼슘, 황산칼슘, 미결정질 셀룰로스, 셀룰로스 분말, 덱스트로스, 덱스트레이트, 덱스트란, 전분, 호화 전분, 수크로스, 자일리톨, 락티토, 만니톨, 소르비톨, 염화나트륨 및 폴리에틸렌 글라이콜로 이루어진 군으로부터 선택된 충전제를 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 난 단백질 제형은 스테아르산, 수산화칼슘, 탤크, 옥수수 전분, 나트륨 스테아릴 퓨머레이트, 알칼리 금속염 및 알칼리 토금속염, 스테아르산, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 아연 스테아레이트, 왁스, 스테아로웨트(Stearowet)(등록상표), 붕산, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨, 류신, 폴리에틸렌 글라이콜 또는 메톡시폴리에틸렌 글라이콜, 프로필렌 글라이콜, 나트륨 올레에이트, 글라이세릴 베헤네이트, 글라이세릴 팔미토스테아레이트, 글라이세릴 벤조에이트, 및 황산 라우릴 마그네슘 또는 황산 라우릴 나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택된 활택제를 포함한다.
도 1은 본 기술의 양태에 따른 샘플의 질량의 변화의 속도(수분 흡수의 속도)를 보여주는 동적 증기 수착(DVS) 등온선 도면이다. 유기 및 물 수착 등온선은 난백 분말에 대해 측정된다.
도 2는 본 기술의 양태에 따른 난백 단백질에서의 수분 흡수의 속도의 DVS 등온선 분석을 보여주는 표이다.
도 3은 본 기술의 양태에 따른 수분 흡수의 속도를 분석하기 위한 난백 단백질에 대한 질량의 DVS 변화를 보여주는 도면이다.
도 4는 밤새 1N HCl에 노출된 난백 단백질(약 1㎎/㎖의 단백질), 비처리 난백 단백질(4℃에서 저장된 약 1㎎/㎖의 단백질) 및 본 기술의 양태에 따른 산 대조군 샘플의 크로마토그램 오버레이이다.
도 5는 밤새 1N NaOH에 노출된 난백 단백질(약 1㎎/㎖의 단백질), 비처리 난백 단백질(4℃에서 저장된 약 1㎎/㎖의 단백질) 및 본 기술의 양태에 따른 염기 대조군 샘플의 크로마토그램 오버레이이다.
도 6은 밤새 3% 과산화수소에 노출된 난백 단백질(약 1㎎/㎖의 단백질), 비처리 난백 단백질(4℃에서 저장된 약 1㎎/㎖의 단백질) 및 본 기술의 양태에 따른 염기 대조군 샘플의 크로마토그램 오버레이이다.
도 7은 밤새 70℃ 열에 노출된 난백 단백질(약 1㎎/㎖의 단백질), 비처리 난백 단백질(4℃에서 저장된 약 1㎎/㎖의 단백질) 및 본 기술의 양태에 따른 열 대조군 샘플의 크로마토그램 오버레이이다.
도 8은 밤새 광에 노출된 난백 단백질(약 1㎎/㎖의 단백질), 비처리 난백 단백질(4℃에서 저장된 약 1㎎/㎖의 단백질) 및 본 기술의 양태에 따른 광 대조군 샘플의 크로마토그램 오버레이이다.
도 9는 본 기술의 양태에 따른 오보뮤코이드 단백질 표준품에 대한 코팅 항원의 다양한 희석에서의 흡광도에 대한 1차 항체 농도를 보여주는 효소 연결 면역흡착 검정법(enzyme linked immunosorbent assay: ELISA)이다.
도 10은 본 기술의 추가적인 양태에 따른 오보뮤코이드 단백질 샘플에 대한 코팅 항원의 다양한 희석에서의 흡광도에 대한 1차 항체 농도를 보여주는 ELISA 도면이다.
도 11은 본 기술의 양태에 따른 난알부민 단백질 표준품에 대한 코팅 항원의 다양한 희석에서의 흡광도에 대한 1차 항체 농도를 보여주는 ELISA 도면이다.
도 12는 본 기술의 추가적인 양태에 따른 2차 항체가 없는 난알부민 단백질 표준품에 대한 코팅 항원의 다양한 희석에서의 흡광도에 대한 1차 항체 농도를 보여주는 ELISA 도면이다.
도 13은 본 기술의 추가의 양태에 따른 난알부민 단백질 샘플에 대한 코팅 항원의 다양한 희석에서의 흡광도에 대한 1차 항체 농도를 보여주는 ELISA 도면이다.
도 14는 본 기술의 양태에 따른 라이소자임 단백질 표준품에 대한 코팅 항원의 다양한 희석에서의 흡광도에 대한 1차 항체 농도를 보여주는 ELISA 도면이다.
도 15는 본 기술의 양태에 따른 라이소자임 단백질 샘플에 대한 코팅 항원의 다양한 희석에서의 흡광도에 대한 1차 항체 농도를 보여주는 ELISA 도면이다.
도 16은 본 기술의 양태에 따른 일련의 2개의 페노메넥스 야라(Phenomenex Yarra) 2000 SEC 칼럼을 사용하여 (상부로부터 하부로) 닭 난 알부민(약 0.04㎎/㎖), 트립신 저해제(약 0.04㎎/㎖), 라이소자임(약 0.04㎎/㎖) 및 난백 단백질(약 0.01㎎/㎖)의 크로마토그램 오버레이이다.
도 17은 본 기술의 양태에 따른 난백 단백질 위약(전분 1500), 난백 단백질 표준(약 0.02㎎/㎖(단백질)), 난백 단백질이 스파이킹된 위약(약 0.02㎎/㎖(단백질)) 및 위약 상청액에 의해 제조된 난백 단백질 표준품의 크로마토그램 오버레이이다.
도 18은 본 기술의 양태에 따른 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여 PBS 용액에 의해 제조된 1㎎/㎖의 난백 단백질의 크로마토그램 오버레이이다.
도 19는 본 기술의 양태에 따른 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여 50mM 인산염 완충 용액에 의해 희석된 1㎎/㎖의 난백 단백질의 크로마토그램 오버레이이다.
도 20은 본 기술의 양태에 따른 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여 200mM 인산염 완충 용액에 의해 희석된 1㎎/㎖의 난백 단백질의 크로마토그램 오버레이이다.
도 21은 본 기술의 양태에 따른 난 단백질 블렌드의 샘플 중량(x선)과 질소 피크 면적(y축) 사이의 선형성을 보여주는 도면이다.
도 22는 난백 단백질 표준품(하부) 및 0.2㎎의 캡슐 함량 균일성 샘플[롯트 14009A-1호](상부)의 크로마토그램 오버레이이다.
도 23은 본 기술의 양태에 따른 난백 단백질 표준품(하부) 및 1.0㎎의 블렌드 균일성 샘플[롯트 14010B-1호](상부)의 크로마토그램 오버레이이다.
도 24는 본 기술의 양태에 따른 난백 단백질 표준품(하부) 및 10㎎의 캡슐 함량 균일성 샘플[롯트 14011C-1호](상부)의 크로마토그램 오버레이이다.
I. 개관
식품 알레르기는 대부분의 경우에 식품 내의 단백질에 반응하여 생긴다. 삶의 초년에 면역계는 식이성 항원에 대한 관용성을 여전히 발생하고 발생하지 못할 수 있다(이것은 경구 관용성의 불충분한 유도로서 또한 기술될 수 있음). 결과는 유아 또는 어린이 또는 어린 동물이 식이성 단백질에 대한 악화한 면역 반응을 시작하고 이것에 대한 알레르기 반응을 발생시킨다는 것이다. 어린이에서의 가장 흔한 식품 알레르기는 우유, 달걀, 땅콩 및 너트 나무이다. 식품 알레르기에 대한 이용 가능한 효과적인 치료가 현재 없다. 불쾌한 알레르겐의 회피는 식품 알레르기를 관리하는 유일한 허용되는 전략이다. 그러나, 엄격한 회피 식이는 상업적으로 제조된 식품에서 라벨의 해석의 어려움으로 인해 및 신고되지 않은 또는 숨겨진 알레르겐의 존재에 의해 복잡할 수 있다.
난 단백질에 대한 알레르기를 가지는 대상체가 경험한 증상은 생리학적으로 다양하고, 또한 다양한 중증도를 가질 수 있다. 예를 들어, 증상은 피부(아토피성 피부염, 두드러기/혈관부종, 발진), 위장관(성장 부전, 중증 위식도 역류, 만성 설사, 계속적 변비, 흡수불량 증후군, 재발성 구토, 소장대장염, 직장염) 또는 잠재적으로 삶을 위협하는 아나필락시스 반응(성문 부종, 쇼크까지의 고혈압, 급격한 천식, 급성 피부 및 위장관 증상)을 포함할 수 있다. 대부분의 경우에, 장 점막의 조직병리학적 병변은 흡수불량 상태의 해부-병리학 지수인 복강 질환의 통상적인 것(다양한 정도의 장내 융모 위축)과 매우 유사한 것으로 발견되었다. 증상의 강도 및 수는 대상체마다뿐만 아니라 개별 환자에서 시간이 지남에 따라 변할 수 있다.
달걀에 중증 알레르기인 개인이 소량의 난 단백질을 소모한 후 삶을 위협하는 반응을 가질 수 있으므로, 이들의 삶의 질은 이들의 알레르기에 의해 심각하게 영향을 받을 수 있다. 치료에 대한 필요 없이, 식품 알레르기에 대한 경구 의 임상 진행은 느리게 진행하고, FDA 승인 경구 면역요법 치료법이 현재 존재하지 않는다. 식품에 존재하는 알레르겐 수준이 불일치할 수 있고; 소정의 조건 하에 시간에 따라 분해할 수 있고; 분말 식품 제품의 경우에 캡슐 또는 다른 패키징에 무리지어지거나 부착할 수 있으므로, 면역요법에서의 식품/가공 식품 제품의 사용이 이상적은 아니다. 작은 양의 식품 알레르겐이 중증 알레르기 반응을 발생시킬 수 있으므로, 임의의 이들 이유에 대한 활성 성분의 변동은 경구 면역요법 치료법이 예측 불가능하게 할 수 있다.
화학 안정성은 약제학적 조성물의 설계 및 제조, 및 조절 검토 및 승인에서 중요한 양태이다. 이 조성물의 분해의 속도는 온도, 광, 방사선, 효소 또는 다른 촉매, 용액의 pH 및 이온 농도, 용매 유형 및 완충제 종을 포함하는 다양한 환경 인자에 의해 영향을 받을 수 있다. 이러한 분해는 효율을 감소시키고 효과적인 유효기간을 단축시킬 수 있다.
본 명세서에 제공된 난 단백질 제형은 달걀 알레르겐의 일정한 투약을 제공함으로써 증가한 유효기간 및 안정성을 제공할 수 있고, 달걀 알레르기의 경구 면역요법 치료법과 연관된 위험을 감소시킬 수 있다. 일정한 투약은 난 단백질 제형에 존재하는 단백질 수준의 상세한 규명(및 한정된 기준을 만족시키는 많은 것의 선택), 및 이러한 조성물에 존재하는 달걀 알레르겐의 안정성의 개선 둘 다를 통해 달성된다.
경구 면역요법(oral immunotherapy; OIT) 및 설하 면역요법(sublingual immunotherapy; SLIT)의 형태의 달걀 알레르기를 포함하는 식품 알레르기에 대한 특정한 면역요법는 최근에 연구되었고, 유리한 면역학적 변화를 포함하여 초기 임상 실험에서 유망한 안정성 및 효율 결과를 입증하였다. OIT는 시간에 따라 면역학적 변화를 가지는 대부분의 대상체에서 탈감작화를 유도하는 것에 대한 입증을 보여주어, 임상 관용성에 대한 진행을 나타낸다(Skripak et. al., J. Allergy Clin Immunol. 122(6): 1154-1160, 2008; Keet et. al., J. Allergy Clin Immunol. 129(2): 448-455, 2012).
본 기술의 다양한 양태는 약제학적 조성물로 제형화될 수 있는 난백 단백질 단백질을 포함하는 제형을 제공한다. 이 현재 개시된 제형은, 치료 섭생에 따라 환자에게 투여될 때, 달걀 및 달걀 제품에 대해 알레르기인 대상체에 대한 경구 면역요법(OIT)를 제공할 수 있다. 치료 이후, 경구 식품 시험감염(oral food challenge; OFC)을 투여받은 대상체는 본 기술의 양태에 따른 난 단백질에 완전히 또는 부분적으로 탈감작화될 수 있다.
본 기술의 양태에 따른 달걀 및 난 단백질 제품의 경구 면역요법를 위한 조성물(즉, 제형) 및 방법이 본 명세서에 제공된다.
본 기술의 다양한 양태는 난 단백질 단백질 제형, 난 단백질 단백질 제형을 제조하는 방법 및 이의 용도를 제공한다. 몇몇 실시형태에서, 난 단백질 조성물은 하나 이상의 유동화제, 하나 이상의 활택제, 및 하나 이상의 희석제 및/또는 충전제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 다른 실시형태에서, 난 단백질 조성물은 하나 이상의 유동화제, 하나 이상의 활택제, 및 하나 이상의 희석제 및 하나 이상의 충전제를 포함할 수 있다.
기술의 몇몇 실시형태의 구체적인 세부내용이 상세한 설명 및 실시예에 하기 기재되어 있다. 많은 실시형태가 경구 면역요법에 대해 및/또는 난 단백질의 경구 면역요법에 대한 임상 실험에서의 용도에 대해 조성물(즉, 제형)과 관련하여 하기 기재되어 있지만, 본 명세서에 기재된 것 이외의 다른 분야 및 다른 실시형태가 기술의 범위 내에 있다. 추가적으로, 기술의 몇몇 다른 실시형태가 본 명세서에 기재된 것 이외의 상이한 성분 또는 절차를 가질 수 있다. 당해 분야의 당업자는, 따라서, 기술이 추가적인 성분과 함께 다른 실시형태를 가질 수 있거나, 기술이 하기 도시되고 기재된 몇몇 양태 없이 다른 실시형태를 가질 수 있다는 것이 따라서 이해될 것이다.
본 명세서에 인용된 공보, 특허 출원 및 특허를 포함하는 모든 참조문헌은, 각각의 참조문헌이 개별적으로 및 구체적으로 참조문헌으로 포함된 것으로 표시된 것과 동일한 정도로, 참조문헌으로 본 명세서에 포함되고, 본 명세서에 그 전문이 기재되어 있다.
II. 정의
달리 정의되지 않은 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 명세서에 기재된 본 기술이 속하는 당해 분야의 당업자에 의해 흔히 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 본 명세서에 언급된 모든 특허 및 공보는 참조문헌으로 포함된다.
개별 숫자 값의 사용은, 그 값에 단어 "약" 또는 "대략"이 선행하지만, 근사치로 기술된다. 유사하게, 본원에 기재된 다양한 범위의 숫자 값은, 달리 명확히 표기되지 않은 한, 기재된 범위 내의 최소 및 최대 값 둘 다에 단어 "약" 또는 "대략이 선행하지만, 근사치로 기술된다. 이러한 방식으로, 기재된 범위 위 및 아래의 변형은 범위 내의 값과 실질적으로 동일한 결과를 달성하도록 사용될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바대로, 용어 "약" 및 "대략"은, 숫자 값을 언급할 때, 특정한 대상이 가장 밀접하게 관련한 분야 또는 논의의 범위 또는 구성요소와 관련한 분야의 당업자에 이의 일반 및 평범한 의미를 가져야 한다. 엄격한 숫자 경계로부터 넓게 하는 양은 많은 인자에 따라 달라진다. 예를 들어, 고려될 수 있는 몇몇 인자는 구성요소의 임계 및/또는 변동의 소정의 양이 청구된 대상의 성능에 가지는 효과, 및 당해 분야의 당업자에게 공지된 다른 고려사항을 포함한다. 본 명세서에 사용되는 바대로, 상이한 숫자 값에 대한 유의적인 숫자의 다른 양의 사용은 "약" 또는 "대략"의 단어의 사용이 특정한 숫자 값을 어떻게 넓히도록 작용하는지를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 따라서, 일반적으로, "약" 또는 "대략"은 숫자 값을 넓힌다. 또한, 범위의 개시내용은 최소 값과 최대 값 사이의 모든 값과 용어 "약" 또는 "대략"의 사용에 의해 영향을 받는 범위의 확대를 포함하는 연속 범위로서 의도된다. 따라서, 본 명세서에 값의 범위의 언급은 달리 본 명세서에 표시되지 않은 한 범위 내에 해당하는 각각의 개별 값을 단지 개별적으로 언급하는 속기 방법으로 제공하도록 의도되고, 각각의 개별 값은 본 명세서에 개별적으로 언급된 것처럼 명세서에 포함된다.
용어 "약"은 용어 "대략"과 동의어로 사용된다. 당해 분야의 당업자가 이해하는 것처럼, "약"의 정확한 경계는 조성물의 성분에 따라 달라질 것이다. 예시적으로, 용어 "약"의 사용은 또한 효과적이고 안전한 기재된 값 약간 밖의 값, 즉, 플러스 또는 마이너스 0.1% 내지 10%를 나타낸다. 다른 실시형태에서, 용어 "약"의 사용은 또한 효과적이고 안전한 기재된 값 약간 밖의 값, 즉 플러스 또는 마이너스 0.1% 내지 5%를 나타낸다. 다른 실시형태에서, 용어 "약"의 사용은 또한 효과적이고 안전한 기재된 값 약간 밖의 값, 즉 플러스 또는 마이너스 0.1% 내지 2%를 나타낸다.
임의의 범위, 비율 및 형성될 수 있는 비율의 범위, 또는 본 개시내용의 맥락에서(특히 하기 청구항의 맥락에서) 용어 "일" 및 "하나" 및 "이" 및 유사한 지시어의 사용은 달리 본 명세서에 표시되지 않은 한 또는 달리 문맥이 명확히 반대되지 않는 한 단수 및 복수 둘 다를 포괄하는 것으로 해석되어야 하는 것으로 이해되어야 한다. 본 명세서에 기재된 모든 방법은 달리 본 명세서에 표시되지 않은 한 또는 달리 문맥이 명확히 반대되지 않는 한 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본 명세서에 제공된 임의의 및 모든 예, 또는 예시적인 언어(예를 들어, 예컨대, 바람직한, 바람직하게는)의 사용은 본 개시내용의 내용을 단지 추가로 예시하도록 의도되고, 기술 또는 청구항의 범위에 제한을 부여하지 않는다. 명세서의 언어는 본 기술에 필수적인 임의의 청구되지 않은 구성요소를 나타내도록 해석되지 않아야 한다.
용어 "흡수"는 통상적으로 위장관으로부터 혈관으로 달걀 알레르겐(들)의 이동의 과정을 의미한다.
용어 "동물"은, 본 명세서에 사용되는 바대로, 인간, 및 예를 들어 포유류, 조류, 파충류, 양서류 및 어류를 포함하는 비인간 동물을 의미한다. 몇몇 실시형태에서, 비인간 동물은 포유류(예를 들어, 설치류, 마우스, 랫트, 토끼, 원숭이, 개, 고양이, 영장류 또는 돼지)이다. 동물은 형질전환 동물일 수 있다.
용어 "항원"은, 본 명세서에 사용되는 바대로, 동물에서 항체 반응(즉, 체액 반응) 및/또는 T 세포에 의한 항원 특이적 반응(즉, 세포 반응)의 생성을 발생시키는 분자를 의미한다.
용어 "알레르겐"은, 본 명세서에 사용되는 바대로, 항체의 다른 아이소유형 이외의 IgE의 생성을 발생시키는 항원의 하위그룹을 의미한다. 용어 "알레르겐", "천연 알레르겐" 및 "야생형 알레르겐"은 상호 교환되어 사용될 수 있다. 본 기술의 목적을 위해 알레르겐의 몇몇 예는 단백질 알레르겐이다.
구절 "알레르기 반응"은, 본 명세서에 사용되는 바대로, 피부(예를 들어, 유티카나(uticana), 혈관부종, 소양감), 호흡기(예를 들어, 천명, 기침, 후두 부종, 비루, 눈물 젖은/자극적인 눈), 위장관(예를 들어, 구토, 복부 통증, 설사) 및 심혈관계(즉, 전신 반응이 발생하는 경우)를 주로 포함하는 임상 증상과 매개된 IgE인 면역 반응을 의미한다. 본 기술의 목적을 위해, 천식환자 반응은 알레르기 반응의 형태인 것으로 생각된다.
구절 "아나필락시스 알레르겐"은, 본 명세서에 사용되는 바대로, 천연 조건 하에 이의 천연 상태에서 마주칠 때 알레르기 개인에서 아나필락시스 반응의 위험이 존재하는 것으로 인식되는 알레르겐의 하위그룹을 의미한다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바대로 꽃가루 알레르겐, 진드기 알레르겐, 동물 비듬 또는 분비물(예를 들어, 타액, 뇨)에서의 알레르겐, 및 진균 알레르겐은 아나필락시스 알레르겐인 것으로 생각되지 않는다. 반면, 식품 알레르겐, 곤충 알레르겐 및 (예를 들어, 라텍스로부터의) 고무 알레르겐은 아나필락시스 알레르겐인 것으로 일반적으로 생각된다. 식품 알레르겐은 특히 본 기술의 실행에서 사용하기 위한 아나필락시스 알레르겐이다. 특히, 너트 알레르겐(예를 들어, 달걀, 월넷, 아몬드, 피칸, 캐슈넛, 헤이즐넛, 피스타치오, 잣, 브라진 너트로부터의), 유제품 알레르겐(예를 들어, 달걀, 우유로부터의), 씨앗 알레르겐(예를 들어, 참깨, 양귀비, 겨자로부터의), 대두, 밀, 및 어류 알레르겐(예를 들어, 새우, 크랩, 랍스터, 조개, 홍합, 굴, 가리비, 가재로부터의)은 본 기술에 따른 아나필락시스 식품 알레르겐이다. 특히 흥미로운 아나필락시스 알레르겐은 반응이 사망의 위험을 생성할 정도로 보통 중증인 것이다.
구절 "아나필락시스" 또는 "아나필락시스 반응"은, 본 명세서에 사용되는 바대로, 후속하는 매개물질 방출에 의한 아나필락시스 알레르겐에 의해 유도된 비만 세포 및 호염구에서의 고친화도 IgE 수용체의 가교결합에 부수하는 비만 세포 탈과립화 및 표적 장기, 예를 들어, 기도, 피부, 소화관 및 심혈관계에서의 중증의 전신 병리학적 반응의 생성을 특징으로 하는 알레르기 반응의 하위그룹을 의미한다. 당해 분야에 공지된 바대로, 아나필락시스 반응의 중증도는 예를 들어 경피 반응, 눈 및 입 주위의 종창, 구토 및/또는 설사, 이어서 호흡기 반응, 예컨대 천명 및 호흡 곤란을 평가함으로써 모니터링될 수 있다. 가장 중증의 아나필락시스 반응은 의식의 결여 및/또는 사망을 생성시킬 수 있다.
구절 "항원 제시 세포" 또는 "APC"는, 본 명세서에 사용되는 바대로, 항원 특이적 반응을 발생시키는 T 세포, 예를 들어 대식세포 및 수지상 세포에 항원을 처리하고 제시하는 세포를 의미한다.
2개의 집합체가 본 명세서에 기재된 바대로 서로와 "회합"될 때, 이들은 직접 또는 간접 공유 또는 비공유 상호작용을 통해 연결된다. 바람직하게는, 회합은 공유이다. 바람직한 비공유 상호작용은 예를 들어 수소 결합, 반 데르 발스 상호작용, 소수성 상호작용, 자기 상호작용 등을 포함한다.
"생체이용률"은 연구되는 동물 또는 인간의 일반 순환으로 전달되는 투약된 달걀 알레르겐(들)의 중량의 백분율을 의미한다. 정맥내 투여될 때 약물의 전체 노출(AUC(0-∞))은 보통 100% 생체 이용가능(F%)으로 정의된다. "경구 생체이용률"은 약제학적 조성물이 정맥내 주사와 비교하여 경구로 취해질 때 달걀 알레르겐(들)이 일반 순환으로 흡수되는 정도를 의미한다.
"혈액 혈장 농도"는 대상체의 혈액의 혈장 성분에서 달걀 알레르겐(들)의 농도를 의미한다. 달걀 알레르겐(들)의 혈장 농도가 대사 및/또는 다른 치료제와의 가능한 상호작용과 관련하여 다양성으로 인해 대상체 사이에 유의적으로 변할 수 있는 것으로 이해된다. 본 기술의 일 양태에 따라, 달걀 알레르겐(들)의 혈액 혈장 농도는 대상체마다 변할 수 있다. 마찬가지로, 최대 혈장 농도(Cmax) 또는 최대 혈장 농도에 도달하는 시간(Tmax), 또는 혈장 농도 시간 하 전체 면적 곡선(AUC(0-∞))과 같은 값은 대상체마다 변할 수 있다. 이 변동성으로 인해, 달걀 알레르겐(들)의 "치료학적 유효량"을 구성하는 데 필요한 양은 대상체마다 변할 수 있다.
"담체 재료"는 의약품에서 임의의 흔히 사용된 부형제를 포함하고, 달걀 알레르겐(들)과의 상용성 및 원하는 투약량 형태의 방출 프로필 특성에 기초하여 선택되어야 한다. 담체 재료의 특정한 예는 결합제, 현탁제, 붕괴제, 충전제, 계면활성제, 가용화제, 안정화제, 활택제, 습윤제, 희석제 등을 포함할 수 있다.
"부형제"는, 본 명세서에 사용되는 바대로, 약물 전달, 흡수 또는 용해도를 촉진할 수 있는 물질이다. 부형제는 희석제, 충전제, 활택제 및 유동화제를 포함할 수 있다.
"약제학적 상용성 담체 재료"는 아카시아, 젤라틴, 콜로이드성 이산화규소, 칼슘 글라이세로포스페이트, 락트산칼슘, 말토덱스트린, 글라이세린, 마그네슘 실리케이트, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 콜레스테롤, 콜레스테롤 에스터, 나트륨 카세이네이트, 대두 레시틴, 타우로콜린산, 포스포티딜콜린, 염화나트륨, 트라이인산칼슘, 인산이칼륨, 셀룰로스 및 셀룰로스 접합체, 당 나트륨 스테아로일 락틸레이트, 카라기난, 모노글리세라이드, 다이글리세라이드, 호화 전분 등을 포함할 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다. 예를 들어, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; 및 Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999)]을 참조한다.
본 명세서에 사용되는 바대로, 용어 "포함하는", "함유하는" 및 "예컨대"는 이의 개방 비제한 의미로 사용된다.
구절 "감소한 아나필락시스 반응"은, 본 명세서에 사용되는 바대로, 피부, 호흡기, 위장 및 점막(예를 들어, 눈, 코 및 귀) 표면 또는 피하 주사(예를 들어, 벌침을 통한)를 통한 노출을 포함할 수 있는, 아나필락시스 알레르겐에 대한 노출과 연관된, 증상의 치료 후의 임상 증상의 감소를 의미한다.
"탈감작화" 또는 "탈감작화한다"는 알레르기 반응을 나타내지 않으면서 소량 내지 다량의 알레르기 식품 공급원을 소비하는 환자의 능력을 의미한다. 탈감작화는 "알레르기 비함유" 상태를 유지하기 위해 식품 공급원에 의한 만성 치료를 요한다는 점에서 "관용성"이다. "관용성" 상태이지만, 치료는 더 이상 필요하지 않다.
"희석제"는 약리학적 활성을 가지지 않는 벌킹 또는 희석에 통상적으로 사용되는 불활성 물질이다. 희석제는 적은 질량으로 첨가될 수 있다. 본 명세서에 제공된 제형에 사용되는 희석제는 알긴산 및 이의 염; 셀룰로스 유도체, 예컨대 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스(예를 들어, 메토셀(Methocel)(상표)), 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스(예를 들어, 클루셀(Klucel)(등록상표)), 에틸셀룰로스(예를 들어, 에토셀(Ethocel)(등록상표)), 미결정질 셀룰로스(예를 들어, 아비셀(Avicel)(등록상표)); 규화된 미결정질 셀룰로스(예를 들어, 프로솔브(Prosolv) SMCC 50(등록상표), 프로솔브 HD 90(등록상표)); 미결정질 덱스트로스; 아밀로스; 마그네슘 알루미늄 실리케이트; 폴리폴리사카라이드 산; 벤토나이트; 젤라틴; 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체; 크로스포비돈; 포비돈; 전분; 호화 전분; 트래거캔트, 덱스트린, 당, 예컨대 수크로스(예를 들어, 디팍(Dipac)(등록상표)), 글루코스, 덱스트로스, 당밀, 소르비톨, 자일리톨(예를 들어, 자일리탭(Xylitab)(등록상표)), 락토스(예를 들어, 락토스 1수화물, 무수 락토스 등); 인산이칼슘; 천연 또는 합성 검, 예컨대 아카시아, 트래거캔트, 가티검, 이사폴 겉껍질의 점액, 폴리비닐피롤리돈(예를 들어, 폴리비돈(등록상표) CL, 콜리돈(Kollidon)(등록상표) CL, 폴리플라스돈(등록상표) XL-10), 낙엽송 아라보갈락탄, 비감(Veegum)(등록상표), 폴리에틸렌 글라이콜, 왁스, 알긴산나트륨, 전분, 예를 들어, 천연 전분, 예컨대 옥수수 전분 또는 감자 전분, 호화 전분, 예컨대 콜로르콘(Colorcon)(전분 1500), 내셔널(National) 1551 또는 아미젤(Amijel)(등록상표), 또는 나트륨 전분 글라이콜레이트, 예컨대 프로모겔(Promogel)(등록상표) 또는 엑스플로탭(Explotab)(등록상표); 가교결합된 전분, 예컨대 나트륨 전분 글라이콜레이트; 가교결합된 중합체, 예컨대 크로스포비돈; 가교결합된 폴리비닐피롤리돈; 알기네이트, 예컨대 알긴산 또는 알긴산의 염, 예컨대 알긴산나트륨; 점토, 예컨대 비감(등록상표) HV(마그네슘 알루미늄 실리케이트); 검, 예컨대 한천, 구아, 로커스트 콩, 카라야, 펙틴 또는 트래거캔트; 나트륨 전분 글라이콜레이트; 벤토나이트; 천연 스펀지; 계면활성제; 수지, 예컨대 양이온 교환 수지; 시트러스 펄프; 황산 라우릴 나트륨; 전분과 조합된 황산 라우릴 나트륨; 및 이들의 조합을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 몇몇 실시형태에서, 제형은 미결정질 셀룰로스 또는 전분 1500을 포함한다. 다른 실시형태에서, 제형은 미결정질 셀룰로스 및 전분 1500을 포함한다.
용어 "에피토프"는, 본 명세서에 사용되는 바대로, 면역글로불린(예를 들어, IgE, IgG 등)이 결합하거나, 주요 적합성 복합체(major histocompatibility complex; MHC)와 함께 APC에 의해 제시될 때 T 세포 수용체에 의해 인식될 수 있는, 대략 6개 내지 15개의 아미노산의 아미노산 모티프를 포함하는 결합 부위를 의미한다. 선형 에피토프는 아미노산이 단순한 선형 서열의 맥락에서 인식되는 것이다. 입체구성 에피토프는 아미노산이 특정한 3차원 구조의 맥락에서 인식되는 것이다.
"충전제는", 본 명세서에 사용되는 바대로, 벌크화제를 의미한다. 예를 들어, 캡슐로 넣어질 수 있는 불활성 물질. 본 명세서에 제공된 제형에서 사용하기 위한 충전제는 화합물, 예컨대 락토스, 탄산칼슘, 인산칼슘, 이염기성 인산칼슘, 황산칼슘, 미결정질 셀룰로스, 셀룰로스 분말, 덱스트로스, 덱스트레이트, 덱스트란, 전분, 호화 전분, 수크로스, 자일리톨, 락티토, 만니톨, 소르비톨, 염화나트륨, 폴리에틸렌 글라이콜, 및 이들의 조합을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본 기술에 따른 알레르겐 "단편"은 온전한 천연 알레르겐보다 작은 알레르겐의 임의의 파트 또는 부분이다. 본 기술의 소정의 실시형태에서, 알레르겐은 단백질이고, 단편은 펩타이드이다.
"유동화제"는 케이크형성방지 물질(anti-caking agent)이고, 예를 들어 캡슐의 약제학적 제조에서 사용된 입자간 마찰을 감소시킴으로써 과립 혼합물의 흐름을 증대시키도록 작용한다. 본 명세서에 제공된 제형에서 사용하기 위한 유동화제는 콜로이드성 이산화규소(Cab-O-Sil) 및 탤크(예를 들어, 울트라 탤크(Ultra Talc) 4000)를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 몇몇 실시형태에서, 조성물은 탤크를 포함한다.
구절 "면역우세 에피토프"는, 본 명세서에 사용되는 바대로, 많은 백분율의 감작화된 집단에서 항체에 의해 결합된 에피토프 또는 동일한 항원에 존재하는 다른 에피토프에 대한 항체 반응의 백분율 또는 역가에 대해 항체의 역가가 높은 에피토프를 의미한다. 몇몇 실시형태에서, 면역우세 에피토프는 감작화된 집단의 50% 초과로 및 추가의 예에서 60% 초과, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99%로 항체에 의해 결합된다.
구절 "면역자극 서열" 또는 "ISS"는, 본 명세서에 사용되는 바대로, APC에 의해 흡수되고 소정의 막 수용체(예를 들어, B7-1 및 B7-2)를 발현하고 다양한 사이토카인(예를 들어, IL-1, IL-6, IL-12, TNF)을 분비하도록 이들을 활성화하는 박테리아, 바이러스 또는 무척추동물 기원의 올리고데옥시뉴클레오타이드를 의미한다. 이 올리고데옥시뉴클레오타이드는 비메틸화 CpG 모티프를 함유하고, 항원과 함께 동물에게 주사될 때, Th1형 반응에 대한 면역 반응을 왜곡하는 것으로 보인다. 예를 들어, 문헌[Yamamoto et al., Microbiol. Immunol. 36:983, 1992; Krieg et al., Nature 374:546, 1995; Pisetsky, Immunity 5:303, 1996; 및 Zimmerman et al., J. Immunol. 160:3627, 1998]을 참조한다.
"단리된"("실질적으로 순수한"과 상호교환되어 사용됨)은 폴리펩타이드에 적용될 때, 이것이 천연으로 발생한 다른 단백질로부터 분리된, 폴리펩타이드 또는 이의 부분을 의미한다. 통상적으로, 폴리펩타이드는 이것을 정제하기 위해 사용된 물질, 예컨대 항체 또는 겔 매트릭스(폴리아크릴아마이드)로부터 또한 실질적으로(즉, 적어도 약 70% 내지 약 99%) 분리된다.
"활택제"는, 본 명세서에 사용되는 바대로, 성분들이 함께 뭉쳐지고 약제학적 캡슐 또는 다른 용기의 벽에 달라붙는 것을 막는 물질이다. 활택제는 활성 성분의 부당한 소실 없이 캡슐이 비도록 한다. 본 명세서에 제공된 제형에서 사용하기 위한 활택제는 스테아르산, 수산화칼슘, 탤크, 옥수수 전분, 나트륨 스테아릴 퓨머레이트, 알칼리 금속염 및 알칼리 토금속염, 예컨대 알루미늄, 칼슘, 마그네슘, 아연, 스테아르산, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 아연 스테아레이트, 왁스, 스테아로웨트(등록상표), 붕산, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨, 류신, 폴리에틸렌 글라이콜 또는 메톡시폴리에틸렌 글라이콜, 예컨대 카바왁스(Carbowax)(상표명), PEG 4000, PEG 5000, PEG 6000, 프로필렌 글라이콜, 나트륨 올레에이트, 글라이세릴 베헤네이트, 글라이세릴 팔미토스테아레이트, 글라이세릴 벤조에이트, 황산 라우릴 마그네슘 또는 황산 라우릴 나트륨, 및 이들의 조합을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
"측정 가능한 혈청 농도" 또는 "측정 가능한 혈장 농도"는 투여 후 혈류로 흡수된, 혈액 혈청의 ㎖, ㎗ 또는 ℓ당 치료제의 ㎎, ㎍ 또는 ng 단위로 통상적으로 측정된 혈액 혈청 또는 혈액 혈장 농도를 기재한다. 본 명세서에 사용되는 바대로, 측정 가능한 혈장 농도는 ng/㎖ 또는 ㎍/㎖ 단위로 통상적으로 측정된다.
"경구 식품 시험감염"은 식품 알레르기에 대한 매우 정확한 진단학적 시험을 의미한다. 식품 시험감염 동안, 알레르기 의사는 증상을 촉발하지 않을 것 같은 매우 소량으로 시작하여 측정된 용량으로 추정 식품을 환자에게 공급한다. 각각의 용량 후, 환자는 반응의 임의의 증상에 대한 일정 시간 동안 관찰된다. 증상이 없는 경우, 환자는 점진적으로 점점 더 높은 용량을 받는다. 반응의 임의의 증상이 명확한 경우, 식품 시험감염은 중단되고, 환자는 식품 시험감염에 실패한 것으로 규명되고, 알레르기 반응을 촉발하는 식품의 양에 의해 결정된 민감도 수준에서 식품에 알레르기이다.
"경구 면역요법"는, 환자에게 알레르겐의 증가하는 용량을 투여하여 그 알레르겐에 대해 환자를 탈감작화하거나 관용성을 제공하는 것을 포함하는, 알레르기를 겪는 환자에 대한 경구로 투여된 의학 치료에 관한 것이다.
"약력학"은 작용 부위에서의 약물의 농도에 대해 관찰된 생물학적 반응을 결정하는 인자를 의미한다.
"약동학"은 작용 부위에서의 약물의 적절한 농도의 획득 및 유지를 결정하는 인자를 의미한다.
"가소제"는 마이크로캡슐화 재료 또는 필름 코팅이 덜 취성이게 만드는 이들을 연화시키도록 사용될 수 있는 화합물이다. 적합한 가소제는 예를 들어 폴리에틸렌 글라이콜, 예컨대 PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350 및 PEG 800, 스테아르산, 프로필렌 글라이콜, 올레산, 트라이에틸 셀룰로스 및 트라이아세틴을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 가소제는 분산제 또는 습윤제로서 또한 작용할 수 있다.
"가용화제"는 화합물, 예컨대 트라이아세틴, 트라이에틸시트레이트, 에틸 올레에이트, 에틸 카프릴레이트, 황산 라우릴 나트륨, 나트륨 도쿠세이트, 비타민 E TPGS, 다이메틸아세트아마이드, N-메틸피롤리돈, N-하이드록시에틸피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 사이클로덱스트린, 에탄올, n-뷰탄올, 아이소프로필 알코올, 콜레스테롤, 담즙염, 폴리에틸렌 글라이콜 200-600, 글라이코퓨롤, 트랜스쿠톨, 프로필렌 글라이콜, 다이메틸 아이소소르바이드 및 이들의 조합을 포함한다.
본 명세서에 제공된 난 단백질 제형 내의 전체 난 단백질, 오보뮤코이드 단백질, 난알부민 단백질, 및/또는 라이소자임 단백질은, 이의 농도가 제조 직후 난 단백질 제형 내의 이러한 단백질(들)의 원래 농도의 ±10%인 경우 "안정한" 것으로 생각될 수 있다.
본 명세서에 기재된 조성물은 경구 투여 경로(이들로 제한되지는 않음)를 포함하는 임의의 종래의 수단을 통해 대상체에 대한 투여를 위해 제형화될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바대로, 용어 "대상체"는 인간 또는 비인간을 포함하는 포유류와 같은 동물을 의미하도록 사용된다. 제형은 어린이 및 성인에서의 제한된 양의 달걀 알레르겐에 대한 노출과 연관된 증상의 예방 및 치료를 위한 것이다. 몇몇 실시형태에서, 대상체는 4세 내지 약 26세를 포함하는 약 1세 내지 약 35세이다.
"치료학적 유효량" 또는 "유효량"은 약리학적 효과를 달성하는 데 필요한 달걀 알레르겐(들)의 양이다. 용어 "치료학적 유효량"은 예를 들어 예방학적 유효량을 포함한다. 달걀 알레르겐(들)의 "유효량"은 부당한 부작용 없이 원하는 약리학적 효과 또는 치료학적 개선을 달성하기에 효과적인 양이다. 달걀 알레르겐(들)의 유효량은 특정한 대상체 및 질환 수준에 따라 당해 분야의 당업자에 의해 선택될 것이다. "유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 대사의 변동, 대상체의 연령, 체중, 일반 상태, 치료되는 병태, 치료되는 병태의 중증도 및 처방의의 판단으로 인해 대상체마다 변할 수 있는 것으로 이해된다.
알레르겐에 대한 "관용성"은, 치료가 중단된 후에도 지속하는(관용성이 항상 영구적은 아닐 수 있지만), 아마도 T 세포 반응성에 대한 영향으로 인해 면역요법의 비교적 장기간 지속하는 효과를 의미한다.
알레르기 관련 장애의 맥락에서 사용되는 "치료한다" 또는 "치료"는 장애 또는 질환의 소인이 있을 수 있지만, 장애 또는 질환을 겪는 것으로 아직 진단되지 않은 대상체에서 알레르기와 연관된 장애 또는 질환의 임의의 치료, 예컨대 장애 또는 질환 일어나지 않도록 방해하는; 장애 또는 질환을 저해하는, 예를 들어 장애 또는 질환의 진행을 정지하는, 장애 또는 질환을 경감시키는, 장애 또는 질환을 회귀시키는, 질환 또는 장애에 의해 생긴 병태를 경감시키는, 또는 질환 또는 장애의 증상을 중지시키는 것을 의미한다.
III. 조성물/제형
경구 면역요법에서 사용하기 위한 난 제형 및/또는 난 단백질 제형이 본 명세서에 제공된다. 몇몇 실시형태에서, 제형은 난 단백질 분말, 또는 대안적으로, 하나 이상의 부형제와 블렌딩된, 난 분말로부터 단리된, 하나 이상의 단백질을 포함한다. 예를 들어, 난 분말로부터 단리된 난 단백질 또는 단백질(들) 이외에, 제형은 희석제, 충전제, 유동화제, 활택제, 착색제 및 캡슐 쉘 성분의 각각 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 난백 단백질은 오보뮤코이드, 난알부민 및 라이소자임 단백질을 포함한다. 다른 실시형태에서, 난백 단백질은 활성 성분으로서 오보뮤코이드, 난알부민 및 라이소자임 단백질을 함유한다.
몇몇 실시형태에서, 난 단백질 제형은 하나 이상의 희석제를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 난 단백질 제형은 하나 이상의 유동화제를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 난 단백질 제형은 하나 이상의 활택제를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 난 단백질 제형은 하나 이상의 충전제를 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 최종 난 단백질 제형은, 난백 단백질의 각각의 0.2㎎, 1㎎, 10㎎, 20㎎, 100㎎, 200㎎ 및 1000㎎의 전체 난백 단백질 용량을 가지는, 점진적 용량(graduated dose)으로 희석제, 충전제 및 활택제와 제형화된, 난백 단백질(규명된 달걀 알레르겐 단백질 오보뮤코이드, 난알부민 및 라이소자임 함유)을 포함한다. 각각의 캡슐 또는 용기 제형(예를 들어, 사셰)는 개방될 수 있고, 내용물은 투여 직전에 맛 차폐 식품으로 혼합될 수 있다.
다른 실시형태에서, 최종 제형은, 난백 단백질의 0.2㎎, 1.0㎎, 10㎎, 20㎎, 100㎎, 200㎎, 300㎎, 500㎎, 또는 1000㎎의 전체 난백 단백질 용량을 가지는, 점진적 용량으로 희석제 및 충전제와 제형화된, 난백 단백질(규명된 달걀 알레르겐 단백질 오보뮤코이드, 난알부민 및 라이소자임 함유)을 포함한다. 각각의 캡슐 또는 용기(예를 들어, 파우치)는 개방될 수 있고, 내용물은 투여 직전에 맛 차폐 식품으로 혼합될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 난 단백질을 포함하는 제형은 캡슐화된다(예를 들어, 0.2㎎, 1.0㎎, 10㎎, 20㎎ 및 100㎎ 용량). 다른 실시형태에서, 난 단백질을 포함하는 제형은 사셰 포장된다(예를 들어, 100㎎, 200㎎, 300㎎, 500㎎ 및 1000㎎ 용량).
생성물은 0.2㎎, 1.0㎎, 10.0㎎, 20㎎, 100.0㎎, 200.0㎎, 500.0㎎ 및 1000.0㎎의 투약량으로 난 단백질을 생성하는 건조 난 분말의 증가하는 농도를 전달하도록 의도된다. 0.2㎎ 내지 100.0㎎의 투약량은 캡슐화될 수 있다. 300㎎, 500.0㎎ 및 1000㎎의 투약량은 사셰(파우치) 포장될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 사셰는 예를 들어 약제학적으로 허용되는 및/또는 적합한 라이너(예를 들어, 호일)에 의해 라이닝된 다중 층 파우치일 수 있다. 종래의 실행에서, 몇몇 실시형태에서, 사셰는 원하는 양의 약제학적 조성물에 의한 재료의 충전 후 기계 형성된다. 의도가 몇몇 실시형태에서 환자에 의한 소모를 위해 식품에 분말로서 캡슐 또는 사셰 팩 내용물을 첨가하는 것으로서, 각각의 투약량 강도에서 캡슐 및 사셰 팩 내용물이 캡슐 쉘 또는 사셰 팩 필름으로부터 가능한 깨끗하게 및 완전하게 비워지는 것이 바람직하다. 위약은 투약량 강도의 각각을 위해 개발될 것이다. 각각의 위약은 이의 상응하는 활성 투약량과 일치하도록 캡슐화되거나 사셰 포장될 것이다.
훨씬 다른 실시형태에서, 크기 배제 크로마토그래피에 의해 측정된 난 단백질의 분해는 안정성을 결정하기 위해 사용될 수 있다. 추가의 실시형태에서, 3개월 초과의 저장(예를 들어, 5℃/60% 상대 습도에서의 저장, 25℃/60% 상대 습도에서의 저장, 40℃/75% 상대 습도에서의 저장) 동안 수분 함량, 외관 및 냄새의 상당한 변화를 가지지 않는 난 단백질 제형은 안정한 것으로 결정될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 난 단백질의 수준은 3개월, 6개월, 9개월, 11개월, 12개월, 18개월, 24개월 또는 36개월 이상 동안 안정하다. 추가의 실시형태에서, 오보뮤코이드, 난알부민 및 라이소자임 단백질의 수준은 3개월, 6개월, 9개월, 11개월, 12개월, 18개월, 24개월 또는 36개월 이상 동안 안정하다.
난백 단백질의 다양한 공급원은 상업적으로 구입 가능하다. 예를 들어, 난백 단백질은 Deb El 푸드 프로덕츠(Deb El Food Products)사제의 Deb El 난백 단백질, 마이클 푸즈(Michael Foods)(미네소타주 민네톤카)사제의 엘리자베쓰 뉴 저지(Elizabeth New Jersey) 또는 EWP일 수 있다. 난백 단백질은 cGMP 조건 하에 추가로 가공될 수 있다. 다른 실시형태에서, 난백 단백질(대략 85%의 난 단백질 w/w)은 입자를 포함하고, 입자는 75㎛ 및 150㎛를 포함하는 약 10㎛ 내지 약 250㎛의 범위의 직경을 가질 수 있다.
cGMP 제조 조건 하에, 난백 단백질은 희석제, 충전제, 유동화제 및/또는 활택제에 의해 제형화되고, (더 높은 용량에 대한) 크기 3 또는 00의 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스(HPMC) 포장된 캡슐 또는 사셰의 0.2, 1, 10, 20, 100, 200, 300, 500 또는 1000㎎의 난 단백질로서 후속하여 캡슐화된다. 소정의 실시형태에서, 난 단백질의 농도는 약 0.05% 내지 약 50% w/w, 또는 이것 내의 임의의 정수일 수 있다. 다른 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 조성물은 약 0.1% 내지 약 25% w/w의 농도의 하나 이상의 난 단백질을 포함한다. 다른 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 조성물은 약 0.2%, 약 1%, 약 2%, 약 4%, 또는 약 50% w/w의 농도의 하나 이상의 난 단백질을 포함한다. 다른 실시형태에서, 더 높은 용량에서, 사셰는 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 및 99%(이들로 제한되지는 않음)를 포함하는 약 40% 내지 약 100%의 농도의 하나 이상의 난백 단백질을 포함한다. 다른 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 조성물은 제형의 약 0.1%, 약 0.67%, 약 2.1%, 약 4%, 또는 약 21% w/w의 농도로 하나 이상의 난 단백질을 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 조성물은 약 0.2㎎/캡슐 내지 약 1000㎎/사셰, 또는 이것 내의 임의의 정수의 표적 단위 중량으로 하나 이상의 난 단백질을 포함한다. 훨씬 다른 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 조성물은 약 0.2㎎/캡슐 내지 약 1㎎/캡슐, 약 10㎎/캡슐, 약 100㎎/캡슐 또는 파우치, 약 300㎎/캡슐 또는 파우치, 또는 약 1000㎎/사셰 또는 파우치의 표적 단위 중량으로 하나 이상의 난 단백질을 포함한다.
본 명세서에 기재된 방법에서 사용하기 위한 조성물은 전체 난 단백질의 약 0.2㎎, 약 1.0㎎, 약 10㎎, 약 20㎎, 약 100㎎, 약 200㎎, 약 300㎎, 약 500㎎, 및/또는 약 1000㎎ 용량을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
몇몇 실시형태에서, 난백 단백질을 포함하는 최종 제형은 0.2㎎의 용량이고, 오보뮤코이드의 농도는 약 0.032 내지 약 0.048㎎을 포함한다. 다른 실시형태에서, 조성물의 용량은 1.0㎎이고, 오보뮤코이드의 농도는 약 0.16 내지 약 0.24㎎을 포함하거나; 다른 실시형태에서, 조성물의 용량은 10.0㎎이고, 오보뮤코이드의 농도는 약 1.6 내지 약 2.4㎎을 포함하거나; 다른 실시형태에서, 조성물의 용량은 100.0㎎이고, 오보뮤코이드의 농도는 약 16 내지 약 24㎎을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 조성물의 용량은 0.2㎎이고, 난알부민의 농도는 약 0.092 내지 약 0.108㎎을 포함하거나; 다른 실시형태에서, 조성물의 용량은 1.0㎎이고, 난알부민의 농도는 약 0.46 내지 약 0.54㎎을 포함하거나; 다른 실시형태에서, 조성물의 용량은 10.0㎎이고, 난알부민의 농도는 약 4.6 내지 약 5.4㎎을 포함하거나; 다른 실시형태에서, 조성물의 용량은 100.0㎎이고, 난알부민의 농도는 약 46 내지 약 54㎎을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 조성물의 용량은 0.2㎎이고, 라이소자임의 농도는 약 0.002 내지 약 0.018㎎을 포함하거나; 다른 실시형태에서, 조성물의 용량은 1.0㎎이고, 라이소자임의 농도는 약 0.01 내지 약 0.09㎎을 포함하거나; 다른 실시형태에서, 조성물의 용량은 10.0㎎이고, 라이소자임의 농도는 약 0.1 내지 약 0.9㎎을 포함하거나; 다른 실시형태에서, 조성물의 용량은 100.0㎎이고, 라이소자임의 농도는 약 1.0 내지 약 9.0㎎을 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 조성물은 백색의 불투명한 HPMC 캡슐 쉘(예를 들어, 캅수겔(Capsugel))을 포함하는 캡슐 내에 함유되고, 몇몇 상황에서 착색제(예를 들어, 안료 블렌드 및/또는 색상)를 추가로 함유할 수 있다. 다른 실시형태에서, 캡슐은 투명 또는 불투명 HPMC 캡슐 쉘 또는 청색의 불투명 캡슐 쉘일 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 조성물은 약 0.2㎎/캡슐 내지 약 1000㎎/사셰, 또는 이것 내의 임의의 정수의 표적 단위 중량의 난 단백질을 포함한다. 훨씬 다른 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 조성물은 약 0.2㎎/캡슐 내지 약 1㎎/캡슐, 약 10㎎/캡슐, 약 20㎎/캡슐, 약 100㎎/캡슐 또는 사셰, 약 200㎎/사셰, 약 300㎎/사셰, 약 500㎎/사셰, 또는 약 1000㎎/사셰의 표적 단위 중량의 난 단백질을 포함한다.
희석제 및/또는 충전제는 개봉된 캡슐로부터 폐기를 위해 적절한 용적을 함유하도록 낮은 용량 및 높은 용량을 제형화할 기회를 제공한다. 유동화제 및 활택제는 난백 단백질에 유동성을 추가하여서, 캡슐은 자동화 캡슐화 기계에 의해, 그리고 대상체에 의한 단백질로부터 캡슐이 쉽게 비워지게 하는 효율을 최대화하기 위해 재현 가능하게 충전될 수 있다. 임상 실험을 위해, 캡슐은 고밀도 폴리에틸렌(HDPE) 병으로 벌크 충전될 수 있다. 사용 시간에, 난 단백질을 포함하는 캡슐(들)은 투여 직전에 개봉되고 내용물은 맛 차폐 식품으로 혼합될 수 있다.
본 명세서에 기재된 제형 내의 난 단백질 내의 희석제의 농도는 약 30% 내지 약 99% w/w일 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 희석제의 농도는 조성물의 약 40% 내지 약 90% w/w일 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 희석제는 규화된 미결정질 셀룰로스일 수 있고, 농도는 조성물의 약 50% 내지 약 90% w/w일 수 있다. 다른 실시형태에서, 희석제는 규화된 미결정질 셀룰로스일 수 있고, 농도는 조성물의 약 45%, 약 46%, 약 47%, 약 48%, 약 49%, 약 50%, 약 51%, 약 52%, 약 53%, 약 54%, 약 55%, 약 56%, 약 57%, 약 58%, 약 59%, 약 60%, 약 61%, 약 62%, 약 63%, 약 64%, 약 65%, 약 66%, 약 67%, 약 68%, 약 69%, 약 70%, 약 71%, 약 72%, 약 73%, 약 74%, 약 75%, 약 76%, 약 77%, 약 78%, 약 79%, 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 87, 약 88%, 약 89%, 또는 약 90% w/w일 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 하나 초과의 유형의 규화된 미결정질 셀룰로스가 조성물의 원하는 w/w를 얻도록 사용된다.
본 명세서에 기재된 조성물 내의 유동화제의 농도는 조성물의 약 0.01% 내지 약 10% w/w일 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 조성물 내의 유동화제는 약 0.01% 내지 약 3.0%일 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 유동화제는 탤크이고, 본 명세서에 기재된 조성물 내의 유동화제의 농도는 조성물의 약 0.01%, 약 0.05%, 약 0.1%, 약 0.25%, 약 0.2%, 약 0.75%, 약 1.0%, 약 1.25%, 1.5% 또는 약 2.5% w/w일 수 있다.
유동화제의 표적 단위 중량은 약 .05 내지 약 5㎎/캡슐일 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 유동화제는 탤크이고, 표적 단위 중량은 약 0.725, 약 2.625 또는 약 3.0㎎/캡슐이다. 다른 실시형태에서, 유동화제는 콜로이드성 이산화규소(예를 들어, Cab-O-Sil)이고, 표적 단위 중량은 약 0.5㎎, 약 1.0㎎, 약 2㎎, 약 3.0㎎ 또는 약 5㎎/캡슐이다.
본 명세서에 기재된 조성물 내의 활택제의 농도는 조성물의 약 0.01% 내지 약 10% w/w일 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 조성물 내의 활택제는 약 0.1% 내지 약 1.0%일 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 활택제는 스테아르산마그네슘이고, 본 명세서에 기재된 조성물 내의 활택제의 농도는 조성물의 약 0.01%, 약 0.05%, 약 0.1%, 약 0.25%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.75%, 약 1.0%, 약 1.25%, 또는 약 1.5% w/w일 수 있다.
활택제의 표적 단위 중량은 약 .05 내지 약 5㎎/캡슐일 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 활택제는 스테아르산마그네슘이고, 표적 단위 중량은 약 0.75, 약 0.79 또는 약 2.4㎎/캡슐이다.
본 명세서에 기재된 조성물 내의 충전제의 농도는 조성물의 약 1% 내지 약 30% w/w일 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 조성물 내의 충전제는 약 10% 내지 약 15%일 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 충전제는 만니톨이고, 본 명세서에 기재된 조성물 내의 충전제의 농도는 조성물의 약 5%, 약 10%, 약 15%, 또는 약 20% w/w일 수 있다.
충전제의 표적 단위 중량은 약 15.0 내지 약 47.5㎎/캡슐일 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 충전제는 만니톨이고, 표적 단위 중량은 약 7.5, 약 15, 약 15.8, 또는 약 47.5㎎/캡슐이다.
정량적 화학식이 최종 충전 중량의 제조에 따라 조정될 것으로 이해될 것이다. 최종 충전 중량은 약 150㎎ 내지 약 450㎎ 내지 약 1000㎎으로 변할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 약 0.2㎎의 난 단백질을 함유하는 난 단백질 제형은 약 158㎎의 최종 충전 중량에 의해 제조된다. 다른 실시형태에서, 약 1.0㎎의 난 단백질을 함유하는 난 단백질 제형은 약 150㎎의 최종 충전 중량에 의해 제조된다. 다른 실시형태에서, 약 10.0㎎의 난 단백질을 함유하는 난 단백질 제형은 약 450㎎의 최종 충전 중량에 의해 제조된다. 다른 실시형태에서, 약 100㎎의 난 단백질을 함유하는 난 단백질 제형은 약 450㎎의 최종 충전 중량에 의해 제조된다.
몇몇 실시형태에서, 고체 투약량 형태는 정제, (현탁액 정제, 신속 용융 정제, 바이트 붕괴 정제, 신속 붕괴 정제, 발포성 정제 또는 캐플릿 포함), 환제, 산제(무균 포장 분말(예컨대, "스틱 팩" 또는 호일 파우치 포함), 분산성 분말 또는 발포성 분말), 캡슐(연질 또는 경질 캡슐 둘 다, 예를 들어, 동물 유래 젤라틴 또는 식물 유래 HPMC로부터 제조된 캡슐 또는 "스파클링 캡슐" 포함), 고체 분산액, 고체 용액, 펠렛 또는 과립의 형태일 수 있다. 다른 실시형태에서, 제형은 분말의 형태이다. 추가적으로, 제형은 단일 캡슐 또는 다중 캡슐 투약량 형태로 투여될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 제형은 2개, 또는 3개 또는 4개의 캡슐 또는 정제 또는 분말 패키지로 투여된다.
몇몇 실시형태에서, 고체 투약량 형태, 예를 들어 정제, 발포성 정제 및 캡슐은 벌크 블렌드 조성물을 형성하기 위해 규명된 달걀 알레르겐을 포함하는 난백 단백질을 하나 이상의 약제학적 부형제와 혼합함으로써 제조된다. 이 벌크 블렌드 조성물을 균질하다고 말할 때, 조성물이 동등한 유효 단위 투약량 형태, 예컨대 정제, 환제 및 캡슐로 용이하게 세분될 수 있도록, 입자가 조성물에 걸쳐 균등하게 분산된다고 말해진다. 개별 단위 투약량은 경구 섭취 또는 희석제와의 접촉 시 붕괴하는 필름 코팅을 또한 포함할 수 있다. 이 제형은 종래의 약리학적 기법에 의해 제조될 수 있다.
종래의 약리학적 기법은 예를 들어 (1) 건조 혼합, (2) 직접 압축, (3) 밀링, (4) 건조 또는 비수성 과립화, (5) 습식 과립화 또는 (6) 융합의 방법 중 하나 또는 이들의 조합을 포함한다. 예를 들어, 문헌[Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (1986)]을 참조한다. 다른 방법은 예를 들어, 분무 건조, 팬 코팅, 용융 과립화, 과립화, 유동층 분무 건조 또는 코팅(예를 들어, 우르스터(Wurster) 코팅), 탄젠트 코팅, 상부 분무, 타정, 압출 등을 포함한다.
본 명세서에 기재된 약제학적 고체 투약량 형태는 본 명세서에 기재된 조성물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 첨가제, 예컨대 상용성 담체, 결합제, 충전제, 현탁제, 향료, 감미료, 붕괴제, 분산제, 계면활성제, 활택제, 착색제, 희석제, 가용화제, 습윤제, 가소제, 안정화제, 투과 증대제, 습윤제, 소포제, 항산화제, 보존제, 또는 이들의 하나 이상의 조합을 포함할 수 있다. 훨씬 다른 양태에서, 표준 코팅 절차, 예컨대 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition (2000)]에 기재된 것을 이용하여, 필름 코팅은 제형 주위에 제공된다. 몇몇 실시형태에서, 입자 중 일부 또는 전부는 코팅된다. 다른 실시형태에서, 입자 중 일부 또는 전부는 마이크로캡슐화된다. 훨씬 다른 실시형태에서, 달걀 알레르겐 중 일부 또는 전부는 불활성 부형제에 의해 코팅된 및/또는 마이크로캡슐화된 무정질 재료이다. 훨씬 다른 실시형태에서, 입자는 마이크로캡슐화되지 않고, 코팅되지 않는다.
압축 정제는 상기 기재된 벌크 블렌드 제형을 압축함으로써 제조된 고체 투약량 형태이다. 다양한 실시형태에서, 입에서 용해되도록 설계된 압축 정제는 하나 이상의 항료를 포함할 것이다. 다른 실시형태에서, 압축 정제는 최종 압축 정제를 둘러싸는 필름을 포함할 것이다. 몇몇 실시형태에서, 필름 코팅은 제형의 지연 방출을 제공할 수 있다. 다른 실시형태에서, 필름 코팅은 대상체 순응도를 돕는다(예를 들어, 오파드라이(Opadry)(등록상표) 코팅 또는 당 코팅). 오파드라이(등록상표)를 포함하는 필름 코팅은 통상적으로 정제 중량의 약 1% 내지 약 3%의 범위이다. 다른 실시형태에서, 압축 정제는 하나 이상의 부형제를 포함한다.
캡슐은 예를 들어 상기 기재된 벌크 블렌드 제형을 캡슐 내에 위치시킴으로써 제조될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 제형(비수성 현탁액 및 용액)는 연질 젤라틴 캡슐에 위치한다. 다른 실시형태에서, 제형은 표준 젤라틴 캡슐 또는 비젤라틴 캡슐, 예컨대 HPMC를 포함하는 캡슐에 위치한다. 다른 실시형태에서, 제형은 스프링클 캡슐(sprinkle capsule)에 위치하고, 여기서 캡슐은 전체로서 삼켜질 수 있거나, 캡슐은 개방되고 내용물은 먹기 전에 음식에 스프링클링될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 치료학적 용량은 다중(예를 들어, 2개, 3개 또는 4개)의 캡슐로 분할된다. 몇몇 실시형태에서, 제형의 전체 용량은 캡슐 형태로 전달된다.
다양한 실시형태에서, 입자 및 하나 이상의 부형제는 경구 투여 후 약 30분 미만, 약 35분 미만, 약 40분 미만, 약 45분 미만, 약 50분 미만, 약 55분 미만, 또는 약 60분 미만 내에 실질적으로 붕괴하여, 제형을 위장관 유체로 방출하는 약제학적 조성물을 제공하기에 충분한 경도를 가지는 정제와 같은 덩어리로 건조 블렌딩되고 압축된다.
몇몇 양태에서, 투약량 형태는 마이크로캡슐화된 제형을 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 하나 이상의 다른 상용성 재료는 마이크로캡슐화 재료에 존재한다. 예시적인 재료는 pH 개질제, 부식 촉진제, 소포제, 항산화제, 항료 및 담체 재료, 예컨대 결합제, 현탁제, 붕괴제, 충전제, 계면활성제, 가용화제, 안정화제, 활택제, 습윤제 및 희석제를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본 명세서에 기재된 마이크로캡슐화에 유용한 재료는 다른 비상용성 부형제로부터 달걀 알레르겐을 충분히 단리시키는 달걀 알레르겐과 상용성인 재료를 포함한다. 달걀 알레르겐과 상용성인 재료는 생체내 달걀 알레르겐의 방출을 지연시키는 것이다.
제형의 방출을 지연시키기에 유용한 마이크로캡슐화 재료의 예는 하이드록시프로필 셀룰로스 에터(HPC), 예컨대 클루셀(등록상표) 또는 니소(Nisso) HPC, 저치환 하이드록시프로필 셀룰로스 에터(L-HPC), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 에터(HPMC), 예컨대 세피필름-LC, 파르마코트(Pharmacoat)(등록상표), 메톨로스(Metolose) SR, 메토셀(등록상표)-E, 오파드라이 YS, 프리마플로(PrimaFlo), 베네셀(Benecel) MP824, 및 베네셀 MP843, 메틸셀룰로스 중합체, 예컨대 메토셀(등록상표)-A, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트 아코트(Aqoat)(HF-LS, HF-LG, HF-MS) 및 메톨로스(등록상표), 에틸셀룰로스(EC) 및 이의 혼합물, 예컨대 E461, 에토셀(등록상표), 아쿠알론(Aqualon)(등록상표)-EC, 슈렐레아스(Surelease)(등록상표), 폴리비닐 알코올(PVA), 예컨대 오파드라이 AMB, 하이드록시에틸셀룰로스, 예컨대 나트로솔(Natrosol)(등록상표), 카복시메틸셀룰로스 및 카복시메틸셀룰로스(CMC)의 염, 예컨대 아쿠알론(등록상표)-CMC, 폴리비닐 알코올 및 폴리에틸렌 글라이콜 공중합체, 예컨대 콜리코트(Kollicoat) IR(등록상표), 모노글리세라이드(Myverol), 트라이글리세라이드(KLX), 폴리에틸렌 글라이콜, 변형 식품 전분, 아크릴 중합체 및 아크릴 중합체와 셀룰로스 에터의 혼합물, 예컨대 유드라짓(등록상표) EPO, 유드라짓(등록상표) L30D-55, 유드라짓(등록상표) FS 30D 유드라짓(등록상표) L100-55, 유드라짓(등록상표) L100, 유드라짓(등록상표) S100, 유드라짓(등록상표) RD100, 유드라짓(등록상표) E100, 유드라짓(등록상표) L12.5, 유드라짓(등록상표) S12.5, 유드라짓(등록상표) NE30D, 및 유드라짓(등록상표) NE 40D, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 세피필름, 예컨대 HPMC와 스테아르산의 혼합물, 사이클로덱스트린, 및 이들 재료의 혼합물을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
마이크로캡슐화 달걀 알레르겐은 당해 분야의 당업자에 의해 공지된 방법에 의해 제형화될 수 있다. 이러한 공지된 방법은 예를 들어 분무 건조 공정, 스피닝 디스크-용매 공정, 핫 용융 공정, 분무 냉각 방법, 유동층, 정전기 증착, 원심분리 압출, 회전 현탁 분리, 액체-가스 또는 고체-가스 계면에서의 중합, 압력 압출 또는 분무 용매 추출 욕을 포함한다. 이들 이외에, 몇몇 화학 기법, 예를 들어, 복잡한 코아세르베이션, 용매 증발, 중합체-중합체 불상용성, 액체 매질 중의 계면 중합, 인 시츄 중합, 액체 중 건조 및 액체 매질 중 탈용매화가 또한 사용될 수 있다. 더욱이, 다른 방법, 예컨대 롤러 압축, 압출/타원체화, 코아세르베이션, 또는 나노입자 코팅을 또한 사용할 수 있다.
본 명세서에 기재된 제형은 개별 대상체의 임상 조건, 투여의 부위 및 방법, 투여의 스케줄, 및 의학 실행자에게 공지된 다른 인자를 고려하여 우수 의학 실행에 따라 투여되고 투약된다.
IV. 사용 방법
본 명세서에 기재된 제형은 달걀 알레르기를 겪는 대상체를 치료하기 위해 경구 면역요법제(OIT)에서 사용될 수 있다.
난 및 난백 단백질 분말은 일반 식품 및 많은 식품 제품에서 발견되는 첨가제이다. 본 난 단백질 제형은 많은 식품 제품에 함유된 분량과 비교하여 난 단백질의 비교적 작은 분량(0.2 내지 100㎎/캡슐)을 포함할 수 있고, 경구로 섭취된 달걀 함유 제품과 동일한 경로를 통해 전달될 수 있다.
본 명세서에 기재된 제형에 의해 치료된 대상체는 치료 이후 피부, 호흡기, 위장 및 점막(예를 들어, 눈, 코 및 귀) 표면 또는 피하 주사(예를 들어, 벌침을 통한)를 통한 노출을 포함할 수 있는, 아나필락시스 알레르겐에 대한 노출과 연관된, 증상의 치료 후의 임상 증상의 감소와 관련한, 감소한 아나필락시스 반응을 나타낼 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 대상체는 위약을 받은 대상체 또는 치료를 받지 않는 대상체와 비교하여 약 2%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90% 이상의 감소한 아나필락시스 반응을 나타낼 수 있다.
본 명세서에 기재된 조성물에 의해 치료된 대상체는 치료 이후 감소한 체액 반응 및/또는 T 세포 반응을 나타낼 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 대상체는 위약을 받은 대상체 또는 치료를 받지 않은 대상체와 비교하여 약 2%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90% 이상의 감소한 체액 반응 및/또는 T 세포 반응을 나타낼 수 있다.
본 명세서에 기재된 조성물에 의해 치료된 대상체는 치료 이후 감소한 IgE 반응 및/또는 감소한 비만 세포 반응을 나타낼 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 대상체는 위약을 받은 대상체 또는 치료를 받지 않은 대상체와 비교하여 약 2%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90% 이상의 감소한 IgE 반응 및/또는 감소한 비만 세포 반응을 나타낼 수 있다.
제형의 의해 치료된 대상체는 IgE 항체를 대체하고 알레르겐에 대한 면역 반응을 완화시켜서 알레르기 반응의 가능성을 감소시키는, 증가한 IgG4 반응을 또한 나타낼 수 있다.
본 명세서에 기재된 제형에 의해 치료된 대상체는 치료 이후 경구 식품 시험감염(OFC)을 더 잘 견딜 수 있다.
본 명세서에 기재된 조성물에 의해 치료된 대상체는 치료 이후 달걀 알레르기에 감작화될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 대상체는 위약을 받은 대상체 또는 치료를 받지 않은 대상체와 비교하여 약 2%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90% 이상 탈감작화될 수 있다.
본 명세서에 기재된 조성물은 상승 스케줄로 투여될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 상승 용량이 치료의 1일에 대상체에게 투여된다. 예를 들어, 대상체는 1일에 본 명세서에 기재된 조성물의 1, 2, 3, 4 또는 5 용량이 투여될 수 있다. 또 다른 예에서, 대상체는 1일에 30분 증분으로 본 명세서에 기재된 조성물의 5 용량이 투여될 수 있다. 대상체는 2일에 복귀하고, 최대 관용 용량을 받는다. 2일에 관찰된 보통의 증상을 가지는 대상체는 모니터링된 임상 환경에서 관찰 하에 다음의 낮은 용량에 대해 3일에 돌아갈 수 있다. 치료의 초기 일에 치료를 견딜 수 있는 대상체는 본 명세서에 기재된 조성물의 하나 이상의 추가의 용량이 투여될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 대상체는 본 명세서에 기재된 조성물의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9의 추가적인 상승 용량이 추가로 투여된다. 추가적인 상승 용량은 2주 간격으로 대상체에게 투여될 수 있다.
최종 투여 후, 대상체는 몇몇 상황에서 대상체가 달걀 알레르기에 탈감작화되었는지를 결정하기 위해 경구 식품 시험감염으로 처리될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 초기 일 상승 스케줄은 표 1에 기재되어 있다.
Figure 112017017560360-pct00001
용량은 매 30분의 빈도 표준으로 투여된다. 1.6㎎ 미만의 단일 용량이 관용성인 제1 일의 마지막의 대상체는 몇몇 경우에 초기 일 상승 탈감작화 실패로 생각될 수 있다.
1.6 또는 3㎎의 단일 용량이 관용성인 대상체는 매일 제공되는 가장 높은 관용 용량(관찰 하에 임상 환경에서 제공된 제1 용량)으로 진행할 수 있다. 모든 상승은 적어도 2주 후 발생하고, 임상에서 1.6으로부터 3㎎의 단일 용량 증가가 시도될 수 있다.
모든 대상체는 2일에 복귀하고, 직접 관찰 하에 이의 최대 관용 용량을 받는다. 2일에 관찰된 보통의 증상을 가지는 대상체는 모니터링된 임상 환경에서 관찰 하에 다음의 낮은 용량에 대해 3일에 돌아갈 것이다. 2, 3 및 4일에 용량은 적어도 1.6㎎일 수 있거나, 대상체는 몇몇 상황에서 상승 실패로 생각될 수 있다.
초기 상승 후, 그리고 대상체가 부작용을 갖지 않는 경우, 표 2에 기재된 상승 용량 스케줄이 몇몇 실시형태에서 후행할 수 있다.
Figure 112017017560360-pct00002
다른 실시형태에서, 상승 투약 스케줄은 표 3에 기재된 바대로 매일 투약으로 50㎎으로 1일 상승 및 32주 용량 상승을 포함할 수 있다.
Figure 112017017560360-pct00003
이러한 방법의 몇몇 실시형태에서, 투여 직전, 캡슐화된 캡슐 제형은 파괴될 수 있고, 성분들은 맛 차폐 식품으로 혼합될 수 있다.
다른 실시형태에서, 대상체는 3개월, 6개월, 12개월, 24개월 이상의 유지 기간 동안 활성 치료를 계속해서 취한다. 다른 실시형태에서, 대상체는 (용량 17에 따라) 300㎎으로 용량상승되고, 이후 이들은 긴 시간 기간(최소 3 내지 6개월) 동안 300㎎에서 유지된다. 다른 실시형태에서, 대상체는 1000㎎으로 용량상승되고, 이후 이들은 긴 시간 기간(최소 3 내지 6개월) 동안 및 수년까지 또는 수명 동안 1000㎎에서 유지된다. 이들은 대상체가 특정 용량으로 용량상승되고, 긴 시간 기간 유지된다는 점에서 연속 상승용량이 다르다.
대상체는 예를 들어 홍조, 피부에서의 강한 소양감, 및 재채기 및 콧물을 포함하는 전신 증상의 발병에 대해 모니터링될 수 있다. 더위, 일반적인 불편감 및 동요/불안이 또한 발생할 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 제형은 달걀 알레르기를 겪는 대상체에게 1일 이상 투여된다.
몇몇 실시형태에서, 대상체는 위약을 투여받는 대상체 또는 치료를 받지 않는 대상체와 비교하여 적어도 약 100%의 알레르기 반응 없이 이들이 소비할 수 있는 단백질의 양을 증가시킬 수 있다.
다른 실시형태에서, 대상체는 감소한 체액 반응 및/또는 감소한 T 세포 반응을 나타낸다. 다른 실시형태에서, 대상체는 감소한 아나필락시스, 감소한 비만 세포 반응, 감소한 IgE 반응, 감소한 두드러기 또는 이들의 조합을 나타낸다.
몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 제형은 식품 제품과 조합되어 투여될 수 있다.
대상체는 치료의 1일에 본 명세서에서 제공된 제형의 1, 2, 3, 4 또는 5 용량이 투여될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 대상체는 치료의 1일에 10 용량이 투여된다. 다른 실시형태에서, 대상체는 30분 간격으로 상기 용량이 투여된다. 상기 방법은 몇몇 상황에서 하나 이상의 추가적인 치료를 추가로 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 하나 이상의 추가적인 치료는 2주 간격의 조성물의 투여를 포함한다. 다른 실시형태에서, 하나 이상의 추가적인 치료는 조성물의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 이상의 용량을 포함한다.
본 기술의 양태에 따른 조성물의 하나 이상의 용량을 투여하는 단계를 포함하는 달걀 알레르기를 겪는 대상체를 탈감작화하는 방법이 본 명세서에 제공되고, 상기 방법은 (a) 치료 섭생의 1일에 30분 간격으로 0.2㎎, 1.0㎎, 1.5㎎. 3.0㎎ 및 6.0㎎의 상승 용량을 대상체에게 투여하는 단계; (b) 임의적으로, 치료 섭생의 2일에 최대 관용 용량을 환자에게 투여하는 단계; 및 (c) 2주 간격으로 12㎎, 20㎎, 40㎎, 80㎎, 120㎎, 160㎎, 200㎎, 240㎎, 300㎎, 360㎎, 440㎎, 500㎎, 700㎎, 1000㎎, 1200㎎, 1500㎎, 1800㎎ 및 2000㎎의 단일 용량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 상기 방법은 치료 섭생의 완료 후 경구 식품 시험감염(OFC)을 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
V. 병용 치료
본 명세서에 기재된 제형 및 방법은 치료되는 병태에 대해 이의 특정한 유용성에 대해 다른 널리 공지된 치료학적 화합물과 함께 또한 사용될 수 있다. 일반적으로, 본 명세서에 기재된 제형 및 병용 치료가 사용되는 실시형태에서, 다른 화합물은 동일한 제형으로 투여되지 않아야 하고, 상이한 물리적 및 화학 특징으로 인해, 상이한 경로에 의해 투여될 수 있거나, 이들은 단일 제형에서 조합될 수 있다. 투여 방식 및 투여의 타당성의 결정은, 가능한 경우, 동일한 제형에서 당업자의 지식 내에 훌륭히 있다. 초기 투여는 당해 분야에 공지된 확립된 프로토콜에 따라 이루어질 수 있고, 이후, 관찰된 효과에 기초하여, 투약량, 투여 방식 및 투여 시간은 당업자에 의해 변형될 수 있다.
사용된 화합물의 특정한 선택은 주치의의 진단 및 대상체의 컨디션의 이들의 판단 및 적절한 치료 프로토콜에 따라 달라질 것이다. 화합물은 대상체의 컨디션, 및 사용된 화합물의 실제 선택에 따라 동시적으로(예를 들어, 동시에, 본질적으로 동시에 또는 동일한 치료 프로토콜 내에) 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 치료 프로토콜 동안 투여의 순서 및 각각의 치료제의 투여의 반복의 수의 결정은 치료되는 달걀 알레르기의 중증도 및 대상체의 컨디션의 평가 후 주치의의 지식 내에 훌륭히 있다.
달걀 알레르기를 치료하거나 예방하거나 경감시키기 위한 투약량 섭생은 다양한 인자에 따라 변형될 수 있는 것으로 이해된다. 이 인자는 대상체의 연령, 체중, 성별, 식이 및/또는 의학 상태를 포함한다. 따라서, 실제로 사용된 투약량 섭생은 널리 변할 수 있고, 따라서 본 명세서에 기재된 투약량 섭생으로부터 벗어날 수 있다.
다중 투여 단계 사이의 시간 기간은 각각의 약제학적 물질의 특성, 예컨대 약제학적 물질의 효력, 용해도, 생체이용률, 혈장 반감기 및 동역학 프로필에 따라 수분 내지 수시간 범위일 수 있다. 표적 분자 농도의 주행성 변동은 최적 용량 간격을 또한 결정할 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 제형은 적어도 하나의 다른 항히스타민제, 코르티코스테로이드, 베타 작동제, 소염제, 항-IgE 항체(예를 들어, 오말리주맙) 및/또는 에피네프린과 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 제형은 적어도 하나의 막 안정화제(예를 들어, 크로몰린)와 투여된다. 막 안정화제는 비만 세포의 막을 안정화시키도록 작용하여서, 이들은 아나필락시스를 유도하는 분자를 방출할 수 없다.
VI. 실시예
본 기술은 하기 비제한적인 실시예를 참조하여 더 잘 이해될 것이다. 하기 실시예는 소정의 실시형태를 더 완전히 예시하기 위해 제시되지만, 본 기술의 광범위한 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 본 기술의 소정의 실시형태가 본 명세서에 도시되고 기재되어 있지만, 이러한 실시형태가 오직 예로서 제공된다는 것이 명확할 것이다. 다양한 변형, 변화 및 대체가 실시형태를 벗어남이 없이 당해 분야의 당업자에게 발생할 수 있고; 본 명세서에 기재된 실시형태에 대한 다양한 대안이 본 명세서에 기재된 방법을 실행하는 데 사용될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
실시예에서, 난백 단백질 및 난백 단백질을 포함하는 제형은 다양한 조건 하에 안정성에 대해 시험된다. 본 명세서에 제공된 난 단백질 제형 내의 전체 난 단백질, 오보뮤코이드 단백질, 난알부민 단백질, 및/또는 라이소자임 단백질은 이의 농도가 제조 직후 난 단백질 제형 내의 이러한 단백질(들)의 원래 농도의 ±10%인 경우 "안정"하다고 생각될 수 있다.
실시예 1: 난백 분말의 평가
이 실시예는 난백 단백질의 물리적 규명을 기재한다. 난백 단백질(Deb El 난백 분말 롯트 PK049/2013호)은 난 단백질의 공급원으로서 사용되고, 외관 및 흐름의 시각 검사에 의해 물리적으로 규명된다. 입자 크기 연구는 메쉬 필터를 사용하여 또한 수행된다. 난백 단백질은 하기 특성을 가지는 것으로 발견되었다(표 4 참조):
Figure 112017017560360-pct00004
난백 단백질 수분 함량이 유의적으로 증가하는(잠재적으로 흐름 및 단백질 안정성을 감소시킴) 조건을 결정하고, 본 명세서에 제공된 난 단백질 제형과의 비교를 위해 기준치로서 작용하도록 동적 증기 수착 분석(DVA)을 수행하였다. Deb El 난백 분말 롯트 PK049/2013호가 사용되고, 하기 표 5에 기재된 특성을 가지는 것으로 발견되었다. 추가로, 도 1 내지 도 3에 도시된 바대로, 샘플의 질량의 변화의 속도(수분 흡수의 속도)는 50% 상대 습도 초과의 값에서 상당히 증가하였다. 표 12에 기재된 바대로, 75% 상대 습도에서, 본 명세서에 제공된 난 단백질 제형은 난백 단백질 단독보다 수분을 덜 흡수한다.
Figure 112017017560360-pct00005
실시예 2: 난백 분말의 강제된 분해
이 실시예는 산, 염기, 퍼옥사이드, 광 및 열의 존재 하에 난백 단백질의 안정성을 결정하기 위한 시험을 기재한다. 산, 염기, 퍼옥사이드 및 열은 난백 단백질 용액을 스트레스하도록 사용되고, 안정성을 평가하였다. 샘플의 분해의 평가는 비스트레스된 샘플과 비교하여 스트레스된 샘플에서 난백 단백질의 크로마토그래피 평가에 기초한다.
산 스트레스된 샘플을 하기한 바대로 평가하였다: 난백 단백질을 1.0㎎/㎖의 용액을 형성하도록 H2O 중에 용해시키고, 1.0N HCl에 노출시켜 산 스트레스된 샘플을 생성하였다. 산 스트레스된 샘플, 오직 1㎎/㎖의 비처리된 난백 단백질 용액을 함유하는 비처리 샘플, 및 1N HCl을 함유하는 산 대조군을 4℃에서 밤새 정치되게 하였다. 시간 기간의 종료 후, 시험 용액을 1.0㎖의 0.1 N NaOH에 의해 중화시키고, 크로마토그래피의 제조를 위해 추출하였다.
염기 스트레스된 샘플을 하기와 같이 제조하였다: 난백 단백질을 1.0㎎/㎖의 용액을 형성하도록 H2O 중에 용해시키고, 1.0N NaOH에 노출시켜 염기 비스트레스된 샘플을 생성하였다. 염기 비스트레스된 샘플, 오직 1㎎/㎖의 비처리된 난백 단백질 용액을 함유하는 비처리된 샘플 및 1N NaOH를 함유하는 염기 대조군을 4℃에서 밤새 정치시켰다. 시간 기간의 종료 시, 시험 용액을 1.0㎖의 0.1N HCl에 의해 중화시키고, 추출하였다.
퍼옥사이드 스트레스된 샘플을 하기와 같이 제조하였다: 난백 단백질을 1.0㎎/㎖의 용액을 형성하도록 H2O 중에 용해시키고, 3% 과산화수소에 노출시켜 퍼옥사이드 스트레스된 샘플을 생성하였다. 퍼옥사이드 스트레스된 샘플, 오직 1㎎/㎖의 비처리 난백 단백질 용액을 함유하는 비처리 샘플, 및 [3% 과산화수소]를 함유하는 퍼옥사이드 대조군을 4℃에서 밤새 정치시켰다.
열 스트레스된 샘플을 하기와 같이 제조하였다: 난백 단백질을 1.0㎎/㎖의 용액을 형성하도록 H2O 중에 용해시키고, 밤새 70℃로 노출시켜 열 스트레스된 샘플을 생성하였다. 1㎎/㎖의 비가열된 난백 단백질 용액을 함유하는 비가열된 샘플, 및 대조군을 4℃에서 밤새 정치시켰다.
광 노출된 샘플을 하기와 같이 제조하였다: 난백 단백질을 1.0㎎/㎖의 용액을 형성하도록 H2O 중에 용해시키고, 밤새 광에 노출시켜 광 노출된 샘플을 생성하였다. 암소에서 저장된 1㎎/㎖의 난백 단백질 용액을 함유하는 샘플, 및 대조군을 4℃에서 밤새 정치시켰다.
분해 연구로부터의 샘플을 하기 조건 하에 고성능 액체 크로마토그래피(high performance liquid chromatography: HPLC) 시스템(크기 배제 크로마토그래피 - SEC)을 사용하여 분석하였다: 칼럼(시리즈의 2개): 하기 시약 및 조건에 의해 페노메넥스 야라 SEC 2000, 3㎛, 300 x 7.8㎜: 이동상: 0.05M Na2HPO4, 0.05M NaH2PO4, 0.15M NaCl, pH 6.8; 유속: 0.5㎖/분; 주입 용적: 20㎕; 실행 시간: 대략 60분; 검출기: UV 220㎚; 펌프 모드: 등장성 칼럼 온도: 주변; 및 니들 세척액: 물.
도 4 내지 도 8의 결과는 대조군 집단에서 간섭 피크가 없다는 것을 보여준다. 피크를 정량적으로 평가하고, 도 4-8에 도시된 바대로, 산, 염기 및 열에 대한 노출에 의해 상당한 분해가 발생했지만, 난백 단백질 용액은 퍼옥사이드 및 광에 덜 민감한 것으로 입증되었다.
실시예 3: 난백 단백질의 확인 및 정량화
이 실시예에서, 3개의 주요 난 단백질 알레르겐, 오보뮤코이드, 난알부민 및 라이소자임의 정량화를 촉진하도록 몇몇 검정이 개발되었다. 시험된 검정은 ELISA 검정, 크기 배제 크로마토그래피 방법 및 면역블롯 기법이었다.
ELISA를 하기한 대로 수행하였다: 코팅 항원을 4℃에서 밤새 항온처리하고, 이후 0.05% Tween 20이 있는 PBS에 의해 3회 세척하였다. 이후, 항원을 40℃에서 1시간 동안 PBS 중의 1% BSA에 의해 차단하고, PBS와 0.05% Tween 20에 의해 3회 세척하엿다. 1차 항체를 첨가하고, 1.5시간 동안 40℃에서 항온처리하고, 0.05% Tween 20이 있는 PBS에 의해 3회 세척하였다. 2차 항체(오보뮤코이드 및 난알부민에 대해 1:10000, 라이소자임에 대해 1:5000, 무 희석)를 첨가하고, 40℃에서 1.5시간 동안 항온처리하였다. 검출 기질을 첨가하고, 실온에서 색상 변화가 있을 때까지 항온처리하고, 이때 중지 용액을 첨가하였다. 자동화 미량 적정 플레이트 ELISA 판독기를 사용하여 450㎚에서 흡광도를 판독하였다. 미량 적정 플레이트의 예가 표 6에 기재되어 있다:
Figure 112017017560360-pct00006
ELISA 검정을 변하는 1차 항체 희석에서 각각의 단백질(도 9 내지 도 15에서 상이한 선으로 표시)에 대해 다양한 희석을 사용하여 수행하고, 각각의 시약에 대해 최적 조건을 결정하도록 사용하여서, 각각의 난 단백질의 양이 적정 곡선의 가장 민감한(가장 가파른 기울기) 부분으로부터 결정될 수 있었다. 흡광도에 대한 1차 항체 농도가 각각의 단백질의 각각의 희석에 대해 도 9 내지 도 15에 도시되어 있다. 2차 항체 농도는, 달리 표시되지 않은 한, 모든 라이소자임 샘플에 대해 1:5000 및 모든 오보뮤코이드 및 난알부민 샘플에 대해 1:10000이었다.
개별 난 단백질, 및 블렌딩된 분말을 사용한 크기 배제 크로마토그래피(SEC) 검정을 실시예 2의 강제된 분해 분석에서 사용된 SEC 조건 하에 수행하였다. 도 16은 직렬의 2개의 페노메넥스 야라 2000 SEC 칼럼을 사용하여 닭 난 알부민(약 0.4㎎/㎖), 트립신 저해제(약 0.4㎎/㎖), 라이소자임(약 0.4㎎/㎖) 및 난백 단백질(약 1.0㎎/㎖)의 크로마토그램 오버레이를 보여준다. 도 17은 난백 단백질 위약(전분 1500), 난백 단백질 표준품(약 0.02㎎/㎖(단백질)), 난백 단백질(약 0.02㎎/㎖(단백질))에 의해 스파이킹된 위약 및 위약 상청액에 의해 제조된 난백 단백질 표준품의 크로마토그램 오버레이를 보여준다.
표 7에 도시된 상이한 용매 중의 난 단백질을 사용한 크기 배제 크로마토그래피(SEC) 검정을 실시예 2에 사용된 SEC 조건 하에 수행하였다.
Figure 112017017560360-pct00007
도 18은 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여 PBS 용액에 의해 희석된 1㎎/㎖의 난백 단백질의 크로마토그램 오버레이를 보여준다. 도 19는 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여 50mM 인산염 완충 용액에 의해 희석된 1㎎/㎖의 난백 단백질의 크로마토그램 오버레이를 보여준다. 도 20은 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여 200mM 인산염 완충 용액에 의해 희석된 1㎎/㎖의 난백 단백질의 크로마토그램 오버레이를 보여준다. 질소 연소 단백질 정량법(듀마스(Dumas) 방법 연소)을 하기와 같이 수행하였다: 듀마썸(Dumatherm)(등록상표) 연소 검정은 샘플 내의 비교적 소량의 단백질의 정량화를 허용한다. 이러한 검정을 수행하고, 여기서 난백 단백질 샘플은 샘플 내의 N2의 양을 결정하기 위해 소모되었다. 샘플은 1㎎의 샘플 및 약 140㎎의 EDTA 표준물 양마다 1.4㎖의 O2 유속을 사용하여 연소되었다. N2의 양은 하기 계산을 이용하여 샘플(8에서의 데이터)에서의 전체 단백질 함량을 결정하도록 사용되었다: 검정(%LC) = (질소(%) x CF) x TCFW/LC x 5.46/100 x 100%(여기서, 질소(%) = 샘플에서 얻어진 질소(%), CF = 위약에서 발견된 질소 함량, TCFW = 표적 캡슐 충전 중량, LC = 약물 생성물의 라벨 클레임, 5.46 = 질소로부터 단백질 함량으로 전환 인자). 듀마썸 방법에 의해 결정된 바와 같은 샘플 중량(x 축)과 질소 피크 면적(y 축) 사이의 블렌딩된 난 단백질 단백질에 대한 선형성이 도 21에 도시되어 있다. 각각의 피크의 중량(단백질)이 분자량(차후 용리 시간)에 따라 증가하면서, 작도된 각각의 피크의 전체 질소(%) 면적은 비례하여 선형 방식으로(R2=0.97) 증가한다. 결과는 듀마썸 방법에 의해 확인된 바와 같은 칼럼 방법은 난백 단백질을 분리시키고 샘플에서 전체 단백질을 결정하기 위해 둘 다로서 사용될 수 있다는 것을 보여준다.
Figure 112017017560360-pct00008
결과는 난 단백질 난알부민, 오보뮤코이드 및 라이소자임의 일정한 수준을 가지는 제형을 제공하기 위해 난백 내의 단백질을 확인하기 정량화하기 위해 임의의 검정이 사용될 수 있다는 것을 보여준다.
실시예 4: 난백 단백질과의 부형제 상용성
이 상용성 연구의 목적은 캡슐화에 대한 가공성 및 사셰 또는 파우치 패키징 설비, 캡슐 쉘 또는 사셰 패키지로부터의 내용물의 깨끗한 비움, 및 투약된 난 단백질과 화학 상용성의 목표를 촉진하는 건조 블렌드 공정을 위한 부형제를 확인하는 것이다. 표 9에 기재된 바대로, 이 연구에서 평가된 부형제는 충전제, 희석제, 유동화제, 착색제, 캡슐 쉘 성분 및 활택제로서 기능상 그룹화된다. 희석제 및 충전제는 (중량 기준으로 91%의 난백 단백질을 구성하는) 난 단백질에 대해 1:1의 비율로 평가되었다. 활택제, 유동화제, 착색제 및 캡슐 쉘 재료를 10:1(부형제 또는 성분에 대한 난 단백질)의 비율로 평가하였다. 몇몇 부형제는 초기 제형 개발에서 난백 단백질과 불용성인 것으로 발견되었고, 배제되었다. 이것은 시험된 부형제 및 또는 재료의 종류의 각각의 기능성에 기초한 정상 허용 범위/비율이다.
1개의 충전제, 3개의 희석제, 2개의 유동화제/케이크형성방지 물질, 2개의 활택제 및 4개의 색상의 캡슐 쉘 재료를 포함하는 12개의 부형제를 평가하였다.
Figure 112020089007763-pct00105
A. 부형제
1. 충전제
충전제를 평가하였다. 만니톨이 낮은 흡습성을 가지면서 단순한 유기 충전제로서 평가되었다.
2. 희석제
3개의 화학 카테고리를 나타내는 희석제를 평가하였다: 복합 유기, 무기, 및 조합 동시가공 복합 유기/무기(예를 들어, 초부형제). 동시가공 프로솔브 형태가 제형에서 심지어 낮은 수준에서 양호한 가공성을 부여할 수 있으므로, 미결정질 셀룰로스를 프로솔브 HD90로서 평가하였다. 전분 1500은 더 우수한 흐름 및 활택을 부여하는 다수의 기능, 수분 민감성 활성에 대한 특히 효과적임 및 저용량 기하학적 블렌딩 분야를 수행하면서 평가되었다. 수분 수착에 대해 가능하게 보호를 제공하는 것에 대해 무수 무기 부형제인 A-Tab를 평가하였다.
3. 유동화제
Cab-O-Sil(콜로이드성 이산화규소)은 가능한 유동화제/케이크형성방지 물질로서 제형 평가에 포함되었다. 이의 작은 입자 크기 및 큰 표면적으로 인해, 콜로이드성 이산화규소는 흐름 증대 능력 및 수분 봉쇄 능력에 대해 공지되어 있다. 탤크(USP)는 콜로이드성 이산화규소에 유사한 유동화제/케이크형성방지 특성을 가짐으로 인해 Cab-O-Sil에 대한 대안으로서 제형 평가에 포함되었다.
4. 활택제
스테아르산마그네슘 및 나트륨 스테아릴 퓨마레이트(예를 들어, PRUV)는 제형 평가에서 활택제로서 둘 다 평가되었다. 스테아르산마그네슘은 약제학적 산업에서 가장 흔히 사용되는 활택제이지만, 몇몇 상황에서 다양한 약물 분자와 비상용성이 되기 쉬울 수 있고, 몇몇 상황에서 방출 속도에 영향을 미칠 수 있는 "과블렌딩"이 되기 쉬울 수 있다. PRUV는 이 연구에서 또한 평가되었다. PRUV는 블렌딩된 재료의 소수성을 증가시킬 수 있는 비상용성 및 과활택과 같은 문제를 극복할 수 있다. 따라서, 소정의 활성의 생체이용률은 활택제로서 PRUV를 사용함으로써 개선될 수 있다.
5. 캡슐 쉘
이 제형 연구에서 평가를 위해 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스(HPMC) 캡슐 쉘을 선택하였다. HPMC 캡슐 쉘은 젤라틴 캡슐 쉘과 "활성" 난 단백질 사이의 단백질/단백질 상호작용의 위험을 감소시키는 것으로 공지되어 있다. 최종 생성물에서 천연, 백색 및 청색 쉘을 사용하여 분쇄된 HPMC 착색 캡슐 쉘에 의해 상용성 연구를 수행하였다. 10:1(난백 분말: 분쇄된 캡슐 쉘) 비율로 3개의 캡슐 쉘 색상을 나타내는 샘플 매트릭스를 제조하였다.
B. 제형
16개의 제형 매트릭스(오직 난백 단백질을 가지는 대조군을 포함)를 표 10에 기재된 바대로 평가하였다. 함량 균일성이 하나 이상의 성분의 극히 낮은 수준을 함유하는 제형에서 시험감염일 수 있으므로, 블렌드를 통해 균일하게 분포되도록 보장하도록 기하학적 블렌딩 기법을 이용하였다.
Figure 112020089007763-pct00106
C. 공정/제조
평가된 각각의 난백 분말/부형제 비율에 대해, 제어 저장 조건에서 평가를 위해 대략 6그램의 마이크로블렌드를 제조하였다. 흔한 장소 제조 공정에서 이후 사용될 수 있는 허용되는 제형 부형제를 결정하기 위해 샘플 매트릭스를 사용하였다.
1. 절차: 샘플 제조 및 분석
1. 표 10에서의 제형 프로토타입의 각각을 대략 10분 동안 바이알에서 또는 모르타르 및 막대에서 블렌딩하였다.
2. 마이크로블렌드의 각각을 이후 샘플 제형을 "패키징"하기 위한 테플론(Teflon) 내부처리된 스크류 캡을 가지는 투명한 붕규산염 유리 바이알에 위치시켰다.
3. 샘플을 40℃/75% 상대 습도 저장 조건에서 저장하였다.
4. 안정성 샘플을 0, 2주, 1개월, 2개월 및 3개월의 시간에 외관에 대해 화학적으로 시험하였다. 외관의 평가는 분말, 질감 및 재료가 응집성 또는 자유 유동(free flowing)인지의 결정을 포함하였다.
5. HPLC 분석을 통해 안정성 샘플의 생화학 분석을 수행하였다. 건조 난 단백질/부형제 블렌드와 부형제에 노출되지 않은 건조 난 단백질 사이에 크로마토그래피에서의 상당한 변화가 보이지 않는 경우 활성 재료와 개별 부형제의 상용성이 확립되었다. 대략 1.0g의 샘플을 화학 분석에 사용하였다.
6. 2개월에 초기(T=O) 샘플에 대해 건조 감량을 평가하였다. LOD 시험을 위해 대략 2g의 샘플을 사용하였다. 샘플을 이의 융점 아래로 가열하고, 수분 함량(물의 소실)을 측정하였다.
D. 3개월 부형제 상용성 시험 후 결과
3개월 부형제 상용성 연구의 결과가 본 명세서에 제시되어 있다. 연구는 상기 기재된 바와 같은 매개변수를 따르고, 제형 샘플을 40℃/75% 상대 습도에서 저장하였다.
상기 표 10에 제시된 바대로, 다수의 안정성 특징에 대해 3개월 시간 기간에 걸쳐 블렌드 제형을 평가하였다. 크기 배제 크로마토그래피에 의해 평가된 바와 같은 시간에 따른 단백질 통합성은 5시점에서 표 11(각각의 단백질 피크에 대한 면적(%))에 제시되어 있다.
Figure 112017017560360-pct00011
Figure 112017017560360-pct00012
T=0에서, ∑ 4-6 = 98.07. 허용성의 범위는 초기의 ±2%이어서, 96.11 - 100.03의 범위를 제공한다. 모든 샘플에 대한 ∑ 4-6은 이 범위 내에 해당한다.
외관 평가는 색상, 질감 및 유동성을 포함한다. T = 0에서 및 2개월 시점에서 건조 감량을 시험하였다. 외관 및 건조 감량 데이터가 표 12에 제시되어 있다.
Figure 112017017560360-pct00013
Figure 112017017560360-pct00014
표 12에 기재된 바대로, 3개의 블렌드(12-14)는 3개월 후 자유 유동하였다. 결과는 75% 상대 습도에서, 난 단백질 제형(블렌드 12-14)가 난백 단백질 단독보다 수분을 덜 흡수한다는 것을 나타낸다.
실시예 5: 난 단백질 제형
실시예 4에서의 상용성 연구 결과에 기초하여, 표 13 내지 표 16에 기재된 제형을 제조하고, 예시적인 제형으로서 시험하였다. 프로솔브 SMCC 50 및 프로솔브 HD90은 희석제로서 포함되고, 만니톨은 충전제로서 포함되고, 스테아르산마그네슘은 활택제로서 포함되었다. 그러나, 다른 희석제, 충전제 및 활택제는 필적하는 결과로 사용될 수 있다. 실시예 6은 예시적인 제형에 대한 충전 및 회수 시험의 결과를 제공한다.
Figure 112017017560360-pct00015
Figure 112017017560360-pct00016
Figure 112017017560360-pct00017
Figure 112017017560360-pct00018
실시예 6: 충전 및 회수 분석
캡슐에서 제형화될 때 충전 및 회수에 대해 표 13 내지 표 16에서의 제형을 시험하였다. 난백 단백질의 4 투약량 강도에 대해 캡슐 충전 및 회수를 평가하였다: 0.2㎎, 1.0㎎, 10.0㎎ 및 100.0㎎. 각각의 투약량 강도에 대해, Pro-Fill(등록상표) 손 캡슐화 유닛을 사용하여 100개의 캡슐을 제조하였다. 각각의 세트의 캡슐에 대한 허용성 범위는 제형으로부터 표적 충전 중량의 ±3%이었다. 사용된 모든 캡슐은 이들이 허용성 범위 내에 있는지를 보장하기 위해 중량 확인되었다. 회수 데이터는 각각 0.2, 1.0, 10.0 및 100.0㎎의 캡슐에 대해 표 17 내지 표 20에 제시되어 있다.
Figure 112017017560360-pct00019
Figure 112017017560360-pct00020
Figure 112017017560360-pct00021
Figure 112017017560360-pct00022
0.2㎎, 1.0㎎, 10.0㎎ 및 100.0㎎의 캡슐에 대한 제형에 대한 캡슐로부터의 재료의 회수는 시험된 모든 캡슐에 대해 98 내지 100%이었다. 이것은 표 13 내지 표 16에 제공된 제형이 난백 단백질을 함유하는 캡슐화된 의약품의 제조에 대해 효과적으로 사용될 수 있다는 것을 보여준다.
실시예 7: 블렌드 및 함량 균일성 분석
하기한 바대로 표 13 내지 표 16에서의 것에 기초하여 제형에 대해 블렌드 및 함량 균일성 분석을 수행하였다: 마이클 푸즈 EWP(롯트 1248944)를 사용하여 표 21에 도시된 일반 난백 단백질 분말(EWP) 프리블렌드를 생성하였다. 이후, 일반 블렌드를 희석하여 3개의 투약량 강도(0.2㎎, 1.0㎎ 및 10.0㎎)를 제공하였다. 0.2㎎ 및 1.0㎎ 투약량 강도에 대해 보통 블렌드 및 희석에서 기하 희석을 사용하였다. 기하 희석 또는 기하 블렌딩은 동등하지 않은 분량의 2개의 성분의 혼합에서 사용된 기법이고; 하나는 가장 작은 분량으로 시작하고 더 높은 양을 가지는 성분의 동일한 분량을 추가한다. 모든 성분을 사용할 때까지 이후 공정을 계속한다.
Figure 112017017560360-pct00023
마이클 푸즈 EWP의 단백질 함량으로서의 "사용"은 81.85%인 것으로 밝혀졌다. 이 정보는 블렌딩의 시간에 이용 가능하지 않으므로, 원래 제형은 85.71%인 Deb El 재료의 약간 더 높은 단백질 함량에 기초한다. 모든 제형은 마이클 푸즈 값을 반영하도록 조정되었다. 모든 뱃치(batch)에 대한 조정된 제형은 표 22 내지 표 24에 기재되어 있다.
Figure 112017017560360-pct00024
Figure 112017017560360-pct00025
Figure 112017017560360-pct00026
모든 블렌드를 블렌드 균일성 시험을 위해 해동하였다. 블렌드 균일성은 블렌딩 방법의 균일성을 측정한다. 활성 성분(들)이 제형 내에 균일하게 블렌딩되는 것이 중요하다. 블렌더의 10의 독특한 구역으로부터 샘플을 당기도록 1.0cc의 샘플 해동물을 사용하였다. 해동된 샘플을 타르가 있는 라벨링된 시편 컵으로 직접 전달하였다. 샘플의 중량은 빈 컵과 충전 컵 사이에 차이로서 결정되었다. 분석 시험은 해동된 재료의 부분보다 전체 샘플을 사용하였다. 캡슐 쉘을 적절한 크기의 ProFill 시스템을 사용하여 손 충전하였다.
난 단백질 함량 및 블렌드 균일성의 분석을 실시예 2에 제공된 바대로 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여 수행하였다. 크로마토그램 오버레이로부터 함량 균일성, 블렌드 균일성 및 전체 단백질(난백 단백질에 대한 검정)을 정량화하기 위해 사용된 계산은 하기와 같다:
함량 균일성(라벨 클레임(%))
라벨 클레임(%)(%LC) = (RU/RS) x CSTD x (VSPL/LC) x 100
식 중,
Ru = 샘플에서의 난백 단백질의 면적
Rs = 모든 표준품 내의 평균 난백 단백질 피크 면적
Cstd = 워킹 표준 농도(㎎/㎖)
Vspl = 워킹 샘플의 용적
LC = 라벨 클레임
100 = 백분율로의 전환 인자
블렌드 균일성(라벨 클레임(%))
라벨 클레임(%)(%LC) = (RU/RS) x CSTD x (VSPL/WtSPL) x (TCFW/LC) x 100
식 중,
Ru = 샘플 내의 난백 단백질의 면적
Rs = 모든 표준품 내의 평균 난백 단백질 피크 면적
Cstd = 워킹 표준 농도(㎎/㎖)
Vspl = 워킹 샘플의 용적
Wtspl = 워킹 샘플의 중량
TCFW = 표적 캡슐 충전 중량
LC = 라벨 클레임
100 = 백분율로의 전환 인자
난백 단백질에 대한 검정
검정 = (RU/RS) x CSTD x (V샘플/Wt샘플) x (ACFW/LC) x 100
식 중,
Ru = 샘플 내의 난백 단백질의 면적
Rs = 모든 표준품 내의 평균 난백 단백질 피크 면적
CSTD = 워킹 표준 농도(㎎/㎖)
V샘플 = 워킹 샘플의 용적(㎖)
Wt샘플= 샘플 내의 난백 단백질의 중량(㎎)
ACFW = 평균 캡슐 충전 중량
LC = 라벨 클레임
100 = 백분율로의 전환 인자
도 22는 난백 단백질 표준(하부) 및 0.2㎎의 캡슐 함량 균일성 샘플(상부)의 크로마토그램 오버레이를 보여준다. 도 23은 난백 단백질 표준(하부) 및 1.0㎎의 캡슐 함량 균일성 샘플(상부)의 크로마토그램 오버레이를 보여준다. 도 24는 난백 단백질 표준(하부) 및 10.0㎎의 캡슐 함량 균일성 샘플(상부)의 크로마토그램 오버레이를 보여준다. 모든 뱃치에 대한 블렌드 분석 데이터는 표 25 내지 표 28에 제시되어 있다. 함량의 균일성은 캡슐 또는 정제의 품질 관리를 위한 약제학적 분석 기법이다. 다수의 캡슐 또는 정제는 무작위로 선택되고, 적합한 분석 방법은 각각의 캡슐 또는 정제 내의 활성 성분의 개별 함량을 평가하도록 적용된다. 제조는 (모든 제한 내에) 하나 이하의 개별 함량이 평균 함량의 85 내지 115%의 밖이고, 무엇도 평균 함량의 75 내지 125%의 범위 밖에 없는지에 따른다. 결과는 균일성 견지로부터 모든 블렌드는 약 5% 미만의 RSD로 허용된다는 것을 보여준다.
충전 캡슐에 대한 함량 균일성 및 검정 결과는 표 29 내지 표 31에 제시되어 있다. 함량 균일성은 약 4% 미만의 RSD로 0.2㎎ 및 1.0㎎의 캡슐에 대해 허용되었다. 그러나, 10.0㎎의 캡슐에 대한 함량 균일성은 8%의 RSD를 가졌다. 이것은 블렌드 단독보다 상당히 더 변동성이다.
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뱃치 054-002-14009A에서 제조된 블렌드의 새로 충전된 캡슐에서 함량 균일성 시험을 수행하였다. 새로운 캡슐은 뱃치 L0136-42로서 확인된다.
뱃치 054-002-14009A에서의 원래 블렌드는 Deb El 난백 분말 내의 단백질 함량에 기초하여 제형화된다. 마이클 푸즈 난백 단백질의 단백질 함량의 결과는 라벨 클레임이 이 뱃치에 대해 0.19㎎으로 조정될 것을 요한다. 원래 뱃치 054-002-14009 A에 대한 제형이 표 32에 기재되어 있다.
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원래 뱃치로부터의 블렌드를 더 높은 충전 중량에서 캡슐화하여 진정한 0.2㎎ 투약량 형태를 얻었다. 이 캡슐은 뱃치 L0136-42로서 확인되었다. 조정된 제형은 표 33에 기재되어 있다. 함량 균일성 결과는 표 34 내지 표 37에 기재되어 있다.
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제형을 블렌더에서 10-30분 동안 블렌딩하고 샘플을 각각의 시점에서 해동함으로써 뱃치 054-002-14012C 및 054-002-14013D에서 블렌드 및 함량 균일성 시험을 수행하였다. 각각 10㎎ 및 100㎎의 투약량 강도를 가지는 뱃치에서 시험을 수행하였다. 뱃치 둘 다는 롯트 4043W-3으로부터 마이클 푸즈 난백 단백질 분말을 함유하였다. 10㎎ 뱃치를 기하 희석으로서 가공하는 반면, 100㎎ 뱃치를 직접 블렌드로 가공하였다. 뱃치에 대한 제형은 표 38 및 표 39에 기재되어 있다. 10㎎ 뱃치에 대한 블렌드 및 함량 균일성 데이터는 표 40 및 표 41에 제시되어 있다. 100㎎ 뱃치에 대한 블렌드 및 함량 균일성 데이터는 표 42 및 표 43에 제시되어 있다.
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제형을 블렌딩의 상이한 시간에 어떻게 블렌딩하는지를 확인하기 위해 공정 연구를 수행하였다. 연구는 1.0㎎ 투약량 강도를 하기와 같이 사용하였다: 블렌드 샘플의 5개의 세트를 해동하였다: 1. SMCC50에 의한 난백 분말의 기하 희석 이후; 2. 모든 희석제에 의한 10분 혼합 시간에서; 3. 모든 희석제에 의한 20분 혼합 시간에서; 4. 모든 희석제 및 활택제에 의한 30분 혼합 시간에서, 1-3X 단위 용량의 해동된 샘플 크기에 의해; 5. 모든 희석제 및 활택제에 의한 30분 혼합 시간에서, 5-10X 단위 용량의 해동된 샘플 크기에 의해. 연구의 결과는 제형이 10분 시간으로 블렌딩된다는 것을 보여준다.
블렌더로부터의 제거의 효율을 보기 위해 면봉 회수 연구를 또한 수행하였다. v-쉘 블렌더의 각각의 다리로부터 1개인 2개의 샘플을 수집하였다. 뱃치 054-d02 14014B의 제형이 표 44에 기재되어 있다. 블렌드 샘플링 회수 결과는 표 45 내지 표 49에 제시되어 있다. 면봉 회수 결과는 표 50에 제시되어 있고, 이 제형에 대한 회수가 훌륭하다는 것을 보여준다. 회수된 단백질의 측정은 전체 난백 단백질의 측정이다. 결과는 블렌딩된 제형이 블렌더로부터 매우 효율적으로 회수된다는 것을 보여준다.
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실시예 8: 고용량 흐름 회복 분석
고용량 파우치(사셰) 블렌드는 캡슐(예를 들어, 100㎎, 200㎎, 300㎎, 400㎎, 500㎎, 600㎎, 700㎎, 800㎎, 900㎎ 및 1000㎎) 내에 더 이상 맞지 않으므로 100㎎ 초과의 용량에 대해 통상적으로 사용하였다. 고용량 파우치 블렌드를 대개 파우치 또는 당 패킷에서 넣었다. 고용량 파우치 블렌드를 유동성 및 충전 회수에 대해 분석하였다. 유동성 및 회수는 캡슐이 자동화 캡슐화 기계에 의해 재현 가능하게 충전될 수 있다는 것을 확실히 하고, 대상체에 의해 캡슐이 분말로 용이하게 비워지는 효율을 최적화하기 위한 연구이다. 초기 제형은 오직 난백 분말 및 탤크를 함유하였다. 이들 블렌드의 유동성은 매우 열악하였다. 프로토타입의 다음 세트는 난백 분말, 프로솔브(등록상표)HD90, 만니톨 및 스테아르산마그네슘을 함유하였다. 이들 블렌드의 유동성도 또한 매우 열악하였다. 프로토타입의 제3 세트에 대해 만니톨을 제형으로부터 제거하였다. 제3 세트에서, 탤크의 2개의 농도를 조사하여 입맛에 대한 부정적인 영향을 피하기에 충분히 낮은 수준에서 개선된 유동이 얻어지는지를 결정하였다. 이들 블렌드의 유동성은 "합격 가능"의 유동 특성으로 조기 프로토타입보다 현저히 더 우수하였다.
모든 프로토타입에 대한 제형은 표 51 내지 표 53에 제시되어 있다. 프로토타입에 대한 유동 데이터는 표 54에 제시되어 있다. 비교를 위해, 표 55는 유동성의 스케일을 보여준다. 회수 데이터는 56에 제시되어 있다.
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연구의 결과로서, 탤크 제형은 고용량 블렌드에 대한 유동성에 대해 더 유용한 것으로 결정되었다. 일 실시형태에서, 1% 탤크 제형은 고용량 파우치에서 사용된다. 대략 1.2g의 충전 중량은 500㎎ 투약량 강도에 대해 사용되고, 2.4g은 1000㎎에 대해 사용되었다. 정확한 중량은 각각의 뱃치에서 사용된 난백 분말의 단백질 함량에 기초하여 결정된다.
실시예 9: 6개월 안정성 연구
0.2㎎, 1.0㎎, 10㎎ 및 100㎎의 캡슐에 대해 난백 단백질 캡슐의 안정성을 6개월 동안 분석하였다. 표 57 내지 표 60에서의 예시적인 제형은 본 명세서에 기재된 난백 단백질 제형의 일반 안정성을 확인하기 위해 사용되었다. 이 연구에 대한 모든 블렌드는 마이클 푸즈 난백 분말(롯트 4043W-3)을 사용하여 GMP 입증 뱃치로서 가공되었다. 이 연구에서 사용된 캡슐은 하기 뱃치에서 제조되었다: D14089, 0.2㎎의 난백 단백질 캡슐; D14084, 1.0㎎의 난백 단백질 캡슐; D14072, 10.0㎎의 난백 단백질 캡슐; 및 D14070, 100.0㎎의 난백 단백질 캡슐.
안정성 프로토콜은 하기와 같다: 샘플을 25℃/60%RH 및 30℃/65%RH에서 저장하였다. 캡슐을 건조제 및 CRC 열 밀봉 마개를 가지는 HDPE 병에서 패키징하고 저장하였다. 병마다의 계수는 30cc 병에서 0.2㎎에 대해 10이고, 150cc 병에서 1.0㎎에 대해 200이고, 500cc 병에서 10.0㎎에 대해 200이고, 500cc 병에서 10㎎에 대해 200이었다. 각각의 시험에 대해 시험된 캡슐의 수는 하기와 같다: 외관 및 후각: n=10, LOD: 2g(0.2, 1.0㎎에 대해 14개의 캡슐/10, 100㎎에 대해 5개의 캡슐); 오보뮤코이드(ELISA)의 효력: n=10; 검정(HPLC에 의한 단백질 함량): n=10, 전달 가능한 질량: n=10, 함량 균일성: n=20(오직 T=0에서 수행됨), 및 마이크로: 15g(0.2 및 1.0의 100/10.0 및 100.0의 32). 뱃치가 제조될 때 T=0 데이터에 대해 샘플을 시험하였다. 1M, 2M, 3M 및 6M에서 챔버로부터 샘플을 당겼다(및 실시예 10에 대해 11M). 외관(쉘 및 함량), 후각, LOD, 오보뮤코이드의 효력, 검정 및 전달 가능한 질량에 대해 각각의 샘플을 시험하였다. 함량 균일성 시험을 T=0에서 수행하고, 미생물 제한 시험을 T=0 및 T=12M에서 수행하였다(각각의 시험에 대해 실시예 1-8 참조).
뱃치에 대한 제형은 표 57 내지 표 60에 제공된다. 외관 및 냄새가 표 61 내지 표 64에 요약되어 있다. 건조 감량 결과가 표 65에 제시되어 있다. 오보뮤코이드(ELISA)의 효력이 표 66에 제시되어 있다. 검정 결과가 표 67에 제시되어 있다. 함량 균일성 결과가 표 68에 제시되어 있다. 블렌드 균일성 결과가 표 69에 제시되어 있다. 전달 가능한 질량 데이터가 표 70에 제시되어 있다.
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예시적인 제형에 대해 난백 분말 캡슐의 안정성을 확립하기 위해 상기 시험을 사용하였다. 0.2, 1, 10 및 100㎎에 대한 표 65에서의 건조 감량 결과는 제형에 대한 건조 감량이 소량 변하지만, 1개월, 2개월, 3개월, 4.5개월 및 6개월 사이에 상당한 차이가 없다는 것을 보여준다.
오보뮤코이드는 시간에 따른 단백질의 특정한 효력을 시험하기 위해 예시적인 난 단백질로서 사용되었다. 표 66에 제시된 오보뮤코이드(ELISA)의 효력은 다시 약간의 변동을 보여주지만, 6개월까지 시간에 따라 일치하게 손실되지 않았다. 표 67에 제시된 HPLC 검정 결과는 6개월에 걸쳐 난 단백질에서의 상당한 손실을 보여주지 않았다. 함량 균일성(표 68), 블렌드 균일성(표 69) 및 전달 가능한 질량 데이터(표 70)는 이 결과를 확인시켜주었다.
6개월에서의 결과는 이 제형에서의 온도 둘 다에서 단백질 수분 함량 및 물성이 변하지 않는다는 것을 보여준다. 따라서, 시험된 블렌드는 6개월 동안 안정하고, 따라서, 제형의 약제학적 제형은 적어도 6개월 동안 신뢰성 있게 사용될 수 있다.
실시예 10: 11개월 안정성 연구
난백 단백질 캡슐의 안정성을 0.2㎎, 1.0㎎, 10㎎ 및 100㎎의 캡슐에 대해 11개월 동안 분석하였다. 실시예 9에서의 안정성 프로토콜을 사용하였다. 이 연구에 대한 모든 블렌드는 마이클 푸즈 난백 단백질 분말(롯트 4043W-3)을 사용하여 GMP 증명 뱃치로서 가공되었다. 이 연구에 사용된 캡슐은 하기 뱃치로 제조되었다: D14089, 0.2㎎의 난백 단백질 캡슐; D14084, 1.0㎎의 난백 단백질 캡슐; D14072, 10.0㎎의 난백 단백질 캡슐; 및 D14070, 100.0㎎의 난백 단백질 캡슐.
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뱃치에 대한 제형은 상기 표 57 내지 표 60에 제공된다. 외관 및 냄새는 표 71 내지 표 74에 요약되어 있다. 건조 감량 결과는 표 75에 제시되어 있다. 전달 가능한 질량 결과는 표 76에 제공된다. 표 77 및 78은 11개월 후 난 단백질에 대한 데이터를 제공하여서, 11개월에 HPLC 검정 결과(표 77)가 1개월, 2개월 등에서 이것과 상당히 다르지 않다는 것을 보여준다.
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11개월 안정성 연구의 결과는 투약량, 수분 함량, 전체 단백질 및 오보뮤코이드 효력이 허용되는 변동 내에 동일하게 머무른다는 것을 보여준다. 따라서, 제형은 수분 함량이 안정하게 머무르게 허용하는 환경을 제공한다. 그러나, 표 78은 고온에서 약간의 효력 감소가 있다는 것을 보여주어서, 최고의 안정성을 위해 실온에서보다 높지 않게 유지되어야 한다는 것을 제시한다.
실시예 11: 제조 프로토콜
하기 재료를 20-메쉬 스크린을 통해 스크리닝하고, 16 쿼트 V-블렌더에 첨가하였다: 건조된 난백 단백질 및 프로솔브(등록상표) SMCC50(규화된 미결정질 셀룰로스, NF). 재료를 5분 동안 블렌딩하였다. 16 쿼트 V-쉘의 내용물을 배출하고, 60-메쉬 스크린을 통해 스크리닝하였다. 스크리닝된 재료를 16 쿼트 V-쉘로 돌아가게 하였다. 빈 백을 프로솔브(등록상표) SMCC50에 의해 세정하고, 60 메쉬를 통해 세정 재료를 스크리닝하고, 스크리닝된 재료를 16 쿼트 V-쉘로 돌려보내고, 10분 동안 블렌딩하였다. 반복하였다.
하기 재료를 20 메쉬 스크린을 통해 스크리닝하고, 16 쿼트 V-블렌더에 첨가하였다: 프로솔브(등록상표) SMCC50. 15분 동안 블렌딩하였다. 하기 재료를 20-메쉬 스크린을 통해 스크리닝하고, 16 쿼트 V-블렌더에 첨가하였다: 프로솔브(등록상표) SMCC HD90 및 만니톨, NF(Pearlitol(등록상표) 200SD). 합한 재료를 15분 동안 블렌딩하였다. 40 메쉬 스크린을 통해 스테아르산마그네슘, NF(Hyqual(등록상표) 식물성 공급원)을 통과시키고, 블렌드에 첨가하였다. 10분 동안 블렌딩하였다. 합한 블렌드를 2개의 폴리에틸렌 백이 라이닝된 적절한 크기의 용기로 배출하였다. 블렌드의 단백질 함량 및 균일성을 분석하고, 캡슐 또는 파우치로 적절히 패키징하였다.
VII. 다른 실시형태
하기 예는 본 기술의 몇몇 실시형태를 예시한다.
1. 건조된 난백 단백질 분말, 희석제, 충전제 및 유동화제 및/또는 활택제를 포함하는, 안정한 약제학적 제형.
2. 예 1에 있어서, a) 약 0.1% 내지 90%(w/w)의 난백 단백질; b) 약 40% 내지 90%의 희석제; c) 약 1% 내지 30%의 충전제; d) 약 0.01% 내지 10%의 활택제 또는 유동화제; 및 e) 캡슐 쉘 또는 파우치를 포함하는, 안정한 약제학적 제형.
3. 예 1에 있어서, 난백 단백질 분말 내의 난백 단백질의 수준은 약제학적 제형 내에 약 3개월, 6개월, 9개월, 11개월 또는 36개월 동안 안정한, 안정한 약제학적 제형.
4. 예 1에 있어서, 오보뮤코이드, 난알부민 및 라이소자임 단백질 중 하나 이상의 농도는 약제학적 제형 내에 약 3개월, 6개월, 9개월, 11개월 또는 36개월 동안 안정한, 안정한 약제학적 제형.
5. 예 1에 있어서, 제형은 알긴산 및 이의 염; 셀룰로스 유도체; 미결정질 덱스트로스; 아밀로스; 마그네슘 알루미늄 실리케이트; 폴리폴리사카라이드 산; 벤토나이트; 젤라틴; 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체; 크로스포비돈; 포비돈; 전분; 호화 전분; 트래거캔트; 덱스트린, 당; 인산이칼슘; 천연 또는 합성 검, 폴리비닐피롤리돈, 낙엽송 아라보갈락탄, 비감(등록상표), 폴리에틸렌 글라이콜, 왁스, 알긴산나트륨, 전분, 나트륨 전분 글라이콜레이트, 가교결합된 전분; 가교결합된 중합체; 가교결합된 폴리비닐피롤리돈; 알기네이트; 점토; 나트륨 전분 글라이콜레이트; 벤토나이트; 천연 스펀지; 계면활성제; 수지; 시트러스 펄프; 황산 라우릴 나트륨; 전분과 조합된 황산 라우렐 나트륨; 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 희석제를 포함하는, 안정한 약제학적 제형.
6. 예 1에 있어서, 제형은 스테아르산, 수산화칼슘, 탤크, 옥수수 전분, 나트륨 스테아릴 퓨머레이트, 알칼리 금속염 및 알칼리 토금속염, 왁스, 붕산, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨, 류신, 폴리에틸렌 글라이콜(PEG), 메톡시폴리에틸렌 글라이콜, 프로필렌 글라이콜, 나트륨 올레에이트, 글라이세릴 베헤네이트, 글라이세릴 팔미토스테아레이트, 글라이세릴 벤조에이트, 황산 라우릴 마그네슘, 황산 라우릴 나트륨, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 활택제를 포함하는, 안정한 약제학적 제형.
7. 예 1에 있어서, 제형은 락토스, 탄산칼슘, 인산칼슘, 이염기성 인산칼슘, 황산칼슘, 미결정질 셀룰로스, 셀룰로스 분말, 덱스트로스, 덱스트레이트, 덱스트란, 전분, 호화 전분, 수크로스, 자일리톨, 락티토, 만니톨, 소르비톨, 염화나트륨, 폴리에틸렌 글라이콜, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 충전제를 포함하는, 안정한 약제학적 제형.
8. 예 1에 있어서, 난백 단백질은 약 0.1% 내지 21%(w/w)의 범위인, 약제학적 제형.
9. 예 1에 있어서, 약 0.1%의 난백 단백질을 포함하는, 약제학적 제형.
10. 예 1에 있어서, 난백 단백질은 캡슐 또는 사셰당 약 0.2㎎ 내지 약 1000㎎의 중량 범위인, 약제학적 제형.
11. 예 1에 있어서, 약 0.2㎎의 난백 단백질을 포함하는, 약제학적 제형.
12. 예 1에 있어서, 약 1.0㎎의 난백 단백질을 포함하는, 약제학적 제형.
13. 예 1에 있어서, 약 10.0㎎의 난백 단백질을 포함하는, 약제학적 제형.
14. 예 1에 있어서, 약 100.0㎎의 난백 단백질을 포함하는, 약제학적 제형.
15. 예 1에 있어서, 약 200.0㎎의 난백 단백질을 포함하는, 약제학적 제형.
16. 예 1에 있어서, 약 1000.0㎎의 난백 단백질을 포함하는, 약제학적 제형.
17. 예 1에 있어서, 희석제는 프로솔브인, 약제학적 제형.
18. 예 17에 있어서, 프로솔브는 프로솔브 SMCC 50 및 프로솔브 HD90의 조합인, 약제학적 제형.
19. 예 1에 있어서, 충전제는 만니톨인, 약제학적 제형.
20. 예 1에 있어서, 활택제는 스테아르산마그네슘인, 약제학적 제형.
21. 예 1에 있어서, 유동화제는 탤크인, 약제학적 제형.
22. a) 약 0.1% 내지 50%(w/w)의 난백 단백질; b) 약 40% 내지 90%의 프로솔브 SMCC 50 및/또는 프로솔브 HD90; c) 약 1% 내지 30%의 만니톨; d) 약 0.01% 내지 10%의 스테아르산마그네슘 및/또는 탤크; 및 e) 캡슐 쉘 또는 파우치를 포함하는, 약제학적 제형.
23. 대상체에서의 달걀 알레르기의 치료를 위한 약제학적 제형을 확인하는 방법으로서, a) 하나 이상의 분석 방법에 의해 난백 단백질의 조성물 내의 오보뮤코이드, 난알부민 및 라이소자임 단백질의 농도를 결정하는 단계; b) 단백질의 농도를 기준 표준품의 농도와 비교하는 단계; 및 c) 대상체에서의 달걀 알레르기의 치료를 위한 조성물을 확인하는 단계를 포함하고, 조성물은 기준 표준품으로서 적어도 오보뮤코이드, 난알부민 및 라이소자임 단백질의 농도를 함유하는, 약제학적 제형을 확인하는 방법.
24. 예 23에 있어서, 분석 방법은 크기 배제 크로마토그래피인, 방법.
25. 저용량 난 단백질 제형을 제조하는 방법으로서,
a) 제1 블렌드 중의 규명된 오보뮤코이드를 가지는 난백 단백질, 난알부민 및 라이소자임 단백질 및 희석제를 포함하는 난백 분말의 양을 혼합하는 단계;
b) 제2 블렌드 내의 50% 내지 99%의 희석제를 첨가하는 단계;
c) 최종 블렌드 중의 희석제, 충전제, 활택제 또는 유동화제 중의 하나 이상을 첨가하는 단계; 및
d) 캡슐 또는 파우치 내에 블렌딩된 분말을 제공하는 단계를 포함하는, 저용량 난 단백질 제형을 제조하는 방법.
26. 예 25에 있어서, 캡슐당 난백 단백질의 용량은 약 0.2㎎의 난백 단백질인, 방법.
27. 예 25에 있어서, 캡슐당 난백 단백질의 용량은 약 1.0㎎의 난백 단백질인, 방법.
28. 예 25에 있어서, 캡슐당 난백 단백질의 용량은 약 10.0㎎의 난백 단백질인, 방법.
29. 예 25에 있어서, 난백 단백질의 용량은 20㎎ 이상이고, 블렌딩된 분말은 캡슐 내에 제공되는, 방법.
30. 예 25에 있어서, 난백 단백질의 용량은 100㎎ 이상이고, 블렌딩된 분말은 파우치 내에 제공되는, 방법.
31. 예 25에 있어서, 난백 단백질의 용량은 300㎎ 이상이고, 블렌딩된 분말은 파우치 내에 제공되는, 방법.
32. 예 25에 있어서, 난백 단백질의 용량은 1000㎎ 이상이고, 블렌딩된 분말은 파우치 내에 제공되는, 방법.
33. 예 25에 있어서, 난백 단백질 분말 내의 난백 단백질의 수준은 약제학적 제형에서 약 3개월, 6개월, 9개월, 11개월 이상 안정한, 방법.
34. 예 25에 있어서, 제형 내의 오보뮤코이드, 난알부민 및 라이소자임 단백질 중 하나 이상의 농도는 약 3개월, 6개월, 9개월 또는 11개월 이상 안정한, 방법
35. 예 25에 있어서, 희석제는 알긴산 및 이의 염; 셀룰로스 유도체; 규화된 미결정질 셀룰로스; 미결정질 덱스트로스; 아밀로스; 마그네슘 알루미늄 실리케이트; 폴리폴리사카라이드 산; 벤토나이트; 젤라틴; 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체; 크로스포비돈; 포비돈; 전분; 호화 전분; 트래거캔트, 덱스트린, 당; 인산이칼슘; 천연 또는 합성 검; 폴리비닐피롤리돈, 낙엽송 아라보갈락탄, 비감(등록상표), 폴리에틸렌 글라이콜, 왁스, 알긴산나트륨, 전분; 가교결합된 전분; 가교결합된 중합체; 가교결합된 폴리비닐피롤리돈; 알기네이트; 점토; 검; 나트륨 전분 글라이콜레이트; 벤토나이트; 천연 스펀지; 계면활성제; 수지; 시트러스 펄프; 황산 라우릴 나트륨; 및 전분과 조합된 황산 라우릴 나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택된, 방법.
36. 예 25에 있어서, 충전제는 락토스, 탄산칼슘, 인산칼슘, 이염기성 인산칼슘, 황산칼슘, 미결정질 셀룰로스, 셀룰로스 분말, 덱스트로스, 덱스트레이트, 덱스트란, 전분, 호화 전분, 수크로스, 자일리톨, 락티토, 만니톨, 소르비톨, 염화나트륨 및 폴리에틸렌 글라이콜로 이루어진 군으로부터 선택된, 방법.
37. 예 25에 있어서, 활택제는 스테아르산, 수산화칼슘, 탤크, 옥수수 전분, 나트륨 스테아릴 퓨머레이트, 알칼리 금속염 및 알칼리 토금속염, 스테아르산, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 아연 스테아레이트, 왁스, 스테아로웨트(등록상표), 붕산, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨, 류신, 폴리에틸렌 글라이콜 또는 메톡시폴리에틸렌 글라이콜, 프로필렌 글라이콜, 나트륨 올레에이트, 글라이세릴 베헤네이트, 글라이세릴 팔미토스테아레이트, 글라이세릴 벤조에이트, 및 황산 라우릴 마그네슘 또는 황산 라우릴 나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택된, 방법.
38. 예 25에 있어서, 규명된 오보뮤코이드, 난알부민 및 라이소자임 단백질은 크기 배제 크로마토그래피에 의해 규명된, 방법.
39. 예 25에 있어서, 희석제는 프로솔브인, 방법.
40. 예 25에 있어서, 희석제는 프로솔브 SMCC 및 프로솔브 HD90의 혼합물인, 방법.
41. 예 25에 있어서, 충전제는 만니톨인, 방법.
42. 예 25에 있어서, 활택제는 스테아르산마그네슘인, 방법.
43. 예 25에 있어서, 유동화제는 탤크인, 방법.
44. 예 25에 있어서, 단계 (d)는 블렌딩된 재료를 메쉬 스크린을 통해 통과시키는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
45. 캡슐 제형을 제조하는 방법으로서, (a) 제1 블렌드 중에 난백 단백질 분말 및 희석제를 혼합하는 단계; (b) 블렌딩된 재료를 배출시키는 단계; (c) 블렌딩된 재료를 메쉬 스크린을 통해 통과시키고, 제2 블렌드 중의 스크리닝된 재료를 블렌딩하는 단계; (d) 제3 블렌드 중의 충전제, 유동화제 및/또는 희석제를 첨가하는 단계; 및 (e) 블렌딩된 분말을 캡슐화하는 단계를 포함하는, 캡슐 제형을 제조하는 방법.
46. 예 45에 있어서, 단계 (d)의 블렌딩된 재료를 캡슐화 전에 1회 이상 샘플링하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
47. 예 45에 있어서, 용량은 약 0.2 내지 약 1000㎎의 난백 단백질을 포함하는, 방법.
48. 예 45에 있어서, 단계 (c)의 메쉬 스크린은 20호 메쉬 스크린을 포함하는, 방법.
49. 예 45에 있어서, 난백 단백질은 라이소자임, 오보뮤코이드 및 난알부민을 포함하는, 방법.
50. 예 45에 있어서, 라이소자임, 오보뮤코이드 및 난알부민의 농도는 크기 배제 크로마토그래피(SEC)-HPLC에 의해 규명된, 방법.
51. 예 45에 있어서, 농도는 적어도 기준 표준품의 양인, 방법.
52. 예 45에 있어서, 캡슐화된 제형은 적어도 약 3개월, 6개월, 9개월, 12개월, 24개월 또는 36개월 동안 안정한, 방법.
53. 예 45에 있어서, 캡슐화된 제형은 약 2℃ 내지 약 30℃의 온도에서 안정한, 방법.
54. 예 45에 있어서, 캡슐은 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스(HPMC)를 포함하는, 방법.
55. 예 45에 있어서, 용기 내에 제형을 저장하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
56. 예 55에 있어서, 용기는 병인, 방법.
57. 예 56에 있어서, 병은 고밀도 프로필 에틸렌 병인, 방법.
58. 예 55에 있어서, 용기는 용기의 수분 함량을 제어하기 위한 건조제 패킷을 추가로 포함하는, 방법.
VIII. 결론
문맥이 명확히 달리 필요로 하지 않는 한, 명세서 및 청구항에 걸쳐, 단어 "포함한다", "포함하는" 등은 배타적 또는 완전한 의미와 반대로 포함적 의미로, 즉 "포함하지만, 제한되지는 않는"의 의미로 해석되어야 한다. 단수 또는 복수를 사용한 단어는 또한 각각 복수 또는 단수 숫자를 포함한다. 추가적으로, 단어 "본 명세서에서", "상기" 및 "하기" 및 유사한 의미의 단어는, 본원에서 사용될 때, 본원을 전체로서 의미하고, 본원의 임의의 특정한 부분을 의미하지 않아야 한다.
본 명세서에 언급된 모든 공보, 특허 및 특허 출원은, 각각의 개별 공보, 특허 또는 특허 출원이 구체적으로 및 개별적으로 참조로 포함된 것으로 표시된 정도와 동일한 정도로, 본 명세서에 참조로 포함된다.
본 개시내용의 실시형태의 설명은 완전하거나 본 개시내용을 개시된 정확한 형태로 제한하도록 의도되지 않는다. 본 개시내용의 특정한 실시형태 및 이에 대한 예가 예시 목적을 위해 본 명세서에 기재되어 있지만, 당해 분야의 당업자가 인식하는 것처럼 다양한 균등한 변형이 본 개시내용의 범위 내에 가능하다. 예를 들어, 공정 단계, 제형 성분 또는 기능이 소정의 순서로 제시되어 있지만, 대안적인 실시형태가 상이한 순서로 또는 실질적으로 동시에 이들을 포함할 수 있다. 본 명세서에 제공된 본 개시내용의 교시내용은 다른 조성물뿐만 아니라, 본 명세서에 기재된 조성물에 적용 가능할 수 있다. 본 명세서에 기재된 다양한 실시형태가 조합되어 추가의 실시형태를 제공할 수 있다.
임의의 상기 실시형태의 특정한 구성요소는 다른 실시형태에서 구성요소에 대해 조합되거나 대체될 수 있다. 더욱이, 본 개시내용의 소정의 실시형태와 연관된 양태가 이 실시형태의 문맥에서 기재되어 있지만, 다른 실시형태가 이러한 양태를 또한 나타낼 수 있고, 모든 실시형태가 본 개시내용의 범위 내에 해당하는 이러한 양태를 반드시 나타낼 필요는 없다. 따라서, 본 개시내용은 첨부된 청구항에 의해 것을 제외하고는 제한되지 않는다.

Claims (55)

  1. 안정한 약제학적 제형으로서,
    a) 0.2 mg 내지 1.0 mg 난백 단백질(egg white protein)을 포함하는 건조된 난백 단백질 분말;
    b) 희석제;
    c) 충전제; 및
    d) 유동화제(glidant) 및/또는 활택제(lubricant)
    를 포함하는, 안정한 약제학적 제형.
  2. 제1항에 있어서, a) 0.1% 내지 50% (w/w)의 난백 단백질 분말; b) 40 내지 90%의 희석제; c) 1 내지 30%의 충전제; 및 d) 0.01% 내지 10%의 활택제 또는 유동화제를 포함하는, 안정한 약제학적 제형.
  3. 제1항에 있어서, 상기 난백 단백질 분말 중 난백 단백질의 수준은 상기 약제학적 제형 내에서 3개월, 6개월, 9개월, 11개월 또는 36개월 동안 안정한, 안정한 약제학적 제형.
  4. 제1항에 있어서, 오보뮤코이드(ovomucoid), 난알부민 및 라이소자임 단백질 중 하나 이상의 농도는 상기 약제학적 제형 내에서 3개월, 6개월, 9개월, 11개월 또는 36개월 동안 안정한, 안정한 약제학적 제형.
  5. 제1항에 있어서, 상기 제형은 알긴산 및 이의 염; 셀룰로스 유도체; 미결정질 덱스트로스; 아밀로스; 마그네슘 알루미늄 실리케이트; 폴리사카라이드 산; 벤토나이트; 젤라틴; 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체; 크로스포비돈; 포비돈; 전분; 호화 전분; 트래거캔스; 덱스트린, 당; 인산이칼슘; 천연 또는 합성 검, 폴리비닐피롤리돈, 낙엽송 아라보갈락탄, 폴리에틸렌 글라이콜, 왁스, 알긴산나트륨, 전분, 나트륨 전분 글라이콜레이트, 가교결합된 전분; 가교결합된 중합체; 가교결합된 폴리비닐피롤리돈; 알기네이트; 점토; 벤토나이트; 천연 스펀지; 계면활성제; 수지; 시트러스 펄프; 황산 라우릴 나트륨; 전분과 조합된 황산 라우렐 나트륨; 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 희석제를 포함하는, 안정한 약제학적 제형.
  6. 제1항에 있어서, 상기 제형은 스테아르산, 수산화칼슘, 탤크, 옥수수 전분, 나트륨 스테아릴 퓨머레이트, 알칼리 금속염 및 알칼리 토금속염, 왁스, 붕산, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨, 류신, 폴리에틸렌 글라이콜(PEG), 메톡시폴리에틸렌 글라이콜, 프로필렌 글라이콜, 나트륨 올레에이트, 글라이세릴 베헤네이트, 글라이세릴 팔미토스테아레이트, 글라이세릴 벤조에이트, 황산 라우릴 마그네슘, 황산 라우릴 나트륨, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 활택제를 포함하는, 안정한 약제학적 제형.
  7. 제1항에 있어서, 상기 제형은 락토스, 탄산칼슘, 인산칼슘, 이염기성 인산칼슘, 황산칼슘, 미결정질 셀룰로스, 셀룰로스 분말, 덱스트로스, 덱스트레이트, 덱스트란, 전분, 호화 전분, 수크로스, 자일리톨, 락티톨, 만니톨, 소르비톨, 염화나트륨, 폴리에틸렌 글라이콜, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 충전제를 포함하는, 안정한 약제학적 제형.
  8. 제1항에 있어서, 상기 난백 단백질은 0.1% 내지 21%(w/w)의 범위인, 안정한 약제학적 제형.
  9. 제1항에 있어서, 0.1% (w/w)의 난백 단백질을 포함하는, 안정한 약제학적 제형.
  10. 삭제
  11. 제1항에 있어서, 0.2㎎ 또는 1.0㎎의 난백 단백질을 포함하는, 안정한 약제학적 제형.
  12. 제1항에 있어서, 상기 제형은 용기 내에 패키징되는, 안정한 약제학적 제형.
  13. 제12항에 있어서, 상기 용기는 캡슐 또는 사셰(sachet)인, 안정한 약제학적 제형.
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 제13항에 있어서, 상기 용기는 스프링클 캡슐(sprinkle capsule)인 캡슐인, 안정한 약제학적 제형.
  19. 제1항에 있어서, 규화된 미결정질 셀룰로스를 포함하는, 안정한 약제학적 제형.
  20. 삭제
  21. 제1항에 있어서, 만니톨을 포함하는, 안정한 약제학적 제형.
  22. 제1항에 있어서, 스테아르산마그네슘을 포함하는, 안정한 약제학적 제형.
  23. 제1항에 있어서, 탤크를 포함하는, 안정한 약제학적 제형.
  24. 안정한 약제학적 제형으로서,
    a) 0.2 mg 내지 1.0 mg 난백 단백질을 포함하는 난백 단백질 분말 0.1% 내지 50% (w/w);
    b) 미결정질 셀룰로스 40 내지 90%;
    c) 만니톨 1 내지 30%;
    d) 스테아르산마그네슘 및/또는 탤크 0.01% 내지 10%; 및
    e) 캡슐 쉘 또는 파우치
    를 포함하는, 안정한 약제학적 제형.
  25. 제1항 내지 제9항, 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 건조된 난백 단백질 분말에 존재하는 하나 이상의 단백질 수준이 결정되는, 안정한 약제학적 제형.
  26. 제25항에 있어서, 상기 하나 이상의 단백질 수준은 오보뮤코이드, 난알부민 및 라이소자임의 수준을 포함하는, 안정한 약제학적 제형.
  27. 제25항에 있어서, 상기 건조된 난백 단백질 분말에 존재하는 하나 이상의 단백질 수준은 ELISA, 크기 배제 크로마토그래피 및/또는 면역블롯 기법에 의해 결정되는, 안정한 약제학적 제형.
  28. 캡슐화된 약제학적 제형으로서,
    a) 0.2 mg 내지 1.0 mg의 난백 단백질의 용량을 가진 건조된 난백 단백질 분말로 본질적으로 이루어진 활성 부분; 및
    b) i) 희석제, ii) 충전제 및 iii) 유동화제 및/또는 활택제를 포함하는 부형제 부분
    을 포함하되, 상기 약제학적 제형은 캡슐 또는 사셰에 캡슐화되는, 캡슐화된 약제학적 제형.
  29. 제28항에 있어서, 0.2 mg 또는 1.0 mg의 난백 단백질의 용량을 포함하는, 안정한 약제학적 제형.
  30. 제1항 내지 제9항, 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 제형은 자유 유동(free-flowing) 분말인, 안정한 약제학적 제형.
  31. 제1항 내지 제9항, 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 제형은 1.26 내지 1.34의 하우스너 비(Hausner Ratio)를 갖는, 안정한 약제학적 제형.
  32. 제1항 내지 제9항, 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 98%의 상기 약제학적 제형이, 용기로부터 비워질 때 회수되는, 안정한 약제학적 제형.
  33. 혼합물로서,
    a) i) 0.2 mg 내지 1.0 mg의 난백 단백질의 용량을 갖는 건조된 난백 단백질 분말, ii) 희석제, iii) 충전제 및 iv) 유동화제 및/또는 활택제를 포함하는 약제학적 제형; 및
    b) 식품
    을 포함하는, 혼합물.
  34. 제33항에 있어서, 0.2 mg 또는 1.0 mg의 난백 단백질의 용량을 포함하는, 혼합물.
  35. 삭제
  36. 삭제
  37. 대상체에서의 달걀 알레르기의 치료에 적절한 약제학적 제형을 확인(identifying)하는 방법으로서,
    a) 하나 이상의 분석 방법에 의해 난백 단백질을 포함하는 조성물 내의 오보뮤코이드, 난알부민 및 라이소자임 단백질의 농도를 결정하는 단계;
    b) 상기 단백질의 농도를 기준 표준품의 농도와 비교하는 단계; 및
    c) 상기 조성물이 상기 대상체에서 달걀 알레르기의 치료에 적절한지 여부를 확인하는 단계를 포함하되, 상기 조성물은 상기 기준 표준품으로서 적어도 오보뮤코이드, 난알부민 및 라이소자임 단백질의 농도를 함유하는, 약제학적 제형을 확인하는 방법.
  38. 제37항에 있어서, 상기 하나 이상의 분석 방법은 크기 배제 크로마토그래피인, 약제학적 제형을 확인하는 방법.
  39. 제38항에 있어서, 상기 크기 배제 크로마토그래피는 고성능 액체 크로마토그래피(high performance liquid chromatography: HPLC)를 사용해서 수행되는, 약제학적 제형을 확인하는 방법.
  40. 제37항에 있어서, 상기 하나 이상의 분석 방법은 효소 연결 면역흡착 검정법(enzyme linked immunosorbent assay: ELISA)을 포함하는, 약제학적 제형을 확인하는 방법.
  41. 제37항에 있어서, 상기 난백 단백질의 조성물 중 총 단백질의 농도를 결정하는 단계를 더 포함하는, 약제학적 제형을 확인하는 방법.
  42. 제37항에 있어서, 상기 난백 단백질의 조성물 중 오보뮤코이드, 난알부민 및 라이소자임 단백질의 농도는 저장 기간 후 결정되는, 약제학적 제형을 확인하는 방법.
  43. 제42항에 있어서, 상기 저장 기간은 3개월 이상인, 약제학적 제형을 확인하는 방법.
  44. 제37항에 있어서, 확인된 조성물 중 오보뮤코이드의 농도는 1.0㎎의 총 난 단백질에 대해서 0.16㎎ 내지 0.24㎎의 오보뮤코이드인, 약제학적 제형을 확인하는 방법.
  45. 제37항에 있어서, 확인된 조성물 중 난알부민의 농도는 1.0㎎의 총 난 단백질에 대해서 0.46㎎ 내지 0.54㎎의 난알부민인, 약제학적 제형을 확인하는 방법.
  46. 제37항에 있어서, 확인된 조성물 중 라이소자임의 농도는 1.0㎎의 총 난 단백질에 대해서 0.01㎎ 내지 0.09㎎의 라이소자임인, 약제학적 제형을 확인하는 방법.
  47. 제37항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 용기 내에 확인된 조성물을 패키징하는 단계를 더 포함하는, 약제학적 제형을 확인하는 방법.
  48. 제47항에 있어서, 상기 용기는 캡슐 또는 사셰인, 약제학적 제형을 확인하는 방법.
  49. 제47항에 있어서, 상기 확인된 조성물을 패키징하는 단계는 표적 단위 중량의 난백 단백질을 포함하는 상기 확인된 조성물을 주입하는 것을 포함하는, 약제학적 제형을 확인하는 방법.
  50. 제49항에 있어서, 상기 표적 단위 중량의 난백 단백질은 0.2㎎ 내지 1000㎎의 난백 단백질인, 약제학적 제형을 확인하는 방법.
  51. 제50항에 있어서, 상기 표적 단위 중량의 난백 단백질은 0.2㎎, 1.0㎎, 10.0㎎, 100 ㎎ 또는 300 ㎎의 난백 단백질인, 약제학적 제형을 확인하는 방법.
  52. 제37항 내지 제46항 중 어느 한 항의 방법에 의해 확인된 약제학적 제형.
  53. 달걀 알레르기의 치료를 필요로 하는 대상체에서 달걀 알레르기의 치료를 위한, 제1항 내지 제9항, 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항의 약제학적 제형.
  54. 제53항에 있어서, 상기 약제학적 제형은 경구 면역요법 치료법을 위하여 제형화된, 약제학적 제형.
  55. 제53항에 있어서, 상기 약제학적 제형은 식품과 함께 투여하기 위하여 제형화된, 약제학적 제형.
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