JP6910946B2 - タマゴのタンパク質製剤およびその製造方法 - Google Patents
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Description
本願は、2014年8月25日に出願の米国仮特許出願第62/041,362号に対する優先権を主張するものであり、この開示全体は本明細書中参照として援用されている。
食物アレルギーは、大部分の場合、食物中のタンパク質に対する反応により引き起こされる。人生の初期で、免疫系がさらに発達し、食事性抗原に対する耐性を発達させない場合もある(またこれは、経口耐性の不十分な誘導としても説明され得る)。この結果は、乳児、小児、または若年の動物が食事性タンパク質に対する免疫応答が悪化しており、これに対するアレルギー応答を発達させることである。小児の最も一般的な食物アレルギーは、牛乳、タマゴ、ピーナッツ、およびナッツ類である。現在、食物アレルギーに利用できる有効な治療は存在しない。有害なアレルゲンを回避することは、食物アレルギーを管理するための唯一の許容された選択であった。しかしながら、厳密な食事の回避は、ラベルの解釈が困難であること、および市販の加工食品の申告されていないまたは隠されたアレルゲンの存在により、困難である場合がある。
特段定義されない限り、本明細書中に使用されるすべての技術用語および科学用語は、本明細書中に記載される本技術が属する当業者により一般的に理解されている意味と同一の意味を有する。本明細書中で参照されているすべての特許および公報は、参照として援用されている。
本明細書中、経口免疫療法に使用するためのタマゴの製剤および/またはタマゴのタンパク質製剤を提供する。一部の実施形態では、製剤は、1つまたは複数の賦形剤と混合した、タマゴのタンパク質の粉末またはあるいはタマゴの粉末から単離した1つもしくは複数のタンパク質を含む。たとえば、タマゴの粉末から単離したタマゴのタンパク質に加えて、製剤は、希釈剤、充填剤、滑剤、潤滑剤、着色剤、およびカプセルシェルの成分のうちのそれぞれの1つまたは複数を含むことができる。
本明細書中に記載の製剤は、タマゴアレルギーを罹患している対象を治療するための経口免疫療法(OIT)に使用してもよい。
本明細書中に記載の製剤および方法は、治療される病態に対する特定の有用性に関して選択されている他のよく知られた治療化合物と併用してもよい。一般的に、本明細書中に記載の製剤、および併用療法を使用する実施形態での他の化合物は、同一の製剤で投与される必要はなく、かつ、異なる物理的および化学的特徴のため、異なる経路で投与される必要があってもよく、または単一の製剤に組み合わせてもよい。可能な場合、同一の製剤での投与形式および投与の適否の決定は、当業者に知識の範囲内にある。初期の投与は、当該分野で知られている確立したプロトコルにより作製することができ、観察する効果に基づき、用量、投与形式、および投与時間を当業者により改変することができる。
本技術は、以下の非限定的な実施例を参照することにより、より良好に理解することができる。以下の実施例は、特定の実施例をより完全に例証するために提示されているが、本技術の広い範囲を限定するようには、全く構築されているものではない。本技術の特定の実施形態が、本明細書中に示され、記載されているが、このような実施形態は、単なる例のために提供されていることが明らかである。数字の変動、変化、および置換は、実施形態を逸脱することなく当業者にとって気づき得るものであり、本明細書中に記載の実施形態に対する様々な代替物が、本明細書中に記載の方法を行う際に使用できることが理解されている。
この実施例は、卵白タンパク質の物理学的な特徴を記載する。卵白タンパク質(Deb El卵白粉、ロット番号PK049/2013)を、タマゴタンパク質の供給源として使用し、外観および流動に関する視覚的な検査により、物理的に特徴づけた。粒径の試験も同様に、メッシュフィルターを使用して行った。卵白タンパク質を、以下の特性を有すると見出した(表4参照)。
この実施例は、酸、塩基、過酸化物、光、および熱の存在下での卵白タンパク質の安定性を決定する試験を説明する。酸、塩基、過酸化物、および熱を使用して、卵白タンパク質の溶液にストレスを与え、安定性を評価した。試料の分解の評価は、ストレスを与えていない試料と比較した、ストレスを与えた試料中の卵白タンパク質のクロマトグラフィーアッセイに基づくものであった。
この実施例では、3つの主要なタマゴタンパク質のアレルゲン、オボムコイド、オボアルブミン、およびリゾチームの定量化を容易にするために、いくつかのアッセイを行った。試験したアッセイは、ELISAアッセイ、分子ふるいクロマトグラフィー法、およびイムノブロット技術であった。
アッセイ(%LC)=(%窒素−CF)×TCFW/LC×5.46/100×100%
(式中、%窒素=%試料で得た窒素、CF=プラセボで見出された窒素含有量、TCFW=標的カプセルの充填重量、LC=薬品のラベル表示値、5.46=窒素からタンパク質含有量への変換係数)を使用して、試料中の総タンパク質を決定した(表8のデータ)。混合したタンパク質の直線性を、Dumatherm法により決定される試料の重量(x軸)と窒素のピーク領域(y軸)との間で図21に示した。分子量(後者の溶出時間)の各ピーク(タンパク質)の重量が増加すると、プロットした各ピークの総窒素%領域は、比例的に線形的に増加した(R2=0.97)。この結果は、Dumatherm法により確認されるようにカラム方法を使用して、卵白タンパク質を分離し、かつ試料中の総タンパク質を決定できることを示す。
この適合性試験の目的は、カプセル化および小袋またはポーチの封入設備に関する処理性、カプセルシェルまたは小袋パッケージからの中身の完全に空にすること、および投与されるタマゴタンパク質との化学的な適合性の目的を容易にする乾燥混合工程のために、賦形剤を同定することであった。表9に示されるように、この試験で評価した賦形剤は、充填剤、希釈剤、滑剤、着色剤、カプセルシェルの成分、および潤滑剤としての機能性によりグループ分けされた。希釈剤および充填剤を、タマゴタンパク質(卵白タンパク質の91重量%を構成)に対して1:1の比率で評価した。潤滑剤、滑剤、着色剤、およびカプセルシェルの材料を、10:1の比率で評価した(タマゴタンパク質対賦形剤または成分)。一部の賦形剤は、初期の製剤の開発で卵白タンパク質に不適合であることがわかり、排除した。これらは、賦形剤および/または試験物質の各分類の機能性に基づき正常な許容された範囲/比率である。
1.充填剤
充填剤を評価した。低い吸湿性を有するため単一有機充填剤として、マンニトールを評価した。
3つの化学的なカテゴリー:複合的な有機性、無機性、および共処理した複合的な無機/有機の組み合わせ(たとえば超賦形剤)を提示する希釈剤を評価した。共処理したProsolvとしてのPROSOLV HD90が、製剤中低いレベルであっても好ましい処理可能性を有することができるため、結晶セルロースを評価した。良好な流動および潤滑性、ならびに水分に感受性のある活動および低い用量の幾何学的な応用を有する特定の有効性を提供する複数の機能を行うため、スターチ1500を評価した。A−Tabといった、無水性の無機性の賦形剤を、水分の吸収に対する保護を提供する可能性に関して評価した。
Cab−O−Sil(コロイド状二酸化ケイ素)は、有望な滑剤/固化防止剤として製剤の評価に含まれていた。その小さな粒径および大きな表面面積のため、コロイド状二酸化ケイ素は、流動を高める能力および水分を捕捉する能力で知られている。タルク(USP)は、コロイド状二酸化ケイ素と類似の滑剤/固化防止剤の特性を有するため、Cab−O−Silの代替物として製剤の評価に含まれていた。
ステアリン酸マグネシウムおよびフマル酸ステアリルナトリウム(たとえばPRUV)を、製剤評価で潤滑剤として評価した。ステアリン酸マグネシウムは、製薬業界で最も一般的に使用されている潤滑剤であるが、一部の例では、様々な薬剤分子との非適合性に影響を受けやすい場合があり、一部の例では、放出速度に影響し得る「オーバーブレンディング」に影響を受けやすい場合がある。PRUVはまた、この試験で評価した。PRUVは、非適合性および混合した材料の疎水性を増大する可能性のある過剰な潤滑などの問題を回避することができる。よって、特定の活動の生物学的利用率は、潤滑剤としてPRUVを使用することにより、改善し得る。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)のカプセルシェルを、この製剤化の試験の評価のために選択した。HPMCカプセルシェルは、ゼラチンのカプセルシェルと「活性」タマゴタンパク質との間のタンパク質/タンパク質相互作用のリスクを低下させることが知られている。適合性試験を、最終製品の天然の白色および青色のシェルを使用して、細粉したHPMCの色付けしたカプセルシェルで行った。10:1(卵白粉末:細粉したカプセルシェル)の比率で、3つのカプセルシェルの色を提示する試料のマトリクスを調製した。
16の製剤マトリクス(卵白タンパク質のみを含む対照を含む)を評価し、表10に示す。一定した均一性を、非常に低レベルの1つまたは複数の成分を含む製剤で試験し、幾何学的な混合技術を使用して、低レベルの成分が混合物全体に均一に分布したことを確実にすることができる。
評価される卵白粉末/賦形剤の比率に関して、約6グラムのマイクロ混合物を、制御した保存条件での評価のために調製した。試料マトリックスを使用して、許容可能な製剤の賦形剤を決定し、次にこれを、一般的な設置製造工程で利用することができる。
1.表10の各製剤のプロトタイプを、約10分間、バイアル、または乳鉢および乳棒で混合した。
3カ月の賦形剤の適合性の試験を本明細書中に提示する。この試験は、上述のパラメータにつらなるものであり、製剤の試料は、40℃/75%の相対湿度で保存された。
実施例4の適合性試験の結果に基づき、表13〜16に示される製剤を作製し、例示的な製剤として試験した。ProSolv SMCC 50およびProSolv HD90は、希釈剤として含め、マンニトールは充填剤として含め、ステアリン酸マグネシウムは潤滑剤として含めた。しかしながら、他の希釈剤、充填剤、および潤滑剤を、適合性のある結果に伴い使用することができる。実施例6は、例示的な製剤の充填および回収試験の結果を提供する。
表13〜16の製剤を、カプセルに製剤化する際の充填および回収に関して試験した。カプセルの充填および回収を、4つの用量強度の卵白タンパク質:0.2mg、1.0mg、10.0mgおよび100.0mgで評価した。各用量強度で、100のカプセルを、Pro−Fill(登録商標)の手動カプセル化ユニットを使用して作製した。各セットのカプセルの許容範囲は、製剤から標的充填重量の±3%であった。使用したすべてのカプセルが許容範囲内であるかを確認するために、重量を確認した。0.2、1.0、10.0、および100.0mgのカプセルの回収データを、それぞれ表17〜20に提示する。
混合および含有量の均一性の解析を、以下のように表13〜16の製剤に基づく製剤に関して行った。表21に示されるあらかじめ混合した一般的な卵白タンパク質の粉末(EWP)を、Michael Foods EWP、 lot 1248944を使用して作製した。次に、一般的な混合物を、3つの用量強度(0.2mg、1.0mg、および10.0mg)を得るように希釈した。幾何学的な希釈を、一般的な混合物および0.2mg、および1.0mgの用量強度の希釈物に使用した。幾何学的な希釈または幾何学的な混合は、2つの成分の固有の量を混合する際に使用する技術である:1つを最小量で開始し、より大きな量を有する等量の成分を追加する。次に、この処理を、すべての成分を使用するまで継続する。
高用量のポーチ(小袋)の混合物は、カプセル内に適合しないため、概して100mg超の用量で使用されている(たとえば100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mgおよび1000mg)。高用量のポーチの混合物は、たいていの場合、ポーチまたは糖の小包に入れられている。高用量のポーチ混合物を、流動性および充填回収に関して解析した。カプセルが自動化したカプセル化機械により再現可能に充填できることを確認し、対象がカプセルから粉末を容易に取り出す効率を最適化するために、流動性および回収を試験する。最初の製剤は、卵白粉末およびタルクのみを含んだ。これら混合物の流動性は非常に不十分であった。次のセットのプロトタイプは、卵白粉末、PROSOLV(登録商標)HD90、マンニトールおよびステアリン酸マグネシウムを含むものであった。また、これら混合物の流動性も非常に不十分であった。マンニトールを、第3のセットのプロトタイプの製剤から除去した。第3のセットでは、2つの濃度のタルクを、流動の改善を、食感に関するネガティブな影響を回避するために十分低いレベルで得ることができるかどうかを決定するために試験した。これら混合物の流動性は、「一定の基準を満たす」流動の特徴を有する初期のプロトタイプよりも著しく良好であった。
卵白タンパク質のカプセルの安定性を、0.2mg、1.0mg、10mg、および100mgのカプセルで6カ月間解析した。表57〜60の例示的な製剤を、本明細書中に記載の卵白タンパク質製剤の一般的な安定性を同定するために使用した。この試験のすべての混合物を、Michael Foods卵白粉末(lot 4043W−3)を使用して、GMPデモンストレーションバッチとして処理した。この試験で使用したカプセルを、以下のバッチ:D14089、0.2mgの卵白タンパク質カプセル;D14084、1.0mgの卵白タンパク質カプセル;D14072、10.0mgの卵白タンパク質カプセル;およびD14070、100.0mgの卵白タンパク質カプセルで生成した。
卵白タンパク質のカプセルの安定性を、0.2mg、1.0mg、10mg、および100mgのカプセルに関して、11カ月間解析した。実施例9の安定性のプロトコルを使用した。この試験のすべての混合物を、Michael Foods卵白タンパク質の粉末(lot 4043W−3)を使用してGMPデモンストレーションバッチとして処理した。この試験で使用したカプセルを、以下のバッチで生成した:D14089, 0.2mgの卵白タンパク質のカプセル、D14084, 1.0mgの卵白タンパク質のカプセル;D14072, 10.0mgの卵白タンパク質のカプセル;およびD14070, 100.0mgの卵白タンパク質のカプセル。
以下の物質を、20メッシュのスクリーンを介してスクリーニングし、16クォートのVブレンダーに添加した:乾燥卵白タンパク質およびProSolv(登録商標)SMCC50(ケイ酸化結晶セルロース,NF)。この物質を5分間混合した。16クォートVシェルの内容物を放出し、60‐メッシュのスクリーンを介してスクリーニングした。スクリーニングした物質を16クォートのVシェルに戻した。ProSolv(登録商標)SMCC50を含む空のバッグをすすぎ、60メッシュを介してすすいだ物質をスクリーニングし、16クォートVシェルにスクリーニングした物質を戻し、10分間混合し、反復する。
以下の実施例は、本技術のいくつかの実施形態を例示する。
1.乾燥卵白タンパク質粉末、希釈剤、充填剤、および滑剤、ならびに/または潤滑剤を含む医薬製剤。
2.a)0.1%〜90%(w/w)の卵白タンパク質粉末、b)約40〜90%の希釈剤、c)約1〜30%の充填剤、d)約0.01%〜10%の潤滑剤または滑剤、e)カプセルシェルまたはポーチを含む、実施例1に記載の医薬製剤。
3.卵白タンパク質の粉末中の卵白タンパク質のレベルが、約3、6、9、11、または36カ月間、医薬製剤中で安定である、実施例1に記載の医薬製剤。
4.オボムコイド、オボアルブミン、およびリゾチームタンパク質のうちの1つまたは複数の濃度が、医薬製剤中で約3、6、9、11、または36カ月間安定である、実施例1に記載の医薬製剤。
5.上記製剤が、アルギン酸およびその塩;セルロース誘導体;結晶デキストロース;アミロース;ケイ酸アルミニウムマグネシウム;多糖酸(polysaccharide acid);ベントナイト;ゼラチン;ポリビニルピロリドン/ビニルアセタートコポリマー;クロスポビドン(crosspovidone);ポビドン;デンプン;アルファ化デンプン;トラガント;デキストリン、糖;リン酸二カルシウム;天然ゴムまたは合成ゴム、ポリビニルピロリドン、カラマツのアラビノガラクタン(larch arabogalactan)、Veegum(登録商標)、ポリエチレングリコール、ワックス、アルギン酸ナトリウム、デンプン、グリコール酸デンプンナトリウム、架橋デンプン;架橋ポリマー;架橋ポリビニルピロリドン;アルギン酸塩;粘土;グリコール酸デンプンナトリウム;ベントナイト;天然スポンジ;界面活性剤;樹脂;柑橘類の果実;ラウリル硫酸ナトリウム;デンプンと併用したラウリル硫酸ナトリウム;ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される1つまたは複数の希釈剤を含む、実施例1に記載の医薬製剤。
6.上記製剤が、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、トウモロコシデンプン、ナトリウムステアリルフメレート(sodium stearyl fumerate)、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩、ワックス、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコール(PEG)、メトキシポリエチレングリコール、プロピレングリコール、オレイン酸ナトリウム、グリセリルベヘナート、グリセリルパルミトステアラート、グリセリルベンゾアート、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される1つまたは複数の潤滑剤を含む、実施例1に記載の医薬製剤。
7.上記製剤が、ラクトース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、結晶セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストレート(Dextrates)、デキストラン、デンプン、アルファ化デンプン、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコール、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される1つまたは複数の充填剤を含む、実施例1に記載の医薬製剤。
8.上記卵白タンパク質が、約0.1%〜21%(w/w)の範囲にある、実施例1に記載の医薬製剤。
9.約0.1%の卵白タンパク質を含む、実施例1に記載の医薬製剤。
10.上記卵白タンパク質が、カプセルまたは小袋あたり約0.2mg〜約1000mgの重量範囲にある、実施例1に記載の医薬製剤。
11.約0.2mgの卵白タンパク質を含む、実施例1に記載の医薬製剤。
12.約1.0mgの卵白タンパク質を含む、実施例1に記載の医薬製剤。
13.約10.0mgの卵白タンパク質を含む、実施例1に記載の医薬製剤。
14.約100.0mgの卵白タンパク質を含む、実施例1に記載の医薬製剤。
15.約200.0mgの卵白タンパク質を含む、実施例1に記載の医薬製剤。
16.約1000.0mgの卵白タンパク質を含む、実施例1に記載の医薬製剤。
17.上記希釈剤がProsolvである、実施例1に記載の医薬製剤。
18.上記ProsolvがProsolv SMCC 50およびProsolv HD90の組み合わせである、実施例17に記載の医薬製剤。
19.上記充填剤がマンニトールである、実施例1に記載の医薬製剤。
20.上記潤滑剤がステアリン酸マグネシウムである、実施例1に記載の医薬製剤。
21.上記滑剤がタルクである、実施例1に記載の医薬製剤。
22.a)約0.1%〜50%(w/w)の卵白タンパク質、b)約40〜90%のProsolv SMCC 50および/またはProsolv HD90、c)約1〜30%のマンニトール、d)約0.01%〜10%のステアリン酸マグネシウムおよび/またはタルク、ならびにe)カプセルシェルまたはポーチを含む、医薬製剤。
23.対象のタマゴアレルギーの治療のための医薬製剤を同定する方法であって、a)1つまたは複数の解析方法により、卵白タンパク質の組成物において、オボムコイド、オボアルブミン、およびリゾチームタンパク質の濃度を決定することと、b)参照物質の濃度と、上記タンパク質の濃度を比較することと、c)対象のタマゴアレルギーの治療のための組成物を同定することであって、上記組成物が、参照物質と少なくとも同一の濃度のオボムコイド、オボアルブミン、およびリゾチームタンパク質を含む、こととを含む、方法。
24.上記解析方法が分子ふるいクロマトグラフィーである、実施例23に記載の方法。
25.低用量のタマゴのタンパク質製剤を製造する方法であって、
a)第1の混合で、特徴づけたオボムコイド、オボアルブミン、およびリゾチームタンパク質を有するある量の卵白粉末と、希釈剤とを混合することと、
b)第2の混合で、50〜99%の希釈剤を添加することと、
c)最終的な混合で、希釈剤、充填剤、潤滑剤、または滑剤のうちの1つまたは複数を添加することと、
d)カプセルまたはポーチに上記混合した粉末を提供することと
を含む、方法。
26.上記カプセルあたりの卵白タンパク質の用量が約0.2mgの卵白タンパク質である、実施例25に記載の方法。
27.上記カプセルあたりの卵白タンパク質の用量が約1.0mgの卵白タンパク質である、実施例25に記載の方法。
28.上記カプセルあたりの卵白タンパク質の用量が約10.0mgの卵白タンパク質である、実施例25に記載の方法。
29.上記卵白タンパク質の用量が20mg以上であり、上記混合した粉末をカプセルに提供する、実施例25に記載の方法。
30.上記卵白タンパク質の用量が100mg以上であり、上記混合した粉末をポーチに提供する、実施例25に記載の方法。
31.上記卵白タンパク質の用量が300mg以上であり、上記混合した粉末をポーチに提供する、実施例25に記載の方法。
32.上記卵白タンパク質の用量が1000mg以上であり、上記混合した粉末をカポーチに提供する、実施例25に記載の方法。
33.卵白タンパク質の粉末中の卵白タンパク質のレベルが、約3、6、9、11カ月、またはそれ以上の間医薬製剤中で安定である、実施例25に記載の方法。
34.上記製剤中のオボムコイド、オボアルブミン、およびリゾチームタンパク質のうちの1つまたは複数の濃度が、約3、6、9、または11カ月間、またはそれ以上の間安定である、実施例25に記載の方法。
35.上記希釈剤が、アルギン酸およびその塩;セルロース誘導体;ケイ酸化結晶セルロース;結晶デキストロース;アミロース;ケイ酸アルミニウムマグネシウム;多糖酸(polysaccharide acid);ベントナイト;ゼラチン;ポリビニルピロリドン/ビニルアセタートコポリマー;クロスポビドン(crosspovidone);ポビドン;デンプン;アルファ化デンプン;トラガント;デキストリン、糖;リン酸二カルシウム;天然ゴムまたは合成ゴム;ポリビニルピロリドン、カラマツのアラビノガラクタン(larch arabogalactan)、Veegum(登録商標)、ポリエチレングリコール、ワックス、アルギン酸ナトリウム、デンプン;架橋デンプン;架橋ポリマー;架橋ポリビニルピロリドン;アルギン酸塩;粘土;ゴム;グリコール酸デンプンナトリウム;ベントナイト;天然スポンジ;界面活性剤;樹脂;柑橘類の果実;ラウリル硫酸ナトリウム;およびデンプンと併用したラウリル硫酸ナトリウムからなる群から選択される、実施例25に記載の方法。
36.上記充填剤が、ラクトース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、結晶セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストレート(Dextrates)、デキストラン、デンプン、アルファ化デンプン、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、およびポリエチレングリコールからなる群から選択される、実施例25に記載の方法。
37.上記潤滑剤が、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、トウモロコシデンプン、ナトリウムステアリルフメレート(sodium stearyl fumerate)、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ワックス、Stearowet(登録商標)、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコールまたはメトキシポリエチレングリコール、プロピレングリコール、オレイン酸ナトリウム、グリセリルベヘナート、グリセリルパルミトステアラート、グリセリルベンゾアート、およびラウリル硫酸マグネシウムまたはラウリル硫酸ナトリウムからなる群から選択される、実施例25に記載の方法。
38.上記特徴づけたオボムコイド、オボアルブミン、およびリゾチームタンパク質が、分子ふるいクロマトグラフィーにより特徴づけられている、実施例25に記載の方法。
39.上記希釈剤がProsolvである、実施例25に記載の方法。
40.上記希釈剤がProsolv SMCCおよびProsolv HD90の混合物である、実施例25に記載の方法。
41.上記充填剤がマンニトールである、実施例25に記載の方法。
42.上記潤滑剤がステアリン酸マグネシウムである、実施例25に記載の方法。
43.上記滑剤がタルクである、実施例25に記載の方法。
44.ステップ(d)が、メッシュスクリーンを介して上記混合した物質を通過させることをさらに含む、実施例25に記載の方法。
45.カプセル製剤を作製する方法であって、(a)第1の混合で、卵白タンパク質粉末および希釈剤を混合することと、(b)上記混合した物質を放出することと、(c)メッシュスクリーンを介して上記混合した物質を通過させ、第2の混合で上記スクリーニングした物質を混合することと、(d)第3の混合で、充填剤、滑剤、および/または希釈剤を添加することと、(e)上記混合した粉末をカプセル化することとを含む、方法。
46.カプセル化の前の1つまたは複数の時点で、ステップ(d)の混合した物質をサンプリングすることをさらに含む、実施例45に記載の方法。
47.上記用量が、約0.2〜約1000mgの卵白タンパク質を含む、実施例45に記載の方法。
48.上記ステップ(c)のメッシュスクリーンが、♯20メッシュスクリーンを含む、実施例45に記載の方法。
49.上記卵白タンパク質が、リゾチーム、オボムコイド、およびオボアルブミンを含む、実施例45に記載の方法。
50.リゾチーム、オボムコイド、およびオボアルブミンの濃度が、分子ふるいクロマトグラフィー(SEC)−HPLCにより特徴づけられる、実施例45に記載の方法。
51.上記濃度が、少なくとも参照標準物質の量である、実施例45に記載の方法。
52.上記カプセル化した製剤が、少なくとも約3、6、9、12、24、または36カ月間安定である、実施例45に記載の方法。
53.上記カプセル化製剤が、約2℃〜約30℃の温度で安定である、実施例45に記載の方法。
54.上記カプセルが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)を含む、実施例45に記載の方法。
55.容器に上記製剤を保存することをさらに含む、実施例45に記載の方法。
56.上記容器がビンである、実施例55に記載の方法。
57.上記ビンが、高密度ポリエチレンのビンである、実施例56に記載の方法。
58.上記容器が、上記容器の水分含有量を制御するための乾燥剤パケットをさらに含む、実施例55に記載の方法。
文脈が特段他の記載を必要としていない限り、本明細書および特許請求の範囲を通して、用語「含む(comprise、comprising)」などは、排他的または徹底的な意味とは反対の包有する意味で構築されている。すなわち、「限定するものではないが、〜を備える(including)」の意味である。単数または複数を使用する用語も、それぞれ複数または単数を含む、さらに、用語「本明細書中」、「上記」、および「以下」、および類似の意味の用語は、本願で使用する際は、全体として本願を指し、本願のいずれかの特定の部分を表すものではない。
Claims (25)
- a)0.2mg〜1.0mgのタマゴタンパク質を含む乾燥した卵白タンパク質の粉末、
b)希釈剤、
c)充填剤、ならびに
d)滑剤および/または潤滑剤
を含む、対象の卵アレルギーの治療における使用のための医薬製剤。 - a)約0.1%〜90%(w/w)の乾燥した卵白タンパク質の粉末と、b)約1〜30%の充填剤と、c)約0.01%〜10%の潤滑剤または滑剤と、d)カプセルまたはポーチとを含む、請求項1に記載の医薬製剤。
- 前記乾燥した卵白タンパク質の粉末中に存在する1つまたは複数のタンパク質のレベルが、前記医薬製剤が安定であるかどうかを確認するために決定される、請求項1または2に記載の医薬製剤。
- オボムコイドタンパク質、オボアルブミン、およびリゾチームのレベルを含む前記1つまたは複数のタンパク質のレベルが、製造直後の前記医薬製剤中のこのようなタンパク質の元のレベルの±10%である場合に、前記医薬製剤が安定とみなされる、請求項3に記載の医薬製剤。
- 前記乾燥した卵白タンパク質の粉末に存在する前記1つまたは複数のタンパク質のレベルが、ELISA、分子ふるいクロマトグラフィー、および/またはイムノブロット技術により決定されている、請求項3または4に記載の医薬製剤。
- 前記卵白タンパク質の粉末中の卵白タンパク質のレベルが、約3、6、9、11、または36カ月間、前記医薬製剤中で安定である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- オボムコイド、オボアルブミン、およびリゾチームタンパク質のうちの1つまたは複数の濃度が、前記医薬製剤中で、約3、6、9、または11、または36カ月間安定である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 前記製剤が、アルギン酸およびその塩;セルロース誘導体;ケイ酸化結晶セルロース;結晶デキストロース;アミロース;ケイ酸アルミニウムマグネシウム;多糖酸(polysaccharide acid);ベントナイト;ゼラチン;ポリビニルピロリドン/ビニルアセタートコポリマー;クロスポビドン(crosspovidone);ポビドン;デンプン;アルファ化デンプン;トラガント;デキストリン、糖;リン酸二カルシウム;天然ゴムまたは合成ゴム、ポリビニルピロリドン、カラマツのアラビノガラクタン(larch arabogalactan)、Veegum(登録商標)、ポリエチレングリコール、ワックス、アルギン酸ナトリウム、デンプン、グリコール酸デンプンナトリウム、架橋デンプン;架橋ポリマー;架橋ポリビニルピロリドン;アルギン酸塩;グリコール酸デンプンナトリウム;ベントナイト;ラウリル硫酸ナトリウム;デンプンと併用したラウリル硫酸ナトリウム;ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、1つまたは複数の希釈剤を含む、請求項1〜7のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 前記製剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、トウモロコシデンプン、フマル酸ステアリルナトリウム、ワックス、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコール(PEG)、メトキシポリエチレングリコール、プロピレングリコール、オレイン酸ナトリウム、グリセリルベヘナート、グリセリルパルミトステアラート、グリセリルベンゾアート、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される1つまたは複数の潤滑剤を含む、請求項1〜8のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 前記製剤が、ラクトース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、結晶セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストレート(Dextrates)、デキストラン、デンプン、アルファ化デンプン、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコール、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される1つまたは複数の充填剤を含む、請求項1〜9のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 前記卵白タンパク質の粉末が、約0.1%〜21%(w/w)の範囲内にある、請求項1〜10のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 約0.1%の卵白タンパク質の粉末を含む、請求項1〜11のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 約0.2mgの卵白タンパク質を含む、請求項1〜12のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 約1.0mgの卵白タンパク質を含む、請求項1〜12のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 前記希釈剤がケイ酸化結晶セルロースである、請求項1〜14のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 前記充填剤がマンニトールである、請求項1〜15のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 前記潤滑剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項1〜16のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 前記滑剤がタルクである、請求項1〜17のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- a)0.2mg〜1.0mgのタマゴタンパク質を含む約0.1%〜50%(w/w)の卵白タンパク質の粉末と、b)約40〜90%のケイ酸化結晶セルロースと、c)約1〜30%のマンニトールと、d)約0.01%〜10%のステアリン酸マグネシウムおよび/またはタルクと、e)カプセルシェルまたはポーチとを含む、対象の卵アレルギーの治療における使用のための医薬製剤。
- 請求項1または3〜18のいずれか1項に記載の医薬製剤を含む、対象の卵アレルギーの治療における使用のための医薬製品。
- 封入された、請求項1〜19のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 空にしたときに前記医薬製剤の少なくとも98%が回収される、請求項21に記載の医薬製剤。
- (a)1つまたは複数の解析方法により、0.2mg〜1.0mgのタマゴタンパク質を含む卵白タンパク質の粉末中のオボムコイド、オボアルブミン、およびリゾチームタンパク質の各々の濃度を決定し、オボムコイド、オボアルブミン、およびリゾチームタンパク質の前記濃度を、参照標準物質の濃度と比較すること、
(b)特徴づけられた卵白タンパク質の粉末と希釈剤とを、第1の混合でブレンダー中で混合すること、
(c)前記混合した物質を前記ブレンダーから放出すること、
(d)メッシュスクリーンを介して前記混合した物質を通過させ、前記スクリーニングした物質を混合して第2の混合を形成すること、
(e)充填剤、滑剤、および/または希釈剤を添加して第3の混合を形成すること、および
(f)前記混合した粉末をカプセル化すること
を含む、カプセル化した卵白タンパク質医薬製剤の作製方法。 - a)1つまたは複数の解析方法により、0.2mg〜1.0mgのタマゴタンパク質を含む卵白タンパク質の粉末中のオボムコイド、オボアルブミン、およびリゾチームタンパク質の各々の濃度を決定し、オボムコイド、オボアルブミン、およびリゾチームタンパク質の前記濃度を、参照標準物質の濃度と比較すること、
b)特徴づけられたオボムコイド、オボアルブミン、およびリゾチームタンパク質を有する卵白タンパク質を含むある量の卵白の粉末と、希釈剤とを混合して第1の混合を形成すること、
c)50〜99%の希釈剤を添加して第2の混合を形成すること、および
d)希釈剤、充填剤、潤滑剤、および滑剤のうち1つまたは複数を添加して最後の混合を形成すること
を含む、卵白タンパク質医薬製剤の製造方法。 - 前記最後の混合をカプセルまたは小袋にカプセル化することをさらに含む、請求項24に記載の方法。
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