KR102390234B1 - 트리시클릭 피페리딘 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 (I) 의 화합물:
Figure 112016057483277-pct00083

[식 중, R, R1a, R1b, R2, R3, 및 X 는 명세서에 기재된 바와 같음], 이의 제조, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이의 약제로서의 용도, 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물을 함유하는 약학적 조성물, 상기 화학식 (I) 의 화합물의 제조 방법, 및 특히 TPH 조절제로서의 이의 용도에 관한 것이다.

Description

트리시클릭 피페리딘 화합물 {TRICYCLIC PIPERIDINE COMPOUNDS}
본 발명은 화학식 (I) 의 신규한 트리시클릭 피페리딘 유도체, 및 이의 약제로서의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 방법, 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물을 함유하는 약학적 조성물, 및 특히 TPH 저해제로서의 이의 용도를 포함하는 관련 양태에 관한 것이다.
생체 아민 세로토닌 (5HT) 은, 신경계 및 말초 기관 전체에 퍼져있는 13 개의 수용기를 통해 신호를 보내는 생화학적 메신저 및 조절제이다. 5HT 는, 식이 아미노산 L-트립토판 (L-Tryp) 에서 2 단계에 걸쳐 합성된다. 트립토판-세로토닌 대사에서, 첫 단계 및 속도 조절 단계는 비-헴 (non-heme) 프테린 의존성 옥시제나아제 트립토판 히드록실라아제 (TPH) 에 의한 L-Tryp 의 히드록실화이다.
Figure 112016057483277-pct00001
이에 이어서 효소 방향족 아미노산 디카르복실라아제 (DDC) 에 의한 5-히드록시트립토판의 빠른 디카르복실화가 일어난다. 5HT 는 추가로 모노아민 옥시다아제-A (MAO-A) 및, 그 후의 알데히드 디히드로제나아제의 조합에 의해 5-히드록시인돌 아세트산 (5HIAA) 으로 대사된다. 5HIAA 는 소변으로 배출된다. 송과선에서의 부가적인 5HT 대사 경로는, 수면 각성 사이클의 일주기 조절에 관련이 있는 멜라토닌의 생성을 유도한다.
TPH 는 두 가지의 동종체를 포함한다: TPH2 는 주로 중추신경계 (CNS) 에서의 뉴런 세포 유형에서 발현되는 반면, TPH1 은 소화관에서의 장크롬친화성세포 (EC) 를 포함하는 말초 조직에서 주로 발현되고, 이는 순환하는 혈소판에 저장되는 5HT 의 합성에 관여한다. TPH1 및 이로 인해 변경된 트립토판-세로토닌 대사는, 예를 들어, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 폐색전증, 간질성 폐 질환, 예컨대 폐 섬유증 ([Konigshoff, M. et al. (2010) "Increased expression of 5-hydroxytryptamine2A/B receptors in idiopathic pulmonary fibrosis: a rationale for therapeutic intervention." Thorax 65(11): 949-955.]), 폐고혈압 ([Ciuclan, L. et al. (2013) "Imatinib attenuates hypoxia-induced pulmonary arterial hypertension pathology via reduction in 5-hydroxytryptamine through inhibition of tryptophan hydroxylase 1 expression." Am J Respir Crit Care Med 187(1): 78-89]), 방사선 폐렴 (폐고혈압을 일으키거나 영향을 주는 것 포함), 천식 ([Durk, T. et al. (2013). "Production of serotonin by tryptophan hydroxylase 1 and Release via platelets contribute to allergic airway inflammation." Am J Respir Crit Care Med 187(5): 476-485]), 성인 호흡곤란 증후군 (ARDS) 을 포함하는 폐질환; 골다공증 ([Yadav, V. K. et al. (2010) "Pharmacological inhibition of gut-derived serotonin synthesis is a potential bone anabolic treatment for osteoporosis." Nat Med 16, 308-312]); 염증성 장 질환을 포함하는 위장 장애, 궤양성 대장염 ([Ghia, J. E. et al. (2009) "Serotonin has a key role in pathogenesis of experimental colitis." Gastroenterology 137(5): 1649-1660]), 감염후 과민성 대장 증후군, 만성 소화 장애, 특발성 변비, 과민성 대장 증후군 ([Brown, P. M. et al. (2011) "The tryptophan hydroxylase inhibitor LX1031 shows clinical benefit in patients with nonconstipating irritable bowel syndrome", Gastroenterology 141, 507-516]), 및 카르시노이드 증후군 (carcinoid syndrome) ([Engelman, K., et al. (1967). "Inhibition of serotonin synthesis by para-chlorophenylalanine in patients with the carcinoid syndrome." N Engl J Med 277(21): 1103-1108]) 과 같은 여러 병리생리학에서의 잠재적인 약물 표적으로서 시사되었다. 추가의 예에는 점액종성 판막질환 ([Lacerda, C. M. et al. (2012) "Local serotonin mediates cyclic strain-induced phenotype transformation, matrix degradation, and glycosaminoglycan synthesis in cultured sheep mitral valves." Am J Physiol Heart Circ Physiol 302(10): H1983-1990]); 혈전증; 수면 장애; 통증; 제 1 형 및 제 2 형 당뇨; 예를 들어, (바이러스-유도성) 간염, 섬유증, 이식, 재생을 포함하는 간 질환; 급성 및 만성 고혈압; 대동맥 및 관상동맥 질환; 예를 들어, 유방암 ([Pai VP et al. (2009) "Altered serotonin physiology in human breast cancers favors paradoxical growth and cell survival." Breast Cancer Res. 11(6)]), 전립선암 ([Shinka T et al. (2011) "Serotonin synthesis and metabolism-related molecules in a human prostate cell line." Oncol Lett. Mar;2(2):211-215) 및 신경내분비성 종양 (Hicks RJ. (2010) "Use of molecular targeted agents for the diagnosis, staging and therapy of neuroendocrine malignancy." Cancer Imaging. Oct 4;10 Spec no A:S83-91]) 을 포함하는 암; 지주막하 출혈; 복성 편두통; 크레스트 증후군 (CREST syndrome) (석회증, 레이노 증후군 (Raynaud's phenomenon), 식도 기능 장애, 수지경화증, 모세혈관확장증); 길베르 증후군 (Gilbert's syndrome); 오심; 세로토닌 증후군; 기능성 항문직장 장애; 기능성 팽만감; 예를 들어, 다발성 경화증 및 전신성 경화증을 포함하는 면역관용 및 염증성 질환 ([Nowak EC et al. (2012) "Tryptophan Hydroxylase-1 regulates immune tolerance and inflammation." J Exp Med . Oct 22;209(11):2127-35; Dees C et al (2011) Platelet-derived serotonin links vascular disease and tissue fibrosis. J Exp Med. May 9;208(5):961-72.]) 이 있다.
TPH2 는 우울증; 범불안 장애 및 사회 공포증을 포함하는 불안; 구토 장애; 편두통; 약물남용; 주의력 결핍 장애 (ADD); 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD); 조울증; 자살 행위; 행동 장애; 조현병; 파킨슨병; 헌팅턴 무도병; 자폐증; 운동장애; 식이장애; 제 2 형 당뇨; 통증; 알츠하이머병; 성기능 장애; 및 뇌종양을 포함하는 여러 신경계 건강 장애에서의 잠재적인 약물 표적으로서 시사되었다.
신경전달물질로서, 뇌에서의 5HT 의 역할은 잘 특성화되어있다. 뇌 5HT 는 혈장에서 순환하는 L-Tryp 를 흡수한 후 빠르게 생성된다 ([Hyyppa, M. T., et al. (1973) "Rapid accumulation of H3-serotonin in brains of rats receiving intraperitoneal H3-tryptophan: effects of 5,6-dihydroxytryptamine or female sex hormones", J Neural Transm 34, 111-124]). 뇌 5HT 의 생성은, 뇌로 흡수되는 14C-1-메틸-트립토판을 정맥 내로 투여하는데 가장 탁월한 도구를 이용하여, 1990 년대 및 2000 년대에 널리 연구되었다 ([Diksic, M. (2001) "Labelled alpha-methyl-L-tryptophan as a tracer for the study of brain serotonergic system", J Psychiatry Neurosci 26, 293-303; Diksic, M., and Young, S. N. (2001) "Study of brain serotonergic system with labeled alpha-methyl-L-tryptophan", J Neurochem 78, 1185-1200]). 상기 접근법에서 빈번하게 언급된 이점은, 생성된 14C-1-메틸 5HT 가 추가로 대사되지 않고, 뇌에서 축적된다는 것이다. 하지만, 상기 및 가능한 기타 대사 과정의 중단은 동시에, 추가 메틸 부속물에 의해 간단하게 유도되는 5HT 합성 시스템에서의 원치 않는 변화를 유도할 수 있다.
말초에서, 5HT 는 주로 여러 기관에서 TPH1 에 의해 생성된다. 소화관 장크롬친화성세포는 종종 5HT 합성의 주요 말초 부위로 언급되며, 이는 소화관 운동 활성, 내장 감각 및 장 분비 중와 같은 것들 중에서 역할을 한다 ([Bertrand, P. P., and Bertrand, R. L. (2010) "Serotonin release and uptake in the gastrointestinal tract", Auton Neurosci 153, 47-57; Hasler, W. L. (2009) "Serotonin and the GI tract", Curr Gastroenterol Rep 11, 383-391]). EC 에서 분비된 세로토닌은 최종적으로 조직에서 나와 혈액에 이르게 된다. 여기서, 5HT 는 혈소판에 의해 활발히 흡수되고, 여기에 저장된다. 활성화된 혈소판은 5HT 를 배출하고, 이어서 혈관수축신경으로서의 역할을 하고, 지혈 및 혈액 응고 조절을 돕는다. 최근, [Linder et al. (2009)] 는 래트에서의 여러 기관 중의 5HT 농도를 특징화하였다 ([Linder, A. E., et al. (2009) "Body distribution of infused serotonin in rats", Clin Exp Pharmacol Physiol 36, 599-601]). 특히, 폐는 소화관과 유사한 5HT 농도를 갖는다는 것이 밝혀졌다. 다른 연구자들은 qPCR 에 의한 TPH1 유전자 발현을 측정하였고, 그 결과 TPH1 이 흉선 및 비장을 포함하는 기타 기관에서 아마도 활성이 있다고 제안하였다 ([Walther, D. J. 및 M. Bader (2003). "A unique central tryptophan hydroxylase isoform." Biochem Pharmacol 66(9): 1673-1680]). 또한, 유의하게 증가된 5HT 농도는 유암종 (carcinoid tumor) (카르시노이드 증후군으로 알려짐) 과 관련된 특정 병태의 원인이 되는 것으로 간주된다.
생체내에서 사용된 초기 보고된 TPH 저해제는 p-클로로페닐알라닌 (PCA) 이다. PCA 는, 200 mg/kg 로, 복강 내 (i.p.) 에, 3 일 동안, 하루에 4 번씩 (qid) 투여된 후, 소화관 (원래의 ~50%) 및 뇌 (원래의 ~20%) 모두에서 5HT 를 감소시킨다는 것이 입증되었다 ([Weber, L. J. (1970) "p-Chlorophenylalanine depletion of gastrointestinal 5-hydroxytryptamine", Biochem Pharmacol 19, 2169-2172]). PCA 는 또한 담관암의 이종이식 모델에서의 유용성을 나타냈고, 여기서 종양 체적의 급격한 감소가 관찰되었다 ([Alpini, G., et al. (2008) "Serotonin metabolism is dysregulated in cholangiocarcinoma, which has implications for tumor growth", Cancer Res 68, 9184-9193]). 말초 TPH1 효소의 발견 ([Walther, D. J., et al. (2003) "Synthesis of serotonin by a second tryptophan hydroxylase isoform", Science 299, 76]) 후, 질환에서 말초 5HT 의 역할을 보여주는 여러 연구가 약물 표적으로서의 TPH1 의 잠재성을 밝혔다. Lexicon Pharmaceuticals Ltd 사는 TPH1 의 여러 소분자 저해제를 합성하고, 특징화하였다. LP533401 은 뇌 농도에는 영향을 주지 않으면서, 마우스의 소화관 5HT 를 감소시킨다고 입증되었다 ([Liu, Q., et al. (2008) "Discovery and characterization of novel tryptophan hydroxlase inhibitors that selectively inhibit serotonin synthesis in the gastrointestinal tract", J Pharmacol Exp Ther 325, 47-55]). LP533401 은 또한 골다공증의 마우스 및 래트 모델 모두에서 특징화되었다 ([Yadav, V. K., et al. (2010) "Pharmacological inhibition of gut-derived serotonin synthesis is a potential bone anabolic treatment for osteoporosis", Nat Med 16, 308-312]). LX1031 ((S)-2-아미노-3-(4-{2-아미노-6-[(R)-2,2,2-트리플루오로-1-(3'-메톡시-바이페닐-4-일)-에톡시]-피리미딘-4-일}-페닐)-프로피온산, WO2007/089335) 은 임상 시험에 들어간 Lexicon Pharmaceuticals Ltd 사의 첫 번째 TPH 저해제이고, 결장에서 오직 미량의 감소가 관찰되고, 뇌 5HT 에는 영향을 주지 않으면서, LP533401 과 유사하게 공장 (jejunum) 에서 5HT 를 감소시킨다. 임상 IIA 상 연구 단계에서, LX1031 qid 는 혈액 5HT 에 영향을 주지 않았고, 소변 5HIAA 에는 매우 적은 영향을 주었다 (30% 이하 감소) ([Brown, P. M., et al. (2011) "The tryptophan hydroxylase inhibitor LX1031 shows clinical benefit in patients with nonconstipating irritable bowel syndrome", Gastroenterology 141, 507-516]). 추가의 TPH1 의 소분자 저해제는 LX1032 ((S)-2-아미노-3-[4-(2-아미노-6-{(R)-1-[4-클로로-2-(3-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-2,2,2-트리플루오로에톡시}-피리미딘-4-일)-페닐]-프로피온산 에틸 에스테르, WO2008/073933) 이고, 이는 카르시노이드 증후군에 대한 임상 연구에 개시되어 있다.
따라서, 본 발명은 인간 TPH 의 비(非)펩티드 저해제이면서, 특히 폐 섬유증; 폐고혈압; 천식; 골다공증; 궤양성 대장염; 과민성 대장 증후군; 카르시노이드 증후군; 유방암, 전립선암, 및 세로토닌 분비가 증가되는 신경내분비성 종양 (예를 들어, 유암종) 을 포함하는 암; 및 다발성 경화증 및 전신성 경화증을 포함하는 염증성 질환을 포함하는, 변경된 트립토판-세로토닌 대사율을 특징으로 하는 질환 또는 장애에 관련한 치료에 잠재적으로 유용한, 화학식 (I) 의 신규한 트리시클릭 피페리딘 유도체를 제공한다.
1) 제 1 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112016057483277-pct00002
[식 중,
X 는 CH, 또는 N 을 나타내고;
R 은 수소, (C1-4)알킬, (특히 메틸), (C3-6)시클로알킬 (특히 시클로프로필), 또는 (C1-3)트리플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 또는 플루오로메틸) 을 나타내고;
R 1a 및 R 1b 는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸을 나타내거나; 또는 R 1a 및 R 1b 는 이들에 부착된 탄소 원자와 함께 시클로프로필 고리를 형성하고;
R 2 는 아릴 (특히 페닐), 또는 헤테로아릴 (특히 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 특히 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티에노[2,3-b]피리디닐, 벤조티아졸릴) 을 나타내며, 이때 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 미치환되거나, 또는 일-, 이-, 또는 삼-치환되고, 이때 치환기는 독립적으로 하기로부터 선택되고:
· (C1-4)알킬;
· (C1-4)알콕시;
· 임의로 1 또는 2 개의 고리 산소 원자를 함유하는 (C3-6)시클로알킬;
· (C1-3)플루오로알킬;
· (C1-3)플루오로알콕시;
· 할로겐;
· 시아노;
· -(CH2) n -NR 21 R 22 (이때 n 은 정수 0 또는 1 을 나타내고; 및
ㆍ R 21 및 R 22 는 독립적으로 수소 또는 (C1-3)알킬을 나타내거나; 또는
ㆍ R 21 및 R 22 는 이들에 부착된 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 포화 고리를 형성하며, 이때 상기 고리는 임의로 1 개의 고리 산소 원자를 함유하고, 및 상기 고리는 임의로 1 또는 2 개의 플루오린 치환기로 치환됨);
· 카르복시;
· -CO-NR 23 R 24 (이때 R 23 및 R 24 는 독립적으로 수소 또는 (C1-4)알킬을 나타냄);
· -CO-(C1-4)알콕시;
· -NR 25 -CO-R 26 (이때 R 25 는 수소 또는 (C1-4)알킬을 나타내고; 및 R 26 는 (C1-4)알킬 또는 -NR 27 R 28 기를 나타내고, 이때 R 27 및 R 28 은 독립적으로 수소 또는 (C1-4)알킬을 나타냄);
· 히드록시-(C1-4)알킬;
· (C1-3)알콕시-(C1-4)알킬;
· 히드록시-(C2-4)알콕시;
· (C1-3)알콕시-(C2-4)알콕시;
· 페닐;
· 5-원 헤테로아릴 (특히 테트라졸릴); 또는
· 3-메톡시-옥세탄-3-일;
R 3 는 아릴 (특히 페닐), 또는 헤테로아릴 (특히 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 특히 피라졸릴, 이소퀴놀리닐, 피리디닐 또는 피리미디닐) 을 나타내며, 이때 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 미치환되거나, 또는 일-, 이-, 삼-, 또는 사-치환되고 (특히 일- 또는 이-치환됨), 이때 치환기는 독립적으로 하기로부터 선택되고:
· -NR 4 -SO2-Y-R 5 (이때
ㆍ R 4 는 수소 또는 (C1-3)알킬을 나타내고; Y 는 직접 결합을 나타내고; 및 R 5 는 (C1-4)알킬 (특히 메틸), 또는 (C3-6)시클로알킬 (특히 시클로프로필) 을 나타내거나; 또는
ㆍ R 4 는 수소 또는 (C1-3)알킬을 나타내고; Y 는 -NR Y - 를 나타내고, 이때 R Y 는 수소 또는 (C1-3)알킬을 나타내고; 및 R 5 는 (C1-4)알킬 (특히 R 4 는 수소를 나타내고, Y 는 -NH- 또는 -N(CH3)- 를 나타내고 및 R 5 는 (C1-4)알킬을 나타냄) 을 나타내거나; 또는
ㆍ R 4 및 R 5 는 이들에 부착된 질소 및 -SO2-Y- 기와 함께 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성하며, 이때 Y 는 직접 결합 또는 -NR Y - 를 나타내고, 이때 R Y 는 (C1-3)알킬을 나타냄 (특히 상기 고리는 1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일임));
· -CO-NR 6 R 7 (이때 R 6 및 R 7 은 독립적으로 수소, (C1-4)알킬, 또는
(C3-6)시클로알킬을 나타내거나 [특히 R 6 및 R 7 중 하나는 수소 또는 메틸을 나타내고, R 6 및 R 7 의 다른 하나는 (C1-4)알킬, 또는 (C3-6)시클로알킬을 나타냄]; 또는 R 6 는 수소를 나타내고, R 7 은 히드록시, 메톡시, 또는 시아노를 나타냄);
· -SO2-R 8 (이때 R 8 은 (C1-5)알킬, -(C2-4)알킬렌-CO-(C1-3)알콕시 또는 -NR 81 R 82 를 나타내고, 이때 R 81 및 R 82 는 독립적으로 수소 또는 (C1-4)알킬을 나타냄);
· (C1-4)알킬;
· (C1-4)알콕시;
· (C1-3)플루오로알킬;
· (C1-3)플루오로알콕시;
· 임의로 디메틸아미노로 일-치환된 (C3-6)시클로알킬 (특히 시클로프로필, 또는 1-디메틸아미노-시클로프로필);
· 할로겐;
· 시아노;
· (C1-3)알콕시-(C1-4)알킬;
· (C1-3)알콕시-(C2-4)알콕시;
· -CO-(C1-4)알콕시;
· 5-원 헤테로아릴 (특히 옥사졸릴, 특히 옥사졸-2-일);
· -(CH2) m -NR 9 R 10 (이때 m 은 정수 0 또는 1 을 나타내고; 및
ㆍ R 9 및 R 10 은 독립적으로 수소, (C1-4)알킬, (C2-3)플루오로알킬, 히드록시-(C2-4)알킬, 또는 (C1-4)알콕시-(C2-4)알킬을 나타내거나; 또는
ㆍ R 9 및 R 10 은 이들에 부착된 질소와 함께 포화 4- 내지 7-원 모노시클릭 고리 또는 포화 7- 또는 8-원 바이시클릭 가교 또는 융합 고리 시스템을 형성하며; 이때 독립적으로 상기 고리 또는 고리 시스템은 임의로 산소 고리 원자 또는 -NR 11 - 기를 함유하고, 이때 R 11 은 (C1-4)알킬을 나타내고; 및 이때 상기 고리 또는 고리 시스템은 독립적으로 하기로 임의 치환됨:
- 1 또는 2 개의 플루오린 치환기; 또는
- 1 또는 2 개의 메틸 치환기; 또는
- 고리 질소 원자에 대해 알파 위치에 있는 고리 탄소 원자에 부착된 1 개의 옥소 치환기 (따라서 상기 질소와 함께 아미드기, 또는, 고리 산소가 부가적으로 인접한 경우, 카르바메이트기, 또는, 두 번째 고리 질소가 부가적으로 인접한 경우, 우레아기를 형성함);
(특히 상기 고리는 피롤리딘-1-일, 2-옥소-피롤리딘-1-일, 2,5-디메틸-피롤리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 2,6-디메틸-모르폴린-4-일, 2-옥사-5-아자-바이시클로[2.2.1]헵트-5-일, 3,3-디플루오로-아제티딘-1-일, 3-메톡시-3-메틸-아제티딘-1-일, 4,4-디플루오로-피페리딘-1-일, 2-옥소-피페라진-1-일, 또는 1-메틸-피페라진-4-일임));
이때 특정한 경우, R 3 는 피리디닐인 헤테로아릴을 나타내고, 이러한 피리디닐은 부가적으로 해당 N-옥시드의 형태로 존재할 수 있음].
화학식 (I) 의 화합물은 하나 이상 및 가능하게는 보다 많은 입체 중심 또는 비대칭 중심, 예컨대 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유한다. 화학식 (I) 의 화합물은 따라서 입체이성질체의 혼합물 또는 입체이성질체적으로 풍부한 형태로서, 바람직하게는 순수 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 입체이성질체의 혼합물은 당업자에게 알려진 방식으로 분리될 수 있다.
용어 "풍부한" 은, 예를 들어, 거울상이성질체의 맥락에서 사용되는 경우, 각각의 다른 거울상이성질체에 대하여 특히 해당 거울상이성질체가 적어도 70:30 의 비 (준용하여: 순도), 특히 적어도 90:10 의 비 (준용하여: 순도 70% / 90%) 로 존재하는 것을 의미하는 것으로 본 발명의 맥락에서 이해된다. 바람직하게는, 상기 용어는 각각의 본질적으로 순수한 거울상이성질체를 의미한다. 용어 "본질적으로" 는, 예를 들어, "본질적으로 순수한" 과 같은 용어에서 사용되는 경우, 특히 각각의 입체이성질체 / 조성물 / 화합물 등이 각각의 순수한 입체이성질체 / 조성물 / 화합물 등의 90 이상, 특히 95 이상, 특히 99 이상의 중량% 의 양으로 이루어진 것을 의미한다고 본 발명의 맥락에서 이해된다.
몇몇 예에서는, 화학식 (I) 의 화합물은 호변이성질체 형태를 함유할 수 있다. 이러한 호변이성질체 형태는 본 발명의 범위에 포함된다.
화합물, 염, 약학적 조성물, 질환 등에 있어서 복수형이 사용되는 경우, 이는 단일 화합물, 염, 질환 등을 또한 의미하는 것으로 의도된다.
화학식 (I) 의 화합물에 대한 임의의 지칭은, 적합하고 편리하게, 또한 상기 화합물의 염 (및 특히 약학적으로 허용가능한 염) 을 지칭하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은 대상 화합물의 목적하는 생물학적 활성을 보유하고, 목적하지 않은 독물학적 효과를 최소한으로 나타내는 염을 의미한다. 상기 염은, 대상 화합물 내 염기성 및/또는 산성기의 존재에 따라, 무기 또는 유기 산 및/또는 염기 부가 염을 포함한다. 예를 들어, ["Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use.", P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, 2008; and "Pharmaceutical Salts and Co-crystals", Johan Wouters and Luc Quere (Eds.), RSC Publishing, 2012] 를 참조로 한다.
본 발명은 또한 동위원소로 라벨된, 특히 2H (듀테륨) 라벨된 화학식 (I) 의 화합물을 포함하고, 상기 화합물은 하나 이상의 원자가 각각 원자 번호는 동일하지만, 통상 자연에서 발견되는 원자 질량과는 상이한 원자 질량을 갖는 원자로 대체되는 것을 제외하고는, 화학식 (I) 의 화합물과 동일하다. 동위원소 라벨된, 특히 2H (듀테륨) 라벨된 화학식 (I) 의 화합물 및 이의 염은 본 발명의 범위에 속한다. 수소의 보다 무거운 동위원소 2H (듀테륨) 로의 치환은, 보다 큰 대사 안정성을 유도하여, 예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여 요구량을 결과로 낼 수 있거나, 또는 시토크롬 P450 효소의 저해를 감소시켜, 예를 들어, 개선된 안전성 프로파일을 결과로 낼 수 있다. 본 발명의 한 구현예에서, 화학식 (I) 의 화합물은 동위원소 라벨되지 않거나, 또는 단지 하나 이상의 듀테륨 원자로만 라벨된다. 하위-구현예에서, 화학식 (I) 의 화합물은 전혀 동위원소로 라벨되지 않는다. 동위원소 라벨된 화학식 (I) 의 화합물은, 적절한 시약 또는 출발 물질의 적합한 동위원소 변형을 이용하여 이하 기재되는 방법과 유사하게 제조될 수 있다.
본 특허 출원에서, 점선으로 도시된 결합은, 도시된 라디칼의 부착 지점을 나타낸다. 예를 들어, 하기에 도시된 라디칼은:
Figure 112016057483277-pct00003
2-플루오로-4-시클로프로필-페닐기이다.
본원에서 제공된 정의들은, 달리 명백하게 설명된 정의가 보다 넓거나 보다 좁은 정의를 제공하지 않는 한, 명세서 및 청구항 전체에 걸쳐, 구현예 1) 내지 32) 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 (I), (II), (III), (IV) 및 (IE) 의 화합물에 균일하게, 및 준용하여, 적용되는 것으로 의도된다. 용어의 정의 또는 바람직한 정의를 정의하고, 각 용어를 본원에 정의된 바와 같은 임의 또는 모든 기타 용어의 임의의 정의 또는 바람직한 정의와 독립적으로 (및 이와 조합으로) 대체할 수 있다고 여겨진다.
용어 "할로겐" 은, 플루오린, 클로린, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 플루오린 또는 클로린을 의미한다.
용어 "알킬" 은, 단독으로 또는 조합으로 사용되며, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 직선형 또는 분지형 포화 탄화수소 사슬을 의미한다. 용어 "(Cx-y)알킬" (x 및 y 는 각각 정수임) 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다. 예를 들어, (C1-4)알킬기는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 함유한다. (C1-4)알킬기의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec.-부틸 및 tert.-부틸이 있다. 바람직한 것은 메틸 및 에틸이다. 가장 바람직한 것은 메틸이다.
용어 "알콕시" 는, 단독으로 또는 조합으로 사용되며, 알킬-O- 기를 의미하고, 이때 알킬은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 직선형 또는 분지형 포화 탄화수소 사슬을 의미한다. 용어 "(Cx-Cy)알콕시" (x 및 y 는 각각 정수임) 는 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알콕시기를 의미한다. 예를 들어, (C1-C4)알콕시기는 식 (C1-4)알킬-O- 의 기를 의미하고, 이때 용어 "(C1-4)알킬" 은 상기 제시된 의미를 갖는다. (C1-4)알콕시기의 예에는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec.-부톡시 및 tert.-부톡시가 있다. 바람직한 것은 메톡시이다.
용어 "(C1-3)플루오로알킬" 은 1 내지 3 개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 의미하고, 이때 하나 이상의 (가능하게는 전체) 수소 원자는 플루오린으로 대체되어 있다. 용어 "(Cx-y)플루오로알킬" (x 및 y 는 각각 정수임) 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 플루오로알킬기를 의미한다. 예를 들어, (C1-3)플루오로알킬기는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 함유하고, 이때 1 내지 7 개의 수소 원자는 플루오린으로 대체되어 있다. (C1-3)플루오로알킬기의 대표적인 예에는, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 및 2,2,2-트리플루오로에틸이 포함된다. 바람직한 것은 (C1)플루오로알킬기, 예컨대 특히 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸이다.
용어 "(C1-3)플루오로알콕시" 는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알콕시기를 의미하고, 이때 하나 이상의 (가능하게는 전체) 수소 원자는 플루오린으로 대체되어 있다. 용어 "(Cx-y)플루오로알콕시" (x 및 y 는 각각 정수임) 는 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 플루오로알콕시기를 의미한다. 예를 들어, (C1-3)플루오로알콕시기는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 함유하고, 이때 1 내지 7 개의 수소 원자는 플루오린으로 대체되어 있다. (C1-3)플루오로알콕시기의 대표적인 예에는, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 및 2,2,2-트리플루오로에톡시가 포함된다. 바람직한 것은 (C1)플루오로알콕시기, 예컨대 트리플루오로메톡시 및 디플루오로메톡시이다.
용어 "시클로알킬" 은, 단독으로 또는 조합으로 사용되며, 3 내지 7 개의 탄소 원자를 함유하는 포화 카르보시클릭 고리를 의미한다. 용어 "(Cx-y)시클로알킬" (x 및 y 는 각각 정수임) 은, x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬기를 의미한다. 예를 들어, (C3-6)시클로알킬기는 3 내지 6 개의 탄소 원자를 함유한다. 시클로알킬기기의 예에는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실이 있다. 바람직한 것은 시클로프로필이다.
용어 "임의로 1 또는 2 개의 고리 산소 원자를 함유하는 시클로알킬" 은, 단독으로 또는 조합으로 사용되며, 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬기를 의미한다. 또한, 상기 시클로알킬의 1 또는 2 개의 고리 탄소 원자는 고리 산소 원자로 대체될 수 있다. 상기 기의 예에는, 특히 시클로알킬기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실; 뿐만 아니라 산소를 함유하는 기, 예컨대 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로-2H-피라닐, 1,3-디옥솔라닐, 및 1,3-디옥산-2-일이 있다. 바람직한 것은 시클로프로필이다.
용어 "아릴" 은, 단독으로 또는 조합으로 사용되며, 페닐 또는 나프틸, 바람직하게는 페닐을 의미한다. 상기 언급된 아릴기는 미치환되거나 명백하게 정의된 바와 같이 치환된다.
아릴을 나타내는 치환기 "R 2 " 에서, 상기 용어는 특히 페닐을 의미한다. 치환기 "R 2 " 에 사용되는 아릴기는 미치환되거나, 또는 명백하게 정의된 바와 같이 일-, 이-, 또는 삼-치환되고; 특히 일-, 이-, 또는 삼-치환된다. 치환기 "R 2 " 에 사용되는 상기 아릴기의 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬; (C1-4)알콕시; (C3-6)시클로알킬; (C1-3)플루오로알킬; (C1-3)플루오로알콕시; 할로겐; 시아노; -(CH2) n -NR 21 R 22 (이때 n, R 21 및 R 22 는 명백하게 정의된 바와 같음); -NR 25 -CO-R 26 (이때 R 25 및 R 26 는 명백하게 정의된 바와 같음); 카르복시; -CO-NR 23 R 24 (이때 R 23 및 R 24 는 독립적으로 수소 또는 (C1-4)알킬을 나타냄); -CO-(C1-4)알콕시; 히드록시-(C1-4)알킬; (C1-3)알콕시-(C1-4)알킬; (C1-3)알콕시-(C2-4)알콕시; 페닐; 5-원 헤테로아릴 (특히 테트라졸릴); 또는 3-메톡시-옥세탄-3-일; 또는, 상기에 열거된 것 이외에: 히드록시-(C2-4)알콕시, 또는 1 또는 2 개의 고리 산소 원자를 함유하는 (C3-6)시클로알킬으로부터 선택된다. 특히, 페닐을 나타내는 R 2 기의 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬; (C1-4)알콕시; (C3-6)시클로알킬; (C1-3)플루오로알킬; (C1-3)플루오로알콕시; 또는 할로겐; 특히 메틸, 메톡시, 시클로프로필, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 플루오로, 클로로, 시아노, 히드록시메틸, 메톡시메틸, 메톡시카르보닐, 2-히드록시에톡시, 2-히드록시프로판-2-일, 2-메톡시-에톡시, 및 2-메톡시프로판-2-일; 특히 메틸, 메톡시, 시클로프로필, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 플루오로, 및 클로로로부터 선택된다. "R 2 " 에 사용되는 상기 아릴기의 특정 예는 하기 구현예 13) 에서 열거된다.
아릴을 나타내는 치환기 "R 3 " 에서, 상기 용어는 특히 페닐을 의미한다. 치환기 "R 3 " 에 사용되는 아릴기는 미치환되거나, 또는 명백하게 정의된 바와 같이 일-, 이-, 삼-, 또는 사-치환되고; 특히 일-, 이-, 또는 삼-치환되고; 특히 이-치환된다 (이때 한 치환기는 분자의 나머지 기의 부착 지점에 대해 파라 위치에 부착됨). "R 3 " 에 사용되는 상기 아릴기의 특정 예는 하기 구현예 16) 에서 열거된다.
용어 "헤테로아릴" 은, 단독으로 또는 조합으로 사용되며, 각각 독립적으로 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는, 1 내지 최대 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 고리를 의미한다. 상기 헤테로아릴기의 예에는 5-원 헤테로아릴기, 예컨대 푸라닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴; 6-원 헤테로아릴기, 예컨대 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐; 및 8- 내지 10-원 바이시클릭 헤테로아릴기, 예컨대 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 티에노피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프티리디닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 피롤로피리디닐, 피라졸로피리디닐, 피라졸로피리미디닐, 피롤로피라지닐, 이미다조피리디닐, 이미다조피리다지닐, 및 이미다조티아졸릴이 있다. 상기 언급된 헤테로아릴기는 미치환되거나 명백하게 정의된 바와 같이 치환된다.
"R 2 " 가 "헤테로아릴" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의된 바와 같이 헤테로아릴기, 특히 5- 또는 6-원 헤테로아릴기를 의미한다. 한 구현예에서, 상기 용어는 특히 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티에노[2,3-b]피리디닐, 및 벤조티아졸릴을 의미한다. 치환기 "R 2 " 에 사용되는 상기 언급된 헤테로아릴기는 미치환되거나, 또는 명백하게 정의된 바와 같이 치환된다. 특히, 상기 언급된 헤테로아릴기는 일-, 또는 이-치환되고, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬; (C1-4)알콕시; (C3-6)시클로알킬; (C1-3)플루오로알킬; (C1-3)플루오로알콕시; 할로겐; 시아노; -(CH2) n -NR 21 R 22 (이때 n, R 21 및 R 22 는 명백하게 정의된 바와 같음); -NR 25 -CO-R 26 (이때 R 25 및 R 26 는 명백하게 정의된 바와 같음); 카르복시; -CO-NR 23 R 24 (이때 R 23 및 R 24 는 독립적으로 수소 또는 (C1-4)알킬을 나타냄); -CO-(C1-4)알콕시; 히드록시-(C1-4)알킬; (C1-3)알콕시-(C1-4)알킬; (C1-3)알콕시-(C2-4)알콕시; 페닐; 5-원 헤테로아릴 (특히 테트라졸릴); 또는 3-메톡시-옥세탄-3-일; 또는, 상기에 열거된 것 이외에: 히드록시-(C2-4)알콕시, 또는 1 또는 2 개의 고리 산소 원자를 함유하는 (C3-6)시클로알킬으로부터 선택된다. 특히, 헤테로아릴을 나타내는 R 2 기의 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬; (C1-4)알콕시; (C3-6)시클로알킬; (C1-3)플루오로알킬; (C1-3)플루오로알콕시; 할로겐; 특히 메틸, 메톡시, 시클로프로필, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 플루오로, 및 클로로로부터 선택된다. 치환기 "R 2 " 에 사용되는 헤테로아릴기의 특정 예는 하기 구현예 13) 에서 열거된다.
"R 3 " 가 "헤테로아릴" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의된 바와 같이 헤테로아릴기, 특히 5- 또는 6-원 헤테로아릴기 (특히 1 또는 2 개의 질소 원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴기) 를 의미한다. 예에는, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피리디닐, 피리미디닐이 있다. 한 구현예에서, 용어는 특히 피리디닐 또는 피리미디닐, 특히 위치 3 에서 분자의 나머지에 부착된 피리디닐 또는 위치 5 에서 분자의 나머지에 부착된 피리미디닐을 의미한다. 치환기 "R 3 " 에 사용되는 상기 언급된 헤테로아릴기는 미치환되거나, 또는 명백하게 정의된 바와 같이 일-, 이-, 삼- 또는 사-치환된다 (특히 일-, 이-, 또는 삼-치환됨; 특히 이-치환됨, 이때, 6-원 헤테로아릴의 경우, 한 치환기는 분자의 나머지에의 부착 지점에 대해 파라 위치에 부착됨); 이때 피리디닐기는 부가적으로 해당 N-옥시드의 형태로 존재할 수 있다. 치환기 "R 3 " 에 사용되는 헤테로아릴기의 특정 예는 하기 구현예 16) 에서 열거된다.
용어 "시아노" 는 -CN 기를 의미한다.
R 2 기의 치환기로 사용되는 "-(CH2) n -NR 21 R 22 " 기의 예에는 아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 및 디메틸아미노-메틸, 뿐만 아니라 3,3-디플루오로-아제티딘-1-일 및 모르폴린-4-일이 있다.
R 2 기의 치환기로 사용되는 "-CO-NR 23 R 24 " 기의 예에는 카르바모일, 메틸-카르바모일, 디메틸-카르바모일 및 디에틸-카르바모일이 있다.
R 2 기의 치환기로 사용되는 "-NR 25 -CO-NR 27 R 28 " 기의 예에는 3-에틸우레이도가 있다.
R 2 기의 치환기로 사용되는 "히드록시-(C1-4)알킬" 기의 예에는 히드록시메틸, 및 2-히드록시프로판-2-일이 있다.
R 2 기의 치환기로 사용되는 "(C1-3)알콕시-(C1-4)알킬" 기의 예에는 메톡시메틸, 및 2-메톡시프로판-2-일이 있다.
R 2 기의 치환기로 사용되는 "히드록시-(C2-4)알콕시" 기의 예에는 2-히드록시-에톡시가 있다.
R 2 기의 치환기로 사용되는 "(C1-3)알콕시-(C2-4)알콕시" 기의 예에는 2-메톡시-에톡시가 있다.
R 2 기의 치환기로 사용되는 "-CO-(C1-4)알콕시" 기의 예에는 메톡시-카르보닐이 있다.
R 3 기의 치환기, 치환기 R 3a 로 각각 사용되는, 치환기 "-(CH2) m -NR 9 R 10 (이때 R 9 및 R 10 은 독립적으로 수소, (C1-4)알킬, (C2-3)플루오로알킬, 히드록시-(C2-4)알킬, (C1-4)알콕시-(C2-4)알킬을 나타냄)" 의 예에는 메틸아미노, 디메틸아미노, (2-히드록시-에틸)-메틸아미노, (2-메톡시-에틸)-메틸아미노 및 메틸-(2,2,2-트리플루오로에틸)-아미노가 있다.
R 3 기의 치환기, 치환기 R 3a 로 각각 사용되는, 치환기 "-(CH2) m -NR 9 R 10 (이때 R 9 및 R 10 은 이들에 부착된 질소와 함께 포화 4- 내지 7-원 모노시클릭 고리 또는 포화 7- 또는 8-원 바이시클릭 가교 또는 융합 고리 시스템을 형성함)" 의 -NR 9 R 10 고리 또는 고리 시스템의 예에는 피롤리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 2-옥사-5-아자-바이시클로[2.2.1]헵트-5-일, 아제티딘-1-일, 피페리딘-1-일, 및 피페라진-1-일이 있고; 이때 상기 기는 미치환되거나, 또는 명백하게 정의된 바와 같이 치환된다. 상기 -(CH2) m -NR 9 R 10 기의 특정 예에는 피롤리딘-1-일, 2-옥소-피롤리딘-1-일, 2,5-디메틸-피롤리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 모르폴린-4-일-메틸, 2,6-디메틸-모르폴린-4-일, 2-옥사-5-아자-바이시클로[2.2.1]헵트-5-일, 3,3-디플루오로-아제티딘-1-일, 3-메톡시-3-메틸-아제티딘-1-일, 4,4-디플루오로-피페리딘-1-일, 2-옥소-피페라진-1-일, 또는 1-메틸-피페라진-4-일이 있다.
R 3 기의 치환기, 치환기 R 3a 로 각각 사용되는, "-NR 4 -SO2-Y-R 5 기 (이때 R 4 및 R 5 는 이들에 부착된 질소 및 -SO2-Y- 기와 함께 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성함)" 에서, R 4 및 R 5 에 의해 형성된 고리 단편은 카르보시클릭이고, 추가 헤테로원자 (고리의 일부인 -N-SO2-Y- 단편 이외의) 를 함유하지 않는 것으로 이해된다. "-NR 43 -SO2-R 53 " 및 "-NR 44 -SO2-NR Y4 -R 54 " 기에서도 준용하여 동일하게 적용된다. "-NR 4 -SO2-Y-R 5 " 기의 예에는 메틸술폰아미도, N-메틸-메틸술폰아미도, 시클로프로필술폰아미도, 및 1,1-디옥소-이소티아졸리딘-2-일; 뿐만 아니라 (N,N-디메틸술파모일)-아미노가 있다.
R 3 기의 치환기, 치환기 R 3a 로 각각 사용되는, "-CO-NR 6 R 7 " 기의 예에는 카르바모일, 메틸-카르바모일, 디메틸-카르바모일, 에틸-(메틸)-카르바모일, 디에틸-카르바모일, 시클로프로필-카르바모일, 시클로프로필-(메틸)-카르바모일, 및 이소프로필-(메틸)-카르바모일이 있다.
R 3 기의 치환기, 치환기 R 3a 로 각각 사용되는, "-SO2-R 8 " 기의 예에는 술파모일, 메틸술포닐, N-메틸술파모일, 및 N,N-디메틸술파모일이 있다.
단어 "내지" 가 수치 범위를 기재하는데 사용되는 경우, 지시된 범위의 양 끝점이 범위에 명확하게 포함된다고 이해된다. 예를 들어: 온도 범위가 40 ℃ 내지 80℃ 로 기재되는 경우, 양 끝점 40 ℃ 및 80 ℃ 가 이 범위 내에 포함된다는 것을 의미하고; 또는 변수가 1 내지 4 의 정수로서 정의되는 경우, 이는 변수가 정수 1, 2, 3, 또는 4 인 것을 의미한다.
온도에 관하여 사용되지 않는 한, 수치 "X" 의 앞에 위치한 용어 "약" 은 본 출원에서, (X - X 의 10%) 내지 (X + X 의 10%) 범위의 간격, 및 바람직하게는 (X - X 의 5%) 내지 (X + X 의 5%) 범위의 간격을 의미한다. 온도의 특정한 경우, 온도 "Y" 앞에 위치한 용어 "약" 은 본 출원에서, 온도 (Y - 10℃) 내지 (Y + 10℃) 범위의 간격, 및 바람직하게는 (Y - 5℃) 내지 (Y + 5℃) 범위의 간격을 의미한다. 또한, 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "실온" 은 약 25℃ 의 온도를 의미한다.
본 발명의 추가 구현예가 이하에 제시된다.
2) 본 발명의 제 2 측면은, 구현예 1) 에 있어서, 치환기 R2 를 갖는 탄소 원자의 절대 배치가 하기 화학식 (IE) 에 나타난 것과 같은 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112016057483277-pct00004
.
3) 추가 구현예는, 구현예 1) 또는 2) 에 있어서, R 1a 및 R 1b 가 모두 수소를 나타내는 화합물에 관한 것이다.
4) 추가 구현예는, 구현예 1) 내지 3) 중 어느 하나에 있어서, X 가 N 을 나타내는 화합물에 관한 것이다.
5) 추가 구현예는, 구현예 4) 에 있어서, R 이 (C1-4)알킬 (특히 메틸), (C3-6)시클로알킬 (특히 시클로프로필), 또는 (C1-3)트리플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 또는 플루오로메틸) 을 나타내는 화합물에 관한 것이다.
6) 추가 구현예는, 구현예 4) 에 있어서, R 이 (C1-4)알킬 (특히 메틸) 을 나타내거나, 또는 R 이 (C1-3)트리플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 또는 플루오로메틸) 을 나타내는 화합물에 관한 것이다.
7) 추가 구현예는, 구현예 1) 내지 3) 중 어느 하나에 있어서, X 가 CH 를 나타내고, 하위-구현예에서, R 이 특히 수소를 나타내는 화합물에 관한 것이다.
8) 추가 구현예는, 구현예 1) 내지 7) 중 어느 하나에 있어서, R 2 가 아릴 (특히 페닐), 또는 헤테로아릴 (특히 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 특히 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티에노[2,3-b]피리디닐, 벤조티아졸릴) 을 나타내며 이때 상기 아릴 또는 헤테로아릴이 독립적으로 미치환되거나, 또는 일-, 이-, 또는 삼-치환되고, 이때 치환기가 독립적으로 하기로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다:
· (C1-4)알킬;
· (C1-4)알콕시;
· 임의로 1 또는 2 개의 고리 산소 원자를 함유하는 (C3-6)시클로알킬;
· (C1-3)플루오로알킬;
· (C1-3)플루오로알콕시;
· 할로겐;
· -(CH2)NR 21 R 22 (이때
ㆍ n 은 정수 0 또는 1 을 나타내고; R 21 및 R 22 는 독립적으로 수소 또는 (C1-3)알킬을 나타내거나; 또는
ㆍ n 은 정수 0 을 나타내고; R 21 및 R 22 는 이들에 부착된 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 포화 고리를 형성하며, 이때 상기 고리는 임의로 1 개의 고리 산소 원자를 함유하고, 및 상기 고리는 임의로 1 또는 2 개의 플루오린 치환기로 치환됨 (특히 상기 고리는 3,3-디플루오로-아제티딘-1-일 또는 모르폴린-4-일임));
· 카르복시;
· -CO-NR 23 R 24 (이때 R 23 및 R 24 는 독립적으로 수소 또는 (C1-4)알킬을 나타냄);
· -CO-(C1-4)알콕시;
· -NR 25 -CO-R 26 (이때 R 25 는 수소 또는 (C1-4)알킬을 나타내고; 및 R 26 는 (C1-4)알킬 또는 -NR 27 R 28 기를 나타내고, 이때 R 27 및 R 28 은 독립적으로 수소 또는 (C1-4)알킬을 나타냄);
· 히드록시-(C1-4)알킬;
· 히드록시-(C2-4)알콕시;
· 페닐;
· 테트라졸릴; 또는
· 3-메톡시-옥세탄-3-일.
9) 추가 구현예는, 구현예 1) 내지 7) 중 어느 하나에 있어서, R 2 가 페닐, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 (특히 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴) 을 나타내고, 이때 상기 페닐 또는 헤테로아릴이 독립적으로 일-, 이-, 또는 삼-치환되고, 이때 치환기가 독립적으로 하기로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다:
· (C1-4)알킬;
· (C1-4)알콕시;
· (C3-6)시클로알킬;
· (C1-3)플루오로알킬;
· (C1-3)플루오로알콕시;
· 할로겐;
· -(CH2) n -NR 21 R 22 (이때
ㆍ n 은 정수 0 또는 1 을 나타내고; R 21 및 R 22 는 독립적으로 수소 또는 (C1-3)알킬을 나타내거나; 또는
ㆍ n 은 정수 0 을 나타내고; R 21 및 R 22 는 이들에 부착된 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 포화 고리를 형성하며, 이때 상기 고리는 임의로 1 개의 고리 산소 원자를 함유하고, 및 상기 고리는 임의로 1 또는 2 개의 플루오린 치환기로 치환됨 (특히 상기 고리는 3,3-디플루오로-아제티딘-1-일 또는 모르폴린-4-일임));
· 카르복시;
· -CO-NR 23 R 24 (이때 R 23 및 R 24 는 독립적으로 수소 또는 (C1-4)알킬을 나타냄);
· -CO-(C1-4)알콕시;
· 히드록시-(C1-4)알킬; 또는
· 페닐.
10) 추가 구현예는, 구현예 1) 내지 7) 중 어느 하나에 있어서, R 2 가 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 또는 옥사디아졸릴기를 나타내며 이때 상기 기가 독립적으로 일-, 이-, 또는 삼-치환되고, 이때 치환기가 독립적으로 하기로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다:
· (C1-4)알킬;
· (C1-4)알콕시;
· (C3-6)시클로알킬;
· (C1-3)플루오로알킬;
· (C1-3)플루오로알콕시;
· 할로겐;
· -NR 21 R 22 (이때 R 21 및 R 22 는 독립적으로 (C1-4)알킬을 나타냄);
· -CO-NR 23 R 24 (이때 R 23 및 R 24 는 독립적으로 수소 또는 (C1-4)알킬을 나타냄);
· -CO-(C1-4)알콕시; 또는
· 페닐.
11) 추가 구현예는, 구현예 1) 내지 7) 중 어느 하나에 있어서,
R 2 가 페닐을 나타내고, 이때 상기 페닐은 일-, 이-, 또는 삼-치환되고, 이때 치환기는 독립적으로 하기로부터 선택되거나:
· (C1-4)알킬;
· (C1-4)알콕시;
· (C3-6)시클로알킬;
· (C1-3)플루오로알킬;
· (C1-3)플루오로알콕시; 또는
· 할로겐;
또는 R 2 가 5- 또는 6-원 헤테로아릴 (특히 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 또는 옥사디아졸릴; 특히 피리디닐 또는 티아졸릴) 을 나타내고, 이때 상기 헤테로아릴은 일-, 또는 이-치환되고, 이때 치환기는 독립적으로 하기로부터 선택되거나:
· (C1-4)알킬;
· (C1-4)알콕시;
· (C3-6)시클로알킬;
· (C1-3)플루오로알킬;
· (C1-3)플루오로알콕시;
· 할로겐;
· -(CH2) n -NR 21 R 22 (이때
ㆍ n 은 정수 0 또는 1 을 나타내고; R 21 및 R 22 는 독립적으로 수소 또는 (C1-3)알킬을 나타내거나; 또는
ㆍ n 은 정수 0 을 나타내고; R 21 및 R 22 는 이들에 부착된 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 포화 고리를 형성하며, 이때 상기 고리는 임의로 1 개의 고리 산소 원자를 함유하고, 및 상기 고리는 임의로 1 또는 2 개의 플루오린 치환기로 치환됨 (특히 상기 고리는 3,3-디플루오로-아제티딘-1-일 또는 모르폴린-4-일임));
· 카르복시;
· -CO-NR 23 R 24 (이때 R 23 및 R 24 는 독립적으로 수소 또는 (C1-4)알킬을 나타냄);
· -CO-(C1-4)알콕시;
· -NR 25 -CO-R 26 (이때 R 25 는 수소 또는 (C1-4)알킬을 나타내고; 및 R 26 는 (C1-4)알킬 또는 -NR 27 R 28 기를 나타내고, 이때 R 27 및 R 28 은 독립적으로 수소 또는 (C1-4)알킬을 나타냄);
· 히드록시-(C1-4)알킬;
· 페닐;
· 테트라졸릴; 또는
· 3-메톡시-옥세탄-3-일;
또는 R 2 가 미치환된 8- 내지 10-원 헤테로아릴 (특히 티에노[2,3-b]피리디닐 또는 벤조티아졸릴) 을 나타내는 화합물에 관한 것이다.
12) 추가 구현예는, 구현예 1) 내지 7) 중 어느 하나에 있어서,
R 2 가 페닐을 나타내고, 이때 상기 페닐은 일-, 이-, 또는 삼-치환되고, 이때 치환기는 독립적으로 하기로부터 선택되거나:
· (C1-4)알킬 (특히 메틸);
· (C3-6)시클로알킬 (특히 시클로프로필);
· (C1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸); 또는
· 할로겐 (특히 클로로 또는 플루오로);
또는 R 2 가 5- 또는 6-원 헤테로아릴 (특히 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 또는 옥사디아졸릴; 특히 피리디닐 또는 티아졸릴) 을 나타내며 이때 상기 헤테로아릴이 일-, 또는 이-치환되고, 이때 치환기가 독립적으로 하기로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다:
· (C1-4)알킬 (특히 메틸);
· (C3-6)시클로알킬 (특히 시클로프로필);
· (C1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸); 또는
· 할로겐 (특히 클로로 또는 플루오로).
13) 추가 구현예는, 구현예 1) 내지 7) 중 어느 하나에 있어서,
· R 2 가 2-플루오로-4-메틸-페닐, 3-클로로-2-플루오로-페닐, 4-클로로-2-플루오로-페닐, 2,3-디플루오로-페닐, 2,4-디플루오로-페닐, 2,5-디플루오로-페닐, 2,3-디플루오로-4-메틸-페닐, 2,5-디플루오로-4-메틸-페닐, 2-플루오로-4-메톡시-페닐, 2-플루오로-4-디플루오로메틸-페닐, 2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐, 2-플루오로-4-디플루오로메톡시-페닐, 3,4-디메톡시-페닐, 또는 4-시클로프로필-2-플루오로-페닐을 나타내거나;
· 또는 R 2 가 3-플루오로-티오펜-2-일, 4-히드록시메틸-티오펜-2-일, 5-히드록시메틸-티오펜-3-일, 4-카르복시-티오펜-2-일, 5-카르복시-티오펜-3-일, 4-(메톡시-카르보닐)-티오펜-2-일, (1-히드록시-1-메틸-에틸)-티오펜-2-일, 4-(디메틸아미노메틸)-티오펜-2-일, 5-(디메틸아미노메틸)-티오펜-2-일, 2-(디메틸아미노메틸)-티오펜-4-일, 5-아세트아미도-티오펜-2-일, 4-(디메틸-카르바모일)-티오펜-2-일, 3-플루오로-5-(메틸-카르바모일)-티오펜-2-일, 3-플루오로-5-(디메틸-카르바모일)-티오펜-2-일, 3-플루오로-5-(디에틸-카르바모일)-티오펜-2-일, 4-(2H-테트라졸-5-일)-티오펜-2-일, 3-플루오로-5-(2H-테트라졸-5-일)-티오펜-2-일, 4-(3-메톡시-옥세탄-3-일)-티오펜-2-일, 티아졸-5-일, 4-메틸-티아졸-5-일, 2-메틸-티아졸-5-일, 2,4-디메틸-티아졸-5-일, 2-에틸-4-메틸-티아졸-5-일, 2-이소프로필-4-메틸-티아졸-5-일, 4-메틸-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일, 2-아미노-5-플루오로-티아졸-4-일, 2-디메틸아미노-티아졸-5-일, 4-(디메틸아미노메틸)-티아졸-2-일, 4-(카르바모일)-티아졸-2-일, 4-(메틸-카르바모일)-티아졸-2-일, 4-(디메틸-카르바모일)-티아졸-2-일, 5-(디메틸-카르바모일)-티아졸-2-일, 2-(디메틸-카르바모일)-티아졸-5-일, 4-카르복시-티아졸-2-일, 5-(메톡시-카르보닐)-티아졸-2-일, 4-(에톡시-카르보닐)-티아졸-2-일, 2-(에톡시-카르보닐)-티아졸-5-일, 2-(3,3-디플루오로-아제티딘-1-일)-티아졸-5-일, 2-(모르폴린-4-일)-티아졸-5-일, 2-페닐-티아졸-5-일, 5-(3-메톡시-옥세탄-3-일)-티아졸-2-일, 2-(3-에틸우레이도))-티아졸-4-일, 5-(메톡시-카르보닐)-푸란-2-일, 5-(메틸-카르바모일)-푸란-2-일, 5-(디메틸-카르바모일)-푸란-2-일, 3,5-디메틸-이소옥사졸-4-일, 3-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-5-일, 2,4-디메틸-옥사졸-5-일, 2,5-디메틸-옥사졸-4-일, 4-(디메틸-카르바모일)-옥사졸-2-일, 4-(에톡시-카르보닐)-옥사졸-2-일, 2-페닐-옥사졸-4-일, 1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일, 1,4-디메틸-3-(에틸아미노)-1H-피라졸-5-일, 1-페닐-1H-피라졸-4-일, 2-플루오로-피리딘-3-일, 3-플루오로-피리딘-2-일, 5-플루오로-3-메틸-피리딘-2-일, 3-플루오로-5-메틸-피리딘-2-일, 5-클로로-3-플루오로-피리딘-2-일, 6-클로로-2-플루오로-피리딘-3-일, 5-시클로프로필-3-플루오로-피리딘-2-일, 2-메틸-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일, 6-디플루오로메톡시-4-메틸-피리딘-3-일, 2-시클로프로필-피리미딘-5-일, 2-시클로프로필-4-메틸-피리미딘-5-일, 벤조티아졸-2-일, 또는 티에노[2,3-b]피리딘-2-일을 나타내거나;
· 또는 R 2 가 4-시아노-2-플루오로-페닐, 2-플루오로-4-트리플루오로메톡시-페닐, 4-메톡시카르보닐-2-플루오로-페닐, 4-메톡시메틸-2-플루오로-페닐, 4-(2-히드록시-에톡시)-2-플루오로-페닐, 4-(2-메톡시-에톡시)-2-플루오로-페닐, 4-[(2-메톡시-프로판-2-일)-옥시]-2-플루오로-페닐, 4-[(2-히드록시-프로판-2-일)-옥시]-2-플루오로-페닐, 또는 5-(1,3-디옥솔란-2-일)티오펜-3-일을 나타내는 화합물에 관한 것이다.
14) 추가 구현예는, 구현예 1) 내지 13) 중 어느 하나에 있어서, R 3 가 페닐, 또는 피리디닐, 또는 피리미디닐을 나타내며 이때 상기 페닐 또는 피리디닐 또는 피리미디닐이 독립적으로 일-, 이-, 또는 삼-치환되고 (특히 일- 또는 이-치환됨), 이때 치환기가 독립적으로 하기로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다:
· -NR 4 -SO2-Y-R 5 (이때
ㆍ R 4 는 수소 또는 (C1-3)알킬을 나타내고; Y 는 직접 결합을 나타내고; 및 R 5 는 (C1-4)알킬 (특히 메틸), 또는 (C3-6)시클로알킬 (특히 시클로프로필) 을 나타내거나; 또는
ㆍ R 4 는 수소 또는 (C1-3)알킬을 나타내고; Y 는 -NR Y - 를 나타내고, 이때 R Y 는 수소 또는 (C1-3)알킬을 나타내고; 및 R 5 는 (C1-4)알킬을 나타내거나 (특히 R 4 는 수소를 나타내고, Y 는 -NH- 또는 -N(CH3)- 를 나타내고 및 R 5 는 (C1-4)알킬을 나타냄); 또는
ㆍ R 4 및 R 5 는 이들에 부착된 질소 및 -SO2-Y- 기와 함께 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성하며, 이때 Y 는 직접 결합 또는 -NR Y - 를 나타내고, 이때 R Y 는 (C1-3)알킬을 나타냄 (특히 상기 고리는 1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일임));
· -CO-NR 6 R 7 (이때 R 6 및 R 7 은 독립적으로 수소, (C1-4)알킬, 또는
(C3-6)시클로알킬을 나타냄 [특히 R 6 및 R 7 중 하나는 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내고, R 6 및 R 7 의 다른 하나는 (C1-4)알킬 (특히 메틸 또는 에틸), 또는 (C3-6)시클로알킬 (특히 시클로프로필) 을 나타냄]);
· -SO2-R 8 (이때 R 8 은 (C1-5)알킬, -(C2-4)알킬렌-CO-(C1-3)알콕시 또는 -NR 81 R 82 를 나타내고, 이때 R 81 및 R 82 는 독립적으로 수소 또는 (C1-4)알킬을 나타냄);
· (C1-4)알킬;
· (C1-3)플루오로알킬;
· 임의로 디메틸아미노 (특히 시클로프로필, 또는 1-디메틸아미노-시클로프로필) 로 일-치환된 (C3-6)시클로알킬;
· 할로겐;
· 시아노;
· -CO-(C1-4)알콕시;
· 5-원 헤테로아릴 (특히 옥사졸릴, 특히 옥사졸-2-일);
· -(CH2) m -NR 9 R 10 (이때 m 은 정수 0 또는 1 을 나타내고; 및
ㆍ R 9 및 R 10 은 독립적으로 수소, (C1-4)알킬, (C2-3)플루오로알킬, 히드록시-(C2-4)알킬, 또는 (C1-4)알콕시-(C2-4)알킬을 나타내거나; 또는
ㆍ R 9 및 R 10 은 이들에 부착된 질소와 함께 포화 4- 내지 7-원 모노시클릭 고리 또는 포화 7- 또는 8-원 바이시클릭 가교 또는 융합 고리 시스템을 형성하며; 이때 독립적으로 상기 고리 또는 고리 시스템은 임의로 산소 고리 원자 또는 -NR 11 - 기를 함유하고, 이때 R 11 은 (C1-4)알킬을 나타내고; 및 이때 상기 고리 또는 고리 시스템은 독립적으로 하기로 임의 치환됨:
- 1 또는 2 개의 플루오린 치환기; 또는
- 1 또는 2 개의 메틸 치환기; 또는
- 고리 질소 원자에 대해 알파 위치에 있는 고리 탄소 원자에 부착된 1 개의 옥소 치환기 (따라서 상기 질소와 함께 아미드기, 또는, 고리 산소가 부가적으로 인접한 경우, 카르바메이트기, 또는, 두 번째 고리 질소가 부가적으로 인접한 경우, 우레아기를 형성함);
(특히 상기 고리는 피롤리딘-1-일, 2-옥소-피롤리딘-1-일, 2,5-디메틸-피롤리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 2,6-디메틸-모르폴린-4-일, 2-옥사-5-아자-바이시클로[2.2.1]헵트-5-일, 3,3-디플루오로-아제티딘-1-일, 3-메톡시-3-메틸-아제티딘-1-일, 4,4-디플루오로-피페리딘-1-일, 2-옥소-피페라진-1-일, 또는 1-메틸-피페라진-4-일임)).
15) 추가 구현예는, 구현예 1) 내지 13) 중 어느 하나에 있어서, R 3 가 페닐, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 (특히 피리디닐 또는 피리미디닐) 을 나타내며 이때 상기 아릴 또는 헤테로아릴이 독립적으로 일-, 이-, 또는 삼-치환되고 (특히 일- 또는 이-치환됨), 이때 치환기가 독립적으로 하기로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다:
· -NR 4 -SO2-Y-R 5 (이때
ㆍ R 4 는 수소 또는 (C1-3)알킬을 나타내고; Y 는 직접 결합을 나타내고; 및 R 5 는 (C1-4)알킬 (특히 메틸), 또는 (C3-6)시클로알킬 (특히 시클로프로필) 을 나타내거나; 또는
ㆍ R 4 는 수소 또는 (C1-3)알킬을 나타내고; Y 는 -NR Y - 를 나타내며, 이때 R Y 는 수소 또는 (C1-3)알킬을 나타내고; 및 R 5 는 (C1-4)알킬을 나타내거나 (특히 R 4 는 수소를 나타내고, Y 는 -NH- 또는 -N(CH3)- 를 나타내고 및 R 5 는 (C1-4)알킬을 나타냄); 또는
ㆍ R 4 및 R 5 는 이들에 부착된 질소 및 -SO2-Y- 기와 함께 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성하며, 이때 Y 는 직접 결합 또는 -NR Y - 를 나타내고, 이때 R Y 는 (C1-3)알킬을 나타냄 (특히 상기 고리는 1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일임);
· -CO-NR 6 R 7 (이때 R 6 및 R 7 은 독립적으로 수소, (C1-4)알킬 또는 (C3-6)시클로알킬을 나타냄 [특히 R 6 및 R 7 중 하나는 수소 또는 메틸을 나타내고, R 6 및 R 7 의 다른 하나는 (C1-4)알킬 (특히 메틸), 또는 (C3-6)시클로알킬 (특히 시클로프로필) 을 나타냄]);
· -SO2-R 8 (이때 R 8 은 (C1-5)알킬, -(C2-4)알킬렌-CO-(C1-3)알콕시, 또는 -NR 81 R 82 를 나타내고, 이때 R 81 및 R 82 는 독립적으로 수소 또는 (C1-4)알킬을 나타냄);
· -(CH2) m -NR 9 R 10 (이때 m 은 정수 0 또는 1 을 나타내고; 및
ㆍ R 9 및 R 10 은 독립적으로 수소, (C1-4)알킬, (C2-3)플루오로알킬, 히드록시-(C2-4)알킬, 또는 (C1-4)알콕시-(C2-4)알킬을 나타내거나; 또는
ㆍ R 9 및 R 10 은 이들에 부착된 질소와 함께 포화 4- 내지 7-원 모노시클릭 고리 또는 포화 7- 또는 8-원 바이시클릭 가교 또는 융합 고리 시스템을 형성하며; 이때 독립적으로 상기 고리 또는 고리 시스템은 임의로 산소 고리 원자 또는 -NR 11 - 기를 함유하고, 이때 R 11 은 (C1-4)알킬을 나타내고; 및 이때 상기 고리 또는 고리 시스템은 독립적으로 하기로 임의 치환된다:
- 1 또는 2 개의 플루오린 치환기; 또는
- 1 또는 2 개의 메틸 치환기; 또는
- 고리 질소 원자에 대해 알파 위치에 있는 고리 탄소 원자에 부착된 1 개의 옥소 치환기 (따라서 상기 질소와 함께 아미드기, 또는, 고리 산소가 부가적으로 인접한 경우, 카르바메이트기, 또는, 두 번째 고리 질소가 부가적으로 인접한 경우, 우레아기를 형성함);
(특히 상기 고리는 피롤리딘-1-일, 2-옥소-피롤리딘-1-일, 2,5-디메틸-피롤리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 2,6-디메틸-모르폴린-4-일, 2-옥사-5-아자-바이시클로[2.2.1]헵트-5-일, 3,3-디플루오로-아제티딘-1-일, 3-메톡시-3-메틸-아제티딘-1-일, 4,4-디플루오로-피페리딘-1-일, 2-옥소-피페라진-1-일, 또는 1-메틸-피페라진-4-일임));
· (C1-4)알킬;
· (C1-3)플루오로알킬;
· 임의로 디메틸아미노로 일-치환된 (C3-6)시클로알킬 (특히 시클로프로필, 또는 1-디메틸아미노-시클로프로필);
· (C1-3)플루오로알킬;
· 할로겐;
· -CO-(C1-4)알콕시; 또는
· 5-원 헤테로아릴 (특히 옥사졸릴, 특히 옥사졸-2-일).
16) 추가 구현예는, 구현예 1) 내지 13) 중 어느 하나에 있어서,
· R 3 가 나프탈렌-2-일, 2-클로로-5-메틸-페닐, 2-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐, 2-메틸-페닐, 2-트리플루오로메틸-페닐, 4-메틸-페닐, 2,4-디클로로페닐, 4-클로로-2-메틸-페닐, 4-클로로-2-에틸-페닐, 2-클로로-4-플루오로-페닐, 2,4-디플루오로페닐, 4-플루오로-2-메틸-페닐, 2-에틸-4-플루오로-페닐, 2-클로로-4-시아노-페닐, 2-클로로-4-시클로프로필-페닐, 2-클로로-4-(카르바모일)-페닐, 2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐, 2-메틸-4-(술파모일)-페닐, 2-클로로-4-(메틸술폰아미도)-페닐, 2-클로로-4-(시클로프로필술폰아미도)-페닐, 2-클로로-4-(3,3-디플루오로-아제티딘-1-일)-페닐, 2-클로로-4-(모르폴린-4-일)-페닐, 또는 2-클로로-4-(모르폴린-4-일-메틸)-페닐을 나타내거나; 또는
· R 3 가 2-클로로-6-(카르바모일)-피리딘-3-일, 2-클로로-6-(메틸-카르바모일)-피리딘-3-일, 2-클로로-6-(디메틸-카르바모일)-피리딘-3-일, 2-클로로-6-(디에틸-카르바모일)-피리딘-3-일, 2-클로로-6-(시클로프로필-(메틸)-카르바모일)-피리딘-3-일, 6-(시클로프로필-카르바모일)-2-에틸-피리딘-3-일, 2-클로로-6-(메틸술폰아미도)-피리딘-3-일, 2-클로로-6-(N-메틸-메틸술폰아미도)-피리딘-3-일, 2-클로로-6-(1,1-디옥소-이소티아졸리딘-2-일)-피리딘-3-일, 2-클로로-6-(시클로프로필술폰아미도)-피리딘-3-일, 2-클로로-6-((N-메틸술파모일)아미노)-피리딘-3-일, 2-클로로-6-((N,N-디메틸술파모일)아미노)-피리딘-3-일, 2-에틸-6-(메틸술폰아미도)-피리딘-3-일, 2-메톡시-6-(메틸술폰아미도)-피리딘-3-일, 6-(1,1-디옥소-이소티아졸리딘-2-일)-2-에틸-피리딘-3-일, 2-클로로-피리딘-3-일, 2-클로로-1-옥시-피리딘-3-일, 2-클로로-6-시아노-피리딘-3-일, 2-클로로-6-시클로프로필-피리딘-3-일, 2-클로로-5-플루오로-6-요오도-피리딘-3-일, 2-클로로-5-플루오로-피리딘-3-일, 2-클로로-6-요오도-피리딘-3-일, 2-클로로-6-아미노-피리딘-3-일, 2-클로로-6-(메틸아미노)-피리딘-3-일, 2-클로로-6-(디메틸아미노)-피리딘-3-일, 2-메틸-6-(디메틸아미노)-피리딘-3-일, 2-메틸-피리딘-3-일, 2,6-디메틸-피리딘-3-일, 2-에틸-피리딘-3-일, 2-에틸-6-메틸-피리딘-3-일, 2-에틸-6-메틸-1-옥시-피리딘-3-일, 2-트리플루오로메틸-피리딘-3-일, 2-트리플루오로메틸-피리딘-5-일, 2-클로로-6-[(2-히드록시에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일, 2-클로로-6-[(2-메톡시에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일, 2-클로로-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일, 2-클로로-6-[메틸-(2,2,2-트리플루오로에틸)-아미노]-피리딘-3-일, 2-클로로-6-(메톡시-카르보닐)-피리딘-3-일, 2-클로로-6-(술파모일)-피리딘-3-일, 2-클로로-6-(히드록시카르바모일)-피리딘-3-일, 2-클로로-6-(메톡시카르바모일)-피리딘-3-일, 2-클로로-6-(시아노카르바모일)-피리딘-3-일, 2-클로로-6-옥사졸-2-일-피리딘-3-일, 2-클로로-6-(1-디메틸아미노-시클로프로필)-피리딘-3-일, 2-클로로-6-(3,3-디플루오로-아제티딘-1-일)-피리딘-3-일, 2-메틸-6-(피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일, 2-클로로-6-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일, 2-클로로-6-(2,5-디메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일, 2-클로로-6-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일, 2-클로로-6-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일)-피리딘-3-일, 2-클로로-4,5-디플루오로-6-(모르폴린-4-일)-피리딘-3-일, 2-클로로-5-플루오로-6-(모르폴린-4-일)-피리딘-3-일, 2-클로로-4-플루오로-6-(모르폴린-4-일)-피리딘-3-일, 2-클로로-6-(모르폴린-4-일)-피리딘-3-일, 2-플루오로-6-(모르폴린-4-일)-피리딘-3-일, 2-클로로-6-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-피리딘-3-일, 2-클로로-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일, 2-클로로-6-(2-옥소-피페라진-1-일)-피리딘-3-일, 2-클로로-6-(3-메톡시-3-메틸-아제티딘-1-일)-피리딘-3-일, 2-클로로-6-(2-옥사-5-아자-바이시클로[2.2.1]헵트-5-일)-피리딘-3-일, 2-클로로-6-(모르폴린-4-일-메틸)-피리딘-3-일, 2-클로로-6-((3-메톡시-3-옥소프로필)술포닐)피리딘-3-일, 2-에틸-6-디플루오로메틸-피리딘-3-일, 2,4-디메틸-피리미딘-5-일, 2-클로로-4-에틸-피리미딘-5-일, 4-클로로-2-(디메틸아미노)-피리미딘-5-일, 4-클로로-2-트리플루오로메틸-피리미딘-5-일, 및 4-에틸-2-(메틸술폰아미도)-피리미딘-5-일, 5-클로로-1-메틸-4-트리플루오로메틸-1H-피라졸-3-일, 4-클로로-1-메틸-5-트리플루오로메틸-1H-피라졸-3-일, 1-에틸-3-(메톡시카르보닐)-1H-피라졸-5-일, 또는 3-(디메틸카르바모일)-1-에틸-1H-피라졸-5-일을 나타내거나;
· 또는 R 3 가 이소퀴놀린-7-일을 나타내거나;
· 또는 R 3 가 2-클로로-6-(시클로프로필-카르바모일)-피리딘-3-일, 2-시클로프로필-6-(시클로프로필-카르바모일)-피리딘-3-일, 2-클로로-6-(N,N-디메틸-술파모일)-피리딘-3-일, 2-클로로-6-(N-메틸-술파모일)-피리딘-3-일, 2-클로로-6-(메틸술포닐)-피리딘-3-일, 또는 2-시클로프로필-6-(메틸술폰아미도)-피리딘-3-일을 나타내거나;
· 또는 R 3 가 1-메틸-1H-인돌-4-일, 7-클로로-8-메틸-퀴놀린-4-일, 5,8-디플루오로-퀴놀린-4-일, 또는 7-메톡시-2-메틸-퀴놀린-4-일을 나타내는 화합물에 관한 것이다.
17) 추가 구현예는, 구현예 1) 내지 13) 중 어느 하나에 있어서, R 3 가 하기 단편을 나타내는 화합물에 관한 것이다:
Figure 112016057483277-pct00005
[식 중,
Z 1 및 Z 2 는 독립적으로 CH 또는 N 을 나타내고;
R 3a 는 하기를 나타내고:
· -NR 4 -SO2-Y-R 5 (이때
ㆍ R 4 는 수소 또는 (C1-3)알킬을 나타내고; Y 는 직접 결합을 나타내고; 및 R 5 는 (C1-4)알킬 (특히 메틸), 또는 (C3-6)시클로알킬 (특히 시클로프로필) 을 나타내거나; 또는
ㆍ R 4 는 수소 또는 (C1-3)알킬을 나타내고; Y 는 -NR Y - 를 나타내며, 이때 R Y 는 수소 또는 (C1-3)알킬을 나타내고; 및 R 5 는 (C1-4)알킬을 나타내거나 (특히 R 4 는 수소를 나타내고, Y 는 -NH- 또는 -N(CH3)- 를 나타내고 및 R 5 는 (C1-4)알킬을 나타냄); 또는
ㆍ R 4 및 R 5 는 이들에 부착된 질소 및 -SO2-Y- 기와 함께 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성하며, 이때 Y 는 직접 결합 또는 -NR Y - 를 나타내고, 이때 R Y 는 (C1-3)알킬을 나타냄 (특히 상기 고리는 1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일임));
· -CO-NR 6 R 7 (이때 R 6 및 R 7 은 독립적으로 수소, (C1-4)알킬 또는 (C3-6)시클로알킬을 나타냄 [특히 R 6 및 R 7 중 하나는 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내고, R 6 및 R 7 의 다른 하나는 (C1-4)알킬 (특히 메틸 또는 에틸), 또는 (C3-6)시클로알킬 (특히 시클로프로필) 을 나타냄]);
· -SO2-R 8 (이때 R 8 은 -NR 81 R 82 를 나타내고, 이때 R 81 및 R 82 는 독립적으로 수소 또는 (C1-4)알킬을 나타냄);
· (C1-4)알킬;
· (C1-3)플루오로알킬;
· 임의로 디메틸아미노로 일-치환된 (C3-6)시클로알킬 (특히 시클로프로필, 또는 1-디메틸아미노-시클로프로필);
· 할로겐;
· 시아노;
· -CO-(C1-4)알콕시;
· 5-원 헤테로아릴 (특히 옥사졸릴, 특히 옥사졸-2-일);
· -(CH2) m -NR 9 R 10 (이때 m 은 정수 0 또는 1 을 나타내고 (특히 m 은 0 을 나타냄); 및
ㆍ R 9 및 R 10 은 독립적으로 수소, (C1-4)알킬, (C2-3)플루오로알킬, 히드록시-(C2-4)알킬, 또는 (C1-4)알콕시-(C2-4)알킬을 나타내거나; 또는
ㆍ R 9 및 R 10 은 이들에 부착된 질소와 함께 포화 4- 내지 7-원 모노시클릭 고리 또는 포화 7- 또는 8-원 바이시클릭 가교 또는 융합 고리 시스템 (특히 4- 내지 6-원 모노시클릭 고리) 을 형성하며; 이때 독립적으로 상기 고리 또는 고리 시스템은 임의로 산소 고리 원자 또는 -NR 11 - 기를 함유하고, 이때 R 11 은 (C1-4)알킬을 나타내고; 및 이때 상기 고리 또는 고리 시스템은 독립적으로 하기로 임의 치환됨:
- 1 또는 2 개의 플루오린 치환기; 또는
- 1 또는 2 개의 메틸 치환기; 또는
- 고리 질소 원자에 대해 알파 위치에 있는 고리 탄소 원자에 부착된 1 개의 옥소 치환기 (따라서 상기 질소와 함께 아미드기, 또는, 고리 산소가 부가적으로 인접한 경우, 카르바메이트기, 또는, 두 번째 고리 질소가 부가적으로 인접한 경우, 우레아기를 형성함);
(특히 상기 고리는 피롤리딘-1-일, 2-옥소-피롤리딘-1-일, 2,5-디메틸-피롤리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 2,6-디메틸-모르폴린-4-일, 2-옥사-5-아자-바이시클로[2.2.1]헵트-5-일, 3,3-디플루오로-아제티딘-1-일, 3-메톡시-3-메틸-아제티딘-1-일, 4,4-디플루오로-피페리딘-1-일, 2-옥소-피페라진-1-일, 또는 1-메틸-피페라진-4-일임)); 및
R 3b 는 (C1-4)알킬 (특히 메틸 또는 에틸); 할로겐 (특히 플루오로 또는 클로로); (C3-6)시클로알킬 (특히 시클로프로필); 또는 (C1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸) 을 나타낸다 [특히 R 3b 는 (C1-4)알킬 (특히 메틸 또는 에틸); 또는 할로겐 (특히 플루오로 또는 클로로) 을 나타냄].
18) 추가 구현예는, 구현예 7) 내지 17) 중 어느 하나에 있어서, Z 1 및 Z 2 가 모두 CH 를 나타내거나; 또는 Z 1 및 Z 2 가 모두 N 을 나타내거나; 또는 Z 1 이 N 을 나타내고, Z 2 가 CH 를 나타내는 화합물에 관한 것이다.
19) 추가 구현예는, 구현예 7) 내지 17) 중 어느 하나에 있어서, Z 1 및 Z 2 가 모두 CH 를 나타내는 화합물에 관한 것이다.
20) 추가 구현예는, 구현예 7) 내지 17) 중 어느 하나에 있어서, Z 1 및 Z 2 가 모두 N 을 나타내거나; 또는 Z 1 이 N 을 나타내고, Z 2 가 CH 를 나타내는 화합물에 관한 것이다.
21) 추가 구현예는, 구현예 7) 내지 17) 중 어느 하나에 있어서, Z 1 이 N 을 나타내고, Z 2 가 CH 를 나타내는 화합물에 관한 것이다.
22) 추가 구현예는, 구현예 7) 내지 17) 중 어느 하나에 있어서, Z 1 및 Z 2 가 모두 N 을 나타내는 화합물에 관한 것이다.
23) 추가 구현예는, 구현예 17) 내지 22) 중 어느 하나에 있어서, R 3a 가 하기를 나타내는 화합물에 관한 것이다:
· -NR 41 -SO2-R 51 (이때 R 41 은 수소 또는 (C1-3)알킬 (특히 메틸) 을 나타내고; 및 R 51 은 (C1-4)알킬 (특히 메틸), 또는 (C3-6)시클로알킬 (특히 시클로프로필) 을 나타냄); 또는
· -NR 42 -SO2-NR Y2 -R 52 (이때 R 42 는 수소를 나타내고; R Y2 는 (C1-3)알킬을 나타내고; 및 R 52 는 (C1-4)알킬을 나타냄 (특히 R Y2 는 메틸을 나타내고, R 52 는 (C1-4)알킬을 나타냄)); 또는
· -NR 43 -SO2-R 53 (이때 R 43 및 R 53 는 이들에 부착된 질소 및 -SO2- 기와 함께 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성함 (특히 상기 고리는 1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일임));
· -NR 44 -SO2-NR Y4 -R 54 (이때 R 44 및 R 54 는 이들에 부착된 질소 및 -SO2-NR Y4 - 기와 함께 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성하고, 및 R Y4 는 (C1-3)알킬을 나타냄 (특히 상기 고리는 5-메틸-1,1-디옥시도-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일임));
· -CO-NR 6 R 7 (이때 R 6 및 R 7 은 독립적으로 수소, (C1-4)알킬, 또는
(C3-6)시클로알킬을 나타냄 [특히 R 6 및 R 7 중 하나는 수소 또는 메틸을 나타내고, 및 R 6 및 R 7 의 다른 하나는 (C1-4)알킬 (특히 메틸), 또는 (C3-6)시클로알킬 (특히 시클로프로필) 을 나타냄]);
· -SO2-R 8 (이때 R 8 은 -NR 81 R 82 를 나타내고, 이때 R 81 및 R 82 는 독립적으로 수소 또는 (C1-4)알킬을 나타냄);
· (C1-4)알킬;
· (C1-3)플루오로알킬;
· 임의로 디메틸아미노로 일-치환된 (C3-6)시클로알킬 (특히 시클로프로필, 또는 1-디메틸아미노-시클로프로필);
· 할로겐;
· 시아노;
· -CO-(C1-4)알콕시;
· 5-원 헤테로아릴 (특히 옥사졸릴, 특히 옥사졸-2-일);
· -(CH2) m -NR 9 R 10 (이때 m 은 정수 0 또는 1 을 나타내고 (특히 m 은 0 을 나타냄); 및
ㆍ R 9 및 R 10 은 독립적으로 수소, (C1-4)알킬, (C2-3)플루오로알킬, 히드록시-(C2-4)알킬, 또는 (C1-4)알콕시-(C2-4)알킬을 나타내거나; 또는
ㆍ R 9 및 R 10 은 이들에 부착된 질소와 함께 포화 4- 내지 7-원 모노시클릭 고리 또는 포화 7- 또는 8-원 바이시클릭 가교 또는 융합 고리 시스템 (특히 4- 내지 6-원 모노시클릭 고리) 을 형성하며; 이때 독립적으로 상기 고리 또는 고리 시스템은 임의로 산소 고리 원자 또는 -NR 11 - 기를 함유하고, 이때 R 11 은 (C1-4)알킬을 나타내고; 및 이때 상기 고리 또는 고리 시스템은 독립적으로 하기로 임의 치환됨:
- 1 또는 2 개의 플루오린 치환기; 또는
- 1 또는 2 개의 메틸 치환기; 또는
- 고리 질소 원자에 대해 알파 위치에 있는 고리 탄소 원자에 부착된 1 개의 옥소 치환기 (따라서 상기 질소와 함께 아미드기, 또는, 고리 산소가 부가적으로 인접한 경우, 카르바메이트기, 또는, 두 번째 고리 질소가 부가적으로 인접한 경우, 우레아기를 형성함); 및
(특히 상기 고리는 피롤리딘-1-일, 2-옥소-피롤리딘-1-일, 2,5-디메틸-피롤리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 2,6-디메틸-모르폴린-4-일, 2-옥사-5-아자-바이시클로[2.2.1]헵트-5-일, 3,3-디플루오로-아제티딘-1-일, 3-메톡시-3-메틸-아제티딘-1-일, 4,4-디플루오로-피페리딘-1-일, 2-옥소-피페라진-1-일, 또는 1-메틸-피페라진-4-일임)); 및
R 3b 는 (C1-4)알킬 (특히 메틸 또는 에틸); 할로겐 (특히 플루오로 또는 클로로); (C3-6)시클로알킬 (특히 시클로프로필); 또는 (C1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸) 을 나타낸다 [특히 R 3b 는 (C1-4)알킬 (특히 메틸 또는 에틸); 또는 할로겐 (특히 플루오로 또는 클로로) 을 나타냄].
24) 추가 구현예는, 구현예 17) 내지 22) 중 어느 하나에 있어서, R 3a 가 하기를 나타내는 화합물에 관한 것이다:
· -NR 41 -SO2-R 51 (이때 R 41 은 수소 또는 (C1-3)알킬 (특히 메틸) 을 나타내고; 및 R 51 은 (C1-4)알킬 (특히 메틸), 또는 (C3-6)시클로알킬 (특히 시클로프로필) 을 나타냄); 또는
· -NR 42 -SO2-NR Y2 -R 52 (이때 R 42 는 수소를 나타내고; R Y2 는 (C1-3)알킬을 나타내고; 및 R 52 는 (C1-4)알킬을 나타냄 (특히 R Y2 는 메틸을 나타내고, R 52 는 (C1-4)알킬을 나타냄)); 또는
· -NR 43 -SO2-R 53 (이때 R 43 및 R 53 는 이들에 부착된 질소 및 -SO2- 기와 함께 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성함 (특히 상기 고리는 1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일임));
· -NR 44 -SO2-NR Y4 -R 54 (이때 R 44 및 R 54 는 이들에 부착된 질소 및 -SO2-NR Y4 - 기와 함께 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성하고, 및 R Y4 는 (C1-3)알킬을 나타냄 (특히 상기 고리는 5-메틸-1,1-디옥시도-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일임));
· -CO-NR 6 R 7 (이때 R 6 및 R 7 은 독립적으로 수소, (C1-4)알킬, 또는
(C3-6)시클로알킬을 나타냄 [특히 R 6 및 R 7 중 하나는 수소 또는 메틸을 나타내고, R 6 및 R 7 의 다른 하나는 (C1-4)알킬 (특히 메틸), 또는 (C3-6)시클로알킬 (특히 시클로프로필) 을 나타냄]);
· -(CH2) m -NR 9 R 10 (이때 m 은 정수 0 또는 1 을 나타내고 (특히 m 은 0 을 나타냄); 및
ㆍ R 9 및 R 10 은 독립적으로 수소, (C1-4)알킬, (C2-3)플루오로알킬, 히드록시-(C2-4)알킬, 또는 (C1-4)알콕시-(C2-4)알킬을 나타내거나; 또는
ㆍ R 9 및 R 10 은 이들에 부착된 질소와 함께 포화 4- 내지 7-원 모노시클릭 고리 또는 포화 7- 또는 8-원 바이시클릭 가교 또는 융합 고리 시스템 (특히 4- 내지 6-원 모노시클릭 고리) 을 형성하며; 이때 독립적으로 상기 고리 또는 고리 시스템은 임의로 산소 고리 원자 또는 -NR 11 - 기를 함유하고, 이때 R 11 은 (C1-4)알킬을 나타내고; 및 이때 상기 고리 또는 고리 시스템은 독립적으로 하기로 임의 치환됨:
- 1 또는 2 개의 플루오린 치환기; 또는
- 1 또는 2 개의 메틸 치환기; 또는
- 고리 질소 원자에 대해 알파 위치에 있는 고리 탄소 원자에 부착된 1 개의 옥소 치환기 (따라서 상기 질소와 함께 아미드기, 또는, 고리 산소가 부가적으로 인접한 경우, 카르바메이트기, 또는, 두 번째 고리 질소가 부가적으로 인접한 경우, 우레아기를 형성함); 및
(특히 상기 고리는 피롤리딘-1-일, 2-옥소-피롤리딘-1-일, 2,5-디메틸-피롤리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 2,6-디메틸-모르폴린-4-일, 2-옥사-5-아자-바이시클로[2.2.1]헵트-5-일, 3,3-디플루오로-아제티딘-1-일, 3-메톡시-3-메틸-아제티딘-1-일, 4,4-디플루오로-피페리딘-1-일, 2-옥소-피페라진-1-일, 또는 1-메틸-피페라진-4-일임));
· 임의로 디메틸아미노로 일-치환된 (C3-6)시클로알킬 (특히 시클로프로필, 또는 1-디메틸아미노-시클로프로필);
· 5-원 헤테로아릴 (특히 옥사졸릴, 특히 옥사졸-2-일); 및
R 3b 는 (C1-4)알킬 (특히 메틸 또는 에틸); 할로겐 (특히 플루오로 또는 클로로); 또는 (C3-6)시클로알킬 (특히 시클로프로필) 을 나타낸다 [특히 R 3b 는 (C1-4)알킬 (특히 메틸 또는 에틸); 또는 할로겐 (특히 플루오로 또는 클로로) 을 나타냄].
25) 추가 구현예는, 구현예 17) 내지 22) 중 어느 하나에 있어서, R 3a 가 하기를 나타내는 화합물에 관한 것이다:
· -NR 41 -SO2-R 51 (이때 R 41 은 수소 또는 (C1-3)알킬 (특히 메틸) 을 나타내고; 및 R 51 은 (C1-4)알킬 (특히 메틸), 또는 (C3-6)시클로알킬 (특히 시클로프로필) 을 나타냄); 또는
· -NR 43 -SO2-R 53 (이때 R 43 및 R 53 는 이들에 부착된 질소 및 -SO2- 기와 함께 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성함 (특히 상기 고리는 1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일임));
· -CO-NR 6 R 7 (이때 R 6 및 R 7 은 독립적으로 수소, (C1-4)알킬, 또는
(C3-6)시클로알킬을 나타냄 [특히 R 6 및 R 7 중 하나는 수소 또는 메틸을 나타내고, R 6 및 R 7 의 다른 하나는 (C1-4)알킬 (특히 메틸), 또는 (C3-6)시클로알킬 (특히 시클로프로필) 을 나타냄]); 및
R 3b 는 (C1-4)알킬 (특히 메틸 또는 에틸); 할로겐 (특히 플루오로 또는 클로로); 또는 (C3-6)시클로알킬 (특히 시클로프로필) 을 나타낸다 [특히 R 3b 는 (C1-4)알킬 (특히 메틸 또는 에틸); 또는 할로겐 (특히 플루오로 또는 클로로) 을 나타냄].
26) 추가 구현예는, 구현예 1) 내지 13) 중 어느 하나에 있어서,
· R 3 가 2-클로로-4-(디메틸카르바모일)-페닐을 나타내거나; 또는
· R 3 가 2-클로로-6-(카르바모일)-피리딘-3-일, 2-클로로-6-(메틸-카르바모일)-피리딘-3-일, 2-클로로-6-(디메틸-카르바모일)-피리딘-3-일, 2-클로로-6-(디에틸-카르바모일)-피리딘-3-일, 2-클로로-6-(시클로프로필-(메틸)-카르바모일)-피리딘-3-일, 6-(시클로프로필-카르바모일)-2-에틸-피리딘-3-일, 2-클로로-6-(메틸술폰아미도)-피리딘-3-일, 2-클로로-6-(N-메틸-메틸술폰아미도)-피리딘-3-일, 2-클로로-6-(1,1-디옥소-이소티아졸리딘-2-일)-피리딘-3-일, 2-클로로-6-(시클로프로필술폰아미도)-피리딘-3-일, 2-클로로-6-((N-메틸술파모일)아미노)-피리딘-3-일, 2-클로로-6-((N,N-디메틸술파모일)아미노)-피리딘-3-일, 2-에틸-6-(메틸술폰아미도)-피리딘-3-일, 또는 6-(1,1-디옥소-이소티아졸리딘-2-일)-2-에틸-피리딘-3-일을 나타내는 화합물에 관한 것이다.
27) 따라서, 본 발명은 구현예 1) 에 정의된 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물, 또는 이의 각각의 종속을 고려하여, 구현예 2) 내지 26) 중 어느 하나의 특징에 의해 추가로 제한되는 상기 화합물; 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 약제, 특히 변경된 트립토판-세로토닌 대사율을 특징으로 하는 질환 또는 장애의 치료용 약제로서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 따라서, 특히 화학식 (I) 의 화합물에 관련된 하기 구현예가 가능하고, 의도되고, 이하 개별적인 형태로 구체적으로 개시된다:
Figure 112016057483277-pct00006
Figure 112016057483277-pct00007
상기 목록에서, 숫자는 상기 제공된 이의 넘버링에 따른 구현예를 의미하는 반면, "+" 는 또 다른 구현예로부터의 종속을 의미한다. 상이한 개별적인 구현예는 콤마 (,) 에 의해 구분된다. 즉, 예를 들어, "26+13+1" 은 구현예 1) 에 종속하는, 구현예 13) 에 종속하는, 구현예 26) 을 의미하고, 즉 구현예 "26+13+1" 은 구현예 13) 및 26) 의 특징에 의해 추가로 한정되는 구현예 1) 의 화합물에 해당한다.
28) 제 3 측면에서, 본 발명은 구현예 1) 에 있어서, 또한 하기 화학식 (II) 의 화합물인 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112016057483277-pct00008
[식 중,
X 는 CH 또는 N 을 나타내고;
R 은 수소, (C1-4)알킬 (특히 메틸), (C3-6)시클로알킬 (특히 시클로프로필), 또는 (C1-3)트리플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 또는 플루오로메틸) 을 나타내고;
Z 2 는 N 또는 CH 를 나타내고;
R 2 는 페닐을 나타내며, 이때 상기 페닐은 일-, 이-, 또는 삼-치환되고, 이때 치환기는 독립적으로 하기로부터 선택되거나:
· (C1-4)알킬;
· (C1-4)알콕시;
· (C3-6)시클로알킬;
· (C1-3)플루오로알킬;
· (C1-3)플루오로알콕시;
· 할로겐;
· 히드록시-(C1-4)알킬;
· (C1-3)알콕시-(C1-4)알킬;
· 히드록시-(C2-4)알콕시;
· (C1-3)알콕시-(C2-4)알콕시;
· -CO-(C1-4)알콕시; 또는
· 시아노;
또는 R 2 는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 (특히 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 또는 옥사디아졸릴; 특히 피리디닐 또는 티아졸릴) 을 나타내고, 이때 상기 헤테로아릴은 일-, 또는 이-치환되고, 이때 치환기는 독립적으로 하기로부터 선택되거나:
· (C1-4)알킬;
· (C1-4)알콕시;
· 임의로 1 또는 2 개의 고리 산소 원자를 함유하는 (C3-6)시클로알킬;
· (C1-3)플루오로알킬;
· (C1-3)플루오로알콕시;
· 할로겐;
· -(CH2) n -NR 21 R 22 (이때
ㆍ n 은 정수 0 또는 1 을 나타내고; R 21 및 R 22 는 독립적으로 수소 또는 (C1-3)알킬을 나타내거나; 또는
ㆍ n 은 정수 0 을 나타내고; R 21 및 R 22 는 이들에 부착된 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 포화 고리를 형성하며, 이때 상기 고리는 임의로 1 개의 고리 산소 원자를 함유하고, 및 상기 고리는 임의로 1 또는 2 개의 플루오린 치환기로 치환됨 (특히 상기 고리는 3,3-디플루오로-아제티딘-1-일 또는 모르폴린-4-일임));
· 카르복시;
· -CO-NR 23 R 24 (이때 R 23 및 R 24 는 독립적으로 수소 또는 (C1-4)알킬을 나타냄);
· -CO-(C1-4)알콕시;
· -NR 25 -CO-R 26 (이때 R 25 는 수소 또는 (C1-4)알킬을 나타내고; 및 R 26 는 (C1-4)알킬 또는 -NR 27 R 28 기를 나타내고, 이때 R 27 및 R 28 은 독립적으로 수소 또는 (C1-4)알킬을 나타냄);
· 히드록시-(C1-4)알킬;
· 페닐;
· 테트라졸릴; 또는
· 3-메톡시-옥세탄-3-일;
또는 R 2 는 미치환된 8- 내지 10-원 헤테로아릴 (특히 티에노[2,3-b]피리디닐 또는 벤조티아졸릴) 을 나타내고;
R 3a 는 하기를 나타낸다:
· -NR 41 -SO2-R 51 (이때 R 41 은 수소 또는 (C1-3)알킬 (특히 메틸) 을 나타내고; 및 R 51 은 (C1-4)알킬 (특히 메틸), 또는 (C3-6)시클로알킬 (특히 시클로프로필) 을 나타냄); 또는
· -NR 42 -SO2-NR Y2 -R 52 (이때 R 42 는 수소를 나타내고; R Y2 는 (C1-3)알킬을 나타내고; 및 R 52 는 (C1-4)알킬을 나타냄 (특히 R Y2 는 메틸을 나타내고, R 52 는 (C1-4)알킬을 나타냄)); 또는
· -NR 43 -SO2-R 53 (이때 R 43 및 R 53 는 이들에 부착된 질소 및 -SO2- 기와 함께 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성함 (특히 상기 고리는 1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일임));
· -NR 44 -SO2-NR Y4 -R 54 (이때 R 44 및 R 54 는 이들에 부착된 질소 및 -SO2-NR Y4 - 기와 함께 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성하고, 및 R Y4 는 (C1-3)알킬을 나타냄 (특히 상기 고리는 5-메틸-1,1-디옥시도-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일임));
· -CO-NR 6 R 7 (이때 R 6 및 R 7 은 독립적으로 수소, (C1-4)알킬, 또는
(C3-6)시클로알킬을 나타냄 [특히 R 6 및 R 7 중 하나는 수소 또는 메틸을 나타내고, R 6 및 R 7 의 다른 하나는 (C1-4)알킬 (특히 메틸), 또는 (C3-6)시클로알킬 (특히 시클로프로필) 을 나타냄]);
· -SO2-R 8 (이때 R 8 은 (C1-5)알킬, 또는 -NR 81 R 82 를 나타내고, 이때 R 81 및 R 82 는 독립적으로 수소 또는 (C1-4)알킬을 나타냄);
· -(CH2) m -NR 9 R 10 (이때 m 은 정수 0 또는 1 을 나타내고 (특히 m 은 0 을 나타냄); 및
ㆍ R 9 및 R 10 은 독립적으로 수소, (C1-4)알킬, (C2-3)플루오로알킬, 히드록시-(C2-4)알킬, 또는 (C1-4)알콕시-(C2-4)알킬을 나타내거나; 또는
ㆍ R 9 및 R 10 은 이들에 부착된 질소와 함께 포화 4- 내지 7-원 모노시클릭 고리 또는 포화 7- 또는 8-원 바이시클릭 가교 또는 융합 고리 시스템 (특히 4- 내지 6-원 모노시클릭 고리) 을 형성하며; 이때 독립적으로 상기 고리 또는 고리 시스템은 임의로 산소 고리 원자 또는 -NR 11 - 기를 함유하고, 이때 R 11 은 (C1-4)알킬을 나타내고; 및 이때 상기 고리 또는 고리 시스템은 독립적으로 하기로 임의 치환됨:
- 1 또는 2 개의 플루오린 치환기; 또는
- 1 또는 2 개의 메틸 치환기; 또는
- 고리 질소 원자에 대해 알파 위치에 있는 고리 탄소 원자에 부착된 1 개의 옥소 치환기 (따라서 상기 질소와 함께 아미드기, 또는, 고리 산소가 부가적으로 인접한 경우, 카르바메이트기, 또는, 두 번째 고리 질소가 부가적으로 인접한 경우, 우레아기를 형성함); 및
(특히 상기 고리는 피롤리딘-1-일, 2-옥소-피롤리딘-1-일, 2,5-디메틸-피롤리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 2,6-디메틸-모르폴린-4-일, 2-옥사-5-아자-바이시클로[2.2.1]헵트-5-일, 3,3-디플루오로-아제티딘-1-일, 3-메톡시-3-메틸-아제티딘-1-일, 4,4-디플루오로-피페리딘-1-일, 2-옥소-피페라진-1-일, 또는 1-메틸-피페라진-4-일임)); 및
· 임의로 디메틸아미노로 일-치환된 (C3-6)시클로알킬 (특히 시클로프로필, 또는 1-디메틸아미노-시클로프로필);
· 5-원 헤테로아릴 (특히 옥사졸릴, 특히 옥사졸-2-일); 및
R 3b 는 (C1-4)알킬 (특히 메틸 또는 에틸); 할로겐 (특히 플루오로 또는 클로로); 또는 (C3-6)시클로알킬 (특히 시클로프로필) 을 나타내며 [특히 R 3b 는 (C1-4)알킬 (특히 메틸 또는 에틸); 또는 할로겐 (특히 플루오로 또는 클로로) 을 나타냄];
이때 상기 구현예 2), 5) 내지 7), 12), 13), 21), 22), 25), 및 26) 에 개시된 특징은 구현예 28) 에 따른 화학식 (II) 의 화합물에 준용하여 또한 적용되고; 따라서 이때 특히 하기 구현예가 가능하고, 의도되고, 이하 개별적인 형태로 구체적으로 개시된다:
Figure 112016057483277-pct00009
상기 목록에서, 숫자는 상기 제공된 이의 넘버링에 따른 구현예를 의미하는 반면, "+" 는 또 다른 구현예로부터의 종속을 의미한다. 상이한 개별적인 구현예는 콤마에 의해 구분된다. 즉, 예를 들어, "13+5+28" 은 구현예 5) 에 종속하는, 구현예 13) 에 종속하는, 구현예 28) 을 의미하고, 즉 구현예 "13+5+28" 은 구현예 5) 및 13) 의 특징에 의해 추가로 한정되는, 또한 구현예 28) 에 따른 화학식 (II) 의 화합물인, 구현예 1) 의 화합물에 해당한다.
29) 제 4 측면에서, 본 발명은 구현예 1) 에 있어서, 또한 하기 화학식 (III) 의 화합물인 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112016057483277-pct00010
[식 중,
X 는 CH, 또는 N 을 나타내고;
R 은 수소, 메틸, 시클로프로필, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 또는 플루오로메틸을 나타내고;
Z 2 는 N 또는 CH 를 나타내고;
R 2 는 페닐을 나타내며, 이때 상기 페닐은 일-, 이-, 또는 삼-치환되고, 이때 치환기는 독립적으로 하기로부터 선택되거나:
· 메틸;
· 메톡시;
· 시클로프로필;
· 트리플루오로메틸;
· 디플루오로메틸;
· 디플루오로메톡시;
· 트리플루오로메톡시;
· 할로겐;
· 히드록시메틸;
· 2-히드록시프로판-2-일;
· 메톡시메틸;
· 2-메톡시프로판-2-일;
· 2-히드록시-에톡시;
· 2-메톡시-에톡시;
· 메톡시-카르보닐; 또는
· 시아노;
또는 R 2 는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 (특히 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 또는 옥사디아졸릴; 특히 피리디닐 또는 티아졸릴) 을 나타내고, 이때 상기 헤테로아릴은 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 이때 치환기는 독립적으로 하기로부터 선택되거나:
· (C1-3)알킬;
· 히드록시메틸;
· 시클로프로필;
· 트리플루오로메틸;
· 디플루오로메톡시;
· 할로겐;
· -(CH2)n-NR 21 R 22 (이때
ㆍ n 은 정수 0 또는 1 을 나타내고; R 21 및 R 22 는 독립적으로 수소, 메틸, 또는 에틸을 나타내거나; 또는
ㆍ n 은 정수 0 을 나타내고; R 21 및 R 22 는 이들에 부착된 질소 원자와 함께 3,3-디플루오로-아제티딘-1-일 또는 모르폴린-4-일기를 형성함);
· -CO-(C1-3)알킬;
· -CO-NR 23 R 24 (이때 R 23 및 R 24 는 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸을 나타냄);
· -NR 25 -CO-R 26 R 26 (이때 R 26 및 R 27 중 하나는 메틸을 나타내고, 남아 있는 R 25 , R 26 및 R 27 은 수소를 나타냄);
· 카르복시;
· 2H-테트라졸-5-일; 또는
· 페닐;
또는 R 2 는 벤조티아졸-2-일, 또는 티에노[2,3-b]피리딘-2-일이고;
R 3a 는 하기를 나타낸다:
· -NR 41 -SO2-R 51 (이때 R 41 은 수소 또는 메틸을 나타내고; 및 R 51 은 메틸 또는 시클로프로필을 나타냄); 또는
· -NR 42 -SO2-NR Y2 -R 52 (이때 R 42 는 수소를 나타내고; R Y2 는 (C1-3)알킬을 나타내고; 및 R 52 는 (C1-4)알킬을 나타냄 (특히 R Y2 는 메틸을 나타내고, R 52 는 메틸을 나타냄)); 또는
· -NR 43 -SO2-R 53 (이때 R 43 및 R 53 는 이들에 부착된 질소 및 -SO2- 기와 함께 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성함 (특히 상기 고리는 1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일임));
· -NR 44 -SO2-NR Y4 -R 54 (이때 R 44 및 R 54 는 이들에 부착된 질소 및 -SO2-NR Y4 - 기와 함께 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성하고, 및 R Y4 는 (C1-3)알킬을 나타냄 (특히 상기 고리는 5-메틸-1,1-디옥시도-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일임));
· -CO-NR 6 R 7 (이때 R 6 및 R 7 은 독립적으로 수소, (C1-4)알킬, 또는
(C3-6)시클로알킬을 나타냄 (특히 R 6 및 R 7 중 하나는 수소 또는 메틸을 나타내고, R 6 및 R 7 의 다른 하나는 메틸 또는 시클로프로필을 나타냄));
· -SO2-R 8 (이때 R 8 은 메틸, 또는 -NR 81 R 82 를 나타내고, 이때 R 81 및 R 82 는 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타냄);
· -NR 9 R 10 (이때
ㆍ R 9 및 R 10 은 이들에 부착된 질소와 함께 포화 4- 내지 7-원 모노시클릭 고리 또는 포화 7- 또는 8-원 바이시클릭 가교 또는 융합 고리 시스템 (특히 4- 내지 6-원 모노시클릭 고리) 을 형성하며; 이때 독립적으로 상기 고리 또는 고리 시스템은 임의로 산소 고리 원자 또는 -NR 11 - 기를 함유하고, 이때 R 11 은 (C1-3)알킬을 나타내고; 및 이때 상기 고리 또는 고리 시스템은 독립적으로 하기로 임의 치환됨:
- 1 또는 2 개의 플루오린 치환기; 또는
- 1 또는 2 개의 메틸 치환기; 또는
- 고리 질소 원자에 대해 알파 위치에 있는 고리 탄소 원자에 부착된 1 개의 옥소 치환기 (따라서 상기 질소와 함께 아미드기, 또는, 고리 산소가 부가적으로 인접한 경우, 카르바메이트기, 또는, 두 번째 고리 질소가 부가적으로 인접한 경우, 우레아기를 형성함);
(특히 상기 고리는 피롤리딘-1-일, 2-옥소-피롤리딘-1-일, 2,5-디메틸-피롤리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 2,6-디메틸-모르폴린-4-일, 2-옥사-5-아자-바이시클로[2.2.1]헵트-5-일, 3,3-디플루오로-아제티딘-1-일, 3-메톡시-3-메틸-아제티딘-1-일, 4,4-디플루오로-피페리딘-1-일, 2-옥소-피페라진-1-일, 또는 1-메틸-피페라진-4-일임));
· 임의로 디메틸아미노로 일-치환된 시클로프로필;
· 5-원 헤테로아릴 (특히 옥사졸릴, 특히 옥사졸-2-일); 및
R 3b 는 (C1-3)알킬 (특히 메틸 또는 에틸); 할로겐 (특히 플루오로 또는 클로로); 또는 시클로프로필을 나타내며 [특히 R 3b 는 (C1-4)알킬 (특히 메틸 또는 에틸); 또는 할로겐 (특히 플루오로 또는 클로로) 을 나타냄];
이때 상기 구현예 2), 5) 내지 7), 13), 21), 및 26) 에 개시된 특성은 구현예 29) 에 따른 화학식 (III) 의 화합물에 준용하여 또한 적용되고; 이때 따라서, 특히 하기 구현예가 가능하고, 의도되고, 이하 개별적인 형태로 구체적으로 개시된다:
Figure 112016057483277-pct00011
상기 목록에서, 숫자는 상기 제공된 이의 넘버링에 따른 구현예를 의미하는 반면, "+" 는 또 다른 구현예로부터의 종속을 의미한다. 상이한 개별적인 구현예는 콤마에 의해 구분된다. 즉, 예를 들어, "13+5+29" 는 구현예 5) 에 종속하는, 구현예 13) 에 종속하는, 구현예 29) 를 의미하고, 즉 구현예 "13+5+29" 는 구현예 5) 및 13) 의 특징에 의해 추가로 한정되는, 구현예 29) 에 따른 화학식 (III) 의 화합물인, 구현예 1) 의 화합물에 해당한다.
30) 구현예 1) 에 있어서, 화학식 (I) 의 화합물의 예는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
1-(5-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-(나프탈렌-2-일옥시)에타논;
1-(5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-에틸-6-메틸피리딘-3-일)옥시)에타논;
2-(2-클로로-4-모르폴리노페녹시)-1-(5-(2-시클로프로필-피리미딘-5-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
1-(5-(2-시클로프로필-4-메틸피리미딘-5-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-에틸-6-메틸피리딘-3-일)옥시)에타논;
2-(2-클로로-4-모르폴리노페녹시)-1-(5-(2-시클로프로필-4-메틸피리미딘-5-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
2-(4-클로로-2-메틸페녹시)-1-(2-메틸-5-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
2-((2-에틸피리딘-3-일)옥시)-1-(2-메틸-5-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)-1-(2-메틸-5-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)-1-(2-메틸-5-(2-페닐옥사졸-4-일)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
2-((2-에틸피리딘-3-일)옥시)-1-(2-메틸-5-(2-페닐옥사졸-4-일)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
N-(5-(6-(2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)티오펜-2-일)아세트아미드;
2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(5-시클로프로필-3-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
2-((2-클로로-6-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(5-시클로프로필-3-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
2-((2-클로로-4,5-디플루오로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(5-시클로프로필-3-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
2-((2-클로로-4-플루오로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(5-시클로프로필-3-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
N-(6-클로로-5-(2-(5-(5-시클로프로필-3-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
1-(5-(5-시클로프로필-3-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-에틸-6-메틸피리딘-3-일)옥시)에타논;
2-((2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(5-시클로프로필-3-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
6-클로로-5-(2-(5-(5-시클로프로필-3-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피콜리노니트릴;
1-(5-(5-시클로프로필-3-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-플루오로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)에타논;
2-((2-클로로-5-플루오로-6-요오도피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(5-시클로프로필-3-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
2-((2-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(5-시클로프로필-3-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
6-클로로-5-(2-(5-(5-시클로프로필-3-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N,N-디메틸피콜린아미드;
2-((2-클로로-5-플루오로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(5-시클로프로필-3-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
2-((2-클로로-6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(6-(디플루오로메톡시)-4-메틸피리딘-3-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(6-(디플루오로메톡시)-4-메틸피리딘-3-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
1-(5-(6-(디플루오로메톡시)-4-메틸피리딘-3-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-에틸-6-메틸피리딘-3-일)옥시)에타논;
1-(5-(6-클로로-2-플루오로피리딘-3-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)옥시)에타논;
4-(2-(5-(6-클로로-2-플루오로피리딘-3-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-3-메틸벤젠술폰아미드;
1-(5-(6-클로로-2-플루오로피리딘-3-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-(메틸아미노)피리딘-3-일)옥시)에타논;
1-(5-(6-클로로-2-플루오로피리딘-3-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)에타논;
6-클로로-5-(2-(5-(6-클로로-2-플루오로피리딘-3-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피콜리노니트릴;
3-클로로-4-(2-(5-(6-클로로-2-플루오로피리딘-3-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)벤조니트릴;
1-(5-(6-클로로-2-플루오로피리딘-3-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)에타논;
2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(4-((디메틸아미노)메틸)티아졸-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
2-(6-(2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-N,N-디메틸티아졸-4-카르복사미드;
2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(4-(2-히드록시프로판-2-일)티오펜-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
2-((2-클로로-6-(모르폴리노메틸)피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(2-플루오로피리딘-3-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)일)에타논;
2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(4-(2-히드록시프로판-2-일)티오펜-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
메틸 5-(6-(2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)티오펜-3-카르복실레이트;
2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(2-(디메틸아미노)-티아졸-5-일)-2-메틸-7,8-디히드로[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
2-((2-클로로-6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(2-(디메틸아미노)티아졸-5-일)-2-메틸-7,8-디히드로[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
2-((2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(2-(디메틸아미노)티아졸-5-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
2-((2-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(2-(디메틸아미노)티아졸-5-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
2-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)-1-(5-(2-(디메틸아미노)티아졸-5-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
N-(6-클로로-5-(2-(5-(2-(디메틸아미노)티아졸-5-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)메탄-술폰아미드;
2-((2-클로로피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(2-(디메틸아미노)티아졸-5-일)-2-메틸-7,8-디히드로[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
2-((2-클로로-6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(2-(디메틸아미노)-티아졸-5-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
6-클로로-5-(2-(5-(2-(디메틸아미노)티아졸-5-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N,N-디메틸피콜린아미드;
2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(3-플루오로티오펜-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
6-클로로-5-(2-(5-(3-플루오로티오펜-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N-메틸피콜린아미드;
2-((4-클로로-2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일)옥시)-1-(5-(3-플루오로티오펜-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
메틸 1-에틸-5-(2-(5-(3-플루오로티오펜-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-1H-피라졸-3-카르복실레이트;
1-에틸-5-(2-(5-(3-플루오로티오펜-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N,N-디메틸-1H-피라졸-3-카르복사미드;
(R)-6-클로로-N,N-디에틸-5-(2-(5-(3-플루오로티오펜-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피콜린아미드;
(R)-2-((2-클로로-6-(옥사졸-2-일)피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(3-플루오로티오펜-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
4-(2-(5-(3-플루오로티오펜-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-3-메틸벤젠술폰아미드;
2-((2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(3-플루오로티오펜-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
N-(6-클로로-5-(2-(5-(3-플루오로티오펜-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
2-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)-1-(5-(3-플루오로티오펜-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
6-클로로-5-(2-(5-(3-플루오로티오펜-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N,N-디메틸피콜린아미드;
2-(4-(아미노메틸)-2-클로로페녹시)-1-(5-(3-플루오로티오펜-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
2-((2-클로로-6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(3-플루오로티오펜-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
N-(6-클로로-5-(2-(5-(3-플루오로티오펜-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)시클로프로판술폰아미드;
5-(6-(2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-4-플루오로-N,N-디메틸티오펜-2-카르복사미드;
6-클로로-5-(2-(5-(5-(디메틸카르바모일)-3-플루오로-티오펜-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N-메틸피콜린아미드;
(R)-6-클로로-5-(2-(5-(5-(디메틸카르바모일)-3-플루오로티오펜-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N,N-디메틸피콜린아미드;
5-(6-(2-((2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-4-플루오로-N,N-디메틸티오펜-2-카르복사미드;
5-(6-(2-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-4-플루오로-N,N-디메틸티오펜-2-카르복사미드;
5-(6-(2-((2-클로로-6-시아노피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-4-플루오로-N,N-디메틸티오펜-2-카르복사미드;
5-(6-(2-((2-클로로피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-4-플루오로-N,N-디메틸티오펜-2-카르복사미드;
5-(6-(2-((2-클로로-6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-4-플루오로-N,N-디메틸티오펜-2-카르복사미드;
6-클로로-5-(2-(5-(5-(디메틸카르바모일)-3-플루오로티오펜-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N,N-디메틸피콜린아미드;
5-(6-(2-(2-클로로-4-시아노페녹시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-4-플루오로-N,N-디메틸티오펜-2-카르복사미드;
5-(6-(2-((2-클로로-6-(메틸술폰아미도)피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-4-플루오로-N,N-디메틸티오펜-2-카르복사미드;
5-(6-(2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-4-플루오로-N-메틸티오펜-2-카르복사미드;
5-(6-(2-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-4-플루오로-N-메틸티오펜-2-카르복사미드;
5-(6-(2-((2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시) 아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-4-플루오로-N-메틸 티오펜-2-카르복사미드;
6-클로로-5-(2-(5-(3-플루오로-5-(메틸카르바모일)티오펜-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N,N-디메틸피콜린아미드;
5-(6-(2-((2-클로로-6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-4-플루오로-N-메틸티오펜-2-카르복사미드;
6-클로로-5-(2-(5-(3-플루오로-5-(메틸카르바모일)티오펜-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피콜린아미드;
5-(6-(2-((2-클로로-6-(메틸술폰아미도)피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-4-플루오로-N-메틸티오펜-2-카르복사미드;
5-(6-(2-(2-클로로-4-시아노페녹시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-4-플루오로-N-메틸티오펜-2-카르복사미드;
5-(6-(2-((2-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-4-플루오로-N-메틸티오펜-2-카르복사미드;
메틸 5-(6-(2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)푸란-2-카르복실레이트;
에틸 2-(6-(2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)티아졸-4-카르복실레이트;
에틸 2-(6-(2-((2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)티아졸-4-카르복실레이트;
에틸 2-(6-(2-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)티아졸-4-카르복실레이트;
메틸 2-(6-(2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)티아졸-5-카르복실레이트;
메틸 2-(6-(2-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)티아졸-5-카르복실레이트;
메틸 2-(6-(2-((2-클로로-6-(시클로프로판술폰아미도)피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)티아졸-5-카르복실레이트;
메틸 2-(6-(2-((2-클로로-6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)티아졸-5-카르복실레이트;
에틸 2-(6-(2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)옥사졸-4-카르복실레이트;
2-(2-클로로-4-(모르폴리노메틸)페녹시)-1-(5-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
2-((2-클로로-6-(모르폴리노메틸)피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4] 티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
에틸 5-(6-(2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)티아졸-2-카르복실레이트;
에틸 5-(6-(2-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)티아졸-2-카르복실레이트;
에틸 5-(6-(2-(2-클로로-4-시아노페녹시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)티아졸-2-카르복실레이트;
2-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)-1-(5-(3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
N-(3-클로로-4-(2-(5-(3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)페닐)메탄술폰아미드;
(R)-2-((2-클로로-6-(3-메톡시-3-메틸아제티딘-1-일)피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
(R)-2-((2-클로로-6-(1-(디메틸아미노)시클로프로필)피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
2-((2-클로로-6-(옥사졸-2-일)피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
6-클로로-N-시클로프로필-5-(2-(5-(3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N-메틸피콜린아미드;
(R)-N-(6-클로로-5-(2-(5-(3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]-이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)-N-메틸메탄술폰아미드;
(R)-N-(6-에틸-5-(2-(5-(3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
(R)-2-((2-클로로-6-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
(R)-2-((2-클로로-4-에틸피리미딘-5-일)옥시)-1-(5-(3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
(R)-N-(4-에틸-5-(2-(5-(3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드;
2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
(R)-N-(5-(2-(5-(3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-6-메톡시피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
6-클로로-5-(2-(5-(3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피콜리노니트릴;
3-클로로-4-(2-(5-(3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)벤조니트릴;
2-((2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
6-클로로-5-(2-(5-(3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N-메틸피콜린아미드;
6-클로로-5-(2-(5-(3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N,N-디메틸피콜린아미드;
N-(6-클로로-5-(2-(5-(3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
N-(6-클로로-5-(2-(5-(3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)시클로프로판술폰아미드;
2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)-1-(2-메틸-5-(4-메틸티아졸-5-일)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
3-클로로-4-(2-(2-메틸-5-(4-메틸티아졸-5-일)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)벤조니트릴;
2-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)-1-(2-메틸-5-(4-메틸티아졸-5-일)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
2-((2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)-1-(2-메틸-5-(4-메틸티아졸-5-일)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
(R)-6-클로로-N,N-디메틸-5-(2-(2-메틸-5-(4-메틸티아졸-5-일)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피콜린아미드;
1-(5-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)에타논;
1-(5-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)피리딘-3-일)옥시)에타논;
6-클로로-5-(2-(5-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N,N-디메틸피콜린아미드;
6-클로로-5-(2-(5-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피콜린아미드;
6-클로로-5-(2-(5-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N-메틸피콜린아미드;
N-(6-클로로-5-(2-(5-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
N-(3-클로로-4-(2-(5-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)페닐)메탄술폰아미드;
5-(6-(2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-N,N-디메틸티아졸-2-카르복사미드;
5-(6-(2-((2-클로로-6-(디메틸카르바모일)피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-N,N-디메틸티아졸-2-카르복사미드;
5-(6-(2-((2-클로로-6-(메틸술폰아미도)피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-N,N-디메틸티아졸-2-카르복사미드;
2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(3-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
6-클로로-5-(2-(5-(3-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N,N-디메틸피콜린아미드;
6-클로로-5-(2-(5-(3-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N-메틸피콜린아미드;
N-(6-클로로-5-(2-(5-(3-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-l)메탄술폰아미드;
2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(5-((디메틸아미노)-메틸)티오펜-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-에타논;
2-(6-(2-((2-클로로-6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라-히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-N,N-디메틸티아졸-5-카르복사미드;
2-(6-(2-((2-클로로-6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-N,N-디메틸티아졸-5-카르복사미드;
2-(6-(2-((2-클로로-6-(메틸술폰아미도)피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-N,N-디메틸티아졸-5-카르복사미드;
2-(6-(2-((2-클로로-6-(디메틸카르바모일)피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-N,N-디메틸티아졸-5-카르복사미드;
2-(6-(2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-N,N-디메틸티아졸-5-카르복사미드;
4-(6-(2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)티오펜-2-카르복실산;
N-(6-클로로-5-(2-(2-메틸-5-(티아졸-5-일)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
6-클로로-N,N-디메틸-5-(2-(2-메틸-5-(티아졸-5-일)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피콜린아미드;
2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)-1-(2-메틸-5-(티아졸-5-일)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-(모르폴리노메틸)피리딘-3-일)옥시)에타논;
1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-요오도피리딘-3-일)옥시)에타논;
메틸 3-((6-클로로-5-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)술포닐)프로파노에이트;
6-클로로-5-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-술폰아미드;
1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-((2-히드록시에틸)-(메틸)아미노)피리딘-3-일)옥시)에타논;
1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-((2-메톡시에틸)(메틸)-아미노)피리딘-3-일)옥시)에타논;
1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-(2,5-디메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)옥시)에타논;
N-(6-클로로-5-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)-시클로프로판술폰아미드;
1-(6-클로로-5-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)피롤리딘-2-온;
1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-피리딘-3-일)옥시)에타논;
6-클로로-5-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피콜린아미드;
1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-에틸-6-메틸피리딘-3-일)옥시)에타논;
1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-((3S,5S)-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)옥시)에타논;
6-클로로-5-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N-메틸피콜린아미드;
2-((6-아미노-2-클로로피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-에타논;
6-클로로-5-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N-(시아노-메틸)피콜린아미드;
3-클로로-4-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)벤조니트릴;
6-클로로-5-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N-히드록시-피콜린아미드;
3-클로로-4-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)벤즈아미드;
1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-(메틸아미노)피리딘-3-일)옥시)에타논;
1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-시클로프로필피리딘-3-일)옥시)-에타논;
1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-(2-클로로-4-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)페녹시)에타논;
1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-(2-클로로-4-모르폴리노페녹시)에타논;
N-(3-클로로-4-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)페닐)시클로-프로판술폰아미드;
메틸 5-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-1-에틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트;
1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리딘-3-일)옥시)에타논;
2-((6-(2-옥사-5-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-2-클로로피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-(2-클로로-4-시클로프로필페녹시)-에타논;
1-(6-클로로-5-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)피페라진-2-온;
2-((4-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)옥시)-1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)옥시)에타논;
1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리딘-3-일)옥시)에타논;
N-(6-클로로-5-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)에타논;
2-((4-클로로-2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일)옥시)-1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
6-클로로-5-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N-메톡시피콜린아미드;
6-클로로-5-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N,N-디메틸피콜린아미드;
1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-(3-메톡시-3-메틸아제티딘-1-일)피리딘-3-일)옥시)에타논;
1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-(1-(디메틸아미노)시클로프로필)피리딘-3-일)옥시)에타논;
1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시)에타논;
6-클로로-5-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N-시클로프로필-N-메틸피콜린아미드;
1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-(옥사졸-2-일)피리딘-3-일)옥시)에타논;
N-(6-클로로-5-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)-N-메틸메탄술폰아미드;
1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)피리딘-3-일)옥시)에타논;
1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-에틸피리딘-3-일)옥시)에타논;
N-(6-클로로-5-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)-N',N'-디메틸술파미드;
N-(5-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]-피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-6-에틸피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
N-(6-클로로-5-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)-N'-메틸-술파미드;
1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((6-(디플루오로메틸)-2-에틸피리딘-3-일)옥시)에타논;
1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)옥시)에타논;
메틸 6-클로로-5-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피콜리네이트;
6-클로로-5-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피콜리노니트릴;
6-클로로-5-(2-(5-(5-(디메틸카르바모일)푸란-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N,N-디메틸피콜린아미드;
5-(6-(2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-N,N-디메틸푸란-2-카르복사미드;
에틸 2-(6-(2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)티아졸-4-카르복실레이트;
6-클로로-N,N-디메틸-5-(2-(2-메틸-5-(5-(메틸카르바모일)푸란-2-일)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피콜린아미드;
5-(6-(2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-N-메틸푸란-2-카르복사미드;
2-(6-(2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-N,N-디메틸옥사졸-4-카르복사미드;
2-(6-(2-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-N-메틸티아졸-4-카르복사미드;
2-(6-(2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-N-메틸티아졸-4-카르복사미드;
2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(5-(히드록시메틸)-티오펜-3-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
5-(6-(2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)티오펜-3-카르복실산;
1-(4-(6-(2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)티아졸-2-일)-3-에틸우레아;
2-(6-(2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)티아졸-4-카르복사미드;
2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(2-(3,3-디플루오로-아제티딘-1-일)티아졸-5-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-에타논;
2-(2-클로로-4-모르폴리노페녹시)-1-(5-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)-2-메틸-7,8-디히드로[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(4-(3-메톡시옥세탄-3-일)티오펜-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(3-(에틸아미노)-1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
1-(5-(2-아미노-5-플루오로티아졸-4-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]-이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)에타논;
2-((2-클로로-6-(옥사졸-2-일)피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(2-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
N-(6-클로로-5-(2-(5-(2-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
6-클로로-N-시클로프로필-5-(2-(5-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로-[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N-메틸피콜린아미드;
(S)-N-(6-클로로-5-(2-(5-(2-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
6-클로로-5-(2-(5-(4-(디플루오로메톡시)-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N,N-디메틸피콜린아미드;
6-클로로-5-(2-(5-(2,4-디플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N,N-디메틸피콜린아미드;
6-클로로-5-(2-(5-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N,N-디메틸피콜린아미드;
6-클로로-5-(2-(5-(2,5-디플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N,N-디메틸피콜린아미드;
6-클로로-5-(2-(5-(3-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N,N-디메틸피콜린아미드;
6-클로로-N,N-디메틸-5-(2-(2-메틸-5-(2-메틸티아졸-5-일)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피콜린아미드;
1-(5-(4-시클로프로필-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-(2,4-디플루오로페녹시)에타논;
1-(5-(4-시클로프로필-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-(4-플루오로-2-메틸페녹시)에타논;
2-((2-클로로피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(4-시클로프로필-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
4-(2-(5-(4-시클로프로필-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)벤젠술폰아미드;
1-(5-(4-시클로프로필-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)에타논;
4-(2-(5-(4-시클로프로필-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-3-메틸벤젠술폰아미드;
1-(5-(4-시클로프로필-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((6-(디메틸아미노)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)에타논;
1-(5-(4-시클로프로필-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-메틸-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)옥시)에타논;
2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(4-시클로프로필-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
(5-(4-시클로프로필-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)(1-((2-에틸-6-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로프로필)메타논;
2-클로로-3-(2-(5-(4-시클로프로필-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-1-옥시드;
2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-1-(5-(4-시클로프로필-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
3-(2-(5-(4-시클로프로필-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-2-에틸-6-메틸피리딘-1-옥시드;
메틸 6-클로로-5-(2-(5-(4-시클로프로필-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피콜리네이트;
2-((2-클로로-6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(4-시클로프로필-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
6-클로로-5-(2-(5-(4-시클로프로필-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피콜리노니트릴;
2-((2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(4-시클로프로필-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
6-클로로-5-(2-(5-(4-시클로프로필-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N,N-디메틸피콜린아미드;
N-(6-클로로-5-(2-(5-(4-시클로프로필-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
1-(5-(4-시클로프로필-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시)에타논;
6-클로로-N-시클로프로필-5-(2-(5-(4-시클로프로필-2-플루오로-페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로-[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N-메틸피콜린아미드;
2-((2-클로로-6-(옥사졸-2-일)피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(4-시클로프로필-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
1-(5-(4-시클로프로필-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2,6-디메틸피리딘-3-일)옥시)에타논;
1-(5-(4-시클로프로필-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)에타논;
1-(5-(4-시클로프로필-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-플루오로피리딘-3-일)옥시)에타논;
1-(5-(4-시클로프로필-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-메틸피리딘-3-일)옥시)에타논;
2-(4-클로로-2-에틸페녹시)-1-(5-(4-시클로프로필-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
1-(5-(4-시클로프로필-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-에틸-6-메틸피리딘-3-일)옥시)에타논;
1-(5-(4-시클로프로필-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-에틸피리딘-3-일)옥시)에타논;
6-클로로-N,N-디메틸-5-(2-(2-메틸-5-(2-페닐티아졸-5-일)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피콜린아미드;
6-클로로-5-(2-(5-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N,N-디메틸피콜린아미드;
N-(6-클로로-5-(2-(5-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조-[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
2-((2-클로로-6-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
2-((2-클로로-4-에틸피리미딘-5-일)옥시)-1-(5-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
N-(5-(2-(5-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-6-에틸피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
6-클로로-5-(2-(5-(2,3-디플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N,N-디메틸피콜린아미드;
1-(5-(4-(2H-테트라졸-5-일)티오펜-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]-티아디아졸로-[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)에타논;
5-(6-(2-((2-클로로-6-(메틸술폰아미도)피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-N,N-디에틸-4-플루오로티오펜-2-카르복사미드;
2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(5-(3-메톡시옥세탄-3-일)티아졸-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(2,4-디메틸옥사졸-5-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(2,5-디메틸옥사졸-4-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
6-클로로-5-(2-(5-(2,4-디메틸티아졸-5-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N,N-디메틸피콜린아미드;
N-(6-클로로-5-(2-(5-(2,4-디메틸티아졸-5-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
2-((2-클로로-6-(옥사졸-2-일)피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(2,4-디메틸티아졸-5-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
6-클로로-N-시클로프로필-5-(2-(5-(2,4-디메틸티아졸-5-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N-메틸피콜린아미드;
2-((2-클로로-6-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(2,4-디메틸티아졸-5-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
N-(6-클로로-5-(2-(5-(2,4-디메틸티아졸-5-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]-피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)-N-메틸메탄술폰아미드;
N-(5-(2-(5-(2,4-디메틸티아졸-5-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]-피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-6-에틸피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
(R)-1-(5-(2,4-디메틸티아졸-5-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((6-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)-2-에틸피리딘-3-일)옥시)에타논;
2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(5-((디메틸아미노)-메틸)티오펜-3-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
2-((2-에틸피리딘-3-일)옥시)-1-(2-메틸-5-(2-모르폴리노티아졸-5-일)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)-1-(2-메틸-5-(2-모르폴리노티아졸-5-일)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
2-((2-클로로피리딘-3-일)옥시)-1-(2-메틸-5-(2-모르폴리노티아졸-5-일)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
2-((2-클로로-6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)옥시)-1-(2-메틸-5-(2-모르폴리노티아졸-5-일)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(3-플루오로-5-(1H-테트라졸-5-일)티오펜-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조-[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
N-시클로프로필-6-에틸-5-(2-(5-(3-플루오로티오펜-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]-이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피콜린아미드;
N-(6-에틸-5-(2-(5-(3-플루오로티오펜-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
N-(6-클로로-5-(2-(5-(2-에틸-4-메틸티아졸-5-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조-[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
N-(6-클로로-5-(2-(5-(2-이소프로필-4-메틸티아졸-5-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
N-(5-(2-(5-(2,5-디플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-6-에틸피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
N-(6-클로로-5-(2-(5-(2,5-디플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
N-(6-클로로-5-(2-(5-(5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
N-(6-클로로-5-(2-(2-메틸-5-(4-메틸-2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-일)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(4-((디메틸아미노)메틸)티오펜-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
1-(5-(4-((디메틸아미노)메틸)티오펜-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-에틸피리딘-3-일)옥시)에타논;
2-(4-클로로-2-메틸페녹시)-1-(5-(4-((디메틸아미노)메틸)티오펜-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
2-((2-클로로-6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(4-((디메틸아미노)메틸)티오펜-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
2-((2-클로로-6-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(4-((디메틸아미노)메틸)티오펜-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
5-(6-(2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-N,N-디메틸-티오펜-3-카르복사미드;
5-(6-(2-((2-클로로-6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-N,N-디메틸티오펜-3-카르복사미드;
5-(6-(2-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-N,N-디메틸티오펜-3-카르복사미드;
5-(6-(2-((2-클로로-6-(메틸술폰아미도)피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라-히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-N,N-디메틸티오펜-3-카르복사미드;
6-클로로-5-(2-(5-(4-(디메틸카르바모일)티오펜-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]-티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N,N-디메틸-피콜린아미드;
6-클로로-5-(2-(5-(4-(디메틸카르바모일)티오펜-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]-티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N-메틸-피콜린아미드;
N-(6-클로로-5-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]-피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
3-클로로-4-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)벤조니트릴;
1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-(옥사졸-2-일)피리딘-3-일)옥시)에타논;
N-(6-클로로-5-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-에틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]-피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
3-클로로-4-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-에틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)벤조니트릴;
1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-에틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-(옥사졸-2-일)피리딘-3-일)옥시)에타논;
1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-에틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)옥시)에타논;
N-(6-클로로-5-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-시클로프로필-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로-[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
3-클로로-4-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-시클로프로필-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로-[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)벤조니트릴;
1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-시클로프로필-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-(옥사졸-2-일)피리딘-3-일)옥시)에타논;
1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-시클로프로필-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)옥시)에타논;
N-(6-클로로-5-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로-[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
N-(5-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-6-에틸피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((6-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)-2-에틸피리딘-3-일)옥시)에타논;
(S)-1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((6-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)-2-에틸피리딘-3-일)옥시)에타논;
2-((6-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)-2-에틸피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)-2-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
N-(6-에틸-5-(2-(5-(3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)-2-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
N-(6-에틸-5-(2-(5-(2-플루오로-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
1-(5-(2,4-디메틸티아졸-5-일)-2-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((6-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)-2-에틸피리딘-3-일)옥시)에타논;
N-(5-(2-(5-(2,4-디메틸티아졸-5-일)-2-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-6-에틸피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
1-(5-(3,4-디메톡시페닐)-7,8-디히드로티아졸로-[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-(나프탈렌-2-일옥시)에타논;
2-(2-클로로-4-(모르폴리노메틸)페녹시)-1-(5-(3,4-디메톡시페닐)-7,8-디히드로티아졸로[2',3':2,3]-이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
2-(2,4-디클로로페녹시)-1-(5-(3,4-디메톡시페닐)-7,8-디히드로티아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
2-(4-클로로-2-메틸페녹시)-1-(5-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-7,8-디히드로티아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]-피리딘-6(5H)-일)에타논;
2-((2-에틸피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-7,8-디히드로티아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]-피리딘-6(5H)-일)에타논;
2-((2-클로로피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-7,8-디히드로티아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]-피리딘-6(5H)-일)에타논;
2-(2-에틸-4-플루오로페녹시)-1-(5-(2-플루오로-4-메틸-페닐)-7,8-디히드로티아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]-피리딘-6(5H)-일)에타논;
2-((2-에틸-6-메틸피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-7,8-디히드로티아졸로-[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
1-(5-(벤조[d]티아졸-2-일)-7,8-디히드로티아졸로-[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-(p-톨릴옥시)에타논;
1-(5-(벤조[d]티아졸-2-일)-7,8-디히드로티아졸로-[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-(o-톨릴옥시)-에타논;
1-(5-(벤조[d]티아졸-2-일)-7,8-디히드로티아졸로-[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-(2,4-디클로로페녹시)에타논;
1-(5-(벤조[d]티아졸-2-일)-7,8-디히드로티아졸로-[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-(4-클로로-2-메틸페녹시)에타논;
1-(5-(벤조[d]티아졸-2-일)-7,8-디히드로티아졸로-[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)에타논;
1-(5-(벤조[d]티아졸-2-일)-7,8-디히드로티아졸로-[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로피리딘-3-일)옥시)에타논;
1-(5-(벤조[d]티아졸-2-일)-7,8-디히드로티아졸로-[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((4-클로로-1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-옥시)에타논;
1-(5-(벤조[d]티아졸-2-일)-7,8-디히드로티아졸로-[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-(모르폴리노메틸)피리딘-3-일)옥시)에타논;
1-(5-(벤조[d]티아졸-2-일)-7,8-디히드로티아졸로-[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-(이소퀴놀린-7-일옥시)에타논;
2-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-1-(5-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)-7,8-디히드로티아졸로[2',3':2,3]-이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
2-(2,4-디클로로페녹시)-1-(5-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)-7,8-디히드로티아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
1-(5-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)-7,8-디히드로티아졸로-[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-(p-톨릴-옥시)에타논;
1-(5-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)-7,8-디히드로티아졸로-[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-(o-톨릴-옥시)에타논;
2-(2-클로로-4-(모르폴리노메틸)페녹시)-1-(5-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)-7,8-디히드로티아졸로-[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
2-((2-클로로-6-(모르폴리노메틸)피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)-7,8-디히드로티아졸로-[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
2-(4-클로로-2-메틸페녹시)-1-(5-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)-7,8-디히드로티아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
2-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)-1-(5-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)-7,8-디히드로티아졸로[2',3':2,3]-이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
2-((2-에틸피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)-7,8-디히드로티아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
2-(2,4-디클로로페녹시)-1-(5-(티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-7,8-디히드로티아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
2-(4-클로로-2-메틸페녹시)-1-(5-(티에노[2,3-b]-피리딘-2-일)-7,8-디히드로티아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
2-((2-클로로피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-7,8-디히드로티아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
2-((2-클로로-6-(모르폴리노메틸)피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-7,8-디히드로티아졸로-[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
2-(2-클로로-5-메틸페녹시)-1-(5-(티에노[2,3-b]-피리딘-2-일)-7,8-디히드로티아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
((2-에틸-6-메틸피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-7,8-디히드로티아졸로-[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
2-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)-1-(5-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-7,8-디히드로티아졸로-[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
2-(4-클로로-2-메틸페녹시)-1-(5-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-7,8-디히드로티아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
2-(4-클로로-2-에틸페녹시)-1-(5-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-7,8-디히드로티아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
1-(5-(4-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-7,8-디히드로-티아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-에틸피리딘-3-일)옥시)에타논;
1-(5-(4-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-7,8-디히드로-티아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-에틸-6-메틸피리딘-3-일)옥시)에타논;
2-((2-클로로피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(4-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-7,8-디히드로티아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
2-((2-에틸-6-메틸피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(2-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-7,8-디히드로티아졸로-[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
2-(2-클로로-4-(모르폴리노메틸)페녹시)-1-(5-(2-플루오로피리딘-3-일)-7,8-디히드로티아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
1-(5-(2-플루오로피리딘-3-일)-7,8-디히드로티아졸로[2',3':2,3]-이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)-페녹시)에타논;
1-(5-(2-플루오로피리딘-3-일)-7,8-디히드로티아졸로[2',3':2,3]-이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-(p-톨릴옥시)에타논;
1-(5-(2-플루오로피리딘-3-일)-7,8-디히드로티아졸로[2',3':2,3]-이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-(o-톨릴옥시)에타논;
2-(4-클로로-2-메틸페녹시)-1-(5-(2-플루오로피리딘-3-일)-7,8-디히드로티아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
2-((5-클로로-1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)옥시)-1-(5-(2-플루오로피리딘-3-일)-7,8-디히드로티아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
((2-클로로-6-(모르폴리노메틸)피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(2-플루오로피리딘-3-일)-7,8-디히드로티아졸로[2',3':2,3]-이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
2-(2-클로로-4-(모르폴리노메틸)페녹시)-1-(5-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-7,8-디히드로티아졸로[2',3':2,3]-이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
2-((2-클로로-6-(모르폴리노메틸)피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-7,8-디히드로티아졸로-[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
1-(5-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-7,8-디히드로티아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-(이소퀴놀린-7-일옥시)에타논;
2-(2-에틸-4-플루오로페녹시)-1-(5-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-7,8-디히드로티아졸로[2',3':2,3]-이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7,8-디히드로티아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-(2-에틸-4-플루오로페녹시)에타논;
1-((5R)-5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4a,5-디히드로-티아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(7H)-일)-2-(2-클로로-4-모르폴리노페녹시)에타논;
1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7,8-디히드로티아졸로-[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-(4-클로로-2-메틸페녹시)에타논;
1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7,8-디히드로티아졸로-[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로피리딘-3-일)옥시)에타논;
1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7,8-디히드로티아졸로-[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-(모르폴리노메틸)피리딘-3-일)옥시)에타논;
1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7,8-디히드로티아졸로-[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)에타논;
1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7,8-디히드로티아졸로-[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-에틸피리딘-3-일)옥시)에타논;
N-(6-클로로-5-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7,8-디히드로티아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
1-(5-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)-7,8-디히드로티아졸로-[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-에틸-6-메틸피리딘-3-일)옥시)에타논;
2-(2,4-디클로로페녹시)-1-(5-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)-7,8-디히드로티아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
2-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)-1-(5-(3,5-디-메틸이소옥사졸-4-일)-7,8-디히드로티아졸로[2',3':2,3]-이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
2-(4-클로로-2-메틸페녹시)-1-(5-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)-7,8-디히드로티아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]-피리딘-6(5H)-일)에타논;
2-(4-클로로-2-에틸페녹시)-1-(5-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)-7,8-디히드로티아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(4-시클로프로필-2-플루오로페닐)-7,8-디히드로티아졸로-[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
2-((2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(5-시클로프로필-3-플루오로피리딘-2-일)-7,8-디히드로티아졸로-[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
6-클로로-5-(2-(5-(5-시클로프로필-3-플루오로피리딘-2-일)-7,8-디히드로티아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피콜리노니트릴;
N-(6-클로로-5-(2-(5-(3-플루오로티오펜-2-일)-7,8-디히드로-티아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)시클로프로판술폰아미드;
6-클로로-5-(2-(5-(3-플루오로티오펜-2-일)-7,8-디히드로-티아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N,N-디메틸피콜린아미드;
6-클로로-5-(2-(5-(3-플루오로티오펜-2-일)-7,8-디히드로-티아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N-메틸피콜린아미드;
N-(6-클로로-5-(2-(5-(3-플루오로티오펜-2-일)-7,8-디히드로티아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
N-(3-클로로-4-(2-(5-(3-플루오로티오펜-2-일)-7,8-디히드로-티아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)페닐)메탄술폰아미드;
5-(6-(2-(2-클로로-4-(메틸술폰아미도)페녹시)-아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로티아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-4-플루오로-N,N-디메틸티오펜-2-카르복사미드;
6-클로로-5-(2-(5-(5-(디메틸카르바모일)-3-플루오로-티오펜-2-일)-7,8-디히드로티아졸로[2',3':2,3]이미다조-[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N,N-디메틸피콜린아미드;
N-(6-클로로-5-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-(플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3-]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
N-(5-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-(플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-6-에틸피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
2-((6-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)-2-에틸피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)-2-(플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
N-(6-에틸-5-(2-(5-(3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)-2-(플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
N-(6-클로로-5-(2-(5-(2-플루오로-4-메틸페닐)-2-(플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
N-(6-에틸-5-(2-(5-(2-플루오로-4-메틸페닐)-2-(플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
N-시클로프로필-5-(2-(5-(2,4-디메틸티아졸-5-일)-2-(플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-6-에틸피콜린아미드;
N-(5-(2-(5-(2,4-디메틸티아졸-5-일)-2-(플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-6-에틸피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
1-(5-(2,4-디메틸티아졸-5-일)-2-(플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((6-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)-2-에틸피리딘-3-일)옥시)에타논;
N-(6-클로로-5-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-(디플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로-[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
N-(5-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-(디플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-6-에틸피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-(디플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((6-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)-2-에틸피리딘-3-일)옥시)에타논;
(S)-N-(6-클로로-5-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-(디플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
N-(6-클로로-5-(2-(2-(디플루오로메틸)-5-(2-플루오로-4-메틸페닐)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
N-시클로프로필-5-(2-(2-(디플루오로메틸)-5-(2,4-디메틸티아졸-5-일)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-6-에틸피콜린아미드; 및
1-(2-(디플루오로메틸)-5-(2,4-디메틸티아졸-5-일)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((6-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)-2-에틸피리딘-3-일)옥시)에타논.
31) 구현예 30) 의 화합물 이외에, 구현예 1) 에 따른 화학식 (I) 의 화합물의 추가 예는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
6-클로로-N-시클로프로필-5-(2-(5-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피콜린아미드;
N-(6-클로로-5-(2-(5-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
N-(5-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-6-시클로프로필피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
N-(6-클로로-5-(1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)시클로프로폭시)피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
5-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N,6-디시클로프로필피콜린아미드;
N-(6-클로로-5-((1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
6-클로로-5-(1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)시클로프로폭시)-N,N-디메틸피콜린아미드;
6-클로로-5-((1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)-N,N-디메틸피콜린아미드;
1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-(메틸술포닐)피리딘-3-일)옥시)에탄-1-온;
6-클로로-5-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N-메틸피리딘-2-술폰아미드;
6-클로로-5-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N,N-디메틸피리딘-2-술폰아미드;
1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((1-메틸-1H-인돌-4-일)옥시)에탄-1-온;
1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((7-메톡시-2-메틸퀴놀린-4-일)옥시)에탄-1-온;
1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((7-클로로-8-메틸퀴놀린-4-일)옥시)에탄-1-온;
1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((5,8-디플루오로퀴놀린-4-일)옥시)에탄-1-온;
N-(5-(2-(5-(2,4-디메틸티아졸-5-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-4-에틸피리미딘-2-일)메탄술폰아미드;
N-(6-클로로-5-(2-(5-(2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
6-클로로-N-시클로프로필-5-(2-(5-(2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피콜린아미드;
N-(5-(2-(5-(4-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-6-클로로피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
5-(2-(5-(4-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-6-클로로-N-시클로프로필피콜린아미드;
메틸-4-(6-(2-((2-클로로-6-(메틸술폰아미도)피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-3-플루오로벤조에이트;
메틸-4-(6-(2-((2-클로로-6-(시클로프로필카르바모일)피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-3-플루오로벤조에이트;
N-(6-클로로-5-(2-(5-(2-플루오로-4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
6-클로로-N-시클로프로필-5-(2-(5-(2-플루오로-4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피콜린아미드;
6-클로로-N-시클로프로필-5-(2-(5-(2-플루오로-4-(2-메톡시프로판-2-일)페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피콜린아미드;
N-(6-클로로-5-(2-(5-(2-플루오로-4-(2-메톡시프로판-2-일)페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
N-(6-클로로-5-(2-(5-(2-플루오로-4-(메톡시메틸)페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
6-클로로-N-시클로프로필-5-(2-(5-(2-플루오로-4-(메톡시메틸)페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피콜린아미드;
6-클로로-N-시클로프로필-5-(2-(5-(2-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피콜린아미드;
N-(6-클로로-5-(2-(5-(2-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
6-클로로-N-시클로프로필-5-(2-(5-(2-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피콜린아미드;
N-(6-클로로-5-(2-(5-(2-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
1-(5-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)티오펜-3-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)에탄-1-온; 및
1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-(플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((6-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)-2-에틸피리딘-3-일)옥시)에탄-1-온.
32) 본 발명의 추가의 측면은, 반응식 2 로 이하 본원에 개괄되는 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 상기 방법의 특정 측면은 화학식 (IV) 의 신규한 화합물에 관한 것이다:
Figure 112016057483277-pct00012
[식 중, 상기 화학식 (IV) 의 화합물은 바람직하게는 화학식 (IE) / 구현예 2) 에서 나타난 절대 배치를 갖고 (이때
R 2 는 구현예 1), 8) 내지 13) 또는 28) 또는 29) 중 어느 하나에서의 화학식 (I) 의 화합물에 정의된 바와 같고 [특히 R 2 는 구현예 12) 에 정의된 바와 같음];
X 는 구현예 1), 4), 7), 28) 또는 29) 중 어느 하나에서의 화학식 (I) 의 화합물에 정의된 바와 같고 [특히 X 는 구현예 4) 에 정의된 바와 같음]; 및
R 은 구현예 1), 5), 6), 7), 28) 또는 29) 중 어느 하나에서의 화학식 (I) 의 화합물에 정의된 바와 같다 [특히 R 은 구현예 5) 에 정의된 바와 같음]).
상기 화합물은 화학식 (I) 의 화합물, 화학식 (II) 및 / 또는 (III) 의 화합물 각각의 제조에 적절한 신규한 중간체이다. 상기 제조 방법은, 구조 2 {이때 R 1a 및 R 1b 는 구현예 1), 3), 또는 28) 또는 29) 중 어느 하나에서의 화학식 (I) 의 화합물에 정의된 바와 같고 [특히 R 1a 및 R 1b 는 구현예 3) 에 정의된 바와 같음]; 및 R 3 는 구현예 1), 14) 내지 26) 또는 28) 또는 29) 중 어느 하나에서의 화학식 (I) 의 화합물에 정의된 바와 같음 [특히 R 3 는 구현예 25) 에 정의된 바와 같음]} 의 산 유도체와 화학식 (IV) 의 화합물의 아실화를 포함하고; 및 이때 상기 아실화는, 예를 들어, 해당 산 클로라이드 또는 해당 산 유도체의 활성 에스테르, 또는 제자리 활성화 방법을 이용하여 실시된다.
구현예 1) 내지 31) 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 (I) 및 (II) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약제로서, 예를 들어, 장내 (예컨대 특히 경구) 또는 비(非)경구 투여 (국소 적용 또는 흡입 포함) 를 위한 약학적 조성물의 형태로 사용될 수 있다.
약학적 조성물의 제조는 당업자에게 익숙할 수 있는 방식으로 (예를 들어, [Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [Lippincott Williams & Wilkins 발행]) 참조), 상기 기재된 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 임의로 기타 치료적으로 유용한 물질과의 조합으로, 적절한, 비독성, 불활성, 치료적으로 상용가능한 고체 또는 액체 담체 물질, 및 요구되는 경우, 통상의 약학적 아쥬반트와 함께 생약 투여 형태로 제공함으로써 실시될 수 있다.
본 발명은 또한 구현예 1) 내지 31) 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물의 약학적 활성량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 본원에서 언급된 질환 또는 장애의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 또한 구현예 1) 내지 31) 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물의 약학적 활성량을, 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체의 말초 세로토닌의 수준을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 구현예 1) 내지 31) 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 상기 화학식 (I) 의 화합물의 투여량은 1 일 1 mg 내지 1000 mg, 특히 1 일 5 mg 내지 500 mg, 보다 특히 1 일 10 mg 및 400 mg 으로 이루어진다.
의심의 여지를 없애기 위해, 화합물이 특정 질환의 예방 또는 치료에 유용한 것으로 기재되는 경우, 이러한 화합물은 마찬가지로 상기 질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조에 사용하기에 적절하다.
단어 "내지" 가 수치 범위를 기재하는데 사용되는 경우, 지시된 범위의 양 끝점이 범위에 명확하게 포함된다고 이해된다. 예를 들어: 온도 범위가 40 ℃ 내지 80℃ 로 기재되는 경우, 양 끝점 40 ℃ 및 80 ℃ 가 이 범위 내에 포함된다는 것을 의미하고; 또는 변수가 1 내지 4 의 정수로서 정의되는 경우, 이는 변수가 정수 1, 2, 3, 또는 4 인 것을 의미한다.
온도에 관하여 사용되지 않는 한, 수치 "X" 의 앞에 위치한 용어 "약" 은 본 출원에서, (X - X 의 10%) 내지 (X + X 의 10%) 범위의 간격, 및 바람직하게는 (X - X 의 5%) 내지 (X + X 의 5%) 범위의 간격을 의미한다. 온도의 특정한 경우, 온도 "Y" 앞에 위치한 용어 "약" 은 본 출원에서, 온도 (Y - 10℃) 내지 (Y + 10℃) 범위의 간격, 및 바람직하게는 (Y - 5℃) 내지 (Y + 5℃) 범위의 간격을 의미한다. 또한, 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "실온" 은 약 25℃ 의 온도를 의미한다.
화학식 (I) 에 따른 화합물은 변경된 트립토판-세로토닌 대사율을 특징으로 하는 질환 또는 장애의 예방 또는 치료에 유용하다.
용어 "변경된 트립토판-세로토닌 대사율을 특징으로 하는 질환 또는 장애" 는 변경된 트립토판-세로토닌 대사율을 특징으로 하는 신경계 또는 말초 질환 또는 장애를 의미하고, 이때 상기 트립토판-세로토닌 대사의 속도 조절 단계는 TPH 로 촉매화되는 L-Tryp 의 히드록실화 및 TPH 효소의 저해제가 요구되는 단계이다.
변경된 트립토판-세로토닌 대사율을 특징으로 하는 상기 질환 또는 장애의 예에는, 바람직하게는 말초 질환 또는 장애가 있고, 이때 상기 트립토판-세로토닌 대사의 속도 조절 단계는 TPH1 으로 촉매화되는 L-Tryp 의 히드록실화 및 TPH1 의 저해제가 요구되는 단계이다. 특정 예에는, 간질성 폐 질환 (예컨대 폐 섬유증), 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 폐색전증, 폐동맥 고혈압을 포함하는 폐고혈압, 방사선 폐렴 (폐고혈압을 일으키거나 영향을 주는 것 포함), 천식, 및 성인 호흡곤란 증후군 (ARDS) 을 포함하는 폐질환; 골다공증; 염증성 장 질환, 감염후 과민성 대장 증후군, 만성 소화 장애, 특발성 변비, 및 과민성 대장 증후군을 포함하는 위장 장애; 궤양성 대장염; 카르시노이드 증후군; 점액종성 판막질환; 혈전증; 수면 장애; 통증; 제 1 형 및 제 2 형 당뇨; 면역 장애; 간 질환 ((바이러스-유도성) 간염 섬유증, 이식, 재생 포함); 급성 및 만성 고혈압; 유방암, 전립선암, 및 세로토닌 분비가 증가되는 신경내분비성 종양 (예를 들어, 유암종) 을 포함하는 암; 지주막하 출혈; 복성 편두통; 크레스트 증후군 (석회증, 레이노 증후군, 식도 기능 장애, 수지경화증, 모세혈관확장증); 길베르 증후군; 오심; 세로토닌 증후군; 기능성 항문직장 장애; 기능성 팽만감; 및 다발성 경화증 및 전신성 경화증을 포함하는 염증성 질환이 있다. 특정 예에는 폐 섬유증; 폐동맥 고혈압을 포함하는 폐고혈압; 천식; 골다공증; 궤양성 대장염; 과민성 대장 증후군; 카르시노이드 증후군; 유방암, 전립선암, 및 세로토닌 분비가 증가되는 신경내분비성 종양 (예를 들어, 유암종) 을 포함하는 암; 및 다발성 경화증 및 전신성 경화증을 포함하는 염증성 질환이 있다.
변경된 트립토판-세로토닌 대사율을 특징으로 하는 상기 질환 또는 장애의 추가 예에는 신경계 건강 장애가 있고, 이때 상기 트립토판-세로토닌 대사의 속도 조절 단계는 TPH2 로 촉매화되는 L-Tryp 의 히드록실화 및 TPH2 의 저해제가 요구되는 단계이다. 특정 예에는 우울증; 범불안 장애 및 사회 공포증을 포함하는 불안; 구토 장애; 편두통; 약물남용; 주의력 결핍 장애 (ADD); 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD); 조울증; 자살 행위; 행동 장애; 조현병; 파킨슨병; 헌팅턴 무도병; 자폐증; 운동장애; 식이 장애; 제 2 형 당뇨; 통증; 알츠하이머병; 성기능 장애; 및 뇌종양이 있다.
화학식 (I) 의 화합물의 제조
일반적인 제조 경로:
본 발명의 화합물은 잘 알려진 문헌 방법에 의해, 하기에 제시되는 방법에 의해, 실험 파트에 제시되는 방법에 의해 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 최적의 반응 조건은 사용된 특정 반응물 또는 용매에 따라 가변적일 수 있지만, 상기와 같은 조건은 통상의 최적화 절차에 따라, 당업자에 의해 결정될 수 있다. 몇몇 경우에는, 예를 들어, 신규한 최종 생성물을 제공하기 위한 치환기의 조작에 의해, 최종 생성물이 추가로 변경될 수 있다. 이러한 조작은, 당업자에게 통상적으로 알려진 환원, 산화, 알킬화. 아실화 및 가수분해 반응을 포함하지만 이에 제한된 것은 아니다. 몇몇 경우, 하기 반응식, 및/또는 반응 단계를 수행하는 순서는 반응을 촉진시키거나 원하지 않는 반응 생성물을 피하기 위해 가변적일 수 있다. 하기 개괄된 일반적인 반응식의 순서에서, 일반기 X, R, R1a, R1b, R2 및 R3 는 화학식 (I) 에 정의된 바와 같다. 몇몇 예에서, 일반기 X, R2 및 R3 는 하기 반응식에 예시된 어셈블리와 상용가능하지 않을 수 있고, 따라서 보호기 (PG) 의 사용이 요구될 수 있다. 보호기의 사용은 당업계에 잘 알려져 있다 (예를 들어, ["Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999] 참조). 이러한 논의의 목적으로, 상기 보호기가 필요 시 준비될 것으로 추정될 수 있다. 수득한 화합물은 또한 그 자체로 알려진 방식으로, 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환될 수 있다.
화학식 (I) 의 화합물은, 구조 1 의 아민과 구조 2 의 산의 커플링에 의해 제조될 수 있다. 구조 2, 3 및 4 의 중간체 화합물 또는 이의 전구체는 시판 되거나 당업자에게 알려진 절차에 따라 제조되거나 하기 실험 섹션에 기재된 방법과 유사하게 제조된다.
구조 1 의 화합물은 반응식 2 에 나타난 것과 같이 구조 2 의 산 유도체를 이용하여 아실화될 수 있다; 예를 들어, DCM 중 TEA 또는 DIPEA 와 같은 염기의 존재 하에서, 해당 산 클로라이드 또는 활성 에스테르를 사용하거나, 또는 제자리 활성화 방법, 예컨대 DCM, MeCN 또는 DMF 와 같은 용매 중 COMU, TBTU, HATU, EDC, DCC 또는 PyBOP 와 같은 잘 알려진 아미드-커플링 시약 및 DIPEA 또는 TEA 와 같은 염기를 사용하여 화학식 (I) 의 화합물을 수득한다.
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대안적으로, 목적하는 잔기 R2 및/또는 R3 는 또한 적합한 구조 2 의 산 유도체와 적합한 구조 1 의 전구체 아민의 아미드 커플링 다음 후속 단계에서 도입될 수 있다.
구조 1 의 화합물의 제조
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구조 1 의 화합물은 THF, 톨루엔 등과 같은 용매 중, 산성 또는 염기성 조건 하에서, 구조 4 의 아민과 구조 3 의 알데히드의 반응에 의해 제조될 수 있다 (피크테-스펭글러 (Pictet-Spengler) 반응, 반응식 3).
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대안적으로, 구조 1 의 화합물은 반응식 4 에서 나타난 3-단계 절차를 이용하여 제조될 수 있다. 당업계에 잘 알려진 절차에 따른 통상적인 반응 절차에서, 구조 4 의 화합물을 DCM, THF 또는 물과 같은 용매 중에 용해시키고, 구조 10 의 활성화된 산 유도체 (이때 LG 는 이탈기) 및 NaOH, K2CO3, TEA 또는 DIPEA 와 같은 염기와 0℃ 내지 실온에서 반응시킨다. 이어서, 구조 11 의 아미드를 DCM, 톨루엔 등 중에서 POCl3, COCl2, ZnCl2 등으로 고리화시켜, 구조 12 의 이민을 수득하고, 이를 적절한 촉매의 존재 하에서, NaBH4, NaBH(OAc)3, NaBH3CN 또는 수소와 같은 환원제를 사용하여 환원시킬 수 있다. 키랄 촉매 존재 하에서, 수소화 반응 또는 이동 수소화 반응과 같은 조건은, 구조 12 의 화합물의 적절한 구조 1 의 거울상이성질체적으로 풍부한 화합물로의 거울상이성질특이적 (enantiospecific) 환원을 가능하게 한다.
구조 2 의 화합물의 제조
구조 2 의 산은 해당 알코올과 할로겐-아세트산 에스테르 유도체의 알킬화 반응 및 산성 또는 염기성 조건 하에서의 에스테르의 산으로의 후속 가수분해에 의해 제조될 수 있다. 대안적으로, 구조 2 의 화합물은 톨루엔, DCM, THF 등의 용매 중 디에틸 아조디카르복실레이트 등의 존재 하에서, 히드록시아세트산 유도체를 사용한 미쯔노부 반응 (Mitsunobu reaction) 조건 하에서, 해당 알코올의 알킬화 및 산성 또는 염기성 조건 하에서의 에스테르의 산으로의 후속 가수분해에 의해 제조될 수 있다.
구조 3 의 화합물의 제조
구조 3 의 알데히드는 해당 알코올 유도체의 산화, 해당 카르복실산 또는 이의 에스테르, 니트릴 등과 같은 유도체의 환원에 의해 제조될 수 있다. 구조 3 의 알데히드는 또한 nBuLi 등과 같은 할로겐-금속 교환을 통한 해당 할로겐-전구체 및 DMF 등으로의 후속 포르밀화로부터 제조될 수 있다.
구조 4 의 화합물의 제조
구조 4 의 아민 또는 이의 전구체는 시판되거나 당업자에게 알려진 절차에 따라 제조되거나 하기 실험 파트에 기재된 방법과 유사하게 제조될 수 있다.
화학식 (I) 의 화합물이 거울상이성질체의 혼합물 형태로 수득되는 경우, 거울상이성질체를 당업자에게 알려진 방법: 예를 들어, 부분입체이성질체 염의 형성 및 분리, 또는 키랄 고정상, 예컨대 Regis Whelk-O1(R,R) (10 μm) 컬럼, Daicel ChiralCel OD-H (5-10 μm) 컬럼, 또는 Daicel ChiralPak IA (10 μm) 또는 AD-H (5 μm) 컬럼 상에서의 HPLC 를 이용하여 분리할 수 있다. 키랄 HPLC 의 통상의 조건은 0.8 내지 150 mL/분의 유속으로의, 용리액 A (트리에틸아민, 디에틸아민과 같은 아민의 존재 또는 부재 하의 EtOH), 및 용리액 B (헥산) 의 등용매 혼합물이다.
실험 섹션:
약어 (본원에서 및 상기 상세한 설명에서 사용됨):
aq. 수성
Bu 부틸 (예컨대 nBuLi = n-부틸리튬)
CC 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피
conc. 농축된
DCC 1,3-디시클로헥실카르보디이미드
DCM 디클로로메탄
DIPEA N-에틸디이소프로필아민
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF 디메틸포름아미드
DMP 데스-마틴 퍼요오디난 (Dess-Martin periodinane)
DMSO 디메틸술폭시드
DTT 디티오트레이톨
EA 에틸 아세테이트
E. coli. 대장균
Eq (몰) 당량(들)
Et 에틸
EtOH 에탄올
FC 플래쉬 크로마토그래피
h 시간(들)
HATU 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트
HOBt 1-히드록시벤조트리아졸 수화물
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
LC 액체 크로마토그래피
M 몰농도 [mol L-1]
Me 메틸
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
MS 질량 분석기
min. 분(들)
N 노르말 농도
NFSI N-플루오로벤젠술폰이미드
NaOtBu 나트륨 tert. (3 차) 부톡시드
org. 유기
Pd/C 탄소 상 팔라듐
Ph 페닐
PTSA p-톨루엔술폰산
rt 실온
Sat. 포화
TBAF 테트라부틸암모늄 플루오라이드
TBME tert-부틸메틸에테르
TBTU O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
tBu tert-부틸 = 3 차 부틸
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TMSCl 트리메틸실릴 클로라이드
Tris 트리스(히드록시메틸)아미노메탄
tR 체류 시간
I. 화학
하기 실시예는 본 발명의 생물학적으로 활성인 화합물의 제조법을 예시하는 것으로, 이의 범위를 제한하는 것이 아니다.
일반: 모든 온도는 섭씨 (℃) 로 표현한다. 달리 언급되지 않는 한, 반응은 실온, 질소 분위기 하에서 일어나고, 자석 교반기 바가 장착된 화염 건조된 둥근 바닥 플라스크에서 수행된다.
사용된 특성화 방법:
LC-MS 및 GC-MS 체류 시간을 하기 용리 조건을 이용하여 수득하였다:
A) LC-MS (A):
Zorbax SB-Aq, 3.5 μm, 4.6x50 mm 컬럼을 40℃ 로 온도조절하였다. 두 용리 용매는 다음과 같았다: 용매 A = 물 + 0.04% TFA; 용매 B = 아세토니트릴. 용리액 유속은 4.5 mL/분이었고, 용리 시작부터 시간 t 의 함수로 용리액 혼합 비율의 특징을 하기 표에 요약하였다 (두 연속 시간 지점 사이에 선형 구배를 이용함):
Figure 112016057483277-pct00016
B) LC-MS (B):
Waters Atlantis T3, 5 μm, 4.6x30 mm 컬럼을 40℃ 로 온도조절하였다. 두 용리 용매는 다음과 같았다: 용매 A = 물 + 0.04% TFA; 용매 B = 아세토니트릴. 용리액 유속은 4.5 mL/분이었고, 용리 시작부터 시간 t 의 함수로 용리액 혼합 비율의 특징을 하기 표에 요약하였다 (두 연속 시간 지점 사이에 선형 구배를 이용함):
Figure 112016057483277-pct00017
D) GC-MS (A)
Zebron ZB-5 MS, 15m x 0.25 mm ID, 0.25 μm 필름, 2.0 mL/분. 운반 기체는 헬륨이고, 시약 기체로서의 CH4 와 화학 이온화가 일어난다. 온도 구배: 0 내지 4.0 분에서 60-300℃ 및 4.0 내지 5.0 분에서 300℃ 등온선.
사용된 비(非)키랄 제조용 방법:
제조용 LC-MS 에 의한 정제를 이하 기재된 조건을 이용하여 수행하였다.
E) 제조용 LC-MS (I):
X-Bridge 컬럼 (Waters C18, 10 μm OBD, 30x75 mm) 을 사용하였다. 두 용리 용매는 다음과 같았다: 용매 A = 물 + 0.5% NH4OH; 용매 B = 아세토니트릴. 용리액 유속은 75 mL/분이었고, 용리 시작부터 시간 t 의 함수로 용리액 혼합 비율의 특징을 하기 표에 요약하였다 (두 연속 시간 지점 사이에 선형 구배를 이용함):
Figure 112016057483277-pct00018
사용된 키랄 제조용 LC-MS 방법:
선택된 거울상이성질체의 분리를 이하 기재된 조건을 이용하여 키랄 컬럼 크로마토그래피로 수행하였다.
F) 키랄 제조용 LC-MS (I):
ChiralPack IC, 5 μm, 250x4.6mm 를 사용하였다. 두 용리 용매는 다음과 같았다: 용매 A = 헵탄 중 0.05% 디에틸아민; 용매 B = EtOH 중 0.05% 디에틸아민. 용리액 유속은 0.8 mL/분이었다. 용리를 10% 의 용매 A 및 90% 의 용매 B 를 사용하여 수행하였다.
G) 키랄 제조용 LC-MS (II):
ChiralPack AS-H, 5 μm, 250x4.6mm 를 사용하였다. 두 용리 용매는 다음과 같았다: 용매 A = 헵탄 중 0.05% 디에틸아민; 용매 B = EtOH 중 0.05% 디에틸아민. 용리액 유속은 1 mL/분이었다. 용리를 50% 의 용매 A 및 50% 의 용매 B 를 사용하여 수행하였다.
H) 키랄 제조용 LC-MS (III):
ChiralPack IC, 5 μm, 250x4.6mm 를 사용하였다. 두 용리 용매는 다음과 같았다: 용매 A = MeOH 중 0.1% 디에틸아민; 용매 B = THF. 용리액 유속은 1.2 mL/분이었다. 용리를 30% 의 용매 A 및 70% 의 용매 B 를 사용하여 수행하였다.
I) 키랄 제조용 LC-MS (IV):
ChiralPack AD-H, 5 μm, 250x4.6mm 를 사용하였다. 두 용리 용매는 다음과 같았다: 용매 A = 헵탄 중 0.05% 디에틸아민; 용매 B = EtOH 중 0.05% 디에틸아민. 용리액 유속은 0.8 mL/분이었다. 용리를 90% 의 용매 A 및 10% 의 용매 B 를 사용하여 수행하였다.
구조 1 의 화합물의 제조
방법 A
구조 1 의 모든 중간체를 하기의 절차와 유사하게 제조하였다:
톨루엔 (2 mL) 중 2-(2-메틸이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)에탄아민 (50 mg), 3,4-디-메톡시벤즈알데히드 (33 mg) 및 TFA (4 μl) 의 용액을 80℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1N 수성 NaOH 및 EA 로 희석하고, 층을 분리하고, 수성상을 EA 로 추출하였다. 조합한 유기층을 포화 수성 NaCl 로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제물을 CC (Buchi Sepacore, 5 g 카트리지, 용매 A: DCM, 용매 B: MeOH 중 7N NH3, %B 구배: 1 → 3, 유속: 9 mL/분) 로 정제하여 47 mg 의 무색 고체를 수득하였다. LC-MS (A) tR = 0.50 분; [M+H]+: 331.14.
화학식 (I) 의 화합물의 제조
방법 B
실시예 1.1.1: 1-(5-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-(나프탈렌-2-일옥시)에타논
DCM (2 mL) 중 (2-나프톡시)아세트산 (14.6 mg) 의 용액에 DMAP (2.5 mg), HOBT (12 mg), EDCI (23 mg) 및 DIPEA (40 μl) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 5-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘 (24 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 15 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 층을 분리하고, 유기상을 추가로 물로 세정하였다. 조합한 수성층을 DCM 으로 추출하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제물을 제조용 LC-MS (I) 으로 정제하여 19.6 mg 의 무색 오일을 수득하였다. LC-MS (A): tR = 0.90 분; [M+H]+: 515.11.
방법 C
실시예 1.2.1: 2-((2-클로로-6-(모르폴리노메틸)피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(2-플루오로피리딘-3-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)일)에타논
DMF (1 mL) 중 2-((2-클로로-6-(모르폴리노메틸)피리딘-3-일)옥시)아세트산 (TFA 염) (22 mg) 의 용액에 TBTU (19 mg) 를 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 5-(2-플루오로피리딘-3-일)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘 (16 mg) 및 DIPEA (28 μl) 를 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 미정제물을 제조용 LC-MS (I) 으로 정제하여 17 mg 의 오렌지색 오일을 수득하였다. LC-MS (A): tR = 0.60 분; [M+H]+: 558.02.
하기 예를, 방법 B 또는 C 에 따라 적합한 산 유도체 및 아민에서 개시하여 합성하였다. LC-MS 데이타를 하기 표 1 에 열거하였다. 사용된 LC-MS 조건은 LC-MS (A) 였다.
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a) 키랄 제조용 LC-MS (III) 에 의한 해당 라세미 혼합물 (실시예 1.24.7) 의 키랄 분리에 의해 분리됨; b) 제조용 LC-MS (I) 에 의한 해당 라세미 혼합물의 키랄 분리에 의해 분리된, 구조 1 의 거울상이성질체적으로 순수한 해당 아민으로부터 제조됨; c) 제조용 LC-MS (IV) 에 의한 해당 라세미 혼합물의 키랄 분리에 의해 분리된, 구조 1 의 거울상이성질체적으로 순수한 해당 아민으로부터 제조됨; d) LC-MS (II) 에 의한 해당 라세미 혼합물의 키랄 분리에 의해 분리된, 구조 1 의 거울상이성질체적으로 순수한 해당 아민으로부터 제조됨;
구조 3 의 알데히드의 합성
알데히드 1: 4-클로로-2-플루오로벤즈알데히드
(4-클로로-2-플루오로페닐)메탄올
THF (15 mL) 중 4-클로로-2-플루오로벤조산 (300 mg) 의 용액에, 0℃ 에서 LiAlH4 (130 mg) 를 첨가하였다. 현탁액을 0℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EA 및 타르타르산 나트륨 칼륨의 수성 용액으로 희석하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 유기상을 추가로 물로 세정하였다. 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제물을 CC (Buchi Sepacore, 5 g 카트리지, 용매 A: DCM, 용매 B: MeOH 중 3N 암모니아, %B 구배: 0 → 5, 유속: 6.0 mL/분) 로 정제하여 224 mg 의 무색 오일을 수득하였다. LC-MS (A) tR = 0.68 분; [M+H]+: 관찰 불가.
4-클로로-2-플루오로벤즈알데히드
MeCN (20 mL) 중 (4-클로로-2-플루오로페닐)메탄올 (222 mg) 의 용액에 MnO2 (480 mg) 를 첨가하였다. 혼합물을 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 미정제 알데히드를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS (A): tR = 0.76 분; [M+H]+: 관찰 불가.
알데히드 2: 4-시클로프로필-2-플루오로벤즈알데히드
메틸 4-브로모-2-플루오로벤조에이트
MeOH (200 mL) 중 4-브로모-2-플루오로벤조일 클로라이드 (15 mL) 의 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 DCM 및 포화 수성 NaHCO3 로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 DCM 으로 추출하고, 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제물 (25 g 의 백색 고체) 을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS (A) tR = 0.84 분; [M+H]+: 관찰 불가.
메틸 4-시클로프로필-2-플루오로벤조에이트
THF (500 mL) 중 메틸 4-브로모-2-플루오로벤조에이트 (25 g) 의 용액에 칼륨 시클로프로필트리플루오로보레이트 (15.9 g), 세슘 카르보네이트 (105 g) 및 물 (50 mL) 을 첨가하였다. 용액을 아르곤 하에서 탈기하고, (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센) 디클로로팔라듐 (II) 디클로로메탄 첨가물 (8.8 g) 을 최종적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃ 에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 및 TBME 로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성층을 TBME 로 추출하고, 조합한 유기층을 포화 수성 NaCl 로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제물을 CC (Buchi Sepacore, 350 g 카트리지, 용매 A: 헵탄, 용매 B: EA, %B 구배: 1 → 20, 유속: 100 mL/분) 로 정제하여 19.2 g 의 황색 오일을 수득하였다. LC-MS (A) tR = 0.87 분; [M+H]+: 195.45.
4-시클로프로필-2-플루오로벤즈알데히드
상기 알데히드를, 알데히드 1 에서 기재된 환원/산화 절차에 따라 메틸 4-시클로프로필-2-플루오로벤조에이트로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.83 분; [M+H]+: 관찰 불가.
알데히드 3: 5-시클로프로필-3-플루오로피콜린알데히드
상기 알데히드를, 알데히드 1 에서 기재된 절차에 따라 (5-시클로프로필-3-플루오로피리딘-2-일)메탄올로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.68 분; [M+H]+: 166.25.
알데히드 4: 6-클로로-2-플루오로니코틴알데히드
THF (70 mL) 중 디이소프로필아민 (5.26 mL) 의 용액에, -78℃ 에서 헥산 (21.6 mL) 중 nBuLi 1.6M 을 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 에서 45 분 동안 교반하였다. THF (36 mL) 중 2-클로로-6-플루오로피리딘 (3.5 g) 을 이전의 혼합물에, 질소 하 -78℃ 에서 1 시간에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 -78℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. DMF (4.12 mL) 를 1 시간에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 추가 1.5 시간 동안 교반하였다. 디에틸에테르 (45 mL) 중 HCl 2M 을 -78℃ 에서 서서히 첨가하고, 물 (30 mL) 을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성상을 EA 로 추출하고, 조합한 유기층을 포화 수성 NaCl 로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제물 (4.4 g 의 오렌지색 고체) 을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. GC-MS (A): tR = 1.55 분; [M+H]+: 159.80.
알데히드 5: 4-((디메틸아미노)메틸)티아졸-2-카르브알데히드
4-브로모-2-(디메톡시메틸)티아졸
MeOH (3.5 mL) 중 4-브로모티아졸-2-카르복살데히드 (200 mg) 의 용액에 트리메틸오르토포르메이트 (0.57 mL) 및 PTSA (165 mg) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 및 EA 로 희석하고, 층을 분리하고, 수성상을 EA 로 추출하였다. 조합한 유기층을 1N 수성 NaOH 및 포화 수성 NaCl 로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제물을 CC (Buchi Sepacore, 5 g 카트리지, 용매 A: 헵탄, 용매 B: EA, %B 구배: 0 → 1, 유속: 7 mL/분) 로 정제하여 178 mg 의 황색 오일을 수득하였다. LC-MS (A) tR = 0.71 분; [M+H]+: 238.09.
2-(디메톡시메틸)티아졸-4-카르브알데히드
디에틸 에테르 (3 mL) 중 4-브로모-2-(디메톡시메틸)티아졸의 용액에, -78℃에서 헥산 (0.55 mL) 중 nBuLi 1.6M 을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃ 에서 15 분 동안 교반하였다. 디에틸 에테르 (1 mL) 중 DMF (0.57 mL) 를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 및 EA 로 희석하고, 층을 분리하고, 수성상을 EA 로 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제물을 CC (Buchi Sepacore, 5 g 카트리지, 용매 A: 헵탄, 용매 B: EA, %B 구배: 0 → 1, 유속: 10 mL/분) 로 정제하여 39 mg 의 황색 오일을 수득하였다. LC-MS (A) tR = 0.55 분; [M+H]+: 188.09.
1-(2-(디메톡시메틸)티아졸-4-일)-N,N-디메틸메탄아민
MeOH (1 mL) 중 2-(디메톡시메틸)티아졸-4-카르브알데히드 (39 mg) 의 용액에 에탄올 (0.038 mL) 중 디메틸아민을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 나트륨 보로히드라이드 (12 mg) 를 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1N 수성 NaOH 및 EA 로 희석하고, 층을 분리하고, 수성층을 EA 로 세정하였다. 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제물 (31 mg 의 황색 오일) 을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS (A) tR = 0.41 분; [M+H]+: 217.04.
4-((디메틸아미노)메틸)티아졸-2-카르브알데히드
THF (2.7 mL) 중 1-(2-(디메톡시메틸)티아졸-4-일)-N,N-디메틸메탄아민 (31 mg) 의 용액에, 0℃ 에서 1N 수성 HCl (0.39 mL) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 1N 수성 NaOH 및 EA 로 희석하고, 층을 분리하고, 수성상을 EA 로 세정하였다. 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제물 (47 mg 의 황색 오일) 을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS (A) tR = 0.17 분; [M+H]+: 171.20.
알데히드 6: 4-(히드록시메틸)티오펜-2-카르브알데히드
5-(1,3-디옥솔란-2-일)티오펜-3-카르브알데히드
상기 화합물을, 알데히드 5 (2 번째 단계) 에서 기재된 절차에 따라 2-(4-브로모티엔-2-일)-1,3-디옥솔란으로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.62 분; [M+H]+: 관찰 불가.
(5-(1,3-디옥솔란-2-일)티오펜-3-일)메탄올
MeOH (2 mL) 중 5-(1,3-디옥솔란-2-일)티오펜-3-카르브알데히드 (425 mg) 의 용액에, 0℃ 에서 NaBH4 (96 mg) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 10 분 동안, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 EA 로 희석하고, 포화 수성 NaCl 로 세정하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제물을 CC (Buchi Sepacore, 5 g 카트리지, 용매 A: 헵탄, 용매 B: EA, %B 구배: 1 → 14, 유속: 10 mL/분) 로 정제하여 230 mg 의 무색 오일을 수득하였다. LC-MS (A) tR = 0.51 분; [M+H]+: 187.33.
4-(히드록시메틸)티오펜-2-카르브알데히드
상기 알데히드를, 알데히드 5 (4. 단계) 에서 기재된 절차에 따라 (5-(1,3-디옥솔란-2-일)티오펜-3-일)메탄올로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.44분; [M+H]+: 관찰 불가.
알데히드 7: 메틸 5-포르밀티오펜-3-카르복실레이트
메틸 5-(1,3-디옥솔란-2-일)티오펜-3-카르복실레이트
디에틸 에테르 (200 mL) 중 2-(4-브로모티엔-2-일)-1,3-디옥솔란 (5 g) 의 용액에, 질소 하 -78℃ 에서 헥산 (16 mL) 중 nBuLi 1.6M 을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃ 에서 15 분 동안 교반하였다. 메틸 클로로포르메이트 (16.6 mL) 를 적가하고, 반응 혼합물을 질소 하 -78℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 및 EA 로 희석하고, 층을 분리하고, 수성상을 EA 로 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제물을 CC (Buchi Sepacore, 50 g 카트리지, 용매 A: 헵탄, 용매 B: EA, %B 구배: 0 → 5, 유속: 30 mL/분) 로 정제하여 2.89 g 의 무색 오일을 수득하였다. LC-MS (A) tR = 0.72 분; [M+H]+: 214.85.
메틸 5-포르밀티오펜-3-카르복실레이트
상기 알데히드를, 알데히드 5 (4. 단계) 에서 기재된 절차에 따라 메틸 5-(1,3-디옥솔란-2-일)티오펜-3-카르복실레이트로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.66 분; [M+H]+: 관찰 불가.
알데히드 8: 메틸 5-포르밀푸란-2-카르복실레이트
DMF (4 mL) 중 5-포르밀-2-푸란카르복실산 (180 mg) 의 용액에, 0℃ 에서 NaH (68 mg) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 요오도메탄 (0.17 mL) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 1N 수성 HCl 및 EA 로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성상을 EA 로 세정하였다. 조합한 유기층을 포화 수성 NaCl 로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제물을 CC (Buchi Sepacore, 10 g 카트리지, 용매 A: 헵탄, 용매 B: EA, %B 구배: 0 → 2, 유속: 12 mL/분) 로 정제하여 140 mg 의 백색 고체를 수득하였다. LC-MS (A) tR = 0.57 분; [M+H]+: 관찰 불가.
알데히드 9: 3-플루오로티오펜-2-카르브알데히드
상기 알데히드를, 알데히드 1 에서 기재된 환원/산화 절차에 따라 3-플루오로-2-티오펜카르복실산으로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.59 분; [M+H]+: 관찰 불가.
알데히드 10: 4-플루오로-5-포르밀-N-메틸티오펜-2-카르복사미드
2-(3-플루오로티오펜-2-일)-1,3-디옥산
디옥산 (80 mL) 중 3-플루오로티오펜-2-카르브알데히드 (7.3 g) 의 용액에 1,3-프로판디올 (36.5 mL), 분자체 (molecular sieve) 4A (20 g) 및 PTSA (3.84 g) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 포화 수성 Na2CO3 및 EA 로 희석하고, 층을 분리하고, 수성상을 EA 로 추출하였다. 조합한 유기층을 포화 수성 NaCl 로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제물을 CC (Flash Master, 50 g 카트리지, 용매 A: 헵탄, 용매 B: EA, %B 구배: 20, 유속: 30 mL/분) 로 정제하여 6.95 g 의 황색 오일을 수득하였다. GC-MS (A) tR = 2.20 분; [M+H]+: 190.20.
5-(1,3-디옥산-2-일)-4-플루오로티오펜-2-카르복실산
THF (13 mL) 중 2-(3-플루오로티오펜-2-일)-1,3-디옥산 (500 mg) 의 용액에, -78℃ 에서 펜탄 (2.34 mL) 중 tBuLi 1.7M 을 첨가하였다. 혼합물을 -40℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 질소 하에서, 용액을 시린지를 통해 갓 으깨진 드라이 아이스 내로 첨가하였다. 반응 혼합물을 -40℃ 에서 1 시간 동안, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EA 및 2N 수성 HCl 로 희석하여 산성 pH 를 유지하였다. 층을 분리하고, 수성상을 EA 로 세정하였다. 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제물을 제조용 LC-MS (I) 으로 정제하여 352 mg 의 백색 고체를 수득하였다. LC-MS (A) tR = 0.66 분; [M+H]+: 관찰 불가.
5-(1,3-디옥산-2-일)-4-플루오로-N-메틸티오펜-2-카르복사미드
톨루엔 (6.5 mL) 중 5-(1,3-디옥산-2-일)-4-플루오로티오펜-2-카르복실산 (303 mg) 의 용액에, 질소 하에서 몇 방울의 DMF 및 옥살릴 클로라이드 (0.17 mL) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 DCM (6.5 mL) 으로 희석하였다. THF (3.3 mL) 및 DIPEA (0.67 mL) 중 메틸아민 2M 을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 하 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM 및 포화 수성 NaCl 로 희석하고, 층을 분리하고, 수성상 DCM 으로 세정하였다. 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제물을 제조용 LC-MS (I) 으로 정제하여 186 mg 의 백색 고체를 수득하였다. LC-MS (A) tR = 0.63 분; [M+H]+: 246.04.
4-플루오로-5-포르밀-N-메틸티오펜-2-카르복사미드
디옥산 (4 mL) 및 물 (4 mL) 중 5-(1,3-디옥산-2-일)-4-플루오로-N-메틸티오펜-2-카르복사미드 (186 mg) 의 용액에 PTSA (144 mg) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA 및 포화 수성 NaHCO3 로 희석하고, 층을 분리하고, 수성층을 EA 로 세정하였다. 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제 화합물 (158 mg 의 백색 고체) 을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS (A) tR = 0.55 분; [M+H]+: 관찰 불가.
알데히드 11: 4-플루오로-5-포르밀-N,N-디메틸티오펜-2-카르복사미드
5-(1,3-디옥산-2-일)-4-플루오로-N,N-디메틸티오펜-2-카르복사미드
상기 아미드를, 알데히드 10 (3. 단계) 에서 기재된 절차에 따라, 메틸아민 대신 THF 중 디메틸아민 2M 을 사용하여 5-(1,3-디옥산-2-일)-4-플루오로티오펜-2-카르복실산으로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.67 분; [M+H]+: 260.05.
4-플루오로-5-포르밀-N,N-디메틸티오펜-2-카르복사미드
상기 알데히드를, 알데히드 10 (3. 단계) 에서 기재된 절차에 따라 5-(1,3-디옥산-2-일)-4-플루오로-N,N-디메틸티오펜-2-카르복사미드로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.59 분; [M+H]+: 202.19.
알데히드 12: 에틸 2-포르밀티아졸-4-카르복실레이트
2,2-디에톡시에탄티오아미드
EtOH (455 mL) 중 디에톡시아세토니트릴 (10.8 mL) 의 용액에 암모늄 술피드 (330 mL) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 및 EA 로 희석하고, 층을 분리하고, 수성상을 EA 로 세정하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제 화합물 (11.01 g 의 베이지색 고체) 을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS (B) tR = 0.53 분; [M+H]+: 관찰 불가.
에틸 2-(디에톡시메틸)티아졸-4-카르복실레이트
EtOH (90 mL) 중 2,2-디에톡시에탄티오아미드 (9 g) 의 용액에 분자체 3A (22 g) 및 에틸브로모피루베이트 (6.8 mL) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에서 6.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 EA 로 희석하였다. 분자체를 여과하고, EA 로 세정하였다. 유기층을 NaHCO3 로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제 화합물 (14.3 g 의 갈색 오일) 을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS (B) tR = 0.82 분; [M+H]+: 260.12.
에틸 2-포르밀티아졸-4-카르복실레이트
아세톤 (70 mL) 중 에틸 2-(디에톡시메틸)티아졸-4-카르복실레이트 (1 g) 의 용액에 1N 수성 HCl (9.2 mL) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 EA 및 포화 수성 NaHCO3 로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EA 로 세정하고, 조합한 유기층을 포화 수성 NaCl 로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제 화합물 (715 mg 의 황색 고체) 을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS (A) tR = 0.63 분; [M+H]+: 관찰 불가.
알데히드 13: 메틸 2-포르밀티아졸-5-카르복실레이트
메틸 2-비닐티아졸-5-카르복실레이트
디옥산 (10 mL) 중 메틸 2-브로모티아졸-5-카르복실레이트 (1 g) 의 용액에 트리부틸(비닐)틴 (1.45 mL), 2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀 (50 mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (260 mg) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, EA 로 세정하였다. 유기층을 진공에서 증발시켰다. 미정제물을 CC (Buchi Sepacore, 20 g 카트리지, 용매 A: 헵탄, 용매 B: EA, %B 구배: 0 → 4, 유속: 20 mL/분) 로 정제하여 696 mg 의 황색 오일을 수득하였다. LC-MS (A) tR = 0.71 분; [M+H]+: 170.06.
메틸 2-포르밀티아졸-5-카르복실레이트
디옥산 (48 mL) 및 물 (12 mL) 중 메틸 2-비닐티아졸-5-카르복실레이트 (695 mg) 의 용액에 과요오드산나트륨 (3.51 g), 사산화오스뮴 (0.74 mL) 및 2,6-루티딘 (0.97 mL) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 및 EA 로 희석하고, 층을 분리하고, 수성상을 EA 로 세정하였다. 조합한 유기층을 포화 수성 NaCl 로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제물을 CC (Buchi Sepacore, 20 g 카트리지, 용매 A: 헵탄, 용매 B: EA, %B 구배: 5, 유속: 20 mL/분) 로 정제하여 434 mg 의 갈색 고체를 수득하였다. LC-MS (A) tR = 0.42 분; [M+H]+: 관찰 불가.
알데히드 14: 에틸 2-포르밀옥사졸-4-카르복실레이트
(E)-에틸 2-스티릴옥사졸-4-카르복실레이트
THF (20 mL) 중 신남아미드 (1 g) 및 NaHCO3 (2.49 g) 의 용액에 에틸브로모피루베이트 (1.38 mL) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 THF (50 mL) 로 희석하고, TFAA (3.3 mL) 를 실온에서 밤새 적가하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (150 mL) 로 켄칭하고, 층을 분리하고, 수성상을 EA 로 세정하였다. 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제물을 CC (Buchi Sepacore, 25 g 카트리지, 용매 A: 헵탄, 용매 B: EA, %B 구배: 0 → 5, 유속: 20 mL/분) 로 정제하여 812 mg 의 백색 고체를 수득하였다. LC-MS (A) tR = 0.88 분; [M+H]+: 244.83.
에틸 2-포르밀옥사졸-4-카르복실레이트
디옥산 (7.5 mL) 및 물 (2.3 mL) 중 에틸 2-스티릴옥사졸-4-카르복실레이트 (160 mg) 의 용액에 과요오드산나트륨 (563 mg), 사산화오스뮴 (0.12 mL) 및 2,6-루티딘 (0.15 mL) 을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EA 로 세정하였다. 조합한 유기층을 포화 수성 NaCl 로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제물을 CC (Buchi Sepacore, 20 g 카트리지, 용매 A: 헵탄, 용매 B: EA, %B 구배: 5, 유속: 20 mL/분) 로 정제하여 434 mg 의 갈색 고체를 수득하였다. 미정제물을 CC (Buchi Sepacore, 5 g 카트리지, 용매: DCM, 유속: 10 mL/분) 로 정제하여 102 mg 의 황색 고체를 수득하였다. LC-MS (A) tR = 0.39 분; [M+H]+: 관찰 불가; [M+H+H2O]: 188.22.
알데히드 15: 에틸 5-포르밀티아졸-2-카르복실레이트
2-브로모-5-(1,3-디옥솔란-2-일)티아졸
톨루엔 (60 mL) 중 2-브로모-1,3-티아졸-5-카르복살데히드 (5 g) 의 용액에 무수 에틸렌 글리콜 (4 mL) 및 PTSA (326 mg) 를 첨가하였다. 딘스탁 (Dean-Stark) 기구를 사용하여 반응 혼합물을 환류 하에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 및 EA 중 20% Na2CO3 로 희석하고, 층을 분리하고, 수성상을 EA 로 세정하였다. 조합한 유기층을 포화 수성 NaCl 로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제물을 CC (Buchi Sepacore, 50 g 카트리지, 용매 A: 헵탄, 용매 B: EA, %B 구배: 0 → 2, 유속: 30 mL/분) 로 정제하여 3.42 g 의 황색 오일을 수득하였다. LC-MS (A) tR = 0.68 분; [M+H]+: 235.33.
에틸 5-(1,3-디옥솔란-2-일)티아졸-2-카르복실레이트
THF (35 mL) 중 2-브로모-5-(1,3-디옥솔란-2-일)티아졸 (3.42 g) 의 용액에, 질소 하 -78℃ 에서 헥산 (11.8 mL) 중 nBuLi 1.6M 을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃ 에서 15 분 동안 교반하였다. 아르곤 하 -78℃ 에서, 상기 용액을 캐뉼라 (cannula) 를 통해 THF (35 mL) 중 에틸 클로로포르메이트 (3.46 mL) 의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃ 에서 15 분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 및 EA 로 희석하고, 층을 분리하고, 수성상을 EA 로 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제물을 CC (Buchi Sepacore, 50 g 카트리지, 용매 A: 헵탄, 용매 B: EA, %B 구배: 1 → 15, 유속: 35 mL/분) 로 정제하여 961 mg 의 무색 오일을 수득하였다. LC-MS (A) tR = 0.69 분; [M+H]+: 230.09.
에틸 5-포르밀티아졸-2-카르복실레이트
상기 알데히드를, 알데히드 5 (4. 단계) 에서 기재된 절차에 따라 에틸 5-(1,3-디옥솔란-2-일)티아졸-2-카르복실레이트로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.63 분; [M+H]+: 186.23.
알데히드 16: 3-플루오로-5-메틸피콜린알데히드
상기 알데히드를, 알데히드 1 에서 기재된 절차에 따라 (3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)메탄올로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.55 분; [M+H]+: 140.06.
알데히드 17: 5-클로로-3-플루오로피콜린알데히드
메틸 5-클로로-3-플루오로피콜리네이트
MeOH (120 mL) 중 5-클로로-3-플루오로피리딘-2-카르복실산 (6 g) 의 용액에 디에틸 에테르 (48.6 mL) 중 (트리메틸실릴)디아조메탄 2M 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 미정제 화합물 (5.65 g 의 갈색 고체) 을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS (A) tR = 0.64 분; [M+H]+: 190.19.
(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메탄올
THF (25 mL) 중 메틸 5-클로로-3-플루오로피콜리네이트 (1.05 g) 의 용액에, 0℃ 에서 THF (5.6 mL) 중 리튬 보로히드라이드 2M 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 및 EA 로 희석하고, 층을 분리하고, 수성상을 EA 로 세정하였다. 조합한 유기층을 포화 수성 NaCl 로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제물을 CC (Buchi Sepacore, 50 g 카트리지, 용매 A: DCM, 용매 B: MeOH, %B 구배: 0 → 5, 유속: 30 mL/분) 로 정제하여 2.70 g 의 황색 고체를 수득하였다. LC-MS (A) tR = 0.50 분; [M+H]+: 161.95.
5-클로로-3-플루오로피콜린알데히드
상기 알데히드를, 알데히드 1 에서 기재된 절차에 따라 (5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)메탄올로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.59 분; [M+H]+: 관찰 불가.
알데히드 18: 5-포르밀-N,N-디메틸티아졸-2-카르복사미드
2-브로모-5-(1,3-디옥산-2-일)티아졸
상기 화합물을, 알데히드 15 에서 기재된 절차에 따라, 에틸렌 글리콜 대신 1,3-프로판디올을 사용하여 2-브로모-1,3-티아졸-5-카르복살데히드로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.72 분; [M+H]+: 251.87.
5-(1,3-디옥산-2-일)티아졸-2-카르복실산
디에틸 에테르 (10 mL) 중 2-브로모-5-(1,3-디옥산-2-일)티아졸 (535 mg) 의 용액에, 질소 하 -78℃ 에서 헥산 (1.5 mL) 중 nBuLi 1.6M 을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃ 에서 15 분 동안 교반하였다. 질소 하 -78℃ 에서, CO2 를 30 분 동안 용액 내 버블링하였다. 혼합물을 1N 수성 HCl 로 산성화하고, TBME 로 희석하고, 층을 분리하고, 수성상을 TBME 로 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제 화합물 (159 mg 의 백색 고체) 을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS (A) tR = 0.46 분; [M+H]+: 216.12 (5-(1,3-디옥산-2-일)티아졸 함유: LC-MS (A) tR = 0.53 분; [M+H]+: 171.93).
5-(1,3-디옥산-2-일)-N,N-디메틸티아졸-2-카르복사미드
DMF (3 mL) 중 5-(1,3-디옥산-2-일)티아졸-2-카르복실산 (159 mg) 의 용액에 PyBOP (404 mg), THF (0.93 mL) 및 DIPEA (0.38 mL) 중 디메틸아민 2M 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EA 및 포화 수성 NH4Cl 로 희석하고, 층을 분리하고, 수성상을 EA 로 세정하였다. 조합한 유기층을 포화 수성 NaCl 로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제물을 CC (Buchi Sepacore, 20 g 카트리지, 용매 A: DCM, 용매 B: MeOH, %B 구배: 0, 유속: 20 mL/분) 로 정제하여 205 mg 의 오렌지색 오일을 수득하였다. LC-MS (A) tR = 0.63 분; [M+H]+: 243.06 (미량의 5-(1,3-디옥산-2-일)티아졸 함유: LC-MS (A) tR = 0.54 분; [M+H]+: 172.10).
5-포르밀-N,N-디메틸티아졸-2-카르복사미드
상기 알데히드를, 알데히드 5 (마지막 단계) 에서 기재된 절차에 따라 5-(1,3-디옥산-2-일)-N,N-디메틸티아졸-2-카르복사미드로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.54 분; [M+H]+: 185.25 (미량의 티아졸-5-카르브알데히드 함유: LC-MS (A) tR = 0.40 분; [M+H]+: 관찰 불가).
알데히드 19: 1-에틸-3-(2-포르밀티아졸-4-일)우레아
에틸 4-(3-에틸우레이도)티아졸-2-카르복실레이트
DMF (28 mL) 중 에틸 2-아미노-1,3-티아졸-4-카르복실레이트 (1 g) 의 용액에 에틸이소시아네이트 (1.24 g) 및 DIPEA (1 mL) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고, 물 및 DCM 으로 희석하고, 층을 분리하고, 수성상을 DCM 으로 세정하였다. 조합한 유기층을 포화 수성 NaCl 로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제물을 CC (Buchi Sepacore, 25 g 카트리지, 용매 A: DCM, 용매 B: MeOH, %B 구배: 0 → 5, 유속: 35 mL/분) 로 정제하여 1.4 g 의 황색 고체를 수득하였다. LC-MS (A): tR = 0.65 분; [M+H]+: 244.83.
1-에틸-3-(4-포르밀티아졸-2-일)우레아
THF (800 mL) 중 에틸 4-(3-에틸우레이도)티아졸-2-카르복실레이트 (1.4 g) 의 용액에 LAH (368 mg) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 30 분 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 이어서 20% 수성 NaOH 및 최종적으로 물을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 용액을 진공에서 증발시켰다. 미정제물을 CC (Buchi Sepacore, 20 g 카트리지, 용매 A: 헵탄, 용매 B: EA, %B 구배: 2 → 15, 유속: 15 mL/분) 로 정제하여 248 mg 의 황색 고체를 수득하였다. LC-MS (A): tR = 0.52 분; [M+H]+: 200.11.
알데히드 20: 4-(3-메톡시옥세탄-3-일)티오펜-2-카르브알데히드
3-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)티오펜-3-일)옥세탄-3-올
상기 화합물을, 알데히드 5 에서 기재된 절차에 따라, DMF (2. 단계) 대신 옥세탄-3-온을 사용하여 2-(4-브로모티엔-2-일)-1,3-디옥솔란으로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.52 분; [M+H]+: 관찰 불가.
2-(4-(3-메톡시옥세탄-3-일)티오펜-2-일)-1,3-디옥솔란
상기 화합물을, 알데히드 8 에서 기재된 절차에 따라 3-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)티오펜-3-일)옥세탄-3-올로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.66 분; [M+H]+: 242.80.
4-(3-메톡시옥세탄-3-일)티오펜-2-카르브알데히드
상기 알데히드를, 알데히드 5 (4. 단계) 에서 기재된 절차에 따라 2-(4-(3-메톡시옥세탄-3-일)티오펜-2-일)-1,3-디옥솔란으로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.60 분; [M+H]+: 관찰 불가.
알데히드 21: 5-포르밀- N -메틸푸란-2-카르복사미드
상기 알데히드를, 알데히드 18 (3. 단계) 에서 기재된 절차에 따라 5-포르밀-2-푸란카르복실산으로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.44 분; [M+MeCN]+: 195.26.
알데히드 22: Tert-부틸 에틸(5-포르밀-1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)카르바메이트
N-에틸-1,4-디메틸-1H-피라졸-3-아민
메탄올 (10 mL) 중 1,4-디메틸-1H-피라졸-3-아민 (500 mg) 의 용액에 무수 아세트알데히드 (0.26 mL) 및 나트륨 시아노보로히드라이드 (368 mg) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 EA 및 1N 수성 NaOH 로 희석하고, 층을 분리하고, 수성상을 EA 로 세정하였다. 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제물을 CC (Buchi Sepacore, 20 g 카트리지, 용매 A: DCM, 용매 B: MeOH 중 NH3 7N, %B 구배: 1, 유속: 12 mL/분) 로 정제하여 230 mg 의 갈색 고체를 수득하였다. LC-MS (A) tR = 0.38 분; [M+H]+: 140.33.
Tert-부틸 (1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(에틸)카르바메이트
DCM (2 mL) 중 N-에틸-1,4-디메틸-1H-피라졸-3-아민 (230 mg) 의 용액에 디-tert-부틸-디카르보네이트 (433 mg) 를 첨가하였다. 용액을 0℃ 로 냉각시키고, DIPEA (0.43 mL) 를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 30 분 동안, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 DCM 및 1N 수성 HCl 로 희석하고, 층을 분리하고, 수성상을 DCM 으로 세정하였다. 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제물을 CC (Buchi Sepacore, 10 g 카트리지, 용매 A: DCM, 용매 B: MeOH, %B 구배: 0 → 3, 유속: 7 mL/분) 로 정제하여 350 mg 의 오렌지색 오일을 수득하였다. LC-MS (A) tR = 0.79 분; [M+H]+: 240.30.
Tert-부틸 에틸(5-포르밀-1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)카르바메이트
아르곤 하 -60℃ 에서, THF (2.5 mL) 중 TMEDA (0.27 mL) 의 용액에 헥산 (1.10 mL) 중 nBuLi 1.6M 을 첨가하였다. 혼합물을 -20℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. THF (2.5 mL) 중 tert-부틸 (1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(에틸)카르바메이트 (350 mg) 의 용액을, -70℃ 에서 적가하였다. 혼합물을 -40℃ 에서 30 분 동안 교반하고, THF (2 mL) 중 DMF (0.23 mL) 를, -70℃ 에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -60℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA 및 물로 희석하고, 층을 분리하고, 수성상을 EA 로 세정하였다. 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제물을 CC (Buchi Sepacore, 5 g 카트리지, 용매 A: 헵탄, 용매 B: EA, %B 구배: 1 → 10, 유속: 10 mL/분) 로 정제하여 50 mg 의 황색 오일을 수득하였다. LC-MS (A) tR = 0.84 분; [M+H]+: 268.37.
알데히드 23: 2,4-디플루오로벤즈알데히드
메틸 2,4-디플루오로벤조에이트
상기 에스테르를, 알데히드 8 에서 기재된 절차에 따라 2,4-디플루오로벤조산으로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.77 분; [M+H]+: 관찰 불가.
2,4-디플루오로벤즈알데히드
상기 알데히드를, 알데히드 1 에서 기재된 환원/산화 절차에 따라 메틸 2,4-디플루오로벤조에이트로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.69 분; [M+H]+: 관찰 불가.
알데히드 24: 2-메틸티아졸-5-카르브알데히드
상기 알데히드를, 알데히드 1 에서 기재된 산화 절차에 따라 (2-메틸-1,3-티아졸-5-일)메탄올로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.50 분; [M+H]+: 128.26.
알데히드 25: 4-(디플루오로메톡시)-2-플루오로벤즈알데히드
상기 알데히드를, 알데히드 1 에서 기재된 산화 절차에 따라 (4-(디플루오로메톡시)-2-플루오로페닐)메탄올로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.79 분; [M+H]+: 관찰 불가.
알데히드 26: N,N -디에틸-4-플루오로-5-포르밀티오펜-2-카르복사미드
5-(1,3-디옥산-2-일)-N,N-디에틸-4-플루오로티오펜-2-카르복사미드
DMF (10 mL) 중 5-(1,3-디옥산-2-일)-4-플루오로티오펜-2-카르복실산 (605 mg) 의 용액에 TBTU (878 mg) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 디에틸아민 (0.54 mL) 및 DIPEA (1.34 mL) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TBTU (870 mg) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA 및 물로 희석하고, 층을 분리하고, 수성상을 EA 로 세정하였다. 조합한 유기층을 포화 수성 NaCl 로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제물을 CC (Buchi Sepacore, 20 g 카트리지, 용매 A: 헵탄, 용매 B: EA, %B 구배: 1 → 25, 유속: 15 mL/분) 로 정제하여 520 mg 의 무색 오일을 수득하였다. LC-MS (A) tR = 0.78 분; [M+H]+: 288.07.
N,N-디에틸-4-플루오로-5-포르밀티오펜-2-카르복사미드
상기 알데히드를, 알데히드 5 (4. 단계) 에서 기재된 절차에 따라 5-(1,3-디옥산-2-일)-N,N-디에틸-4-플루오로티오펜-2-카르복사미드로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.73 분; [M+H]+: 230.13.
알데히드 27: 5-(3-메톡시옥세탄-3-일)티아졸-2-카르브알데히드
5-브로모-2-비닐티아졸
디옥산 (20 mL) 중 2,5-디브로모티아졸 (1 g) 의 용액에 트리부틸(비닐)틴 (1.32 mL), 2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀 (46 mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (238 mg) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔으로 희석하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제물을 CC (Buchi Sepacore, 20 g 카트리지, 용매 A: 헵탄, 용매 B: EA, %B 구배: 0 → 1, 유속: 15 mL/분) 로 정제하여 208 mg 의 오렌지색 오일을 수득하였다. LC-MS (A) tR = 0.76 분; [M+H]+: 관찰 불가.
3-(2-비닐티아졸-5-일)옥세탄-3-올
상기 화합물을, 알데히드 20 (1. 단계) 에서 기재된 절차에 따라 5-브로모-2-비닐티아졸로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.51 분; [M+H]+: 184.23.
5-(3-메톡시옥세탄-3-일)-2-비닐티아졸
상기 화합물을, 알데히드 20 (2. 단계) 에서 기재된 절차에 따라 3-(2-비닐티아졸-5-일)옥세탄-3-올로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.65 분; [M+H]+: 198.22.
5-(3-메톡시옥세탄-3-일)티아졸-2-카르브알데히드
상기 알데히드를, 알데히드 13 (2. 단계) 에서 기재된 절차에 따라 5-(3-메톡시옥세탄-3-일)-2-비닐티아졸로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.58 분; [M+H]+: 관찰 불가.
알데히드 28: 4-플루오로-5-포르밀티오펜-2-카르보니트릴
5-(1,3-디옥산-2-일)-4-플루오로티오펜-2-카르복사미드
상기 화합물을, 알데히드 26 (1. 단계) 에서 기재된 절차에 따라, 디에틸아민 대신 암모니아를 사용하여 5-(1,3-디옥산-2-일)-4-플루오로티오펜-2-카르복실산으로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.58 분; [M+H]+: 232.10.
5-(1,3-디옥산-2-일)-4-플루오로티오펜-2-카르보니트릴
상기 화합물을, 실시예 1.63.1 (4.단계) 에서 기재된 절차에 따라 5-(1,3-디옥산-2-일)-4-플루오로티오펜-2-카르복사미드로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.79 분; [M+H]+: 관찰 불가.
4-플루오로-5-포르밀티오펜-2-카르보니트릴
상기 알데히드를, 알데히드 5 (5. 단계) 에서 기재된 절차에 따라 5-(1,3-디옥산-2-일)-4-플루오로티오펜-2-카르보니트릴로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.64 분; [M+H]+: 관찰 불가.
알데히드 29: 4-(2-히드록시프로판-2-일)티오펜-2-카르브알데히드
2-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)티오펜-3-일)프로판-2-올
상기 화합물을, 알데히드 6 (1.단계) 에서 기재된 절차에 따라, DMF 대신 아세톤을 사용하여 2-(4-브로모티오펜-2-일)-1,3-디옥솔란으로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.62 분; [M+H]+: 215.34.
4-(2-히드록시프로판-2-일)티오펜-2-카르브알데히드
상기 알데히드를, 알데히드 (4. 단계) 에서 기재된 절차에 따라 2-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)티오펜-3-일)프로판-2-올로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.57 분; [M+H]+: 관찰 불가.
알데히드 30: 2-에틸-4-메틸티아졸-5-카르브알데히드
상기 화합물을, 알데히드 1 (2. 단계) 에서 기재된 절차에 따라 (2-에틸-4-메틸티아졸-5-일)메탄올로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.64 분; [M+H]+: 156.11.
알데히드 31: 2-이소프로필-4-메틸티아졸-5-카르브알데히드
메틸 2-이소프로필-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트
상기 화합물을, 알데히드 17 (1. 단계) 에서 기재된 절차에 따라 2-이소프로필-4-메틸티아졸-5-카르복실산으로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.81 분; [M+H]+: 200.21.
(2-이소프로필-4-메틸티아졸-5-일)메탄올
상기 화합물을, 알데히드 23 (2. 단계) 에서 기재된 절차에 따라 메틸 2-이소프로필-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.41 분; [M+H]+: 172.01.
2-이소프로필-4-메틸티아졸-5-카르브알데히드
상기 화합물을, 알데히드 1 (2. 단계) 에서 기재된 절차에 따라 (2-이소프로필-4-메틸티아졸-5-일)메탄올로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.71 분; [M+H]+: 170.23.
알데히드 32: 2,5-디플루오로-4-메틸벤즈알데히드
상기 화합물을, 알데히드 5 (2. 단계) 에서 기재된 절차에 따라, 용매로서 Et2O 대신 THF 를 사용하여 1-브로모-2,5-디플루오로-4-메틸벤젠으로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.79 분; [M+H]+: 관찰 불가.
알데히드 33: 5-플루오로-3-메틸피콜린알데히드
상기 화합물을, 알데히드 1 (2. 단계) 에서 기재된 절차에 따라 (5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)메탄올로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.62 분; [M+H]+: 140.31.
알데히드 34: 4-메틸-2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카르브알데히드
상기 화합물을, 알데히드 1 (2. 단계) 에서 기재된 절차에 따라 (4-메틸-2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-일)메탄올로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.77 분; [M+H]+: 관찰 불가
알데히드 35: 2-플루오로-4-(2-히드록시프로판-2-일)벤즈알데히드
메틸 4-(디메톡시메틸)-3-플루오로벤조에이트
상기 화합물을, 알데히드 5 (1. 단계) 에서 기재된 절차에 따라 메틸 3-플루오로-4-포르밀벤조에이트로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.82 분; [M+H]+: 관찰 불가.
2-(4-(디메톡시메틸)-3-플루오로페닐)프로판-2-올
메틸 4-(디메톡시메틸)-3-플루오로벤조에이트 (400 mg) 의 용액에, -78℃ 에서 Et2O (730 mL) 중 메틸마그네슘 브로마이드 3M 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 로셸염 (rochelle salt), EA 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성상을 EA 로 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제물을 CC (Buchi Sepacore, 5 g 카트리지, 용매 A: 헵탄, 용매 B: EA, %B 구배: 5 → 15, 유속: 10 mL/분) 로 정제하여 330 mg 의 황색빛 오일을 수득하였다. LC-MS (A): tR = 0.71 분; [M+H]+: 관찰 불가.
2-플루오로-4-(2-히드록시프로판-2-일)벤즈알데히드
상기 화합물을, 알데히드 5 (4. 단계) 에서 기재된 절차에 따라 2-(4-(디메톡시메틸)-3-플루오로페닐)프로판-2-올로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.66 분; [M+H]+: 관찰 불가.
알데히드 36: 2-플루오로-4-(2-메톡시프로판-2-일)벤즈알데히드
1-(디메톡시메틸)-2-플루오로-4-(2-메톡시프로판-2-일)벤젠
상기 화합물을, 알데히드 8 에서 기재된 절차에 따라 2-(4-(디메톡시메틸)-3-플루오로페닐)프로판-2-올로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.85 분; [M+H]+: 관찰 불가.
2-플루오로-4-(2-메톡시프로판-2-일)벤즈알데히드
상기 화합물을, 알데히드 5 (4. 단계) 에서 기재된 절차에 따라 1-(디메톡시메틸)-2-플루오로-4-(2-메톡시프로판-2-일)벤젠으로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.80 분; [M+H]+: 관찰 불가.
알데히드 37: 2-플루오로-4-(메톡시메틸)벤즈알데히드
(4-(디메톡시메틸)-3-플루오로페닐)메탄올
상기 화합물을, 알데히드 1 (1. 단계) 에서 기재된 절차에 따라 2-(4-(디메톡시메틸)-3-플루오로페닐)프로판-2-올로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.62 분; [M+H]+: 관찰 불가.
1-(디메톡시메틸)-2-플루오로-4-(메톡시메틸)벤젠
상기 화합물을, 알데히드 36 (1. 단계) 에서 기재된 절차에 따라 (4-(디메톡시메틸)-3-플루오로페닐)메탄올로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.78 분; [M+H]+: 관찰 불가.
2-플루오로-4-(메톡시메틸)벤즈알데히드
상기 화합물을, 알데히드 5 (4. 단계) 에서 기재된 절차에 따라 1-(디메톡시메틸)-2-플루오로-4-(메톡시메틸)벤젠으로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.71 분; [M+H]+: 관찰 불가.
알데히드 38: 2-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)벤즈알데히드
DMF (5 mL) 중 2-플루오로-4-히드록시벤즈알데히드 (200 mg), K2CO3 (592 mg) 및 1-브로모-2-메톡시에탄의 용액을 60℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 DCM 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성상을 DCM 으로 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제 갈색 오일 (330 mg) 을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS (A): tR = 0.72 분; [M+H]+: 199.15.
알데히드 39: 5-(1,3-디옥솔란-2-일)티오펜-3-카르브알데히드
상기 화합물을, 알데히드 5 (2. 단계) 에서 기재된 절차에 따라 2-(4-브로모티오펜-2-일)-1,3-디옥솔란으로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.61 분; [M+H]+: 관찰 불가.
구조 4 의 아민의 합성
아민 1: 2-(2-(디플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)에탄아민
5-(디플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-아민
TFA (35 mL) 중 티오세미카르바지드 (4.8 g) 및 디플루오로아세토니트릴 (4.0 g) 의 용액을 60℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3, 포화 수성 K2CO3 및 EA 로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성상을 EA 로 세정하고, 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제물을 FC (용매 A: 헵탄, 용매 B: EA, %B 구배: 10 → 90%) 로 정제하여 6.9 g 의 무색 고체를 수득하였다. LC-MS (A): tR = 0.40 분; [M+H]+: 152.10.
2-(2-(디플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)에탄아민
EtOH (120 mL) 중 5-(디플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (6.7 g) 및 2-(4-브로모-3-옥소부틸)이소인돌린-1,3-디온 (15.7 g) 의 혼합물을 78℃ 에서 밤새 교반하였다. 히드라진 1 수화물 (10.5 mL) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 상기 온도에서 20 분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 용액을 진공에서 증발시켰다. 미정제물을 FC (용매 A: DCM, 용매 B: MeOH 중 7N 암모니아, %B 구배: 0 → 4%) 로 정제하여 4.7 g 의 황색빛 고체를 수득하였다. LC-MS (A): tR = 0.42 분; [M+H]+: 219.06.
아민 2: 2-(2-(플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)에탄-1-아민
상기 화합물을, 아민 1 에서 기재된 절차에 따라 해당 출발 물질으로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.35 분; [M+H]+: 201.10.
아민 3: 2-(2-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)에탄-1-아민
에틸 2-(2-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)아세테이트
EtOH (250 mL) 중 5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (50 g) 및 에틸 4-클로로-3-옥소부타노에이트 (121 mL) 의 혼합물을 100℃ 에서 일주일 동안 교반하였다. 약 50% 의 용매를 진공에서 증발시켰다. 고체를 여과하고, EtOH 로 세정하였다. 미정제물 (17 g 의 무색 고체) 을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS (A): tR = 0.80 분; [M+H]+: 280.02
2-(2-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)에탄-1-올
에탄올 (120 mL) 및 THF (90 mL) 중 에틸 2-(2-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)아세테이트 (6 g) 및 CoCl2 (5.6 g) 의 용액에, 0℃ 에서 NaBH4 (2.5 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 23 시간 동안 교반하였다. 추가의 NaBH4 (0.82 g) 를 첨가하고, 혼합물을 1.5 일 동안 교반하였다. 수성 포화 NH4Cl 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 25 분 동안 교반하였다. 혼합물을 25% 수성 NH4OH, 물 및 DCM 으로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성상을 DCM 으로 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제물을 CC (Buchi Sepacore, 70 g 카트리지, 용매 A: DCM, 용매 B: MeOH, %B 구배: 0 → 3, 유속: 35 mL/분) 로 정제하여 2.0 g 의 갈색 고체를 수득하였다. LC-MS (A): tR = 0.62 분; [M+H]+: 238.05.
2-(2-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)에틸 메탄술포네이트
DCM (50 mL) 중 2-(2-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)에탄-1-올 (4.6 g) 의 용액에, 0℃ 에서 DIPEA (5 mL) 를 첨가하고, 5 분 후 메탄술포닐 클로라이드 (1.8 mL) 를 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 에서 15 분 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 포화 NH4Cl 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성상을 DCM 으로 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제물 (6.1 g 의 황색빛 오일) 을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS (A): tR = 0.75 분; [M+H]+: 315.93.
6-(2-아지도에틸)-2-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸
DMF (60 mL) 중 2-(2-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)에틸 메탄술포네이트 (6.1 g) 및 나트륨 아지드 (7.56 g) 의 혼합물을 60℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 EA 로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성상을 EA 로 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제물 (5.1 g 의 갈색 오일) 을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS (A): tR = 0.83 분; [M+H]+: 263.02.
2-(2-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)에탄-1-아민
THF (250 mL) 중 6-(2-아지도에틸)-2-(트리플루오로메틸)이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 (5.1 g) 의 혼합물에 물 (0.9 mL) 및 중합체-담지 트리페닐포스핀 (15.3 g) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 19 시간 동안 교반하였다. 추가의 중합체-담지 트리페닐포스핀 (2.5 g) 을 첨가하고, 혼합물을 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 미정제물을 CC (Buchi Sepacore, 50 g 카트리지, 용매 A: DCM, 용매 B: MeOH 중 3N NH3, %B 구배: 1 → 5, 유속: 30 mL/분) 로 정제하여 2.7 g 의 베이지색 고체를 수득하였다. LC-MS (A): tR = 0.48 분; [M+H]+: 237.05.
구조 2 의 산의 합성
산 1: 2-((2-에틸-6-메틸피리딘-3-일)옥시)아세트산
Tert-부틸 2-((2-에틸-6-메틸피리딘-3-일)옥시)아세테이트
THF (40 mL) 중 2-에틸-3-히드록시-6-메틸피리딘 (2 g) 의 용액에, 0℃ 에서 NaH (763 mg) 를 조금씩 첨가하였다. 30 분 후, tert-부틸 브로모아세테이트 (2.15 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EA 및 포화 수성 NH4Cl 로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기상을 포화 수성 NaCl 로 세정하였다. 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제물을 CC (Buchi Sepacore, 50 g 카트리지, 용매 A: 헵탄, 용매 B: EA, %B 구배: 1 → 5, 유속: 30 mL/분) 로 정제하여 3.90 g 의 무색 오일을 수득하였다. LC-MS (A): tR = 0.61 분; [M+H]+: 252.10.
2-((2-에틸-6-메틸피리딘-3-일)옥시)아세트산
DCM (50 mL) 중 tert-부틸 2-((2-에틸-6-메틸피리딘-3-일)옥시)아세테이트 (3.90 g) 의 용액에, 0℃ 에서 TFA (14 mL) 를 첨가하고, 반응액을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 Et2O 로 세정하였다. 미정제 생성물 (3.9 g 의 백색 고체) 을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS (A): tR = 0.37 분; [M+H]+: 196.13.
산 2: 2-(2-클로로-4-모르폴리노페녹시)아세트산
4-브로모-2-클로로-1-(메톡시메톡시)벤젠
DCM (55 mL) 중 4-브로모-클로로페놀 (1.1 g) 의 용액에, 0℃ 에서 DIPEA (1.36 mL) 및 클로로메틸 메틸 에테르 (0.44 mL) 를 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 동안, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EA 및 1N 수성 KHSO4 로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기상을 물 및 포화 수성 NaCl 로 세정하였다. 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제물 (1.43 g 의 무색 오일) 을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS (A): tR = 0.90 분; [M+H]+: 관찰 불가.
4-(3-클로로-4-(메톡시메톡시)페닐)모르폴린
톨루엔 (50 mL) 중 4-브로모-2-클로로-1-(메톡시메톡시)벤젠 (1.43 g), 모르폴린 (0.65 mL), 나트륨 tert-부톡시드 (765 mg), 2-비페닐 디-tert-부틸포스핀 (679 mg) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (52 mg) 의 용액을 질소 하 80℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제물을 CC (Flash Master, 20 g 카트리지, 용매 A: 헵탄, 용매 B: EA, %B 구배: 0 → 4, 유속: 15 mL/분) 로 정제하여 1.18 g 의 황색 오일을 수득하였다. LC-MS (A): tR = 0.78 분; [M+H]+: 257.97.
2-클로로-4-모르폴리노페놀 히드로클로라이드
EA (7 mL) 및 MeOH (1.8 mL) 중 4-(3-클로로-4-(메톡시메톡시)페닐)모르폴린 (900 mg) 의 용액에 디옥산 (1.7 mL) 중 HCl 4M 의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 수득한 오일을 디에틸 에테르 중 현탁시키고, 초음파 처리하였다. 고체를 여과하고, 진공에서 건조시켜 852 mg 의 베이지색 고체를 수득하였다. LC-MS (A): tR = 0.54 분; [M+H]+: 214.01.
Tert-부틸 2-(2-클로로-4-모르폴리노페녹시)아세테이트
상기 에스테르를, 산 1 (1.단계) 에서 기재된 절차에 따라 2-클로로-4-모르폴리노페놀 히드로클로라이드로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.91 분; [M+H]+: 328.13.
2-(2-클로로-4-모르폴리노페녹시)아세트산
상기 산을, 산 1 (2.단계) 에서 기재된 절차에 따라 tert-부틸 2-(2-클로로-4-모르폴리노페녹시)아세테이트로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.63 분; [M+H]+: 272.02.
산 3: 2-((2-에틸피리딘-3-일)옥시)아세트산
2-브로모피리딘-3-일 아세테이트
무수 아세트산 (90 mL) 중 2-브로모-3-피리디놀 (3 g) 의 용액을 140℃ 에서 5 분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 DCM 및 포화 수성 NaHCO3 로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성상을 DCM 으로 세정하고, 조합한 유기층을 포화 수성 NaCl 로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제물을 CC (Buchi Sepacore, 50 g 카트리지, 용매 A: DCM, 용매 B: MeOH, %B 구배: 1 → 3, 유속: 30 mL/분) 로 정제하여 3.35 g 의 오렌지색 오일을 수득하였다. LC-MS (A): tR = 0.67 분; [M+H]+: 216.95.
2-(2-(트리메틸실릴)에틸)피리딘-3-일 아세테이트
THF (90 mL) 중 2-브로모피리딘-3-일 아세테이트 (3.32 g) 의 용액에 트리에틸아민 (11.8 mL), 트리메틸실릴아세틸렌 (6.9 mL), 요오드화 구리 (150 mg) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)-디클로라이드 (1.62 g) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 35 분 동안 교반하였다. 혼합물을 EA 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기상을 포화 수성 NH4Cl 및 포화 수성 NaCl 로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제물을 CC (Buchi Sepacore, 70 g 카트리지, 용매 A: 헵탄, 용매 B: EA, %B 구배: 6 → 40, 유속: 35 mL/분) 로 정제하여 2.78 g 의 갈색 오일을 수득하였다. LC-MS (A): tR = 0.88 분; [M+H]+: 234.04.
2-에티닐피리딘-3-올
THF (40 mL) 중 2-(2-(트리메틸실릴)에틸)피리딘-3-일 아세테이트 (2.78 g) 의 용액에, 0℃ 에서 THF (18 mL) 중 TBAF 1M 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 50 분 동안 교반하였다. 혼합물을 EA 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기상을 포화 수성 NH4Cl 및 포화 수성 NaCl 로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제물을 CC (Buchi Sepacore, 50 g 카트리지, 용매 A: DCM, 용매 B: MeOH, %B 구배: 1 → 4, 유속: 30 mL/분) 로 정제하여 0.77 g 의 황색 고체를 수득하였다. LC-MS (A): tR = 0.31 분; [M+H]+: 120.33.
2-에틸피리딘-3-올
EtOH (10 mL) 중 2-에티닐피리딘-3-올 (0.77 g) 의 용액에 산화백금(IV) (110 mg) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 하 실온에서 1 시간 40 분 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOH 로 세정하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제물을 CC (Buchi Sepacore, 50 g 카트리지, 용매 A: DCM, 용매 B: MeOH, %B 구배: 0 → 7, 유속: 30 mL/분) 로 정제하여 0.995 g 의 황색 고체를 수득하였다. LC-MS (A): tR = 0.31 분; [M+H]+: 124.05.
Tert-부틸 2-((2-에틸피리딘-3-일)옥시)아세테이트
상기 에스테르를, 산 1 (1.단계) 에서 기재된 절차에 따라 2-에틸피리딘-3-올로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.59 분; [M+H]+: 238.19.
2-((2-에틸피리딘-3-일)옥시)아세트산
상기 산을, 산 1 (2.단계) 에서 기재된 절차에 따라 tert-부틸 2-((2-에틸피리딘-3-일)옥시)아세테이트로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.29 분; [M+H]+: 182.16.
산 4: 2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세트산
2-클로로-6-요오도-3-(메톡시메톡시)피리딘
DCM (100 mL) 중 2-클로로-6-요오도-3-피리디놀 (5 g) 의 용액에, 0℃ 에서 DIPEA (5 mL) 및 클로로메틸 메틸 에테르 (1.7 mL) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1M 수성 KHSO4 로 세정하였다. 층을 분리하고, 수성상을 DCM 으로 세정하고, 조합한 유기층을 포화 수성 NaCl 로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제물을 CC (Buchi Sepacore, 50 g 카트리지, 용매 A: 헵탄, 용매 B: EA, %B 구배: 0 → 2, 유속: 15 mL/분) 로 정제하여 5.52 g 의 무색 오일을 수득하였다. LC-MS (A): tR = 0.83 분; [M+H]+: 299.99.
4-(6-클로로-5-(메톡시메톡시)피리딘-2-일)모르폴린
DMSO (100 mL) 중 2-클로로-6-요오도-3-(메톡시메톡시)피리딘 (5.95 g) 의 용액에 모르폴린 (8.57 mL), 요오드화 구리 (3.71 g), L-프롤린 (4.04 g) 및 칼륨 카르보네이트 (6.19 g) 를 첨가하였다. 혼합물을 80℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaCl 및 EA 로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성상을 EA 로 세정하고, 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제물을 CC (Buchi Sepacore, 50 g 카트리지, 용매 A: 헵탄, 용매 B: EA, %B 구배: 2 → 5, 유속: 30 mL/분) 로 정제하여 4.14 g 의 무색 오일을 수득하였다. LC-MS (A): tR = 0.80 분; [M+H]+: 258.90.
2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-올 히드로클로라이드
상기 알코올을, 산 2 (3.단계) 에서 기재된 절차에 따라 4-(6-클로로-5-(메톡시메톡시)피리딘-2-일)모르폴린으로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.62 분; [M+H]+: 215.14.
Tert-부틸 2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세테이트
상기 에스테르를, 산 1 에서 기재된 절차에 따라, THF 대신 DMF 를 사용하여 2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-올 디히드로클로라이드로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.91 분; [M+H]+: 328.98.
2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세트산
상기 산을, 산 1 (2.단계) 에서 기재된 절차에 따라 tert-부틸 2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세테이트로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.66 분; [M+H]+: 273.04.
산 5: 2-((2-클로로-6-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리딘-3-일)옥시)아세트산
6-클로로-5-(메톡시메톡시)-N-메틸피리딘-2-아민
구리 (106 mg) 및 물 (35 mL) 중의 메틸아민 40% 중 2-클로로-6-요오도-3-(메톡시메톡시)피리딘 (1 g) 의 용액을 100℃ 에서 1 시간 45 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EA 로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성상을 EA 로 세정하고, 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제물을 EA 및 몇 방울의 헵탄 중에서 재결정하여 400 mg 의 갈색 고체를 수득하였다. LC-MS (A): tR = 0.69 분; [M+H]+: 203.20.
N-(6-클로로-5-(메톡시메톡시)피리딘-2-일)-2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아미드
DCM (3 mL) 중 6-클로로-5-(메톡시메톡시)-N-메틸피리딘-2-아민 (61 mg) 의 용액에 무수 트리플루오로아세트산 (63 μl) 및 DIPEA (103 μl) 를 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 동안, 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM 및 1N 수성 HCl 로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기상을 물 및 포화 수성 NaCl 로 세정하였다. 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제물을 CC (Flash Master, 2 g 카트리지, 용매 A: 헵탄, 용매 B: EA, %B 구배: 0 → 5, 유속: 6 mL/분) 로 정제하여 76 mg 의 황색 오일을 수득하였다. LC-MS (A): tR = 0.84 분; [M+H]+: 299.03.
2-클로로-6-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리딘-3-올
THF (1.5 mL) 중 N-(6-클로로-5-(메톡시메톡시)피리딘-2-일)-2,2,2-트리플루오로-N-메틸 아세트아미드 (80 mg) 의 용액에 THF (1.34 mL) 중 보란-메틸 술피드 착물 2M 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃ 에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 EA 및 1N 수성 NaOH 로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성상을 EA 로 세정하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제 알코올 (72 mg) 을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS (A): tR = 0.80 분; [M+H]+: 240.98.
Tert-부틸 2-((2-클로로-6-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리딘-3-일)옥시)아세테이트
상기 에스테르를, 산 4 (1.단계) 에서 기재된 절차에 따라 2-클로로-6-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리딘-3-올로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.99 분; [M+H]+: 354.91.
2-((2-클로로-6-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리딘-3-일)옥시)아세트산
상기 산을, 산 1 (2.단계) 에서 기재된 절차에 따라 tert-부틸 2-((2-클로로-6-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리딘-3-일)옥시)아세테이트로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.80 분; [M+H]+: 299.08.
산 6: 2-((2-클로로-5-플루오로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세트산
4-(6-클로로-3-플루오로-5-(메톡시메톡시)피리딘-2-일)모르폴린
THF (58 mL) 중 4-(6-클로로-5-(메톡시메톡시)피리딘-2-일)모르폴린 (3 g) 의 용액에, 질소 하 -78℃ 에서 헥산 (8 mL) 중 nBuLi 1.6M 을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. N-플루오로벤젠술폰이미드 (4.48 g) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃ 에서 1 시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EA 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성상을 EA 로 세정하였다. 조합한 유기층을 포화 수성 NaCl 로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제물을 CC (Flash Master, 50 g 카트리지, 용매 A: 헵탄, 용매 B: EA, %B 구배: 10 → 20, 유속: 30 mL/분) 로 정제하여 112 mg 의 황색 오일을 수득하였다. LC-MS (A): tR = 0.85 분; [M+H]+: 277.02.
2-클로로-5-플루오로-6-모르폴리노피리딘-3-올 히드로클로라이드
상기 알코올을, 산 2 (3.단계) 에서 기재된 절차에 따라 4-(6-클로로-3-플루오로-5-(메톡시메톡시)피리딘-2-일)모르폴린으로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.69 분; [M+H]+: 233.04.
Tert-부틸 2-((2-클로로-5-플루오로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세테이트
상기 에스테르를, 산 4 (4.단계) 에서 기재된 절차에 따라 2-클로로-5-플루오로-6-모르폴리노피리딘-3-올 히드로클로라이드로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.95 분; [M+H]+: 347.04.
2-((2-클로로-5-플루오로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세트산
상기 산을, 산 1 (2.단계) 에서 기재된 절차에 따라 tert-부틸 2-((2-클로로-5-플루오로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세테이트로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.70 분; [M+H]+: 291.08.
산 7: 2-((2-클로로-4-플루오로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세트산
4-(6-클로로-4-플루오로-5-(메톡시메톡시)피리딘-2-일)모르폴린
상기 화합물을, 4-(6-클로로-3-플루오로-5-(메톡시메톡시)피리딘-2-일)모르폴린의 합성에서의 두 번째 생성물로서 분리하였다. LC-MS (A): tR = 0.84 분; [M+H]+: 277.07.
2-클로로-4-플루오로-6-모르폴리노피리딘-3-올 히드로클로라이드
상기 알코올을, 산 2 (3. 단계) 에서 기재된 절차에 따라 4-(6-클로로-4-플루오로-5-(메톡시메톡시)피리딘-2-일)모르폴린으로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.67 분; [M+H]+: 233.05.
Tert-부틸 2-((2-클로로-4-플루오로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세테이트
상기 에스테르를, 산 4 (4.단계) 에서 기재된 절차에 따라 2-클로로-4-플루오로-6-모르폴리노피리딘-3-올 히드로클로라이드로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.94 분; [M+H]+: 347.05.
2-((2-클로로-4-플루오로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세트산
상기 산을, 산 1 (2.단계) 에서 기재된 절차에 따라 tert-부틸 2-((2-클로로-4-플루오로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세테이트로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.69 분; [M+H]+: 291.03.
산 8: 2-((2-클로로-3,4-디플루오로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세트산
4-(6-클로로-3,4-디플루오로-5-(메톡시메톡시)피리딘-2-일)모르폴린
상기 화합물을, 4-(6-클로로-3-플루오로-5-(메톡시메톡시)피리딘-2-일)모르폴린의 합성에서의 세 번째 생성물로서 분리하였다. LC-MS (A): tR = 0.90 분; [M+H]+: 295.08.
2-클로로-3,4-디플루오로-6-모르폴리노피리딘-3-올 히드로클로라이드
상기 알코올을, 산 2 (3.단계) 에서 기재된 절차에 따라 4-(6-클로로-3,4-디플루오로-5-(메톡시메톡시)피리딘-2-일)모르폴린으로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.74 분; [M+H]+: 250.98.
Tert-부틸 2-((2-클로로-3,4-디플루오로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세테이트
상기 에스테르를, 산 4 (4.단계) 에서 기재된 절차에 따라 2-클로로-3,4-디플루오로-6-모르폴리노피리딘-3-올 히드로클로라이드로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.98 분; [M+H]+: 364.99.
2-((2-클로로-3,4-디플루오로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세트산
상기 산을, 산 1 (2.단계) 에서 기재된 절차에 따라 tert-부틸 2-((2-클로로-3,4-디플루오로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세테이트로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.74 분; [M+H]+: 309.09.
산 9: 2-((2-클로로-6-(메틸술폰아미도)피리딘-3-일)옥시)아세트산
Tert-부틸 2-((2-클로로-6-요오도피리딘-3-일)옥시)아세테이트
상기 에스테르를, 산 4 (4.단계) 에서 기재된 절차에 따라 2-클로로-6-요오도-3-피리디놀로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.94 분; [M+H]+: 369.66.
Tert-부틸 2-((2-클로로-6-(메틸술폰아미도)피리딘-3-일)옥시)아세테이트
DMF (150 mL) 중 tert-부틸 2-((2-클로로-6-요오도피리딘-3-일)옥시)아세테이트 (7.07 g) 의 용액에 메탄술폰아미드 (1.80 g), 요오드화 구리 (550 mg), (트랜스)-N,N'-디메틸-1,2-시클로헥산디아민 (0.90 mL) 및 칼륨 카르보네이트 (5.3 g) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃ 에서 1 시간 45 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 EA 및 포화 수성 NH4Cl 로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성상을 EA 로 세정하고, 조합한 유기층을 포화 수성 NaCl 로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제물을 CC (Buchi Sepacore, 100 g 카트리지, 용매 A: 헵탄, 용매 B: EA, %B 구배: 2 → 25, 유속: 40 mL/분) 로 정제하여 3.01 g 의 백색 고체를 수득하였다. LC-MS (A): tR = 0.81 분; [M+H]+: 337.04.
2-((2-클로로-6-(메틸술폰아미도)피리딘-3-일)옥시)아세트산
상기 산을, 산 1 (2.단계) 에서 기재된 절차에 따라 tert-부틸 2-((2-클로로-6-(메틸술폰아미도)피리딘-3-일)옥시)아세테이트로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.53 분; [M+H]+: 281.06.
산 10: 2-((2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)아세트산
Tert-부틸 2-((2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)아세테이트
상기 에스테르를, 산 4 (4.단계) 에서 기재된 절차에 따라 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-올로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.95 분; [M+H]+: 312.15.
2-((2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)아세트산
상기 산을, 산 1 (2.단계) 에서 기재된 절차에 따라 tert-부틸 2-((2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)아세테이트로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.72 분; [M+H]+: 256.01.
산 11: 2-((2-클로로-6-시아노피리딘-3-일)옥시)아세트산
6-클로로-5-(메톡시메톡시)피콜린산
톨루엔 (80 mL) 중 2-클로로-6-요오도-3-(메톡시메톡시)피리딘 (5.85 g) 의 용액에, 질소 하 -78℃ 에서 헥산 (16 mL) 중 nBuLi 1.6M 을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CO2 (s) 내에 부었다. 첨가 후, 1N 수성 NaOH (30 mL) 를 첨가하고, 수성층을 디에틸 에테르로 추출하였다. 층을 분리하고, 수성상을, 0℃ 에서 pH 1 이 될 때까지 2N 수성 HCl 로 산성화하고, DCM 으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제물 (3.73 g 의 베이지색 고체) 을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS (A): tR = 0.58 분; [M+H]+: 217.98.
6-클로로-5-(메톡시메톡시)피콜린아미드
THF (80 mL) 중 6-클로로-5-(메톡시메톡시)피콜린산 (3.6 g) 의 용액에, 0℃ 에서 트리에틸아민 (6 mL) 및 메틸클로로포르메이트 (3 mL) 를 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 물 (20 mL) 중 암모늄 히드록시드 25% 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EA 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기상을 포화 수성 NaCl 로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제물을 CC (Buchi Sepacore, 50 g 카트리지, 용매 A: DCM, 용매 B: MeOH, %B 구배: 1 → 3, 유속: 35 mL/분) 로 정제하여 2.4 g 의 백색 고체를 수득하였다. LC-MS (A): tR = 0.63 분; [M+H]+: 217.03.
6-클로로-5-(메톡시메톡시)피콜리노니트릴
DCM (100 mL) 중 6-클로로-5-(메톡시메톡시)피콜린아미드 (2.4 g) 의 용액에 부르게스 시약 (Burgess reagent) (6 g) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM 및 포화 수성 NaHCO3 로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기상을 물 및 포화 수성 NaCl 로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제물을 CC (Buchi Sepacore, 50 g 카트리지, 용매 A: 헵탄, 용매 B: EA, %B 구배: 1 → 20, 유속: 30 mL/분) 로 정제하여 1.72 g 의 무색 오일을 수득하였다. LC-MS (A): tR = 0.76 분; [M+H]+: 관찰 불가.
6-클로로-5-히드록시피콜리노니트릴 히드로클로라이드
상기 알코올을, 산 2 (3.단계) 에서 기재된 절차에 따라 6-클로로-5-(메톡시메톡시)피콜리노니트릴로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.60 분; [M+H]+: 관찰 불가.
Tert-부틸 2-((2-클로로-6-시아노피리딘-3-일)옥시)아세테이트
상기 에스테르를, 산 4 (4.단계) 에서 기재된 절차에 따라 6-클로로-5-히드록시피콜리노니트릴 히드로클로라이드로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.89 분; [M+H]+: 관찰 불가.
2-((2-클로로-6-시아노피리딘-3-일)옥시)아세트산
상기 산을, 산 1 (2.단계) 에서 기재된 절차에 따라 tert-부틸 2-((2-클로로-6-시아노피리딘-3-일)옥시)아세테이트로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.59 분; [M+H]+: 관찰 불가.
산 12: 2-((2-플루오로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세트산
2-플루오로-6-요오도피리딘-3-올
물 (22 mL) 중 2-플루오로-3-히드록시피리딘 (500 mg) 의 용액에 칼륨 카르보네이트 (599 mg) 및 요오딘 (660 mg) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 수성 나트륨 티오술페이트의 용액을 첨가한 다음, 2N 수성 HCl 및 혼합물을 EA 로 추출하였다. 층을 분리하고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제물을 CC (Buchi Sepacore, 20 g 카트리지, 용매 A: 헵탄, 용매 B: EA, %B 구배: 10, 유속: 15 mL/분) 로 정제하여 220 mg 의 황색 고체를 수득하였다. GC-MS (A): tR = 2.13 분; [M+H]+: 239.90.
Tert-부틸 2-((2-플루오로-6-요오도피리딘-3-일)옥시)아세테이트
상기 에스테르를, 산 4 (4. 단계) 에서 기재된 절차에 따라 2-플루오로-6-요오도피리딘-3-올로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.92 분; [M+H]+: 353.76.
Tert-부틸 2-((2-플루오로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세테이트
상기 화합물을, 산 4 (2.단계) 에서 기재된 절차에 따라 tert-부틸 2-((2-플루오로-6-요오도피리딘-3-일)옥시)아세테이트로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.88 분; [M+H]+: 313.27.
2-((2-플루오로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세트산
상기 산을, 산 1 (2.단계) 에서 기재된 절차에 따라 tert-부틸 2-((2-플루오로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세테이트로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.62 분; [M+H]+: 257.16.
산 13: 2-((2-클로로-5-플루오로-6-요오도피리딘-3-일)옥시)아세트산
2-클로로-5-플루오로-6-요오도피리딘-3-올
상기 화합물을, 산 12 (1.단계) 에서 기재된 절차에 따라 2-클로로-5-플루오로-피리딘-3-올로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.73 분; [M+H]+:331.80.
Tert-부틸 2-((2-클로로-5-플루오로-6-요오도피리딘-3-일)옥시)아세테이트
상기 에스테르를, 산 4 (4.단계) 에서 기재된 절차에 따라 2-클로로-5-플루오로-6-요오도피리딘-3-올로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.96 분; [M+H]+: 387.88.
2-((2-클로로-5-플루오로-6-요오도피리딘-3-일)옥시)아세트산
상기 산을, 산 1 (2.단계) 에서 기재된 절차에 따라 tert-부틸 2-((2-클로로-5-플루오로-6-요오도피리딘-3-일)옥시)아세테이트로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.73 분; [M+H]+: 331.80.
산 14: 2-((2-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)옥시)아세트산
Tert-부틸 2-((2-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)옥시)아세테이트
상기 에스테르를, 산 4 (4.단계) 에서 기재된 절차에 따라 2-클로로-5-플루오로피리딘-3-올로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.88 분; [M+H]+: 262.10.
2-((2-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)옥시)아세트산
상기 산을, 산 1 (2.단계) 에서 기재된 절차에 따라 tert-부틸 2-((2-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)옥시)아세테이트로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.56 분; [M+H]+: 206.01.
산 15: 2-((2-클로로-6-(디메틸카르바모일)피리딘-3-일)옥시)아세트산
6-클로로-5-(메톡시메톡시)-N,N-디메틸피콜린아미드
DMF (5 mL) 중 6-클로로-5-(메톡시메톡시)피콜린산 (213 mg) 의 용액에 TBTU (330 mg), THF (0.46 mL) 및 DIPEA (0.5 mL) 중 디메틸아민 2M 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EA 및 포화 수성 NH4Cl 로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성상을 EA 로 세정하고, 조합한 유기층을 포화 수성 NaCl 로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제물을 CC (Buchi Sepacore, 5 g 카트리지, 용매 A: 헵탄, 용매 B: EA, %B 구배: 1 → 35, 유속: 10 mL/분) 로 정제하여 220 mg 의 황색 고체를 수득하였다. LC-MS (A): tR = 0.64 분; [M+H]+: 245.08.
6-클로로-5-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 히드로클로라이드
상기 알코올을, 산 2 (3.단계) 에서 기재된 절차에 따라 6-클로로-5-(메톡시메톡시)-N,N-디메틸피콜린아미드로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.50 분; [M+H]+: 201.10.
Tert-부틸 2-((2-클로로-6-(디메틸카르바모일)피리딘-3-일)옥시)아세테이트
상기 에스테르를, 산 4 (4.단계) 에서 기재된 절차에 따라 6-클로로-5-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 히드로클로라이드로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.80 분; [M+H]+: 315.09.
2-((2-클로로-6-(디메틸카르바모일)피리딘-3-일)옥시)아세트산
상기 산을, 산 1 (2.단계) 에서 기재된 절차에 따라 tert-부틸 2-((2-클로로-6-(디메틸카르바모일)피리딘-3-일)옥시)아세테이트로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.51 분; [M+H]+: 258.96.
산 16: 2-((2-클로로-6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)옥시)아세트산
6-클로로-5-(메톡시메톡시)-N,N-디메틸피리딘-2-아민
DMSO (17 mL) 중 2-클로로-6-요오도-3-(메톡시메톡시)피리딘 (1 g) 의 용액에 THF (8.35 mL) 중 디메틸아민 2M, 요오드화 구리 (636 mg), L-프롤린 (692 mg) 및 칼륨 카르보네이트 (1.06 g) 를 첨가하였다. 혼합물을 70℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaCl 및 EA 로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성상을 EA 로 세정하고, 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제물을 CC (Buchi Sepacore, 20 g 카트리지, 용매 A: 헵탄, 용매 B: EA, %B 구배: 10, 유속: 20 mL/분) 로 정제하여 556 mg 의 황색 오일을 수득하였다. LC-MS (A): tR = 0.82 분; [M+H]+: 217.34.
2-클로로-6-(디메틸아미노)피리딘-3-올 히드로클로라이드
상기 알코올을, 산 2 (3.단계) 에서 기재된 절차에 따라 6-클로로-5-(메톡시메톡시)-N,N-디메틸피리딘-2-아민으로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.60 분; [M+H]+: 173.09.
Tert-부틸 2-((2-클로로-6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)옥시)아세테이트
상기 에스테르를, 산 4 (4.단계) 에서 기재된 절차에 따라 2-클로로-6-(디메틸아미노)피리딘-3-올 히드로클로라이드로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.94 분; [M+H]+: 287.02.
2-((2-클로로-6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)옥시)아세트산
상기 산을, 산 1 (2.단계) 에서 기재된 절차에 따라 tert-부틸 2-((2-클로로-6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)옥시)아세테이트로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.67 분; [M+H]+: 231.25.
산 17: 2-((2-클로로-6-(메틸아미노)피리딘-3-일)옥시)아세트산, 나트륨 염
메틸 2-((2-클로로-6-요오도피리딘-3-일)옥시)아세테이트
THF (20 mL) 중 2-클로로-6-요오도-3-피리디놀 (400 g) 의 용액에 NaH (79 mg) 및 메틸 브로모아세테이트 (0.16 mL) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을, 마이크로파에서, 100℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA 및 포화 수성 NaCl 로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성상을 EA 로 세정하였다. 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제물 (525 mg 의 베이지색 오일) 을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS (A): tR = 0.81 분; [M+H]+: 328.14.
메틸 2-((2-클로로-6-(메틸아미노)피리딘-3-일)옥시)아세테이트
DMSO (1 mL) 중 메틸 2-((2-클로로-6-요오도피리딘-3-일)옥시)아세테이트 (200 mg) 의 용액에 THF (0.37 mL) 중 메틸아민 2M, 요오드화 구리 (116 mg), L-프롤린 (122 mg) 및 칼륨 카르보네이트 (194 mg) 를 첨가하였다. 혼합물을 80℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaCl 및 EA 로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성상을 EA 로 세정하고, 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제물을 제조용 LC-MS (I) 으로 정제하여 40 mg 의 백색 고체를 수득하였다. LC-MS (A): tR = 0.69 분; [M+H]+: 230.99.
2-((2-클로로-6-(메틸아미노)피리딘-3-일)옥시)아세트산, 나트륨 염
메탄올 (1 mL) 중 메틸 2-((2-클로로-6-(메틸아미노)피리딘-3-일)옥시)아세테이트 (40 mg) 의 용액에 1N 수성 NaOH (0.2 mL) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 미정제물 (48 mg 의 백색 염) 을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS (A): tR = 0.54 분; [M+H]+: 217.18.
산 18: 2-(2-클로로-4-시아노페녹시)아세트산
3-클로로-4-히드록시벤조니트릴
DCM (85 mL) 중 3-클로로-4-메톡시벤조니트릴 (4.25 g) 의 용액에, -78℃ 에서 DCM (50.7 mL) 중 BBr3 의 1M 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃ 에서 10 분 동안, 실온에서 밤새 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 40℃ 에서 4.5 일 동안 교반하고, 추가의 BBr3 용액 (26 mL) 을 첫째날, 둘째날 및 셋째날 각각 첨가하였다. 반응 혼합물을 물로 주의하여 켄칭하고, 고체 침전물을 여과하였다. 층을 분리하고, 수성상을 DCM 으로 세정하고, 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제물을 CC (Buchi Sepacore, 50 g 카트리지, 용매 A: 헵탄, 용매 B: EA, %B 구배: 0 → 40, 유속: 30 mL/분) 로 정제하여 3.17 g 의 갈색 오일을 수득하였다. LC-MS (A): tR = 0.68 분; [M+H]+: 관찰 불가.
메틸 2-(2-클로로-4-시아노페녹시)아세테이트
상기 에스테르를, 산 17 (1.단계) 에서 기재된 절차에 따라 3-클로로-4-히드록시벤조니트릴로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.79 분; [M+H]+: 관찰 불가.
2-(2-클로로-4-시아노페녹시)아세트산
상기 산을, 산 17 (3.단계) 에서 기재된 절차에 따라 메틸 2-(2-클로로-4-시아노페녹시)아세테이트로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.67 분; [M+H]+: 관찰 불가.
산 19: 2-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)아세트산
상기 화합물을, 산 18 (단계 2-3) 에서 기재된 절차에 따라 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페놀로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.74 분; [M+H]+: 관찰 불가.
산 20: 2-((2-클로로피리딘-3-일)옥시)아세트산
상기 화합물을, 산 18 에서 기재된 절차에 따라 2-클로로피리딘-3-올로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.50 분; [M+H]+: 188.18.
산 21: 2-((6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-2-클로로피리딘-3-일)옥시)아세트산
Tert-부틸 2-((6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-2-클로로피리딘-3-일)옥시)아세테이트
상기 화합물을, 산 4 (2.단계) 에서 기재된 절차에 따라, 모르폴린 대신 3,3-디플루오로아제티딘 및 용매로서 DMSO 대신 DMF 를 사용하여 tert-부틸 2-((2-플루오로-6-요오도피리딘-3-일)옥시)아세테이트로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.95 분; [M+H]+: 334.92.
2-((6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-2-클로로피리딘-3-일)옥시)아세트산
상기 화합물을, 산 1 (2.단계) 에서 기재된 절차에 따라 tert-부틸 2-((6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-2-플루오로피리딘-3-일)옥시)아세테이트로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.72 분; [M+H]+: 279.03.
산 22: 2-((2-클로로-6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일)옥시)아세트산
상기 화합물을, 산 15 에서 기재된 절차에 따라, 아미드 커플링에서 디메틸아민 대신 메틸아민을 사용하여 6-클로로-5-(메톡시메톡시)피콜린산으로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.53 분; [M+H]+: 318.19.
산 23: 2-((2-클로로-6-(모르폴리노메틸)피리딘-3-일)옥시)아세트산
2-클로로-6-(히드록시메틸)피리딘-3-올
물 (22.5 mL) 중 2-클로로피리딘-3-올 (25 g) 및 NaHCO3 (2.92 g) 의 용액에, 90℃ 에서 포름알데히드의 수성 37%-용액을 조금씩 첨가 (6 시간 동안 4 x 1.2 mL) 하고, 혼합물을 26 시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL) 을 실온에서 첨가하고, 이어서 HCl (100 mL) 의 1N 수성 용액을 첨가하여 pH = 1 로 유지하였다. 고체 침전물을 여과하였다. 수성상을 EA 로 세정하고, 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제 물질 (3.0 g) 을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS (A): tR = 0.48 분; [M+H]+: 160.20.
6-클로로-5-히드록시피콜린알데히드
상기 화합물을, 알데히드 1 (2.단계) 에서 기재된 절차에 따라 2-클로로-6-(히드록시메틸)피리딘-3-올로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.70 분; [M+H]+: 관찰 불가.
2-클로로-6-(모르폴리노메틸)피리딘-3-올
MeCN (40 mL) 중 6-클로로-5-히드록시피콜린알데히드 (530 mg) 및 모르폴린 (0.75 mL) 의 용액에 나트륨트리아세톡시보로히드라이드 (1.4 g) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 14.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 및 EA 로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성상을 EA 로 세정하고, 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제물을 CC (Buchi Sepacore, 20 g 카트리지, 용매 A: DCM, 용매 B: MeOH 중 7N NH3, %B 구배: 0.5, 유속: 20 mL/분) 로 정제하여 503 mg 의 황색 오일을 수득하였다. LC-MS (A): tR = 0.36 분; [M+H]+: 229.14.
2-((2-클로로-6-(모르폴리노메틸)피리딘-3-일)옥시)아세트산
상기 화합물을, 산 1 에서 기재된 절차에 따라 2-클로로-6-(모르폴리노메틸)피리딘-3-올로부터 2 단계에 걸쳐 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.37 분; [M+H]+: 287.12.
산 24: 2-(2-클로로-4-(모르폴리노메틸)페녹시)아세트산
Tert-부틸 2-(2-클로로-4-포르밀페녹시)아세테이트
MeCN 중 3-클로르-4-히드록시벤즈알데히드 (12.84 g) 의 용액에 NaI (1.23 g) 및 K2CO3 (12.47 g) 를 첨가하였다. 혼합물을 80℃ 에서 45 분 동안 교반하였다. Tert-부틸 브로모아세테이트 (8 g) 를 적가하고, 혼합물을 80℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물을 물 및 DCM 으로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성상을 EA 로 세정하고, 조합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS (A): tR = 0.91 분; [M+H]+: 관찰 불가.
Tert-부틸 2-(2-클로로-4-(모르폴리노메틸)페녹시)아세테이트
상기 화합물을, 산 23 (3.단계) 에서 기재된 절차에 따라 tert-부틸 2-(2-클로로-4-포르밀페녹시)아세테이트로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.65 분; [M+H]+: 342.18.
2-(2-클로로-4-(모르폴리노메틸)페녹시)아세트산
상기 화합물을, 산 1 (2.단계) 에서 기재된 절차에 따라 tert-부틸 2-(2-클로로-4-(모르폴리노메틸)페녹시)아세테이트로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.44 분; [M+H]+: 286.15.
산 25: 2-((4-클로로-2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일)옥시)아세트산
4-클로로-5-메톡시-N,N-디메틸피리미딘-2-아민
DMF (8 mL) 중 4-클로로-5-메톡시-N,N-디메틸피리미딘-2-아민 (253 mg) 의 용액에, 0℃ 에서 NaH (86 mg) 를 조금씩 첨가하였다. 30 분 후, MeI (0.25 mL) 를 첨가하고, 반응액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 및 EA 로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성상을 EA 로 세정하고, 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제물을 CC (Buchi Sepacore, 10 g 카트리지, 용매 A: 헵탄, 용매 B: EA, %B 구배: 1 → 8, 유속: 10 mL/분) 로 정제하여 123 mg 의 황색 오일을 수득하였다. LC-MS (A): tR = 0.75 분; [M+H]+: 188.25.
4-클로로-2-(디메틸아미노)피리미딘-5-올
상기 화합물을, 산 18 (1.단계) 에서 기재된 절차에 따라 4-클로로-5-메톡시-N,N-디메틸피리미딘-2-아민으로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.58 분; [M+H]+: 174.07.
2-((4-클로로-2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일)옥시)아세트산
상기 화합물을, 산 1 (1. 및 2.단계) 에서 기재된 절차에 따라 4-클로로-2-(디메틸아미노)피리미딘-5-올로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.63 분; [M+H]+: 232.04.
산 26: 2-((6-카르바모일-2-클로로피리딘-3-일)옥시)아세트산
메틸 6-클로로-5-(메톡시메톡시)피콜리네이트
MeOH (60 mL) 중 6-클로로-5-(메톡시메톡시)피콜린산 (1.63 g) 의 용액에, 실온에서 헥산 (18.8 mL) 중 트리메틸실릴디아조메탄의 2.0M 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하였다. 두 개의 각각의 분할의 트리메틸실릴디아조메탄 용액 (2 시간 후 1.9 mL 및 추가의 3 시간 후 1.9 mL) 을 첨가하였다. 마지막 첨가로부터 3 시간 후, 용매를 진공에서 증발시켰다. 미정제물을 CC (Buchi Sepacore, 50 g 카트리지, 용매 A: 헵탄, 용매 B: EA, %B 구배: 1 → 9, 유속: 30 mL/분) 로 정제하여 1.3 g 의 황색 오일을 수득하였다. LC-MS (A): tR = 0.71 분; [M+H]+: 232.09.
메틸 5-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에톡시)-6-클로로피콜리네이트
상기 화합물을, 산 2 (3. 및 4.단계) 에서 기재된 절차에 따라 메틸 6-클로로-5-(메톡시메톡시)피콜리네이트로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.85 분; [M+H]+: 302.16.
Tert-부틸 2-((6-카르바모일-2-클로로피리딘-3-일)옥시)아세테이트
수성 암모늄히드록시드 (10 mL) 중 메틸 5-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에톡시)-6-클로로피콜리네이트 (500 mg) 의 용액을 35℃ 에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 고체 침전물을 여과하고, 물로 세정하고, 건조시켰다. 미정제물을 CC (Buchi Sepacore, 10 g 카트리지, 용매 A: 헵탄, 용매 B: EA, %B 구배: 1 → 70, 유속: 10 mL/분) 로 정제하여 430 mg 의 백색 고체를 수득하였다. LC-MS (A): tR = 0.78 분; [M+H]+: 287.14.
2-((6-카르바모일-2-클로로피리딘-3-일)옥시)아세트산
상기 화합물을, 산 1 (2.단계) 에서 기재된 절차에 따라 tert-부틸 2-((6-카르바모일-2-클로로피리딘-3-일)옥시)아세테이트로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.49 분; [M+H]+: 231.11.
산 27: 2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)아세트산
상기 화합물을, 산 1 에서 기재된 절차에 따라 2-클로로-4-플루오로페놀로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.70 분; [M+H]+: 관찰 불가.
산 28: 2-(4-플루오로-2-메틸페녹시)아세트산
상기 화합물을, 산 1 에서 기재된 절차에 따라 4-플루오로-2-메틸페놀로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.70 분; [M+H]+: 관찰 불가.
산 29: 2-(2,4-디플루오로페녹시)아세트산
상기 화합물을, 산 1 에서 기재된 절차에 따라 2,4-디플루오로페놀로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.64 분; [M+H]+: 관찰 불가.
산 30: 2-(2-클로로-4-(메틸술폰아미도)페녹시)아세트산
상기 화합물을, 산 9 에서 기재된 절차에 따라 2-클로로-4-요오도페놀로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.59 분; [M+H]+: 관찰 불가.
산 31: 2-((2-클로로-6-요오도피리딘-3-일)옥시)아세트산
상기 화합물을, 산 1 (2.단계) 에서 기재된 절차에 따라 tert-부틸 2-((2-클로로-6-요오도피리딘-3-일)옥시)로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.69 분; [M+H]+: 313.82.
산 32: 2-((2,6-디메틸피리딘-3-일)옥시)아세트산
상기 화합물을, 산 1 에서 기재된 절차에 따라 2,6-디메틸피리딘-3-올로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.29 분; [M+H]+: 182.26.
산 33: 2-((2-메틸피리딘-3-일)옥시)아세트산
상기 화합물을, 산 1 에서 기재된 절차에 따라 2-메틸피리딘-3-올로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.18 분; [M+H]+: 168.22.
산 34: 2-((2-플루오로피리딘-3-일)옥시)아세트산
상기 화합물을, 산 1 에서 기재된 절차에 따라 2-플루오로피리딘-3-올로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.46 분; [M+H]+: 171.96.
산 35: 2-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)아세트산
2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-올
THF (2.7 mL) 중의 헥산 (0.94 mL) 중 1.6M nBuLi 의 용액에, -78℃ 에서2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (0.28 mL), 이어서 2-트리플루오로메틸피리딘 (0.14 mL) 을 첨가하였다. 반응액을 -78℃ 에서 17 시간 동안 교반하였다. 트리메틸보레이트 (0.32 mL) 를 첨가하고, 반응액을 -78℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 퍼아세트산 (0.39 mL, AcOH 중 39% 용액) 을 첨가하고, 반응 혼합물을, 3 시간 동안 교반하면서 0℃ 로 가온시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 Na2SO3 및 DCM 으로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성상을 EA 로 세정하고, 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제물을 FC (용매 A: DCM, 용매 B: MeOH, %B 구배: 2) 로 정제하여 114 mg 의 오렌지색 오일을 수득하였다. LC-MS (A): tR = 0.46 분; [M+H]+: 164.20.
2-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)아세트산
상기 화합물을, 산 1 에서 기재된 절차에 따라 2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-올로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.49 분; [M+H]+: 221.98.
산 36: 2-((6-(디메틸아미노)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)아세트산
4,6-디브로모-2-메틸피리딘-3-올
MeCN (30 mL) 중 2-메틸피리딘-3-올 (500 mg) 의 현탁액에, 0℃ 에서 NBS (1.7 g) 를 첨가하였다. 반응액을 0℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시켰다. 미정제물을 CC (Buchi Sepacore, 20 g 카트리지, 용매 A: DCM, 용매 B: MeOH 중 7N NH3, %B 구배: 1 → 3, 유속: 10 mL/분) 로 정제하여 1.0 g 의 황색 고체를 수득하였다. LC-MS (A): tR = 0.71 분; [M+H]+: 267.83.
6-브로모-2-메틸피리딘-3-올
THF (20 mL) 중 4,6-디브로모-2-메틸피리딘-3-올 (1.0 g) 의 용액에, -78℃ 에서 헥산 (4.7 mL) 중 1.6M nBuLi 을 첨가하였다. 반응액을 2 시간 동안 교반하였다. 물 (9 mL) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 및 EA 로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성상을 EA 로 세정하고, 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제물을 CC (Buchi Sepacore, 20 g 카트리지, 용매 A: DCM, 용매 B: MeOH 중 7N NH3, %B 구배: 1 → 3, 유속: 10 mL/분) 로 정제하여 550 mg 의 무색 고체를 수득하였다. LC-MS (A): tR = 0.58 분; [M+H]+: 188.03.
2-((6-(디메틸아미노)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)아세트산
상기 화합물을, 산 4 (1-5.단계) 에서 기재된 절차에 따라, 부흐발트 커플링 (Buchwald coupling) 에서 모르폴린 대신 디메틸아민을 사용하여 6-브로모-2-메틸피리딘-3-올로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.40 분; [M+H]+: 211.22.
산 37: 2-((2-메틸-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)옥시)아세트산
3-(메톡시메톡시)-2-메틸-6-(피롤리딘-1-일)피리딘
상기 화합물을, 산 2 (2.단계) 에서 기재된 절차에 따라, 부흐발트 커플링에서 모르폴린 대신 피롤리딘을 사용하여 6-브로모-3-(메톡시메톡시)-2-메틸피리딘으로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.54 분; [M+H]+: 223.10.
2-((2-메틸-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)옥시)아세트산
상기 산을, 산 2 (단계 3-5) 에서 기재된 절차에 따라 3-(메톡시메톡시)-2-메틸-6-(피롤리딘-1-일)피리딘으로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.46 분; [M+H]+: 237.29.
산 38: 2-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)아세트산
상기 산을, 산 1 (단계 1-2) 에서 기재된 절차에 따라 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-올로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.61 분; [M+H]+: 222.14.
산 39: 2-((2-클로로-6-(메톡시카르보닐)피리딘-3-일)옥시)아세트산
2-((2-클로로-6-(메톡시카르보닐)피리딘-3-일)옥시)아세트산
상기 산을, 산 1 (2.단계) 에서 기재된 절차에 따라 메틸 5-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에톡시)-6-클로로피콜리네이트로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.55 분; [M+H]+: 246.15.
산 40: 2-((4-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)옥시)아세트산
상기 산을, 산 25 (단계 2-4) 에서 기재된 절차에 따라 4-클로로-5-메톡시-2-(트리플루오로메틸)피리미딘으로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.68 분; [M+H]+: 관찰 불가.
산 41: 2-((1-에틸-3-(메톡시카르보닐)-1 H -피라졸-5-일)옥시)아세트산
메틸 1-에틸-5-히드록시-1H-피라졸-3-카르복실레이트
메탄올 (2 mL) 중 1-에틸-5-히드록시-1H-피라졸-3-카르복실산 (50 mg) 의 용액에 PTSA (6 mg) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안, 65℃ 에서 41 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 진공에서 증발시키고, 잔류 수성층을 EA 로 2 회 추출하였다. 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제물을 CC (Buchi Sepacore, 2 g 카트리지, 용매 A: DCM, 용매 B: MeOH, %B 구배: 1 → 3, 유속: 5 mL/분) 로 정제하여 43 mg 의 백색 고체를 수득하였다. LC-MS (A): tR = 0.50 분; [M+H]+: 170.98.
2-((1-에틸-3-(메톡시카르보닐)-1H-피라졸-5-일)옥시)아세트산
상기 산을, 산 4 (단계 4-5) 에서 기재된 절차에 따라 메틸 1-에틸-5-히드록시-1H-피라졸-3-카르복실레이트로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.53 분; [M+H]+: 229.16.
산 42: 2-((2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시)아세트산
상기 산을, 산 4 (단계 4-5) 에서 기재된 절차에 따라 2,4-디메틸피리미딘-5-올로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.40 분; [M+H]+: 183.16.
산 43: 2-((2-클로로-6-(디에틸카르바모일)피리딘-3-일)옥시)아세트산
상기 산을, 산 15 (단계 1-4) 에서 기재된 절차에 따라, 아미드 커플링에서 디메틸아민 대신 디에틸아민을 사용하여 6-클로로-5-(메톡시메톡시)피콜린산으로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.64 분; [M+H]+: 287.04.
산 44: 2-((2-클로로-6-(옥사졸-2-일)피리딘-3-일)옥시)아세트산
2-(6-클로로-5-(메톡시메톡시)피리딘-2-일)옥사졸
DMF (10 mL) 중 2-클로로-6-요오도-3-(메톡시메톡시)피리딘 (1 g) 의 용액에 2-(트리-n-부틸스타닐)옥사졸 (2.4 g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (20 mg) 을 첨가하였다. 혼합물을 120℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 잔류 미정제물을 CC (Buchi Sepacore, 20 g 카트리지, 용매 A: 헵탄, 용매 B: EA, %B 구배: 1 → 20, 유속: 20 mL/분) 로 정제하여 420 mg 의 백색 고체를 수득하였다. LC-MS (A): tR = 0.74 분; [M+H]+: 240.96.
2-((2-클로로-6-(옥사졸-2-일)피리딘-3-일)옥시)아세트산
상기 산을, 산 4 (단계 3-5) 에서 기재된 절차에 따라 2-(6-클로로-5-(메톡시메톡시)피리딘-2-일)옥사졸로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.59 분; [M+H]+: 255.14.
산 45: 2-((2-클로로-6-(1-(디메틸아미노)시클로프로필)피리딘-3-일)옥시)아세트산
1-(6-클로로-5-(메톡시메톡시)피리딘-2-일)시클로프로판아민
-75℃ 로 냉각시킨 디에틸 에테르 (70 mL) 중 6-클로로-5-(메톡시메톡시)피콜리노니트릴 (2.13 g) 의 용액에 디에틸 에테르 (8 mL) 및 티타늄 (IV) 이소프로폭시드 (3.5 mL) 중 에틸마그네슘 브로마이드 3M 을 첨가하였다. 혼합물을 -75℃ 에서 10 분 동안 교반하였다. 보론 트리플루오라이드 에틸 에테레이트 (2.7 mL) 를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 40 분 동안 교반하였다. 혼합물을 pH = 1 이 될 때까지 EA 및 1N HCl 로 희석하였다. 슬러리를 1N 수성 NaOH 용액 내에 넣고, 수성상을 EA 로 2 회 세정하였다. 조합한 유기층을 수성 포화 NaCl 로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제물 (555 mg 의 갈색 오일) 을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS (A): tR = 0.48 분; [M+H]+: 229.14.
1-(6-클로로-5-(메톡시메톡시)피리딘-2-일)-N,N-디메틸시클로프로판아민
아세토니트릴 (4 mL) 중 1-(6-클로로-5-(메톡시메톡시)피리딘-2-일)시클로프로판아민 (100 mg) 의 용액에 물 (0.11 mL) 중 포름알데히드 36.5%, 아세트산 (0.025 mL) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (140 mg) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 부가적으로, 포름알데히드 (0.051 mL) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (140 mg) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM 및 포화 수성 NaHCO3 로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성상을 DCM 으로 2 회 세정하였다. 조합한 유기층을 수성 포화 NaCl 로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제물을 CC (Buchi Sepacore, 5 g 카트리지, 용매 A: DCM, 용매 B: MeOH, %B 구배: 1 → 5, 유속: 10 mL/분) 로 정제하여 77 mg 의 황색 고체를 수득하였다. LC-MS (A): tR = 0.52 분; [M+H]+: 257.10.
2-((2-클로로-6-(1-(디메틸아미노)시클로프로필)피리딘-3-일)옥시)아세트산
상기 산을, 산 4 (단계 3-5) 에서 기재된 절차에 따라 1-(6-클로로-5-(메톡시메톡시)피리딘-2-일)-N,N-디메틸시클로프로판아민으로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.42 분; [M+H]+: 271.09.
산 46: 2-((2-클로로-6-(3-메톡시-3-메틸아제티딘-1-일)피리딘-3-일)옥시)아세트산
Tert-부틸 2-((2-클로로-6-(3-메톡시-3-메틸아제티딘-1-일)피리딘-3-일)옥시)아세테이트
상기 화합물을, 산 4 (2.단계) 에서 기재된 절차에 따라, 부흐발트 커플링에서 모르폴린 대신 3-메틸-3-메톡시아제티딘을 사용하여 tert-부틸 2-((2-클로로-6-요오도피리딘-3-일)옥시)아세테이트로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.92 분; [M+H]+: 343.14.
2-((2-클로로-6-(3-메톡시-3-메틸아제티딘-1-일)피리딘-3-일)옥시)아세트산
상기 산을, 산 1 (2.단계) 에서 기재된 절차에 따라 tert-부틸 2-((2-클로로-6-(3-메톡시-3-메틸아제티딘-1-일)피리딘-3-일)옥시)아세테이트로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.66 분; [M+H]+: 286.99.
산 47: 2-((2-클로로-6-(시클로프로판술폰아미도)피리딘-3-일)옥시)아세트산
상기 산을, 산 9 (2 및 3.단계) 에서 기재된 절차에 따라, 울만 커플링 (Ullmann coupling) 에서 메틸술폰아미드 대신 시클로프로판술폰아미드를 사용하여 tert-부틸 2-((2-클로로-6-요오도피리딘-3-일)옥시)아세테이트로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.60 분; [M+H]+: 306.97.
산 48: 2-((2-클로로-6-(시클로프로필(메틸)카르바모일)피리딘-3-일)옥시)아세트산
6-클로로-N-시클로프로필-5-(메톡시메톡시)-N-메틸피콜린아미드
상기 화합물을, 산 15 (단계 1-4) 에서 기재된 절차에 따라, 아미드 커플링에서 디메틸아민 대신 N-메틸시클로프로판아민을 사용하여 6-클로로-5-(메톡시메톡시)피콜린산으로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.59 분; [M+H]+: 285.15.
산 49: 2-((2-클로로-6-(N-메틸메틸술폰아미도)피리딘-3-일)옥시)아세트산
상기 화합물을, 산 9 (단계 2-3) 에서 기재된 절차에 따라, 울만 커플링에서 메탄술폰아미드 대신 N-메틸메탄술폰아미드를 사용하여 tert-부틸 2-((2-클로로-6-요오도피리딘-3-일)옥시)아세테이트로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.63 분; [M+H]+: 295.06.
산 50: 2-((2-클로로-6-(N-메틸메틸술폰아미도)피리딘-3-일)옥시)아세트산
Tert-부틸 2-((2-에틸-6-(메틸술폰아미도)피리딘-3-일)옥시)아세테이트
디옥산 (8 mL) 중 tert-부틸 2-((2-클로로-6-(메틸술폰아미도)피리딘-3-일)옥시)아세테이트 (192 mg) 의 용액에, 실온에서 헥산 (0.855 mL) 중 디에틸아연 1M, (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)디클로로팔라듐 (II) 디클로로메탄 첨가물 (15 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 85℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 EA 로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성상을 EA 로 세정하고, 조합한 유기층을 포화 수성 NaCl 로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제물을 제조용 LC-MS (I) 으로 정제하여 180 mg 의 백색 고체를 수득하였다. LC-MS (A): tR = 0.83 분; [M+H]+: 331.26.
2-((2-클로로-6-(N-메틸메틸술폰아미도)피리딘-3-일)옥시)아세트산
상기 산을, 산 1 (2.단계) 에서 기재된 절차에 따라 tert-부틸 2-((2-에틸-6-(메틸술폰아미도)피리딘-3-일)옥시)아세테이트로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.55 분; [M+H]+: 275.01.
산 51: 2 2-((2-클로로-6-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)피리딘-3-일)옥시)아세트산
상기 화합물을, 산 9 (2.단계 내지 3.단계) 에서 기재된 절차에 따라, 울만 커플링에서 메탄술폰아미드 대신 이소티아졸리딘 1,1-디옥시드를 사용하여 tert-부틸 2-((2-클로로-6-요오도피리딘-3-일)옥시)아세테이트로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.61 분; [M+H]+: 307.01.
산 52: 2 2-((2-클로로-6-(((디메틸아미노)메틸)아미노)피리딘-3-일)옥시)아세트산
상기 화합물을, 산 9 (2.단계 내지 3.단계) 에서 기재된 절차에 따라, 울만 커플링에서 메탄술폰아미드 대신 N,N-디메틸술파미드를 사용하여 tert-부틸 2-((2-클로로-6-요오도피리딘-3-일)옥시)아세테이트로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.62 분; [M+H]+: 310.10.
산 53: 2-((2-클로로-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)옥시)아세트산
상기 화합물을, 산 9 (2.단계 내지 3.단계) 에서 기재된 절차에 따라, 울만 커플링에서 메탄술폰아미드 대신 1-메틸피페라진을 사용하여 tert-부틸 2-((2-클로로-6-요오도피리딘-3-일)옥시)아세테이트로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.45 분; [M+H]+: 286.11.
산 54: 2-((6-(디플루오로메틸)-2-에틸피리딘-3-일)옥시)아세트산
2-브로모-6-(히드록시메틸)피리딘-3-올
상기 화합물을, 산 23 (1.단계) 에서 기재된 절차에 따라 2-브로모피리딘-3-올로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.41 분; [M+H]+: 204.10.
6-(히드록시메틸)-2-비닐피리딘-3-올
DME (50 mL) 중 2-브로모-6-(히드록시메틸)피리딘-3-올 (1.5 g), 비닐보로닉 무수 피리딘 착물 (2.65 g), K2CO3 (2.03 g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.85 g) 의 용액을 100℃ 에서 50 분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 셀라이트를 통해 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제물을 CC (Buchi Sepacore, 5 g 카트리지, 용매 A: DCM, 용매 B: MeOH, %B 구배: 1 → 7, 유속: 10 mL/분) 로 정제하여 910 mg 의 황색빛 오일을 수득하였다. LC-MS (A): tR = 0.30 분; [M+H]+: 152.01.
2-에틸-6-(히드록시메틸)피리딘-3-올
MeOH (60 mL) 중 6-(히드록시메틸)-2-비닐피리딘-3-올 (0.9 g) 및 Pd/C (90 mg) 의 용액을 수소 (표준 압력) 하 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제물을 CC (Buchi Sepacore, 20 g 카트리지, 용매 A: DCM, 용매 B: MeOH, %B 구배: 1 → 7, 유속: 20 mL/분) 로 정제하여 551 mg 의 황색빛 고체를 수득하였다. LC-MS (A): tR = 0.30 분; [M+H]+: 154.07.
6-에틸-5-히드록시피콜린알데히드
상기 화합물을, 알데히드 1 (2.단계) 에서 기재된 절차에 따라 2-에틸-6-(히드록시메틸)피리딘-3-올로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.49 분; [M+H]+: 152.06.
Tert-부틸 2-((2-에틸-6-포르밀피리딘-3-일)옥시)아세테이트
상기 화합물을, 산 1 (1.단계) 에서 기재된 절차에 따라 6-에틸-5-히드록시피콜린알데히드로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.87 분; [M+H]+:266.13.
Tert-부틸 2-((6-(디플루오로메틸)-2-에틸피리딘-3-일)옥시)아세테이트
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 2-((2-에틸-6-포르밀피리딘-3-일)옥시)아세테이트 (58 mg) 의 용액에, 0℃ 에서 DAST (64 μl) 를 첨가하고, 반응액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 DCM 및 포화 수성 NaHCO3 로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성상을 DCM 으로 2 회 세정하였다. 조합한 유기층을 수성 포화 NaCl 로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제물을 CC (Buchi Sepacore, 5 g 카트리지, 용매 A: EA, 용매 B: 헵탄, %B 구배: 1 → 4, 유속: 10 mL/분) 로 정제하여 41 mg 의 황색빛 고체를 수득하였다. LC-MS (A): tR = 0.93 분; [M+H]+: 288.18.
2-((6-(디플루오로메틸)-2-에틸피리딘-3-일)옥시)아세트산
상기 화합물을, 산 1 (2.단계) 에서 기재된 절차에 따라 tert-부틸 2-((6-(디플루오로메틸)-2-에틸피리딘-3-일)옥시)아세테이트로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.66 분; [M+H]+:232.14.
산 55: 3-(카르복시메톡시)-2-에틸-6-메틸피리딘 1-옥시드
메틸 2-((2-에틸-6-메틸피리딘-3-일)옥시)아세테이트
상기 화합물을, 산 17 (1.단계) 에서 기재된 절차에 따라 2-에틸-6-메틸피리딘-3-올로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.47 분; [M+H]+:210.07.
2-에틸-3-(2-메톡시-2-옥소에톡시)-6-메틸피리딘 1-옥시드
DCM (6 mL) 중 메틸 2-((2-에틸-6-메틸피리딘-3-일)옥시)아세테이트 (335 mg) 및 MCPBA (470 mg) 의 용액을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 미정제물을 CC (Buchi Sepacore, 10 g 카트리지, 용매 A: EA, 용매 B: 헵탄, %B 구배: 2 → 15, 유속: 9 mL/분) 로 정제하여 314 mg 의 무색 고체를 수득하였다. LC-MS (A): tR = 0.59 분; [M+H]+: 226.30.
3-(카르복시메톡시)-2-에틸-6-메틸피리딘 1-옥시드
MeOH (10 mL) 및 2.5M 수성 NaOH (1 mL) 중 2-에틸-3-(2-메톡시-2-옥소에톡시)-6-메틸피리딘 1-옥시드 (210 mg) 의 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. MeOH 를 진공에서 증발시키고, 혼합물을 DCM 및 3M 수성 HCl 로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성상을 진공에서 증발시켰다. 무색 고체를 MeOH 로 처리하고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제물 (200 mg) 을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS (A): tR = 0.47 분; [M+H]+: 212.34.
산 56: 2-((4-클로로-1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)옥시)아세트산
메틸 2-((4-클로로-1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)옥시)아세테이트
상기 화합물을, 산 17 (1.단계) 에서 기재된 절차에 따라 4-클로로-1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-올로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.87 분; [M+H]+:272.97.
2-((4-클로로-1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)옥시)아세트산
상기 화합물을, 산 55 (3.단계) 에서 기재된 절차에 따라 메틸 2-((4-클로로-1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)옥시)아세테이트로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.75 분; [M+H]+: 258.89.
산 57: 2-(이소퀴놀린-7-일옥시)아세트산
에틸 2-(이소퀴놀린-7-일옥시)아세테이트
MeCN (2 mL) 중 이소퀴놀린-7-올 (200 mg), 에틸 브로모아세테이트 (1.07 mL) 및 CsCO3 (1.8 g) 의 용액을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA 및 수성 포화 NaCl 로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성상을 EA 로 2 회 세정하였다. 조합한 유기층을 수성 포화 NaCl 로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제물을 FC (용매: DCM/MeOH, 95/5) 로 정제하여 655 mg 의 황색 오일을 수득하였다. LC-MS (A): tR = 0.52 분; [M+H]+: 232.17.
2-(이소퀴놀린-7-일옥시)아세트산
상기 화합물을, 산 18 (3.단계) 에서 기재된 절차에 따라 에틸 2-(이소퀴놀린-7-일옥시)아세테이트로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.39 분; [M+H]+: 204.21.
산 58: 2-(2-에틸-4-플루오로페녹시)아세트산
상기 화합물을, 산 1 에서 기재된 절차에 따라 2-에틸-4-플루오로페놀로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.77 분; [M+H]+: 관찰 불가.
산 59: 2-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)아세트산
상기 화합물을, 산 18 에서 기재된 절차에 따라 2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페놀로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 1.14 분; [M+H]+: 관찰 불가.
산 60: 2-(2-클로로-5-메틸페녹시)아세트산
상기 화합물을, 산 18 에서 기재된 절차에 따라 2-클로로-5-메틸페놀로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.73 분; [M+H]+: 관찰 불가.
산 61: 2-((2-클로로-4-에틸피리미딘-5-일)옥시)아세트산
2-클로로-4-에틸-5-메톡시피리미딘
THF (40 mL) 중 2,4-디클로로-5-메톡시피리미딘 (4 g) 및 철(III) 아세틸아세토네이트 (790 mg) 의 용액에, 0℃ 에서 THF (13.4 mL) 중 에틸마그네슘 클로라이드의 2.0M 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 TBME 및 1N HCl 로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성상을 TBME 로 2 회 세정하였다. 조합한 유기층을 수성 포화 NaHCO3 및 수성 포화 NaCl 로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제물을 CC (Buchi Sepacore, 50 g 카트리지, 용매 A: 헵탄, 용매 B: EA, %B 구배: 1 → 8, 유속: 30 mL/분) 로 정제하여 2.8 g 의 무색 고체를 수득하였다. LC-MS (A): tR = 0.72 분; [M+H]+: 173.02.
2-클로로-4-에틸피리미딘-5-올
상기 화합물을, 산 18 에서 기재된 절차에 따라 2-클로로-4-에틸-5-메톡시피리미딘으로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.59 분; [M+H]+: 159.06.
Tert-부틸 2-((2-클로로-4-에틸피리미딘-5-일)옥시)아세테이트
상기 화합물을, 산 4 (4.단계) 에서 기재된 절차에 따라 2-클로로-4-에틸피리미딘-5-올로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.89 분; [M+H]+: 273.11.
2-((2-클로로-4-에틸피리미딘-5-일)옥시)아세트산
상기 화합물을, 산 1 (2.단계) 에서 기재된 절차에 따라 tert-부틸 2-((2-클로로-4-에틸피리미딘-5-일)옥시)아세테이트로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.59 분; [M+H]+:217.04.
산 62: 2-((4-에틸-2-(메틸술폰아미도)피리미딘-5-일)옥시)아세트산
Tert-부틸 2-((4-에틸-2-(메틸티오)피리미딘-5-일)옥시)아세테이트
THF (10 mL) 중 tert-부틸 2-((2-클로로-4-에틸피리미딘-5-일)옥시)아세테이트 (391 mg) 및 나트륨 티오메톡시드 (160 mg) 의 용액을 60℃ 에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA 및 수성 포화 NH4Cl 로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성상을 EA 로 2 회 세정하였다. 조합한 유기층을 수성 포화 NaCl 로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제물을 CC (Buchi Sepacore, 5 g 카트리지, 용매 A: 헵탄, 용매 B: EA, %B 구배: 2 → 20, 유속: 10 mL/분) 로 정제하여 273 mg 의 황색빛 오일을 수득하였다. LC-MS (A): tR = 0.93 분; [M+H]+: 285.10.
Tert-부틸 2-((4-에틸-2-(메틸술포닐)피리미딘-5-일)옥시)아세테이트
DCM (20 mL) 중 tert-부틸 2-((4-에틸-2-(메틸티오)피리미딘-5-일)옥시)아세테이트 (270 mg) 의 용액에 아세트산 (0.5 mL) 중 39%-용액 퍼아세트산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, 각각 90 분 후 및 3 시간 후, 추가의 퍼아세트산 용액 (0.45 mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 수성 포화 NaHCO3 및 DCM 으로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성상을 DCM 으로 2 회 세정하였다. 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제 고체 (261 mg) 를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS (A): tR = 0.81 분; [M+H]+: 317.06.
Tert-부틸 2-((4-에틸-2-(메틸술폰아미도)피리미딘-5-일)옥시)아세테이트
DMSO 중 tert-부틸 2-((4-에틸-2-(메틸술포닐)피리미딘-5-일)옥시)아세테이트 (300 mg) 및 메탄술폰아미드 모노칼륨 염 (380 mg) 의 용액을, 마이크로파 스테이션에서, 100℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 포화 NaHCO3 및 EA 로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성상을 EA 로 2 회 세정하였다. 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제물을 CC (Buchi Sepacore, 10 g 카트리지, 용매 A: 헵탄, 용매 B: EA, %B 구배: 1 → 30, 유속: 10 mL/분) 로 정제하여 58 mg 의 무색 고체를 수득하였다. LC-MS (A): tR = 0.80 분; [M+H]+: 332.06.
2-((4-에틸-2-(메틸술폰아미도)피리미딘-5-일)옥시)아세트산
상기 화합물을, 산 1 (2.단계) 에서 기재된 절차에 따라 tert-부틸 2-((4-에틸-2-(메틸술폰아미도)피리미딘-5-일)옥시)아세테이트로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.51 분; [M+H]+:276.06.
산 63: 2-((2-메톡시-6-(메틸술폰아미도)피리딘-3-일)옥시)아세트산
6-요오도-2-메톡시-3-(메톡시메톡시)피리딘
DMSO (12 mL) 중 2-클로로-6-요오도-3-(메톡시메톡시)피리딘 (400 mg) 및 나트륨 메톡시드 (97 mg) 의 용액을 90℃ 에서 90 분 동안 교반하였다. 혼합물을 EA 및 수성 포화 NH4Cl 로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성상을 EA 로 2 회 세정하였다. 조합한 유기층을 수성 포화 NaCl 로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제물을 CC (Buchi Sepacore, 10 g 카트리지, 용매 A: 헵탄, 용매 B: EA, %B 구배: 2 → 12, 유속: 15 mL/분) 로 정제하여 323 mg 의 황색빛 오일을 수득하였다. LC-MS (A): tR = 0.85 분; [M+H]+: 295.93.
Tert-부틸 2-((6-요오도-2-메톡시피리딘-3-일)옥시)아세테이트
상기 화합물을, 산 2 (단계 2-3) 에서 기재된 절차에 따라 6-요오도-2-메톡시-3-(메톡시메톡시)피리딘으로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.95 분; [M+H]+:366.01.
Tert-부틸 2-((2-메톡시-6-(메틸술폰아미도)피리딘-3-일)옥시)아세테이트
상기 화합물을, 산 9 (2.단계) 에서 기재된 절차에 따라 tert-부틸 2-((6-요오도-2-메톡시피리딘-3-일)옥시)아세테이트로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.77 분; [M+H]+:333.05.
2-((2-메톡시-6-(메틸술폰아미도)피리딘-3-일)옥시)아세트산
상기 화합물을, 산 1 (2.단계) 에서 기재된 절차에 따라 tert-부틸 2-((2-메톡시-6-(메틸술폰아미도)피리딘-3-일)옥시)아세테이트로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.49 분; [M+H]+:277.04.
산 64: 2-((2-클로로-6-((N-메틸술파모일)아미노)피리딘-3-일)옥시)아세트산
상기 화합물을, 산 52 (단계 1-2) 에서 기재된 절차에 따라, 울만 커플링에서 N,N-디메틸술파미드 대신 N-메틸술파미드를 사용하여 tert-부틸 2-((2-클로로-6-요오도피리딘-3-일)옥시)아세테이트로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.52 분; [M+H]+:295.95.
산 65: 2-((6-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)-2-에틸피리딘-3-일)옥시)아세트산
상기 화합물을, 산 50 (1.단계) 에서 기재된 절차에 따라 산 51 로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.65 분; [M+H]+: 301.26.
산 66: 2-((6-(시클로프로필카르바모일)-2-에틸피리딘-3-일)옥시)아세트산
Tert-부틸 2-((2-클로로-6-(시클로프로필카르바모일)피리딘-3-일)옥시)아세테이트
상기 화합물을, 산 48 (단계 1-3) 에서 기재된 절차에 따라, 아미드 커플링에서 N-메틸시클로프로필아민 대신 시클로프로필아민을 사용하여 6-클로로-5-(메톡시메톡시)피콜린산으로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.87 분; [M+H]+:327.05.
2-((6-(시클로프로필카르바모일)-2-에틸피리딘-3-일)옥시)아세트산
상기 화합물을, 산 50 에서 기재된 절차에 따라 tert-부틸 2-((2-클로로-6-(시클로프로필카르바모일)피리딘-3-일)옥시)아세테이트로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.67 분; [M+H]+: 265.14.
산 67: 3-(카르복시메톡시)-2-클로로피리딘 1-옥시드
2-클로로-3-(2-메톡시-2-옥소에톡시)피리딘 1-옥시드
상기 화합물을, 산 55 (1.단계) 에서 기재된 절차에 따라 메틸 2-((2-클로로피리딘-3-일)옥시)아세테이트 (합성의 경우, 산 20 참조) 로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.45 분; [M+H]+: 218.27.
3-(카르복시메톡시)-2-클로로피리딘 1-옥시드
상기 화합물을, 산 17 (3.단계) 에서 기재된 절차에 따라 2-클로로-3-(2-메톡시-2-옥소에톡시)피리딘 1-옥시드로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.32 분; [M+H]+:204.30.
산 68: 2-((2-클로로-6-(시클로프로필카르바모일)피리딘-3-일)옥시)아세트산
상기 화합물을, 산 15 에서 기재된 절차에 따라, 아미드 커플링에서 디메틸아민 대신 시클로프로필아민을 사용하여 6-클로로-5-(메톡시메톡시)피콜린산으로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.61 분; [M+H]+: 271.16.
산 69: 2-((2-시클로프로필-6-(시클로프로필카르바모일)피리딘-3-일)옥시)아세트산
3-(벤질옥시)-2-클로로-6-요오도피리딘
DMF (320 mL) 중 2-클로로-6-요오도피리딘-3-올 (40.4 g), K2CO3 (33 g) 및 벤질 브로마이드 (20 mL) 의 혼합물을 60℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 EA 및 수성 포화 NH4Cl 로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성상을 EA 로 2 회 세정하였다. 조합한 유기층을 수성 포화 NaCl 로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제물을 실온에서 10 분 동안 헵탄/EA (95/5) 의 혼합물과 교반하고, 여과하여 43.2 g 의 무색 고체를 수득하였다. LC-MS (A): tR = 0.97 분; [M+H]+: 345.79.
5-(벤질옥시)-6-클로로피콜린산
상기 화합물을, 산 11 (1.단계) 에서 기재된 절차에 따라 3-(벤질옥시)-2-클로로-6-요오도피리딘으로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.77 분; [M+H]+: 263.99.
5-(벤질옥시)-6-클로로-N-시클로프로필피콜린아미드
상기 화합물을, 산 15 (1.단계) 에서 기재된 절차에 따라, 아미드 커플링에서 디메틸아민 대신 시클로프로필아민을 사용하여 5-(벤질옥시)-6-클로로피콜린산으로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.90 분; [M+H]+: 302.99.
6-클로로-N-시클로프로필-5-히드록시피콜린아미드
상기 화합물을, 산 54 (3.단계) 에서 기재된 절차에 따라 3-(벤질옥시)-2-클로로-6-요오도피리딘으로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.62 분; [M+H]+: 213.07.
N,6-디시클로프로필-5-히드록시피콜린아미드
디옥산 (6 mL) 중 6-클로로-N-시클로프로필-5-히드록시피콜린아미드 (100 mg), 시클로프로필보론산 (175 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (102 mg) 및 K2CO3 (62 mg) 의 혼합물을 120℃ 에서 3 일 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 미정제물을 제조용 LC-MS (I) 으로 정제하여 50 mg 의 황색빛 고체를 수득하였다. LC-MS (A): tR = 0.70 분; [M+H]+: 219.13.
2-((2-시클로프로필-6-(시클로프로필카르바모일)피리딘-3-일)옥시)아세트산
상기 화합물을, 산 1 에서 기재된 절차에 따라 N,6-디시클로프로필-5-히드록시피콜린아미드로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.70 분; [M+H]+: 277.13.
산 70: 2-((2-시클로프로필-6-(메틸술폰아미도)피리딘-3-일)옥시)아세트산
상기 화합물을, 산 69 (단계 5 및 7) 에서 기재된 절차에 따라 tert-부틸 2-((2-클로로-6-(메틸술폰아미도)피리딘-3-일)옥시)아세테이트 (산 9) 로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.62 분; [M+H]+: 287.10.
산 71: 2-((2-클로로-6-(메틸술포닐)피리딘-3-일)옥시)아세트산
Tert-부틸 2-((2-클로로-6-(메틸술포닐)피리딘-3-일)옥시)아세테이트
DMSO (5 mL) 중 tert-부틸 2-((2-클로로-6-요오도피리딘-3-일)옥시)아세테이트 (산 9, 1.단계의 합성 참조) (100 mg), 나트륨 메탄술피네이트 (33 mg) 및 CuI (155 mg) 의 혼합물을 100℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 EA 및 수성 포화 NH4Cl 로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성상을 EA 로 2 회 세정하였다. 조합한 유기층을 수성 포화 NaCl 로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피 (용매 A: 헵탄, 용매 B: EA, %B 구배: 5 → 100) 로 정제하여 70 mg 의 무색 고체를 수득하였다. LC-MS (A): tR = 0.82 분; [M+H]+: 322.05.
2-((2-클로로-6-(메틸술포닐)피리딘-3-일)옥시)아세트산
상기 화합물을, 산 1 (2.단계) 에서 기재된 절차에 따라 tert-부틸 2-((2-클로로-6-(메틸술포닐)피리딘-3-일)옥시)아세테이트로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.51 분; [M+H]+: 265.39.
산 72: 2-((2-클로로-6-(N-메틸술파모일)피리딘-3-일)옥시)아세트산
메틸 3-((5-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에톡시)-6-클로로피리딘-2-일)술포닐)프로파노에이트
상기 화합물을, 산 71 (1.단계) 에서 기재된 절차에 따라 tert-부틸 2-((2-클로로-6-요오도피리딘-3-일)옥시)아세테이트 (산 9 의 합성 참조) 및 나트륨 3-메톡시-3-옥소프로판-1-술피네이트로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.86 분; [M+H]+: 394.12.
2-((2-클로로-6-(N-메틸술파모일)피리딘-3-일)옥시)아세트산
MeOH (0.5 mL) 중 메틸 3-((5-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에톡시)-6-클로로피리딘-2-일)술포닐)프로파노에이트 (100 mg) 및 0.5M 나트륨 메타놀레이트의 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 미정제물을 THF (4 mL) 중에 용해시켰다. 클로라민T 3 수화물 (120 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다.
메탄올 중 메틸아민 (33%-용액, 0.254 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 19 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 EA 및 수성 포화 NH4Cl 로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성상을 EA 로 2 회 세정하였다. 조합한 유기층을 수성 포화 NaCl 로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제물을 제조용 LC-MS (I) 으로 정제하여 55 mg 의 황색빛 오일을 수득하였다. LC-MS (A): tR = 0.82 분; [M+H]+: 336.99.
2-((2-클로로-6-(N-메틸술파모일)피리딘-3-일)옥시)아세트산
상기 화합물을, 산 1 (2.단계) 에서 기재된 절차에 따라 2-((2-클로로-6-(N-메틸술파모일)피리딘-3-일)옥시)아세트산으로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.52 분; [M+H]+: 281.03.
산 73: 2-((2-클로로-6-(N,N-디메틸술파모일)피리딘-3-일)옥시)아세트산
상기 화합물을, 산 72 (단계 2 및 3) 에서 기재된 절차에 따라, 아민화 단계에서 메틸아민 대신 디메틸아민을 사용하여 메틸 3-((5-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에톡시)-6-클로로피리딘-2-일)술포닐)프로파노에이트 (산 72, 1.단계의 합성 참조) 로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.63 분; [M+H]+: 295.04.
산 74: 2-((1-메틸-1H-인돌-4-일)옥시)아세트산
상기 화합물을, 산 4 (단계 4 및 5) 에서 기재된 절차에 따라 1-메틸-1H-인돌-4-올로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.68 분; [M+H]+: 206.11.
산 75: 2-((7-메톡시-2-메틸퀴놀린-4-일)옥시)아세트산
상기 화합물을, 산 4 (단계 4 및 5) 에서 기재된 절차에 따라 7-메톡시-2-메틸퀴놀린-4-올로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.48 분; [M+H]+: 248.18.
산 76: 2-((7-클로로-8-메틸퀴놀린-4-일)옥시)아세트산
상기 화합물을, 산 4 (단계 4 및 5) 에서 기재된 절차에 따라 7-클로로-8-메틸퀴놀린-4-올로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.50 분; [M+H]+: 252.06.
산 77: 2-((5,8-디플루오로퀴놀린-4-일)옥시)아세트산
상기 화합물을, 산 4 (단계 4 및 5) 에서 기재된 절차에 따라 5,8-디플루오로퀴놀린-4-올로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.44 분; [M+H]+: 240.10.
산 78: 1-((2-에틸-6-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로프로판-1-카르복실산
메틸 4-브로모-2-((2-에틸-6-메틸피리딘-3-일)옥시)부타노에이트
DMF (5 mL) 중 2-에틸-6-메틸피리딘-3-올 (500 mg), 메틸 2,4-디브로모부타노에이트 (0.670 mL) 및 K2CO3 (655 mg) 의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA 및 수성 1N HCl 로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성상을 EA 로 2 회 세정하였다. 조합한 유기층을 수성 포화 NaCl 로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제물을 CC (Buchi Sepacore, 20 g 카트리지, 용매 A: 헵탄, 용매 B: EA, %B 구배: 2 → 15, 유속: 20 mL/분) 로 정제하여 748 mg 의 무색 오일을 수득하였다. LC-MS (A): tR = 0.61 분; [M+H]+: 315.93.
메틸 1-((2-에틸-6-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로프로판-1-카르복실레이트
THF (10 mL) 중 메틸 4-브로모-2-((2-에틸-6-메틸피리딘-3-일)옥시)부타노에이트 (740 mg) 의 용액에, -20℃ 에서 칼륨 tert-부톡시드 (276 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 혼합물을 EA 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성상을 EA 로 2 회 세정하였다. 조합한 유기층을 수성 포화 NaCl 로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제물을 CC (Buchi Sepacore, 20 g 카트리지, 용매 A: 헵탄, 용매 B: EA, %B 구배: 2 → 15, 유속: 20 mL/분) 로 정제하여 239 mg 의 무색 오일을 수득하였다. LC-MS (A): tR = 0.54 분; [M+H]+: 236.06.
1-((2-에틸-6-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로프로판-1-카르복실산
상기 화합물을, 산 17 (3.단계) 에서 기재된 절차에 따라 메틸 1-((2-에틸-6-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로프로판-1-카르복실레이트로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.50 분; [M+H]+: 252.06.
산 79: 1-((2-클로로-6-(((메틸티오)퍼옥시)아미노)피리딘-3-일)옥시)시클로프로판-1-카르복실산
Tert-부틸 4-브로모-2-((2-클로로-6-요오도피리딘-3-일)옥시)부타노에이트
DMF (10 mL) 중 2-클로로-6-요오도피리딘-3-올 (500 mg) 의 용액에, 0℃ 에서 NaH (115 mg, 광유 중 60% 분산액) 를 첨가하고, 혼합물을 상기 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 메틸 2,4-디브로모부타노에이트 (0.400 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 헵탄 및 수성 포화 NaHCO3 로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성상을 헵탄으로 2 회 세정하였다. 조합한 유기층을 수성 포화 NaCl 로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제물을 CC (Buchi Sepacore, 20 g 카트리지, 용매 A: 헵탄, 용매 B: EA, %B 구배: 1 → 5, 유속: 20 mL/분) 로 정제하여 417 mg 의 무색 오일을 수득하였다. LC-MS (A): tR = 1.02 분; [M+H]+: 475.82.
Tert-부틸 1-((2-클로로-6-요오도피리딘-3-일)옥시)시클로프로판-1-카르복실레이트
상기 화합물을, 산 78 (2.단계) 에서 기재된 절차에 따라 tert-부틸 4-브로모-2-((2-클로로-6-요오도피리딘-3-일)옥시)부타노에이트로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.98 분; [M+H]+: 396.02.
Tert-부틸 1-((2-클로로-6-(((메틸티오)퍼옥시)아미노)피리딘-3-일)옥시)시클로프로판-1-카르복실레이트
상기 화합물을, 산 9 (2.단계) 에서 기재된 절차에 따라 tert-부틸 1-((2-클로로-6-요오도피리딘-3-일)옥시)시클로프로판-1-카르복실레이트로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.86 분; [M+H]+: 363.11.
1-((2-클로로-6-(((메틸티오)퍼옥시)아미노)피리딘-3-일)옥시)시클로프로판-1-카르복실산
상기 화합물을, 산 1 (2.단계) 에서 기재된 절차에 따라 tert-부틸 1-((2-클로로-6-(((메틸티오)퍼옥시)아미노)피리딘-3-일)옥시)시클로프로판-1-카르복실레이트로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.63 분; [M+H]+: 306.89.
산 80: 1-((2-클로로-6-(디메틸카르바모일)피리딘-3-일)옥시)시클로프로판-1-카르복실산
5-(1-Tert-부톡시카르보닐)시클로프로폭시)-6-클로로피콜린산
상기 화합물을, 산 11 (1.단계) 에서 기재된 절차에 따라 tert-부틸 1-((2-클로로-6-요오도피리딘-3-일)옥시)시클로프로판-1-카르복실레이트 (합성의 경우 산 79, 2.단계 참조) 로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.80 분; [M+H]+: 314.02.
1-((2-클로로-6-(디메틸카르바모일)피리딘-3-일)옥시)시클로프로판-1-카르복실산
상기 화합물을, 산 15 (단계 1 및 4) 에서 기재된 절차에 따라 5-(1-tert-부톡시카르보닐)시클로프로폭시)-6-클로로피콜린산으로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.61 분; [M+H]+: 285.07.
산 81: 2-((2-클로로-6-(((메틸티오)퍼옥시)아미노)피리딘-3-일)옥시)-2-메틸프로판산
상기 화합물을, 산 9 (단계 1-3) 에서 기재된 합성 경로에 따라 2-클로로-6-요오도피리딘-3-올 및 tert-부틸 2-브로모-2-메틸프로파노에이트로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.65 분; [M+H]+: 308.96.
산 82: 2-((2-클로로-6-(디메틸카르바모일)피리딘-3-일)옥시)-2-메틸프로판산
5-((1-(Tert-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)-6-클로로피콜린산
상기 화합물을, 산 11 (1.단계) 에서 기재된 절차에 따라 tert-부틸 2-((2-클로로-6-요오도피리딘-3-일)옥시)-2-메틸프로파노에이트 (합성의 경우 산 81, 1.단계 참조) 로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.83 분; [M+H]+: 316.03.
2-((2-클로로-6-(디메틸카르바모일)피리딘-3-일)옥시)-2-메틸프로판산
상기 화합물을, 산 15 (단계 1 및 4) 에서 기재된 절차에 따라 5-((1-(tert-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)-6-클로로피콜린산으로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.63 분; [M+H]+: 287.08.
하기 화합물을 변경된 합성 경로로 제조하였다. 달리 명백하게 언급되지 않는 한, 사용된 LC-MS 조건은 LC-MS (A) 였다.
실시예 1.4.11: 메틸 3-((6-클로로-5-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)술포닐)프로파노에이트
DMSO (1.5 mL) 중 1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-요오도피리딘-3-일)옥시)에타논 (150 mg), CuI (135 mg) 및 나트륨 3-메톡시-3-옥소프로판-1-술피네이트 (124 mg) 의 용액을 130℃ 에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl (5 mL) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA 및 포화 수성 NaHCO3 로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성상을 EA 로 2 회 세정하였다. 조합한 유기층을 수성 포화 NaCl 로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제물을 FC (용매: DCM/MeOH, 95/5) 로 정제하여 107 mg 의 베이지색 고체를 수득하였다. LC-MS (A): tR = 0.88 분; [M+H]+: 642.49.
실시예 1.4.12: 6-클로로-5-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-술폰아미드
MeOH (0.3 mL) 중 나트륨 메톡시드의 5M 용액을, 실온에서 DMSO (1.5 mL) 중 메틸 3-((6-클로로-5-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)술포닐)프로파노에이트 (95 mg) 의 용액에 첨가하였다. 15 분 후, 물 중 히드록실아민-술폰산 (307 mg) 및 나트륨 아세테이트 (187 mg) 의 용액을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 60 시간 동안 교반하였다. EA 를 첨가하고, 유기층을 물로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제물을 제조용 LC-MS (I) 으로 정제하여 16 mg 의 베이지색 고체를 수득하였다. LC-MS (A): tR = 0.80 분; [M+H]+: 571.31.
실시예 1.4.13: 1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-((2-히드록시에틸)-(메틸)아미노)피리딘-3-일)옥시)에타논
상기 화합물을, 울만 절차에 따라, 모르폴린 대신 2-(메틸아미노)에탄올을 사용하여 1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-요오도피리딘-3-일)옥시)에타논으로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.85 분; [M+H]+: 565.40.
실시예 1.4.14: 1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-((2-메톡시에틸)(메틸)-아미노)피리딘-3-일)옥시)에타논
상기 화합물을, 울만 절차 (산 4, 2.단계의 합성 참조) 에 따라, 모르폴린 대신 2-메톡시-N-메틸에탄아민을 사용하여 1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-요오도피리딘-3-일)옥시)에타논으로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.95 분; [M+H]+: 579.44.
실시예 1.4.15: 1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-(2,5-디메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)옥시)에타논
상기 화합물을, 울만 절차 (산 4, 2.단계의 합성 참조) 에 따라, 모르폴린 대신 2,5-디메틸피롤리딘을 사용하여 1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-요오도피리딘-3-일)옥시)에타논으로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 1.04 분; [M+H]+: 589.49.
실시예 1.4.16: N-(6-클로로-5-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)-시클로프로판술폰아미드
상기 화합물을, 울만 절차 (산 4, 2.단계의 합성 참조) 에 따라, 모르폴린 대신 시클로프로판술폰아미드를 사용하여 1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-요오도피리딘-3-일)옥시)에타논으로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.87 분; [M+H]+: 612.99.
실시예 1.4.17: 1-(6-클로로-5-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)피롤리딘-2-온
상기 화합물을, 울만 절차 (산 4, 2.단계의 합성 참조) 에 따라, 모르폴린 대신 피롤리딘-2-온을 사용하여 1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-요오도피리딘-3-일)옥시)에타논으로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.91 분; [M+H]+: 574.99.
실시예 1.4.18: 1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-피리딘-3-일)옥시)에타논
상기 화합물을, 울만 절차 (산 4, 2.단계의 합성 참조) 에 따라, 모르폴린 대신 3,3-디플루오로아제티딘을 사용하여 1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-요오도피리딘-3-일)옥시)에타논으로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.95 분; [M+H]+: 583.42.
실시예 1.4.20: 1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-((3S,5S)-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)옥시)에타논
상기 화합물을, 울만 절차 (산 4, 2.단계의 합성 참조) 에 따라, 모르폴린 대신 (3S,5S)-3,5-디메틸피페리딘을 사용하여 1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-요오도피리딘-3-일)옥시)에타논으로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.97 분; [M+H]+: 605.14.
실시예 1.4.22: 2-((6-아미노-2-클로로피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논
상기 화합물을, 울만 절차 (산 4, 2.단계의 합성 참조) 에 따라, 모르폴린 대신 tert-부틸 카르바메이트를 사용하여 1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-요오도피리딘-3-일)옥시)에타논으로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.80 분; [M+H]+: 507.02.
실시예 1.4.23: 6-클로로-5-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N-(시아노-메틸)피콜린아미드
6-클로로-5-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]-이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피콜린산
상기 산을, 실시예 1.46.1 에서 기재된 절차에 따라 메틸 6-클로로-5-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소-에톡시)피콜리네이트로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.78 분; [M+H]+: 535.85.
6-클로로-5-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]-이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N-(시아노-메틸)피콜린아미드
상기 화합물을, 아미드 커플링 절차 2 에 따라 6-클로로-5-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]-이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피콜린산 및 시안아미드로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.86 분; [M+H]+: 561.73.
실시예 1.4.25: 6-클로로-5-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N-히드록시-피콜린아미드
톨루엔 (1 mL) 중 6-클로로-5-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]-이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피콜린산 (33 mg) 의 용액에, 실온에서 옥살릴 클로라이드 (5.8 μl) 및 DMF (2 방울) 를 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. DMF (1 mL) 중 DIPEA (15.6 μl) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (2.2 mg) 의 용액을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 미정제물을 제조용 LC-MS (I) 으로 정제하여 9 mg 의 무색 고체를 수득하였다. LC-MS (A): tR = 0.75 분; [M+H]+: 550.98.
실시예 1.4.26: 3-클로로-4-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)벤즈아미드
DMSO (4 mL) 중 3-클로로-4-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)벤조니트릴 (81 mg) 및 K2CO3 (26 mg) 의 용액에, 실온에서 H2O2 를 적가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 5℃ 에서 EA 및 10% 수성 Na2S2O3 로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성상을 EA 로 2 회 세정하였다. 조합한 유기층을 수성 포화 NaCl 로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다.
미정제물을 MeCN 중에 용해시키고, 백색 침전물을 여과하여 45 mg 의 무색 분말을 수득하였다. LC-MS (A): tR = 0.80 분; [M+H]+: 533.98.
실시예 1.4.27: 1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-(메틸아미노)피리딘-3-일)옥시)에타논
상기 화합물을, 산 5 (2.단계) 에서 기재된 절차에 따라 1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-요오도피리딘-3-일)옥시)에타논으로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.86 분; [M+H]+: 521.01.
실시예 1.4.28: 1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-시클로프로필피리딘-3-일)옥시)-에타논
톨루엔 (3 mL) 중 1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]-이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-요오도피리딘-3-일)옥시)에타논 (50 mg), 시클로프로필보론산 (7 mg), 팔라듐(II)아세테이트 (1.3 mg), 트리시클로헥실포스핀 (3 mg) 및 제 3 인산 칼륨 1 수화물 (28 mg) 의 용액을 밀봉된 바이알에서, 100℃ 에서 3 일 동안 교반하고, 추가의 시클로프로필보론산 (7 mg), 팔라듐(II)아세테이트 (1.3 mg), 트리시클로헥실포스핀 (3 mg) 을 첫째날 및 둘째날에 각각 첨가하였다.
반응 혼합물을 여과하고, 진공에서 증발시키고, 미정제물을 제조용 LC-MS (I) 으로 정제하여 7 mg 의 무색 고체를 수득하였다. LC-MS (A): tR = 0.95 분; [M+H]+: 531.78.
실시예 1.4.29: 1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-(2-클로로-4-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)페녹시)에타논
2-(2-클로로-4-요오도페녹시)아세트산
상기 화합물을, 산 1 (2.단계) 에서 기재된 절차에 따라 tert-부틸 2-(2-클로로-4-요오도페녹시)아세테이트로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.79 분; [M+H]+: 관찰 불가.
1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-(2-클로로-4-요오도페녹시)에타논
상기 화합물을, 방법 C 에 따라 5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘 및 2-(2-클로로-4-요오도페녹시)아세트산으로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 1.00 분; [M+H]+: 616.99.
1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-(2-클로로-4-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)페녹시)에타논
상기 화합물을, 산 4 (2.단계) 에서 기재된 절차에 따라, 모르폴린 대신 3,3-디플루오로아제티딘을 사용하여 1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-(2-클로로-4-요오도페녹시)에타논으로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.98 분; [M+H]+: 582.07.
실시예 1.4.30: N-(3-클로로-4-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)페닐)시클로프로판술폰아미드
상기 화합물을, 산 4 (2.단계) 에서 기재된 절차에 따라, 모르폴린 대신 시클로프로판술폰아미드를 사용하여 1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-(2-클로로-4-요오도페녹시)에타논으로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.89 분; [M+H]+: 611.85.
실시예 1.4.32: 1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리딘-3-일)옥시)에타논
상기 화합물을, 산 4 (2.단계) 에서 기재된 절차에 따라, 모르폴린 대신 4,4-디플루오로피페리딘을 사용하여 1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-요오도피리딘-3-일)옥시)에타논으로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 1.00 분; [M+H]+: 613.11.
실시예 1.4.33: 2-((6-(2-옥사-5-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-2-클로로피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논
상기 화합물을, 산 4 (2.단계) 에서 기재된 절차에 따라, 모르폴린 대신 2-옥사-5-아자바이시클로[2.2.1]헵탄을 사용하여 1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-요오도피리딘-3-일)옥시)에타논으로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.90 분; [M+H]+: 589.10.
실시예 1.4.34: 1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-(2-클로로-4-시클로프로필페녹시)에타논
상기 화합물을, 실시예 1.4.28 에서 기재된 절차에 따라 1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-(2-클로로-4-요오도페녹시)에타논으로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 1.00 분; [M+H]+: 532.80.
실시예 1.4.35: 1-(6-클로로-5-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)피페라진-2-온
Tert-부틸 4-(6-클로로-5-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트
상기 화합물을, 산 4 (2.단계) 에서 기재된 절차에 따라, 모르폴린 대신 tert-부틸 3-옥소피페라진-1-카르복실레이트를 사용하여 1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-요오도피리딘-3-일)옥시)에타논으로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.95 분; [M+H]+: 690.07.
1-(6-클로로-5-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로-[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)피페라진-2-온
상기 화합물을, 산 1 (2.단계) 에서 기재된 절차에 따라 tert-부틸 4-(6-클로로-5-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.67 분; [M+H]+: 589.75.
실시예 1.4.37: 1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)옥시)에타논
상기 화합물을, 산 4 (2.단계) 에서 기재된 절차에 따라, 모르폴린 대신 3,3-디플루오로피롤리딘을 사용하여 1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-요오도피리딘-3-일)옥시)에타논으로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.98 분; [M+H]+: 597.43.
실시예 1.4.41: 6-클로로-5-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N-메톡시피콜린아미드
상기 화합물을, 방법 C 에 따라 6-클로로-5-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피콜린산 및 O-메틸히드록실아민으로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.82 분; [M+H]+: 564.86.
실시예 1.9.1: 5-(6-(2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-N,N-디메틸-티오펜-3-카르복사미드
상기 아미드를, 방법 C 에 따라 5-(6-(2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)티오펜-3-카르복실산 (실시예 1.46.1) 및 디메틸아민으로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.79 분; [M+H]+: 602.49.
실시예 1.9.2: 5-(6-(2-((2-클로로-6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-N,N-디메틸티오펜-3-카르복사미드
메틸 5-(2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-티오펜-3-카르복실레이트
상기 화합물을, 방법 A 에 따라 알데히드 7 으로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.51 분; [M+H]+: 335.87.
Tert-부틸 5-(4-(메톡시카르보닐)티오펜-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-카르복실레이트
상기 화합물을, 알데히드 22 (2.단계) 에서 기재된 절차에 따라 메틸 5-(2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)티오펜-3-카르복실레이트로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.92 분; [M+H]+: 435.85.
5-(6-(Tert-부톡시카르보닐)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)티오펜-3-카르복실산
상기 화합물을, 산 17 (3.단계) 에서 기재된 절차에 따라 tert-부틸 5-(4-(메톡시카르보닐)티오펜-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-카르복실레이트로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.80 분; [M+H]+: 420.83.
Tert-부틸 5-(4-(디메틸카르바모일)티오펜-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로-[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-카르복실레이트
상기 화합물을, 알데히드 26 (1.단계) 에서 기재된 절차에 따라, 디에틸아민 대신 디메틸아민을 사용하여 5-(6-(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로-[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)티오펜-3-카르복실산으로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.81 분; [M+H]+: 448.05.
N,N-디메틸-5-(2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)티오펜-3-카르복사미드
상기 화합물을, 산 1 (2.단계) 에서 기재된 절차에 따라 tert-부틸 5-(4-(디메틸카르바모일)티오펜-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-카르복실레이트로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.47 분; [M+H]+: 348.00.
5-(6-(2-((2-클로로-6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-N,N-디메틸티오펜-3-카르복사미드
상기 화합물을, 방법 C 에 따라 N,N-디메틸-5-(2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)티오펜-3-카르복사미드 및 산 21 로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.84 분; [M+H]+: 607.82.
실시예 1.9.3: 5-(6-(2-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-N,N-디메틸티오펜-3-카르복사미드
상기 화합물을, 방법 C 에 따라 N,N-디메틸-5-(2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)티오펜-3-카르복사미드 및 산 19 로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.90 분; [M+H]+: 583.72.
실시예 1.9.4: 5-(6-(2-((2-클로로-6-(메틸술폰아미도)피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-N,N-디메틸티오펜-3-카르복사미드
상기 화합물을, 방법 C 에 따라 N,N-디메틸-5-(2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)티오펜-3-카르복사미드 및 산 9 로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.71 분; [M+H]+: 609.64.
실시예 1.9.5: 6-클로로-5-(2-(5-(4-(디메틸카르바모일)티오펜-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]-티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N,N-디메틸-피콜린아미드
상기 화합물을, 방법 C 에 따라 N,N-디메틸-5-(2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)티오펜-3-카르복사미드 및 산 15 로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.70 분; [M+H]+: 587.92.
실시예 1.9.6: 6-클로로-5-(2-(5-(4-(디메틸카르바모일)티오펜-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]-티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N-메틸-피콜린아미드
상기 화합물을, 방법 C 에 따라 N,N-디메틸-5-(2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)티오펜-3-카르복사미드 및 산 22 로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.73 분; [M+H]+: 575.89.
실시예 1.22.1: 2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(2-(디메틸아미노)-티아졸-5-일)-2-메틸-7,8-디히드로[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논
5-(2-브로모티아졸-5-일)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘
상기 화합물을, 방법 A 에 따라 2-브로모티아졸-5-카르브알데히드로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.48 분; [M+H]+: 357.84.
Tert-부틸 5-(2-브로모티아졸-5-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조-[4,5-c]피리딘-6(5H)-카르복실레이트
상기 화합물을, 알데히드 22 (2.단계) 에서 기재된 절차에 따라 5-(2-브로모티아졸-5-일)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]-이미다조[4,5-c]피리딘으로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.92 분; [M+H]+: 457.96.
Tert-부틸 5-(2-(디메틸아미노)티아졸-5-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-카르복실레이트
DMF (6 mL) 중 tert-부틸 5-(2-브로모티아졸-5-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조-[4,5-c]피리딘-6(5H)-카르복실레이트 (300 mg) 의 용액에 THF (1.0 mL) 중 2M Me2NH 및 K2CO3 (273 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 3 일 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 및 EA 로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성상을 EA 로 2 회 세정하였다. 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제물을 CC (Buchi Sepacore, 5 g 카트리지, 용매 : DCM, 유속: 10 mL/분) 로 정제하여 145 mg 의 무색 고체를 수득하였다. LC-MS (A): tR = 0.68 분; [M+H]+: 420.93.
N,N-디메틸-5-(2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)티아졸-2-아민
상기 화합물을, 산 1 (2.단계) 에서 기재된 절차에 따라 tert-부틸 5-(2-(디메틸아미노)티아졸-5-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-카르복실레이트로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.42 분; [M+H]+: 321.26.
2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(2-(디메틸아미노)티아졸-5-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논
상기 화합물을, 방법 C 에 따라 N,N-디메틸-5-(2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)티아졸-2-아민 및 산 4 로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.69 분; [M+H]+: 574.96.
실시예 1.22.2: 2-((2-클로로-6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(2-(디메틸아미노)티아졸-5-일)-2-메틸-7,8-디히드로[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논
상기 화합물을, 아미드 커플링 절차 2 에 따라 N,N-디메틸-5-(2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)티아졸-2-아민 및 산 16 으로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.70 분; [M+H]+: 532.88.
실시예 1.22.3: 2-((2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(2-(디메틸아미노)티아졸-5-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논
상기 화합물을, 방법 C 에 따라 N,N-디메틸-5-(2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)티아졸-2-아민 및 산 10 으로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.74 분; [M+H]+: 557.83.
실시예 1.22.4: 2-((2-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(2-(디메틸아미노)티아졸-5-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논
상기 화합물을, 방법 C 에 따라 N,N-디메틸-5-(2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)티아졸-2-아민 및 산 1 로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.65 분; [M+H]+: 507.96
실시예 1.22.5: 2-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)-1-(5-(2-(디메틸아미노) 티아졸-5-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논
상기 화합물을, 방법 C 에 따라 N,N-디메틸-5-(2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)티아졸-2-아민 및 산 19 로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.79 분; [M+H]+: 556.78.
실시예 1.22.6: N-(6-클로로-5-(2-(5-(2-(디메틸아미노)티아졸-5-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)메탄-술폰아미드
상기 화합물을, 방법 C 에 따라 N,N-디메틸-5-(2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)티아졸-2-아민 및 산 9 로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.62 분; [M+H]+: 582.81.
실시예 1.22.7: 2-((2-클로로피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(2-(디메틸아미노)티아졸-5-일)-2-메틸-7,8-디히드로[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논
상기 화합물을, 방법 C 에 따라 N,N-디메틸-5-(2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)티아졸-2-아민 및 산 20 으로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.62 분; [M+H]+: 489.81.
실시예 1.22.8: 2-((2-클로로-6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(2-(디메틸아미노)티아졸-5-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논
상기 화합물을, 방법 C 에 따라 N,N-디메틸-5-(2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)티아졸-2-아민 및 산 21 로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.73 분; [M+H]+: 580.85.
실시예 1.22.9: 6-클로로-5-(2-(5-(2-(디메틸아미노)티아졸-5-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N,N-디메틸피콜린아미드
상기 화합물을, 방법 C 에 따라 N,N-디메틸-5-(2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)티아졸-2-아민 및 산 15 로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.60 분; [M+H]+: 560.77.
실시예 1.36.1: 2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(5-((디메틸아미노)-메틸)티오펜-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논
티오펜-2-카르브알데히드
상기 화합물을, 알데히드 1 (2.단계) 에서 기재된 절차에 따라 티오펜-2-일메탄올로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.56 분; [M+H]+: 관찰 불가.
2-(티오펜-2-일)-1,3-디옥솔란
상기 화합물을, 알데히드 15 (1.단계) 에서 기재된 절차에 따라 티오펜-2-카르브알데히드로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.66 분; [M+H]+: 관찰 불가.
5-(1,3-디옥솔란-2-일)티오펜-2-카르브알데히드
상기 화합물을, 알데히드 22 (3.단계) 에서 기재된 절차에 따라 2-(티오펜-2-일)-1,3-디옥솔란으로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.64 분; [M+MeCN]+: 226.28.
5-(2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)티오펜-2-카르브알데히드
상기 화합물을, 방법 A 에 따라 5-(1,3-디옥솔란-2-일)티오펜-2-카르브알데히드로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.47 분; [M+H]+: 305.23.
5-(6-(2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)티오펜-2-카르브알데히드
상기 아미드를, 방법 C 에 따라 5-(2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)티오펜-2-카르브알데히드 및 산 4 로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.78 분; [M+H]+: 관찰 불가
2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(5-((디메틸아미노)메틸)티오펜-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논
상기 화합물을, 알데히드 5 (3.단계) 에서 기재된 절차에 따라 5-(6-(2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)티오펜-2-카르브알데히드 및 디메틸아민으로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.67 분; [M+H]+: 588.52
실시예 1.37.1: 2-(6-(2-((2-클로로-6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-N,N-디메틸티아졸-5-카르복사미드
메틸 2-(2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-티아졸-5-카르복실레이트
상기 화합물을, 방법 A 에 따라 알데히드 13 으로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.50 분; [M+H]+: 336.04.
Tert-부틸 5-(5-(메톡시카르보닐)티아졸-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-카르복실레이트
상기 화합물을, 알데히드 22 (2.단계) 에서 기재된 절차에 따라 메틸 2-(2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-티아졸-5-카르복실레이트로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.90 분; [M+H]+: 436.00.
2-(6-(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조-[4,5-c]피리딘-5-일)티아졸-5-카르복실산
상기 화합물을, 산 17 (3.단계) 에서 기재된 절차에 따라 tert-부틸 5-(5-(메톡시카르보닐)티아졸-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-카르복실레이트로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.76 분; [M+H]+: 421.98.
Tert-부틸 5-(5-(디메틸카르바모일)티아졸-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-카르복실레이트
상기 아미드를, 방법 C 에 따라 2-(6-(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조-[4,5-c]피리딘-5-일)티아졸-5-카르복실산 및 디메틸아민으로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.78 분; [M+H]+: 449.07.
N,N-디메틸-2-(2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)티아졸-5-카르복사미드
상기 화합물을, 산 1 (2.단계) 에서 기재된 절차에 따라 tert-부틸 5-(5-(디메틸카르바모일)티아졸-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-카르복실레이트로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.45 분; [M+H]+: 348.83.
2-(6-(2-((2-클로로-6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-N,N-디메틸티아졸-5-카르복사미드
상기 화합물을, 방법 C 에 따라 N,N-디메틸-2-(2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]-피리딘-5-일)티아졸-5-카르복사미드 및 산 22 로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.70 분; [M+H]+: 574.92.
실시예 1.37.2: 2-(6-(2-((2-클로로-6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-N,N-디메틸티아졸-5-카르복사미드
상기 화합물을, 방법 C 에 따라 N,N-디메틸-2-(2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]-피리딘-5-일)티아졸-5-카르복사미드 및 산 21 로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.82 분; [M+H]+: 608.08.
실시예 1.37.3: 2-(6-(2-((2-클로로-6-(메틸술폰아미도)피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-N,N-디메틸티아졸-5-카르복사미드
상기 화합물을, 방법 C 에 따라 N,N-디메틸-2-(2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]-피리딘-5-일)티아졸-5-카르복사미드 및 산 9 로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.69 분; [M+H]+: 610.90.
실시예 1.37.4: 2-(6-(2-((2-클로로-6-(디메틸카르바모일)피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-N,N-디메틸티아졸-5-카르복사미드
상기 화합물을, 방법 C 에 따라 N,N-디메틸-2-(2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]-피리딘-5-일)티아졸-5-카르복사미드 및 산 15 로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.67 분; [M+H]+: 588.92.
실시예 1.37.5: 2-(6-(2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-N,N-디메틸티아졸-5-카르복사미드
상기 화합물을, 방법 C 에 따라 N,N-디메틸-2-(2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]-피리딘-5-일)티아졸-5-카르복사미드 및 산 4 로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.77 분; [M+H]+: 602.98.
실시예 1.38.1: 4-(6-(2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)티오펜-2-카르복실산
5-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)티오펜-3-일)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘
상기 화합물을, 방법 A 를 에 따라 5-(1,3-디옥솔란-2-일)티오펜-3-카르브알데히드로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.51 분; [M+H]+: 348.87.
1-(5-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)티오펜-3-일)-2-메틸-7,8-디히드로[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)에타논
상기 화합물을, 방법 C 에 따라 5-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)티오펜-3-일)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘 및 산 4 로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.85 분; [M+H]+: 603.50.
4-(6-(2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)티오펜-2-카르브알데히드
상기 화합물을, 알데히드 5 (4. 단계) 에서 기재된 절차에 따라 1-(5-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)티오펜-3-일)-2-메틸-7,8-디히드로[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)에타논으로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.84 분; [M+H]+: 559.38.
4-(6-(2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)티오펜-2-카르복실산
tBuOH (0.5 mL) 및 2-메틸부트-2-엔 (0.05 mL) 중 4-(6-(2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)티오펜-2-카르브알데히드 (70 mg) 의 용액에, 0℃ 에서 나트륨 클로라이트 (17 mg) 및 나트륨 포스페이트 (0.15 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 1N NaOH 및 TBME 로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성상을 EA 로 2 회 세정하였다. 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제물을 제조용 LC-MS (I) 으로 정제하여 35 mg 의 황색 고체를 수득하였다. LC-MS (A): tR = 0.77 분; [M+H]+: 575.41.
실시예 1.40.1: 6-클로로-5-(2-(5-(5-(디메틸카르바모일)푸란-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N,N-디메틸피콜린아미드
5-(2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)푸란-2-카르복실산
상기 화합물을, 방법 A 에 따라 5-포르밀푸란-2-카르복실산으로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.41 분; [M+H]+: 304.96.
5-(6-(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)푸란-2-카르복실산
상기 화합물을, 알데히드 22 (2.단계) 에서 기재된 절차에 따라 5-(2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)푸란-2-카르복실산으로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.76 분; [M+H]+: 404.96.
Tert-부틸 5-(5-(디메틸카르바모일)푸란-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-카르복실레이트
상기 화합물을, 방법 C 에 따라 5-(6-(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)푸란-2-카르복실산으로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.80 분; [M+H]+: 431.95.
N,N-디메틸-5-(2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)푸란-2-카르복사미드
상기 화합물을, 산 1 (2.단계) 에서 기재된 절차에 따라 tert-부틸 5-(5-(디메틸카르바모일)푸란-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-카르복실레이트로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.46 분; [M+H]+: 332.10.
6-클로로-5-(2-(5-(5-(디메틸카르바모일)푸란-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N,N-디메틸피콜린아미드
상기 화합물을, 방법 C 에 따라 N,N-디메틸-5-(2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)푸란-2-카르복사미드 및 산 15 로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.69 분; [M+H]+: 571.89.
실시예 1.40.2: 5-(6-(2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-N,N-디메틸푸란-2-카르복사미드
상기 화합물을, 방법 C 에 따라 N,N-디메틸-5-(2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)푸란-2-카르복사미드 및 산 4 로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.79 분; [M+H]+: 585.93.
실시예 1.41.1: 에틸 2-(6-(2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)티아졸-4-카르복실레이트
상기 화합물을, 산 17 (3.단계) 에서 기재된 절차에 따라 에틸 2-(6-(2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)티아졸-4-카르복실레이트 (실시예 1.27.1) 로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.73 분; [M+H]+: 576.38.
실시예 1.43.1: 2-(6-(2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-N,N-디메틸옥사졸-4-카르복사미드
2-(6-(2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1,3,4]-티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)옥사졸-4-카르복실산
상기 화합물을, 산 17 (3.단계) 에서 기재된 절차에 따라 메틸 2-(6-(2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)옥사졸-4-카르복실레이트로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.72 분; [M+H]+: 560.39.
2-(6-(2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1,3,4]-티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-N,N-디메틸옥사졸-4-카르복사미드
상기 화합물을, 방법 C 에 따라 2-(6-(2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-N,N-디메틸옥사졸-4-카르복사미드로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.76 분; [M+H]+: 587.52.
실시예 1.44.1: 2-(6-(2-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-N-메틸티아졸-4-카르복사미드
2-(6-(2-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)티아졸-4-카르복실산
상기 화합물을, 산 17 (3.단계) 에서 기재된 절차에 따라 에틸 2-(6-(2-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)티아졸-4-카르복실레이트 (실시예 1.27.3) 로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.84 분; [M+H]+: 557.95.
2-(6-(2-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-N-메틸티아졸-4-카르복사미드
상기 화합물을, 방법 C 에 따라, 디메틸아민 대신 메틸아민을 사용하여 2-(6-(2-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)티아졸-4-카르복실산으로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.90 분; [M+H]+: 571.02.
실시예 1.44.2: 2-(6-(2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-N-메틸티아졸-4-카르복사미드
상기 화합물을, 방법 C 에 따라, 디메틸아민 대신 메틸아민을 사용하여 2-(6-(2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)티아졸-4-카르복실산 (실시예 1.41.1) 으로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.79 분; [M+H]+: 589.13.
실시예 1.45.1: 2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(5-(히드록시메틸)-티오펜-3-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논
상기 화합물을, 실시예 1.69.1 의 제조에서의 부산물로서 분리하였다. LC-MS (A): tR = 0.77 분; [M+H]+: 561.13.
실시예 1.46.1: 5-(6-(2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)티오펜-3-카르복실산
메탄올 (1 mL) 중 메틸 5-(6-(2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)티오펜-3-카르복실레이트 (40 mg) 의 용액에 1N 수성 NaOH (0.2 mL) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 27 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 혼합물을 DCM 및 포화 수성 HCl 로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성상을 DCM 으로 2 회 세정하였다. 조합한 유기층을 수성 포화 NaCl 로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제물 (38 mg 의 백색 염) 을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS (A): tR = 0.78 분; [M+H]+: 574.87.
실시예 1.48.1: 2-(6-(2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)티아졸-4-카르복사미드
상기 화합물을, 방법 C 에 따라, 디메틸아민 대신 암모니아를 사용하여 2-(6-(2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)티아졸-4-카르복실산 (실시예 1.41.1) 으로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.74 분; [M+H]+: 575.21.
실시예 1.49.1: 2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(2-(3,3-디플루오로-아제티딘-1-일)티아졸-5-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논
Tert-부틸 5-(2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)티아졸-5-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-카르복실레이트
DMF (1 mL) 중 tert-부틸 5-(2-브로모티아졸-5-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-카르복실레이트 (50 mg) 의 용액에 3,3-디플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (28 mg) 및 K2CO3 (76 mg) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃ 에서 밤새 교반하였다. 추가의 3,3-디플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (28 mg) 및 DIPEA (0.04 mL) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃ 에서 70 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 및 EA 로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성상을 EA 로 2 회 세정하였다. 조합한 유기층을 포화 수성 NaCl 로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제물을 CC (Buchi Sepacore, 2 g 카트리지, 용매 A: 헵탄, 용매 B: EA, %B 구배: 1 → 26, 유속: 8 mL/분) 로 정제하여 66 mg 의 황색 오일을 수득하였다. LC-MS (A): tR = 0.88 분; [M+H]+: 469.07.
5-(2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)티아졸-5-일)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘
상기 화합물을, 산 1 (2.단계) 에서 기재된 절차에 따라 tert-부틸 5-(2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)티아졸-5-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-카르복실레이트로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.51 분; [M+H]+: 368.90.
2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)티아졸-5-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논
상기 화합물을, 방법 C 에 따라 5-(2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)티아졸-5-일)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘 및 산 4 로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.86 분; [M+H]+: 622.94.
실시예 1.51.1: 2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(3-(에틸아미노)-1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논
Tert-부틸 (1,4-디메틸-5-(2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-1H-피라졸-3-일)(에틸)카르바메이트
상기 화합물을, 방법 A 에 따라 tert-부틸 에틸(5-포르밀-1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)카르바메이트 및 알데히드 22 로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.62 분; [M+H]+: 432.44.
Tert-부틸 (5-(6-(2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(에틸)카르바메이트
상기 화합물을, 방법 C 에 따라 tert-부틸 (1,4-디메틸-5-(2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-1H-피라졸-3-일)(에틸)카르바메이트 및 산 4 로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.93 분; [M+H]+: 686.67.
2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(3-(에틸아미노)-1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논
상기 화합물을, 산 1 (2.단계) 에서 기재된 절차에 따라 tert-부틸 (5-(6-(2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(에틸)카르바메이트로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.70 분; [M+H]+: 585.99.
실시예 1.52.1: 1-(5-(2-아미노-5-플루오로티아졸-4-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)에타논
Tert-부틸 (5-플루오로-4-((메톡시(메틸)아미노)메틸)티아졸-2-일)카르바메이트
THF (45 mL) 중 tert-부틸 (4-((메톡시(메틸)아미노)메틸)티아졸-2-일)카르바메이트 (1 g) 의 용액에, -78℃ 에서 헥산 (4.9 mL) 중 nBuLi 1.6M 을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. NFSI (1.8 g) 를 첨가하고, 혼합물을 -10℃ 로 가온시켰다. 혼합물을 1N HCl 로 희석하고, 층을 분리하고, 수성상을 Et2O 로 추출하였다. 조합한 유기층을 포화 수성 NaHCO3 및 포화 수성 NaCl 로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제물을 CC (Buchi Sepacore, 20 g 카트리지, 용매 A: 헵탄, 용매 B: EA, %B 구배: 1 → 6, 유속: 10 mL/분) 로 정제하여 249 mg 의 황색 오일을 수득하였다. LC-MS (A) tR = 0.55 분; [M+H]+: 188.09.
Tert-부틸 (5-플루오로-4-포르밀티아졸-2-일)카르바메이트
물 (0.6 mL) 중의 THF (6 mL) 및 NaClO (0.86 mL) 중 tert-부틸 (4-((메톡시(메틸)아미노)메틸)티아졸-2-일)카르바메이트 (125 mg) 의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시켰다. 혼합물을 DCM 및 포화 수성 NaHCO3 로 희석하고, 층을 분리하고, 수성상을 DCM 으로 추출하였다. 조합한 유기층을 세정하고, 상분리기를 통해 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제물 (135 mg, 황색 오일) 을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS (A): tR = 0.78 분; [M+H]+: 관찰 불가.
Tert-부틸 (5-플루오로-4-(2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]-피리딘-5-일)티아졸-2-일)카르바메이트
상기 화합물을, 방법 A 에 따라 tert-부틸 (5-플루오로-4-포르밀티아졸-2-일)카르바메이트로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.64 분; [M+H]+: 410.92.
Tert-부틸 (4-(6-(2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-5-플루오로티아졸-2-일)카르바메이트
상기 화합물을, 방법 C 에 따라 tert-부틸 (5-플루오로-4-(2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)티아졸-2-일)카르바메이트 및 산 4 로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.94 분; [M+H]+: 665.15.
1-(5-(2-아미노-5-플루오로티아졸-4-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)에타논
상기 화합물을, 산 1 (2.단계) 에서 기재된 절차에 따라 tert-부틸 (4-(6-(2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-5-플루오로티아졸-2-일)카르바메이트로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.76 분; [M+H]+: 564.93.
실시예 1.63.1: 1-(5-(4-(2H-테트라졸-5-일)티오펜-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)에타논
메틸 5-(2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-티오펜-3-카르복실레이트
상기 화합물을, 방법 A 에 따라 메틸 5-포르밀티오펜-3-카르복실레이트 (알데히드 7) 로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.51 분; [M+H]+: 334.96.
Tert-부틸 5-(4-(메톡시카르보닐)티오펜-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-카르복실레이트
상기 화합물을, 알데히드 22 (2.단계) 에서 기재된 절차에 따라 메틸 5-(2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-티오펜-3-카르복실레이트로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.93 분; [M+H]+: 434.90.
5-(6-(Tert-부톡시카르보닐)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)티오펜-3-카르복실산
상기 화합물을, 산 17 (3.단계) 에서 기재된 절차에 따라 tert-부틸 5-(4-(메톡시카르보닐)티오펜-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]-티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-카르복실레이트로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.80 분; [M+H]+: 420.81.
Tert-부틸 5-(4-카르바모일티오펜-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-카르복실레이트
상기 화합물을, 방법 C 에 따라 5-(6-(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)티오펜-3-카르복실산 및 암모니아로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.71 분; [M+H]+: 419.98.
Tert-부틸 5-(4-시아노티오펜-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-카르복실레이트
tert-부틸 5-(4-카르바모일티오펜-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]-이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-카르복실레이트 (270 mg) 및 부르게스 시약 (176 mg) 의 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 로 희석하고, 층을 분리하고, 수성층을 DCM 으로 세정하였다. 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제물을 CC (Buchi Sepacore, 5 g 카트리지, 용매 A: 헵탄, 용매 B: EA, %B 구배: 5 → 55, 유속: 10 mL/분) 로 정제하여 206 mg 의 무색 고체를 수득하였다. LC-MS (A): tR = 0.92 분; [M+H]+: 401.99.
5-(2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-티오펜-3-카르보니트릴
상기 화합물을, 산 1 (2.단계) 에서 기재된 절차에 따라 tert-부틸 5-(4-시아노티오펜-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-카르복실레이트로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.47 분; [M+H]+: 302.00.
5-(6-(2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)티오펜-3-카르보니트릴
상기 화합물을, 방법 C 에 따라 5-(2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)티오펜-3-카르보니트릴 및 산 4 로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.88 분; [M+H]+: 555.90.
1-(5-(4-(2H-테트라졸-5-일)티오펜-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)에타논
DMF (2 mL) 중 5-(6-(2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)티오펜-3-카르보니트릴 (44 mg), NaN3 (8 mg) 및 NH4Cl (7 mg) 의 용액을 110℃ 에서 36 시간 동안 교반하였다. 부가적으로 NaN3 (16 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 150℃ 에서 36 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 및 EA 로 희석하고, 층을 분리하고, 수성층을 EA 로 세정하였다. 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제물을 제조용 LC-MS (I) 으로 정제하여 10 mg 의 오렌지색 오일을 수득하였다. LC-MS (A): tR = 0.79 분; [M+H]+: 599.15.
실시예 1.69.1: 2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(5-((디메틸아미노)-메틸)티오펜-3-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논
MeOH (1 mL) 중 4-(6-(2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)티오펜-2-카르브알데히드 (35 mg) 의 용액에 에탄올 (0.012 mL) 중 디메틸아민을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 나트륨 보로히드라이드 (4 mg) 를 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 1N 수성 NaOH 및 EA 로 희석하고, 층을 분리하고, 수성층을 EA 로 세정하였다. 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제물을 제조용 LC-MS (I) 으로 정제하여 12 mg 의 무색 고체를 수득하였다. LC-MS (A): tR = 0.66 분; [M+H]+: 588.44.
실시예 1.70.1: 2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(3-플루오로-5-(1H-테트라졸-5-일)티오펜-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논
4-플루오로-5-(2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)티오펜-2-카르보니트릴
상기 화합물을, 방법 A 에 따라 4-플루오로-5-포르밀티오펜-2-카르보니트릴 (알데히드 28) 으로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.50 분; [M+H]+: 320.10.
5-(6-(2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-4-플루오로티오펜-2-카르보니트릴
상기 화합물을, 방법 C 에 따라 4-플루오로-5-(2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)티오펜-2-카르보니트릴 및 산 4 로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.91 분; [M+H]+: 573.97.
2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(3-플루오로-5-(1H-테트라졸-5-일)티오펜-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논
상기 화합물을, 실시예 1.63.1 (8.단계) 에서 기재된 절차에 따라 5-(6-(2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-4-플루오로티오펜-2-카르보니트릴로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.82 분; [M+H]+: 616.85.
실시예 1.84.1: 6-클로로-N-시클로프로필-5-(2-(5-(2-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피콜린아미드
4-(2-(벤질옥시)에톡시)-2-플루오로벤즈알데히드
DMF (10 mL) 중 2-플루오로-4-히드록시벤즈알데히드 (400 mg) 및 벤질 2-브로모에틸 에테르 (0.677 mL) 의 혼합물을 60℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 물 및 DCM 으로 희석하고, 층을 분리하고, 수성층을 DCM 으로 세정하였다. 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제물을 CC (Buchi Sepacore, 20 g 카트리지, 용매 A: 헵탄, 용매 B: EA, %B 구배: 5 → 10, 유속: 8 mL/분) 로 정제하여 760 mg 의 무색 오일을 수득하였다. LC-MS (A) tR = 0.91 분; [M+H]+: 275.13.
5-(4-(2-(벤질옥시)에톡시)-2-플루오로페닐)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘
상기 화합물을, 방법 A 에 따라 4-(2-(벤질옥시)에톡시)-2-플루오로벤즈알데히드로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.67 분; [M+H]+: 439.12.
5-(2-(5-(4-(2-(벤질옥시)에톡시)-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-6-클로로-N-시클로프로필피콜린아미드
상기 화합물을, 방법 C 에 따라 5-(4-(2-(벤질옥시)에톡시)-2-플루오로페닐)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘 및 산 68 로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.95 분; [M+H]+:691.33.
6-클로로-N-시클로프로필-5-(2-(5-(2-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피콜린아미드
CHCl3 (0.8 mL) 중 5-(2-(5-(4-(2-(벤질옥시)에톡시)-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-6-클로로-N-시클로프로필피콜린아미드 (34 mg) 및 요오도트리메틸실란 (0.18 mL) 의 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. MeOH (0.1 mL) 를 첨가하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 혼합물을 수성 포화 나트륨 바이술피드 및 EA 로 희석하고, 층을 분리하고, 수성층을 EA 로 세정하였다. 조합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 미정제물을 제조용 LC-MS (I) 으로 정제하여 14 mg 의 무색 고체를 수득하였다. LC-MS (A): tR = 0.76 분; [M+H]+: 601.16.
실시예 1.84.2: N-(6-클로로-5-(2-(5-(2-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)메탄술폰아미드
N-(5-(2-(5-(4-(2-(벤질옥시)에톡시)-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-6-클로로피리딘-2-일)메탄술폰아미드
상기 화합물을, 방법 C 에 따라 5-(4-(2-(벤질옥시)에톡시)-2-플루오로페닐)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘 및 산 9 로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.90 분; [M+H]+:701.31.
N-(6-클로로-5-(2-(5-(2-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)메탄술폰아미드
상기 화합물을, 실시예 1.84.1 (4.단계) 에서 기재된 절차에 따라 N-(5-(2-(5-(4-(2-(벤질옥시)에톡시)-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-6-클로로피리딘-2-일)메탄술폰아미드로부터 제조하였다. LC-MS (A): tR = 0.71 분; [M+H]+: 611.17.
Figure 112016057483277-pct00076
Figure 112016057483277-pct00077
II. 생물학적 검정
하기 절차를 이용하여 각 예시 화합물에서 트립토판 히드록실라아제 1 의 저해 활성을 측정하였다:
형광 판독을 이용한 생화학적 시험관내 검정
효소를 생성하기 위해, 전장 인간 TPH1 을 플라스미드 pET20b(+) (Novagen) 내로 클로닝하고, 대장균 (E. coli) 에서 발현시켰다. 박테리아 세포를 얼음 상에서 초음파처리하여 파쇄하고, 용해물을 원심분리하여 투명하게 하였다. 펠렛으로 수득한 단백질을 재추출하고, 컬럼의 수지에 고정되어 있는 프테린 보조기질 유사체를 사용하는 친화 크로마토그래피에 의해 수득한 용해물로부터 TPH1 을 정제하였다. 단백질을 크기 배제 크로마토그래피에 의해 추가 정제하여 단백질 응집체를 제거하였다. TPH1 의 활성을 형광 검정을 이용하여 측정하였다. 효소 활성 검정을 15℃ 에서, 산소 분위기로, 60 분의 지속 시간 동안, 64 μl 의 부피에서 수행하였다. pH 가 7.6 으로 조정된, 1mM DTT, 0.2 mg/mL 카탈라아제, 100 μM (±)-6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로프테린 디히드로클로라이드, 40 μM L-트립토판, 및 40-80 nM 의 TPH1 을 함유하는 0.1M 트리스-HCl 완충액에서 반응을 수행하였다. 반응을, L-트립토판과 다른 모든 반응 치환기를 함께 제공함으로써 개시하고, 과염소산 (HClO4) 으로 켄칭함으로써 중지하였다. 효소의 반응 중 생성된 5-히드록시-L-트립토판의 양을 형광 판독으로 측정하였다. 300 nm 파장에서 여기될 때 540 nm 에서 측정된 형광은, 형성된 5-히드록시-L-트립토판에 비례하여 증가하였다. 화합물을 DMSO 중 10 mM 스톡 용액으로서 제조한 다음, DMSO 를 사용하여 384-웰 플레이트에서 희석하고, 이어서 희석액을 검정 플레이트 내로 옮겼다. 각 웰에서 형광을 측정하고, 540 nm 파장에서의 형광을 화합물 대신 비히클 (vehicle) 의 형광과 비교하였다. TPH1 단백질에 대한 예시 화합물의 저해 활성을 IC50 값 (효소 활성의 50% 를 저해하기 위해 필요한 화합물의 농도) 을 산출함으로써 측정하였다. 산출된 IC50 값은 나날의 생화학적 검정 성능에 따라 가변적일 수 있다. 이러한 종류의 변동은 당업자에게 알려져 있다. 동일 화합물에 대한 IC50 값을 수 차례 측정한 경우, 평균을 제공하였다. 예시된 화합물의 IC50 값을 표 1 및 2 에 나타냈다.

Claims (19)

  1. 하기 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112021057615629-pct00078

    [식 중,
    X 는 CH, 또는 N 을 나타내고;
    R 은 수소, (C1-4)알킬, (C3-6)시클로알킬, 또는 (C1-3)트리플루오로알킬을 나타내고;
    R1a 및 R1b 는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸을 나타내거나; 또는 R1a 및 R1b 는 이들에 부착된 탄소 원자와 함께 시클로프로필 고리를 형성하고;
    R2 는 페닐 또는 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티에노[2,3-b]피리디닐 또는 벤조티아졸릴을 나타내며, 이때 상기 페닐 또는 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티에노[2,3-b]피리디닐 또는 벤조티아졸릴은 독립적으로 미치환되거나, 또는 일-, 이-, 또는 삼-치환되고, 이때 치환기는 독립적으로 하기로부터 선택되고:
    · (C1-4)알킬;
    · (C1-4)알콕시;
    · (C3-6)시클로알킬;
    · 1 또는 2 개의 고리 산소 원자를 함유하는 (C3-6)시클로알킬;
    · (C1-3)플루오로알킬;
    · (C1-3)플루오로알콕시;
    · 할로겐;
    · 시아노;
    · -(CH2) n -NR21R22 (이때 n 은 정수 0 또는 1 을 나타내고; 및
    ㆍ R21 및 R22 는 독립적으로 수소 또는 (C1-3)알킬을 나타내거나; 또는
    ㆍ R21 및 R22 는 이들에 부착된 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 포화 고리를 형성하며, 이때 상기 고리는 1 개의 고리 산소 원자를 함유하거나 함유하지 않고, 상기 고리는 미치환되거나 1 또는 2 개의 플루오린 치환기로 치환됨);
    · 카르복시;
    · -CO-NR23R24 (이때 R23 및 R24 는 독립적으로 수소 또는 (C1-4)알킬을 나타냄);
    · -CO-(C1-4)알콕시;
    · -NR25 -CO-R26 (이때 R25 는 수소 또는 (C1-4)알킬을 나타내고; 및 R26 는 (C1-4)알킬 또는 -NR27R28 기를 나타내고, 이때 R27 및 R28 은 독립적으로 수소 또는 (C1-4)알킬을 나타냄);
    · 히드록시-(C1-4)알킬;
    · (C1-3)알콕시-(C1-4)알킬;
    · 히드록시-(C2-4)알콕시;
    · (C1-3)알콕시-(C2-4)알콕시;
    · 페닐;
    · 5-원 헤테로아릴; 또는
    · 3-메톡시-옥세탄-3-일;
    R3 는 페닐 또는 피라졸릴, 이소퀴놀리닐, 피리디닐 또는 피리미디닐을 나타내며, 이때 상기 페닐 또는 피라졸릴, 이소퀴놀리닐, 피리디닐 또는 피리미디닐은 독립적으로 미치환되거나, 또는 일-, 이-, 삼-, 또는 사-치환되고, 이때 치환기는 독립적으로 하기로부터 선택되고:
    · -NR4 -SO2-Y-R5 (이때
    ㆍ R4 는 수소 또는 (C1-3)알킬을 나타내고; Y 는 직접 결합을 나타내고; 및 R5 는 (C1-4)알킬, 또는 (C3-6)시클로알킬을 나타내거나; 또는
    ㆍ R4 는 수소 또는 (C1-3)알킬을 나타내고; Y 는 -NRY - 를 나타내고, 이때 RY 는 수소 또는 (C1-3)알킬을 나타내고; 및 R5 는 (C1-4)알킬을 나타내거나; 또는
    ㆍ R4 및 R5 는 이들에 부착된 질소 및 -SO2-Y- 기와 함께 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성하며, 이때 Y 는 직접 결합 또는 -NRY - 를 나타내고, 이때 RY 는 (C1-3)알킬을 나타냄);
    · -CO-NR6R7 (이때 R6 및 R7 은 독립적으로 수소, (C1-4)알킬, 또는
    (C3-6)시클로알킬을 나타내거나; 또는 R6 는 수소를 나타내고, R7 은 히드록시, 메톡시, 또는 시아노를 나타냄);
    · -SO2-R8 (이때 R8 은 (C1-5)알킬, -(C2-4)알킬렌-CO-(C1-3)알콕시 또는 -NR81R82 를 나타내고, 이때 R81 및 R82 는 독립적으로 수소 또는 (C1-4)알킬을 나타냄);
    · (C1-4)알킬;
    · (C1-4)알콕시;
    · (C1-3)플루오로알킬;
    · (C1-3)플루오로알콕시;
    · (C3-6)시클로알킬;
    · 디메틸아미노로 일-치환된 (C3-6)시클로알킬;
    · 할로겐;
    · 시아노;
    · (C1-3)알콕시-(C1-4)알킬;
    · (C1-3)알콕시-(C2-4)알콕시;
    · -CO-(C1-4)알콕시;
    · 5-원 헤테로아릴;
    · -(CH2) m-NR9R10 (이때 m 은 정수 0 또는 1 을 나타내고; 및
    ㆍ R9 및 R10 은 독립적으로 수소, (C1-4)알킬, (C2-3)플루오로알킬, 히드록시-(C2-4)알킬, 또는 (C1-4)알콕시-(C2-4)알킬을 나타내거나; 또는
    ㆍ R9 및 R10 은 이들에 부착된 질소와 함께 포화 4- 내지 7-원 모노시클릭 고리 또는 포화 7- 또는 8-원 바이시클릭 가교 또는 융합 고리 시스템을 형성하며; 이때 독립적으로 상기 고리 또는 고리 시스템은 산소 고리 원자 또는 -NR11 - 기를 함유하거나 함유하지 않고, 이때 R11 은 (C1-4)알킬을 나타내고; 및 이때 상기 고리 또는 고리 시스템은 독립적으로 미치환되거나 하기로 치환됨:
    - 1 또는 2 개의 플루오린 치환기; 또는
    - 1 또는 2 개의 메틸 치환기; 또는
    - 고리 질소 원자에 대해 알파 위치에 있는 고리 탄소 원자에 부착된 1 개의 옥소 치환기);
    이때 R3 이 피리디닐을 나타내는 경우, 이러한 피리디닐은 부가적으로 해당 N-옥시드의 형태로 존재할 수 있음].
  2. 제 1 항에 있어서, 치환기 R2 를 갖는 탄소 원자의 절대 배치가 하기 화학식 (IE) 에 나타난 것과 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112016057483277-pct00079
    .
  3. 제 1 항에 있어서, R1a 및 R1b 가 모두 수소를 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 1 항에 있어서, X 가 N 을 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 1 항에 있어서, R 이 (C1-4)알킬, (C3-6)시클로알킬, 또는 (C1-3)트리플루오로알킬을 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제 1 항에 있어서, R2 가 페닐 또는 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티에노[2,3-b]피리디닐 또는 벤조티아졸릴을 나타내며, 이때 상기 페닐 또는 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티에노[2,3-b]피리디닐 또는 벤조티아졸릴은 독립적으로 미치환되거나, 또는 일-, 이-, 또는 삼-치환되고, 이때 치환기는 독립적으로 하기로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    · (C1-4)알킬;
    · (C1-4)알콕시;
    · (C3-6)시클로알킬;
    · 1 또는 2 개의 고리 산소 원자를 함유하는 (C3-6)시클로알킬;
    · (C1-3)플루오로알킬;
    · (C1-3)플루오로알콕시;
    · 할로겐;
    · -(CH2) n -NR21R22 (이때
    ㆍ n 은 정수 0 또는 1 을 나타내고; R21 및 R22 는 독립적으로 수소 또는 (C1-3)알킬을 나타내거나; 또는
    ㆍ n 은 정수 0 을 나타내고; R21 및 R22 는 이들에 부착된 질소 원자와 함께 4- 내지 7-원 포화 고리를 형성하며, 이때 상기 고리는 1 개의 고리 산소 원자를 함유하거나 함유하지 않고, 및 상기 고리는 미치환되거나 1 또는 2 개의 플루오린 치환기로 치환됨);
    · 카르복시;
    · -CO-NR23R24 (이때 R23 및 R24 는 독립적으로 수소 또는 (C1-4)알킬을 나타냄);
    · -CO-(C1-4)알콕시;
    · -NR25 -CO-R26 (이때 R25 는 수소 또는 (C1-4)알킬을 나타내고; 및 R26 는 (C1-4)알킬 또는 -NR27R28 기를 나타내고, 이때 R27 및 R28 은 독립적으로 수소 또는 (C1-4)알킬을 나타냄);
    · 히드록시-(C1-4)알킬;
    · 히드록시-(C2-4)알콕시;
    · 페닐;
    · 테트라졸릴; 또는
    · 3-메톡시-옥세탄-3-일.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R2 가 페닐을 나타내며, 이때 상기 페닐은 일-, 이-, 또는 삼-치환되고, 이때 치환기는 독립적으로 하기로부터 선택되거나:
    · (C1-4)알킬;
    · (C3-6)시클로알킬;
    · (C1-3)플루오로알킬; 또는
    · 할로겐;
    또는 R2 가 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴 또는 옥사디아졸릴을 나타내며, 이때 상기 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴 또는 옥사디아졸릴은 일-, 또는 이-치환되고, 이때 치환기는 독립적으로 하기로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    · (C1-4)알킬;
    · (C3-6)시클로알킬;
    · (C1-3)플루오로알킬; 또는
    · 할로겐.
  8. 제 1 항에 있어서, R3 가 하기 단편을 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112021057615629-pct00080

    [식 중,
    Z1 및 Z2 는 독립적으로 CH 또는 N 을 나타내고;
    R3a 는 하기를 나타내고:
    · -NR4 -SO2-Y-R5 (이때
    ㆍ R4 는 수소 또는 (C1-3)알킬을 나타내고; Y 는 직접 결합을 나타내고; 및 R5 는 (C1-4)알킬, 또는 (C3-6)시클로알킬을 나타내거나; 또는
    ㆍ R4 는 수소 또는 (C1-3)알킬을 나타내고; Y 는 -NRY - 를 나타내며, 이때 RY 는 수소 또는 (C1-3)알킬을 나타내고; 및 R5 는 (C1-4)알킬을 나타내거나; 또는
    ㆍ R4 및 R5 는 이들에 부착된 질소 및 -SO2-Y- 기와 함께 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성하며, 이때 Y 는 직접 결합 또는 -NRY - 를 나타내고, 이때 RY 는 (C1-3)알킬을 나타냄);
    · -CO-NR6R7 (이때 R6 및 R7 은 독립적으로 수소, (C1-4)알킬 또는 (C3-6)시클로알킬을 나타냄);
    · -SO2-R8 (이때 R8 은 -NR81R82 을 나타내고, 이때 R81 및 R82 는 독립적으로 수소 또는 (C1-4)알킬을 나타냄);
    · (C1-4)알킬;
    · (C1-3)플루오로알킬;
    · (C3-6)시클로알킬;
    · 디메틸아미노로 일-치환된 (C3-6)시클로알킬;
    · 할로겐;
    · 시아노;
    · -CO-(C1-4)알콕시;
    · 5-원 헤테로아릴;
    · -(CH2) m-NR9R10 (이때 m 은 정수 0 또는 1 을 나타내고; 및
    ㆍ R9 및 R10 은 독립적으로 수소, (C1-4)알킬, (C2-3)플루오로알킬, 히드록시-(C2-4)알킬, 또는 (C1-4)알콕시-(C2-4)알킬을 나타내거나; 또는
    ㆍ R9 및 R10 은 이들에 부착된 질소와 함께 포화 4- 내지 7-원 모노시클릭 고리 또는 포화 7- 또는 8-원 바이시클릭 가교 또는 융합 고리 시스템을 형성하며; 이때 독립적으로 상기 고리 또는 고리 시스템은 산소 고리 원자 또는 -NR11 - 기를 함유하거나 함유하지 않고, 이때 R11 은 (C1-4)알킬을 나타내고; 및 이때 상기 고리 또는 고리 시스템은 독립적으로 미치환되거나 하기로 치환됨:
    - 1 또는 2 개의 플루오린 치환기; 또는
    - 1 또는 2 개의 메틸 치환기; 또는
    - 고리 질소 원자에 대해 알파 위치에 있는 고리 탄소 원자에 부착된 1 개의 옥소 치환기); 및
    R3b 는 (C1-4)알킬; 할로겐; (C3-6)시클로알킬; 또는 (C1-3)플루오로알킬을 나타냄].
  9. 제 8 항에 있어서, Z 1 이 N 을 나타내고, Z 2 가 CH 를 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제 8 항에 있어서, R3a 가 하기를 나타내고:
    · -NR41 -SO2-R51 (이때 R41 은 수소 또는 (C1-3)알킬을 나타내고; 및 R51 은 (C1-4)알킬, 또는 (C3-6)시클로알킬을 나타냄); 또는
    · -NR43 -SO2-R53 (이때 R43 및 R53 는 이들에 부착된 질소 및 -SO2- 기와 함께 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성함);
    · -CO-NR6R7 (이때 R6 및 R7 은 독립적으로 수소, (C1-4)알킬, 또는
    (C3-6)시클로알킬을 나타냄);
    R3b 가 (C1-4)알킬; 할로겐; 또는 (C3-6)시클로알킬을 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제 1 항에 있어서,
    · R3 가 2-클로로-4-(디메틸카르바모일)-페닐을 나타내거나; 또는
    · R3 가 2-클로로-6-(카르바모일)-피리딘-3-일, 2-클로로-6-(메틸-카르바모일)-피리딘-3-일, 2-클로로-6-(디메틸-카르바모일)-피리딘-3-일, 2-클로로-6-(디에틸-카르바모일)-피리딘-3-일, 2-클로로-6-(시클로프로필-(메틸)-카르바모일)-피리딘-3-일, 6-(시클로프로필-카르바모일)-2-에틸-피리딘-3-일, 2-클로로-6-(메틸술폰아미도)-피리딘-3-일, 2-클로로-6-(N-메틸-메틸술폰아미도)-피리딘-3-일, 2-클로로-6-(1,1-디옥소-이소티아졸리딘-2-일)-피리딘-3-일, 2-클로로-6-(시클로프로필술폰아미도)-피리딘-3-일, 2-클로로-6-((N-메틸술파모일)아미노)-피리딘-3-일, 2-클로로-6-((N,N-디메틸술파모일)아미노)-피리딘-3-일, 2-에틸-6-(메틸술폰아미도)-피리딘-3-일, 또는 6-(1,1-디옥소-이소티아졸리딘-2-일)-2-에틸-피리딘-3-일을 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    1-(5-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-(나프탈렌-2-일옥시)에타논;
    1-(5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-에틸-6-메틸피리딘-3-일)옥시)에타논;
    2-(2-클로로-4-모르폴리노페녹시)-1-(5-(2-시클로프로필-피리미딘-5-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    1-(5-(2-시클로프로필-4-메틸피리미딘-5-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-에틸-6-메틸피리딘-3-일)옥시)에타논;
    2-(2-클로로-4-모르폴리노페녹시)-1-(5-(2-시클로프로필-4-메틸피리미딘-5-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    2-(4-클로로-2-메틸페녹시)-1-(2-메틸-5-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    2-((2-에틸피리딘-3-일)옥시)-1-(2-메틸-5-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)-1-(2-메틸-5-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)-1-(2-메틸-5-(2-페닐옥사졸-4-일)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    2-((2-에틸피리딘-3-일)옥시)-1-(2-메틸-5-(2-페닐옥사졸-4-일)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    N-(5-(6-(2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)티오펜-2-일)아세트아미드;
    2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(5-시클로프로필-3-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    2-((2-클로로-6-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(5-시클로프로필-3-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    2-((2-클로로-4,5-디플루오로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(5-시클로프로필-3-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    2-((2-클로로-4-플루오로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(5-시클로프로필-3-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    N-(6-클로로-5-(2-(5-(5-시클로프로필-3-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
    1-(5-(5-시클로프로필-3-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-에틸-6-메틸피리딘-3-일)옥시)에타논;
    2-((2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(5-시클로프로필-3-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    6-클로로-5-(2-(5-(5-시클로프로필-3-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피콜리노니트릴;
    1-(5-(5-시클로프로필-3-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-플루오로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)에타논;
    2-((2-클로로-5-플루오로-6-요오도피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(5-시클로프로필-3-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    2-((2-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(5-시클로프로필-3-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    6-클로로-5-(2-(5-(5-시클로프로필-3-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N,N-디메틸피콜린아미드;
    2-((2-클로로-5-플루오로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(5-시클로프로필-3-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    2-((2-클로로-6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(6-(디플루오로메톡시)-4-메틸피리딘-3-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(6-(디플루오로메톡시)-4-메틸피리딘-3-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    1-(5-(6-(디플루오로메톡시)-4-메틸피리딘-3-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-에틸-6-메틸피리딘-3-일)옥시)에타논;
    1-(5-(6-클로로-2-플루오로피리딘-3-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)옥시)에타논;
    4-(2-(5-(6-클로로-2-플루오로피리딘-3-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-3-메틸벤젠술폰아미드;
    1-(5-(6-클로로-2-플루오로피리딘-3-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-(메틸아미노)피리딘-3-일)옥시)에타논;
    1-(5-(6-클로로-2-플루오로피리딘-3-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)에타논;
    6-클로로-5-(2-(5-(6-클로로-2-플루오로피리딘-3-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피콜리노니트릴;
    3-클로로-4-(2-(5-(6-클로로-2-플루오로피리딘-3-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)벤조니트릴;
    1-(5-(6-클로로-2-플루오로피리딘-3-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)에타논;
    2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(4-((디메틸아미노)메틸)티아졸-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    2-(6-(2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-N,N-디메틸티아졸-4-카르복사미드;
    2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(4-(2-히드록시프로판-2-일)티오펜-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    2-((2-클로로-6-(모르폴리노메틸)피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(2-플루오로피리딘-3-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)일)에타논;
    2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(4-(2-히드록시프로판-2-일)티오펜-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    메틸 5-(6-(2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)티오펜-3-카르복실레이트;
    2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(2-(디메틸아미노)-티아졸-5-일)-2-메틸-7,8-디히드로[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    2-((2-클로로-6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(2-(디메틸아미노)티아졸-5-일)-2-메틸-7,8-디히드로[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    2-((2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(2-(디메틸아미노)티아졸-5-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    2-((2-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(2-(디메틸아미노)티아졸-5-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    2-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)-1-(5-(2-(디메틸아미노)티아졸-5-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    N-(6-클로로-5-(2-(5-(2-(디메틸아미노)티아졸-5-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
    2-((2-클로로피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(2-(디메틸아미노)티아졸-5-일)-2-메틸-7,8-디히드로[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    2-((2-클로로-6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(2-(디메틸아미노)-티아졸-5-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    6-클로로-5-(2-(5-(2-(디메틸아미노)티아졸-5-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N,N-디메틸피콜린아미드;
    2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(3-플루오로티오펜-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    6-클로로-5-(2-(5-(3-플루오로티오펜-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N-메틸피콜린아미드;
    2-((4-클로로-2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일)옥시)-1-(5-(3-플루오로티오펜-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    메틸 1-에틸-5-(2-(5-(3-플루오로티오펜-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-1H-피라졸-3-카르복실레이트;
    1-에틸-5-(2-(5-(3-플루오로티오펜-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N,N-디메틸-1H-피라졸-3-카르복사미드;
    (R)-6-클로로-N,N-디에틸-5-(2-(5-(3-플루오로티오펜-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피콜린아미드;
    (R)-2-((2-클로로-6-(옥사졸-2-일)피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(3-플루오로티오펜-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    4-(2-(5-(3-플루오로티오펜-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-3-메틸벤젠술폰아미드;
    2-((2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(3-플루오로티오펜-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    N-(6-클로로-5-(2-(5-(3-플루오로티오펜-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
    2-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)-1-(5-(3-플루오로티오펜-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    6-클로로-5-(2-(5-(3-플루오로티오펜-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N,N-디메틸피콜린아미드;
    2-(4-(아미노메틸)-2-클로로페녹시)-1-(5-(3-플루오로티오펜-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    2-((2-클로로-6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(3-플루오로티오펜-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    N-(6-클로로-5-(2-(5-(3-플루오로티오펜-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)시클로프로판술폰아미드;
    5-(6-(2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-4-플루오로-N,N-디메틸티오펜-2-카르복사미드;
    6-클로로-5-(2-(5-(5-(디메틸카르바모일)-3-플루오로-티오펜-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N-메틸피콜린아미드;
    (R)-6-클로로-5-(2-(5-(5-(디메틸카르바모일)-3-플루오로티오펜-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N,N-디메틸피콜린아미드;
    5-(6-(2-((2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-4-플루오로-N,N-디메틸티오펜-2-카르복사미드;
    5-(6-(2-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-4-플루오로-N,N-디메틸티오펜-2-카르복사미드;
    5-(6-(2-((2-클로로-6-시아노피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-4-플루오로-N,N-디메틸티오펜-2-카르복사미드;
    5-(6-(2-((2-클로로피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-4-플루오로-N,N-디메틸티오펜-2-카르복사미드;
    5-(6-(2-((2-클로로-6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-4-플루오로-N,N-디메틸티오펜-2-카르복사미드;
    6-클로로-5-(2-(5-(5-(디메틸카르바모일)-3-플루오로티오펜-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N,N-디메틸피콜린아미드;
    5-(6-(2-(2-클로로-4-시아노페녹시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-4-플루오로-N,N-디메틸티오펜-2-카르복사미드;
    5-(6-(2-((2-클로로-6-(메틸술폰아미도)피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-4-플루오로-N,N-디메틸티오펜-2-카르복사미드;
    5-(6-(2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-4-플루오로-N-메틸티오펜-2-카르복사미드;
    5-(6-(2-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-4-플루오로-N-메틸티오펜-2-카르복사미드;
    5-(6-(2-((2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-4-플루오로-N-메틸 티오펜-2-카르복사미드;
    6-클로로-5-(2-(5-(3-플루오로-5-(메틸카르바모일)티오펜-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N,N-디메틸피콜린아미드;
    5-(6-(2-((2-클로로-6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-4-플루오로-N-메틸티오펜-2-카르복사미드;
    6-클로로-5-(2-(5-(3-플루오로-5-(메틸카르바모일)티오펜-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피콜린아미드;
    5-(6-(2-((2-클로로-6-(메틸술폰아미도)피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-4-플루오로-N-메틸티오펜-2-카르복사미드;
    5-(6-(2-(2-클로로-4-시아노페녹시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-4-플루오로-N-메틸티오펜-2-카르복사미드;
    5-(6-(2-((2-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-4-플루오로-N-메틸티오펜-2-카르복사미드;
    메틸 5-(6-(2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)푸란-2-카르복실레이트;
    에틸 2-(6-(2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)티아졸-4-카르복실레이트;
    에틸 2-(6-(2-((2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)티아졸-4-카르복실레이트;
    에틸 2-(6-(2-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)티아졸-4-카르복실레이트;
    메틸 2-(6-(2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)티아졸-5-카르복실레이트;
    메틸 2-(6-(2-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)티아졸-5-카르복실레이트;
    메틸 2-(6-(2-((2-클로로-6-(시클로프로판술폰아미도)피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)티아졸-5-카르복실레이트;
    메틸 2-(6-(2-((2-클로로-6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)티아졸-5-카르복실레이트;
    에틸 2-(6-(2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)옥사졸-4-카르복실레이트;
    2-(2-클로로-4-(모르폴리노메틸)페녹시)-1-(5-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    2-((2-클로로-6-(모르폴리노메틸)피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    에틸 5-(6-(2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)티아졸-2-카르복실레이트;
    에틸 5-(6-(2-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)티아졸-2-카르복실레이트;
    에틸 5-(6-(2-(2-클로로-4-시아노페녹시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)티아졸-2-카르복실레이트;
    2-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)-1-(5-(3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    N-(3-클로로-4-(2-(5-(3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)페닐)메탄술폰아미드;
    (R)-2-((2-클로로-6-(3-메톡시-3-메틸아제티딘-1-일)피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    (R)-2-((2-클로로-6-(1-(디메틸아미노)시클로프로필)피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    2-((2-클로로-6-(옥사졸-2-일)피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    6-클로로-N-시클로프로필-5-(2-(5-(3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N-메틸피콜린아미드;
    (R)-N-(6-클로로-5-(2-(5-(3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)-N-메틸메탄술폰아미드;
    (R)-N-(6-에틸-5-(2-(5-(3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
    (R)-2-((2-클로로-6-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    (R)-2-((2-클로로-4-에틸피리미딘-5-일)옥시)-1-(5-(3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    (R)-N-(4-에틸-5-(2-(5-(3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드;
    2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    (R)-N-(5-(2-(5-(3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-6-메톡시피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
    6-클로로-5-(2-(5-(3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피콜리노니트릴;
    3-클로로-4-(2-(5-(3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)벤조니트릴;
    2-((2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    6-클로로-5-(2-(5-(3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N-메틸피콜린아미드;
    6-클로로-5-(2-(5-(3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N,N-디메틸피콜린아미드;
    N-(6-클로로-5-(2-(5-(3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
    N-(6-클로로-5-(2-(5-(3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)시클로프로판술폰아미드;
    2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)-1-(2-메틸-5-(4-메틸티아졸-5-일)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    3-클로로-4-(2-(2-메틸-5-(4-메틸티아졸-5-일)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)벤조니트릴;
    2-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)-1-(2-메틸-5-(4-메틸티아졸-5-일)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    2-((2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)-1-(2-메틸-5-(4-메틸티아졸-5-일)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    (R)-6-클로로-N,N-디메틸-5-(2-(2-메틸-5-(4-메틸티아졸-5-일)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피콜린아미드;
    1-(5-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)에타논;
    1-(5-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)피리딘-3-일)옥시)에타논;
    6-클로로-5-(2-(5-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N,N-디메틸피콜린아미드;
    6-클로로-5-(2-(5-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피콜린아미드;
    6-클로로-5-(2-(5-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N-메틸피콜린아미드;
    N-(6-클로로-5-(2-(5-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
    N-(3-클로로-4-(2-(5-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)페닐)메탄술폰아미드;
    5-(6-(2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-N,N-디메틸티아졸-2-카르복사미드;
    5-(6-(2-((2-클로로-6-(디메틸카르바모일)피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-N,N-디메틸티아졸-2-카르복사미드;
    5-(6-(2-((2-클로로-6-(메틸술폰아미도)피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-N,N-디메틸티아졸-2-카르복사미드;
    2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(3-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    6-클로로-5-(2-(5-(3-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N,N-디메틸피콜린아미드;
    6-클로로-5-(2-(5-(3-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N-메틸피콜린아미드;
    N-(6-클로로-5-(2-(5-(3-플루오로피리딘-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
    2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(5-((디메틸아미노)-메틸)티오펜-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    2-(6-(2-((2-클로로-6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-N,N-디메틸티아졸-5-카르복사미드;
    2-(6-(2-((2-클로로-6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-N,N-디메틸티아졸-5-카르복사미드;
    2-(6-(2-((2-클로로-6-(메틸술폰아미도)피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-N,N-디메틸티아졸-5-카르복사미드;
    2-(6-(2-((2-클로로-6-(디메틸카르바모일)피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-N,N-디메틸티아졸-5-카르복사미드;
    2-(6-(2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-N,N-디메틸티아졸-5-카르복사미드;
    4-(6-(2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)티오펜-2-카르복실산;
    N-(6-클로로-5-(2-(2-메틸-5-(티아졸-5-일)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
    6-클로로-N,N-디메틸-5-(2-(2-메틸-5-(티아졸-5-일)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피콜린아미드;
    2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)-1-(2-메틸-5-(티아졸-5-일)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-(모르폴리노메틸)피리딘-3-일)옥시)에타논;
    1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-요오도피리딘-3-일)옥시)에타논;
    메틸 3-((6-클로로-5-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)술포닐)프로파노에이트;
    6-클로로-5-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-술폰아미드;
    1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-((2-히드록시에틸)-(메틸)아미노)피리딘-3-일)옥시)에타논;
    1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-((2-메톡시에틸)(메틸)-아미노)피리딘-3-일)옥시)에타논;
    1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-(2,5-디메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)옥시)에타논;
    N-(6-클로로-5-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)-시클로프로판술폰아미드;
    1-(6-클로로-5-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)피롤리딘-2-온;
    1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-피리딘-3-일)옥시)에타논;
    6-클로로-5-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피콜린아미드;
    1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-에틸-6-메틸피리딘-3-일)옥시)에타논;
    1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-((3S,5S)-3,5-디메틸피페리딘-1-일)피리딘-3-일)옥시)에타논;
    6-클로로-5-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N-메틸피콜린아미드;
    2-((6-아미노-2-클로로피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    6-클로로-5-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N-(시아노-메틸)피콜린아미드;
    3-클로로-4-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)벤조니트릴;
    6-클로로-5-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N-히드록시-피콜린아미드;
    3-클로로-4-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)벤즈아미드;
    1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-(메틸아미노)피리딘-3-일)옥시)에타논;
    1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-시클로프로필피리딘-3-일)옥시)에타논;
    1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-(2-클로로-4-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)페녹시)에타논;
    1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-(2-클로로-4-모르폴리노페녹시)에타논;
    N-(3-클로로-4-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)페닐)시클로프로판술폰아미드;
    메틸 5-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-1-에틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트;
    1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리딘-3-일)옥시)에타논;
    2-((6-(2-옥사-5-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-2-클로로피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-(2-클로로-4-시클로프로필페녹시)에타논;
    1-(6-클로로-5-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)피페라진-2-온;
    2-((4-클로로-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-5-일)옥시)-1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)옥시)에타논;
    1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리딘-3-일)옥시)에타논;
    N-(6-클로로-5-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
    1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)에타논;
    2-((4-클로로-2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일)옥시)-1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    6-클로로-5-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N-메톡시피콜린아미드;
    6-클로로-5-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N,N-디메틸피콜린아미드;
    1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-(3-메톡시-3-메틸아제티딘-1-일)피리딘-3-일)옥시)에타논;
    1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-(1-(디메틸아미노)시클로프로필)피리딘-3-일)옥시)에타논;
    1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시)에타논;
    6-클로로-5-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N-시클로프로필-N-메틸피콜린아미드;
    1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-(옥사졸-2-일)피리딘-3-일)옥시)에타논;
    N-(6-클로로-5-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)-N-메틸메탄술폰아미드;
    1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)피리딘-3-일)옥시)에타논;
    1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-에틸피리딘-3-일)옥시)에타논;
    N-(6-클로로-5-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)-N',N'-디메틸술파미드;
    N-(5-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-6-에틸피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
    N-(6-클로로-5-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)-N'-메틸술파미드;
    1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((6-(디플루오로메틸)-2-에틸피리딘-3-일)옥시)에타논;
    1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)옥시)에타논;
    메틸 6-클로로-5-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피콜리네이트;
    6-클로로-5-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피콜리노니트릴;
    6-클로로-5-(2-(5-(5-(디메틸카르바모일)푸란-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N,N-디메틸피콜린아미드;
    5-(6-(2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-N,N-디메틸푸란-2-카르복사미드;
    에틸 2-(6-(2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)티아졸-4-카르복실레이트;
    6-클로로-N,N-디메틸-5-(2-(2-메틸-5-(5-(메틸카르바모일)푸란-2-일)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피콜린아미드;
    5-(6-(2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-N-메틸푸란-2-카르복사미드;
    2-(6-(2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-N,N-디메틸옥사졸-4-카르복사미드;
    2-(6-(2-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-N-메틸티아졸-4-카르복사미드;
    2-(6-(2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-N-메틸티아졸-4-카르복사미드;
    2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(5-(히드록시메틸)-티오펜-3-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    5-(6-(2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)티오펜-3-카르복실산;
    1-(4-(6-(2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)티아졸-2-일)-3-에틸우레아;
    2-(6-(2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)티아졸-4-카르복사미드;
    2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(2-(3,3-디플루오로-아제티딘-1-일)티아졸-5-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    2-(2-클로로-4-모르폴리노페녹시)-1-(5-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)-2-메틸-7,8-디히드로[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(4-(3-메톡시옥세탄-3-일)티오펜-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(3-(에틸아미노)-1,4-디메틸-1H-피라졸-5-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    1-(5-(2-아미노-5-플루오로티아졸-4-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)에타논;
    2-((2-클로로-6-(옥사졸-2-일)피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(2-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    N-(6-클로로-5-(2-(5-(2-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
    6-클로로-N-시클로프로필-5-(2-(5-(2-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N-메틸피콜린아미드;
    (S)-N-(6-클로로-5-(2-(5-(2-플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
    6-클로로-5-(2-(5-(4-(디플루오로메톡시)-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N,N-디메틸피콜린아미드;
    6-클로로-5-(2-(5-(2,4-디플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N,N-디메틸피콜린아미드;
    6-클로로-5-(2-(5-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N,N-디메틸피콜린아미드;
    6-클로로-5-(2-(5-(2,5-디플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N,N-디메틸피콜린아미드;
    6-클로로-5-(2-(5-(3-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N,N-디메틸피콜린아미드;
    6-클로로-N,N-디메틸-5-(2-(2-메틸-5-(2-메틸티아졸-5-일)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피콜린아미드;
    1-(5-(4-시클로프로필-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-(2,4-디플루오로페녹시)에타논;
    1-(5-(4-시클로프로필-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-(4-플루오로-2-메틸페녹시)에타논;
    2-((2-클로로피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(4-시클로프로필-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    4-(2-(5-(4-시클로프로필-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)벤젠술폰아미드;
    1-(5-(4-시클로프로필-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)에타논;
    4-(2-(5-(4-시클로프로필-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-3-메틸벤젠술폰아미드;
    1-(5-(4-시클로프로필-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((6-(디메틸아미노)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)에타논;
    1-(5-(4-시클로프로필-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-메틸-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)옥시)에타논;
    2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(4-시클로프로필-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    (5-(4-시클로프로필-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)(1-((2-에틸-6-메틸피리딘-3-일)옥시)시클로프로필)메타논;
    2-클로로-3-(2-(5-(4-시클로프로필-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-1-옥시드;
    2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-1-(5-(4-시클로프로필-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    3-(2-(5-(4-시클로프로필-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-2-에틸-6-메틸피리딘-1-옥시드;
    메틸 6-클로로-5-(2-(5-(4-시클로프로필-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피콜리네이트;
    2-((2-클로로-6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(4-시클로프로필-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    6-클로로-5-(2-(5-(4-시클로프로필-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피콜리노니트릴;
    2-((2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(4-시클로프로필-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    6-클로로-5-(2-(5-(4-시클로프로필-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N,N-디메틸피콜린아미드;
    N-(6-클로로-5-(2-(5-(4-시클로프로필-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
    1-(5-(4-시클로프로필-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2,4-디메틸피리미딘-5-일)옥시)에타논;
    6-클로로-N-시클로프로필-5-(2-(5-(4-시클로프로필-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N-메틸피콜린아미드;
    2-((2-클로로-6-(옥사졸-2-일)피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(4-시클로프로필-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    1-(5-(4-시클로프로필-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2,6-디메틸피리딘-3-일)옥시)에타논;
    1-(5-(4-시클로프로필-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)에타논;
    1-(5-(4-시클로프로필-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-플루오로피리딘-3-일)옥시)에타논;
    1-(5-(4-시클로프로필-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-메틸피리딘-3-일)옥시)에타논;
    2-(4-클로로-2-에틸페녹시)-1-(5-(4-시클로프로필-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    1-(5-(4-시클로프로필-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-에틸-6-메틸피리딘-3-일)옥시)에타논;
    1-(5-(4-시클로프로필-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-에틸피리딘-3-일)옥시)에타논;
    6-클로로-N,N-디메틸-5-(2-(2-메틸-5-(2-페닐티아졸-5-일)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피콜린아미드;
    6-클로로-5-(2-(5-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N,N-디메틸피콜린아미드;
    N-(6-클로로-5-(2-(5-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조-[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
    2-((2-클로로-6-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    2-((2-클로로-4-에틸피리미딘-5-일)옥시)-1-(5-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    N-(5-(2-(5-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-6-에틸피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
    6-클로로-5-(2-(5-(2,3-디플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N,N-디메틸피콜린아미드;
    1-(5-(4-(2H-테트라졸-5-일)티오펜-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)에타논;
    5-(6-(2-((2-클로로-6-(메틸술폰아미도)피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-N,N-디에틸-4-플루오로티오펜-2-카르복사미드;
    2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(5-(3-메톡시옥세탄-3-일)티아졸-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(2,4-디메틸옥사졸-5-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(2,5-디메틸옥사졸-4-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    6-클로로-5-(2-(5-(2,4-디메틸티아졸-5-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N,N-디메틸피콜린아미드;
    N-(6-클로로-5-(2-(5-(2,4-디메틸티아졸-5-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
    2-((2-클로로-6-(옥사졸-2-일)피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(2,4-디메틸티아졸-5-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    6-클로로-N-시클로프로필-5-(2-(5-(2,4-디메틸티아졸-5-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N-메틸피콜린아미드;
    2-((2-클로로-6-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(2,4-디메틸티아졸-5-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    N-(6-클로로-5-(2-(5-(2,4-디메틸티아졸-5-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)-N-메틸메탄술폰아미드;
    N-(5-(2-(5-(2,4-디메틸티아졸-5-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-6-에틸피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
    (R)-1-(5-(2,4-디메틸티아졸-5-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((6-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)-2-에틸피리딘-3-일)옥시)에타논;
    2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(5-((디메틸아미노)-메틸)티오펜-3-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    2-((2-에틸피리딘-3-일)옥시)-1-(2-메틸-5-(2-모르폴리노티아졸-5-일)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)-1-(2-메틸-5-(2-모르폴리노티아졸-5-일)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    2-((2-클로로피리딘-3-일)옥시)-1-(2-메틸-5-(2-모르폴리노티아졸-5-일)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    2-((2-클로로-6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)옥시)-1-(2-메틸-5-(2-모르폴리노티아졸-5-일)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(3-플루오로-5-(1H-테트라졸-5-일)티오펜-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    N-시클로프로필-6-에틸-5-(2-(5-(3-플루오로티오펜-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피콜린아미드;
    N-(6-에틸-5-(2-(5-(3-플루오로티오펜-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
    N-(6-클로로-5-(2-(5-(2-에틸-4-메틸티아졸-5-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
    N-(6-클로로-5-(2-(5-(2-이소프로필-4-메틸티아졸-5-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
    N-(5-(2-(5-(2,5-디플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-6-에틸피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
    N-(6-클로로-5-(2-(5-(2,5-디플루오로-4-메틸페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
    N-(6-클로로-5-(2-(5-(5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
    N-(6-클로로-5-(2-(2-메틸-5-(4-메틸-2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-일)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
    2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(4-((디메틸아미노)메틸)티오펜-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    1-(5-(4-((디메틸아미노)메틸)티오펜-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-에틸피리딘-3-일)옥시)에타논;
    2-(4-클로로-2-메틸페녹시)-1-(5-(4-((디메틸아미노)메틸)티오펜-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일) 에타논;
    2-((2-클로로-6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(4-((디메틸아미노)메틸)티오펜-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    2-((2-클로로-6-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(4-((디메틸아미노)메틸)티오펜-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    5-(6-(2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-N,N-디메틸티오펜-3-카르복사미드;
    5-(6-(2-((2-클로로-6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-N,N-디메틸티오펜-3-카르복사미드;
    5-(6-(2-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-N,N-디메틸티오펜-3-카르복사미드;
    5-(6-(2-((2-클로로-6-(메틸술폰아미도)피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-N,N-디메틸티오펜-3-카르복사미드;
    6-클로로-5-(2-(5-(4-(디메틸카르바모일)티오펜-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]-티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N,N-디메틸피콜린아미드;
    6-클로로-5-(2-(5-(4-(디메틸카르바모일)티오펜-2-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]-티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N-메틸피콜린아미드;
    N-(6-클로로-5-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
    3-클로로-4-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)벤조니트릴;
    1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-(옥사졸-2-일)피리딘-3-일)옥시)에타논;
    N-(6-클로로-5-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-에틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
    3-클로로-4-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-에틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)벤조니트릴;
    1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-에틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-(옥사졸-2-일)피리딘-3-일)옥시)에타논;
    1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-에틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)옥시)에타논;
    N-(6-클로로-5-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-시클로프로필-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
    3-클로로-4-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-시클로프로필-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)벤조니트릴;
    1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-시클로프로필-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-(옥사졸-2-일)피리딘-3-일)옥시)에타논;
    1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-시클로프로필-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)옥시)에타논;
    N-(6-클로로-5-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
    N-(5-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-6-에틸피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
    1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((6-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)-2-에틸피리딘-3-일)옥시)에타논;
    (S)-1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((6-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)-2-에틸피리딘-3-일)옥시)에타논;
    2-((6-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)-2-에틸피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)-2-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    N-(6-에틸-5-(2-(5-(3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)-2-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
    N-(6-에틸-5-(2-(5-(2-플루오로-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
    1-(5-(2,4-디메틸티아졸-5-일)-2-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((6-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)-2-에틸피리딘-3-일)옥시)에타논;
    N-(5-(2-(5-(2,4-디메틸티아졸-5-일)-2-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-6-에틸피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
    1-(5-(3,4-디메톡시페닐)-7,8-디히드로티아졸로-[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-(나프탈렌-2-일옥시)에타논;
    2-(2-클로로-4-(모르폴리노메틸)페녹시)-1-(5-(3,4-디메톡시페닐)-7,8-디히드로티아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    2-(2,4-디클로로페녹시)-1-(5-(3,4-디메톡시페닐)-7,8-디히드로티아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    2-(4-클로로-2-메틸페녹시)-1-(5-(2-플루오로-4-메틸페닐)-7,8-디히드로티아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    2-((2-에틸피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(2-플루오로-4-메틸페닐)-7,8-디히드로티아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    2-((2-클로로피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(2-플루오로-4-메틸페닐)-7,8-디히드로티아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    2-(2-에틸-4-플루오로페녹시)-1-(5-(2-플루오로-4-메틸페닐)-7,8-디히드로티아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    2-((2-에틸-6-메틸피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-7,8-디히드로티아졸로-[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    1-(5-(벤조[d]티아졸-2-일)-7,8-디히드로티아졸로-[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-(p-톨릴옥시)에타논;
    1-(5-(벤조[d]티아졸-2-일)-7,8-디히드로티아졸로-[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-(o-톨릴옥시)에타논;
    1-(5-(벤조[d]티아졸-2-일)-7,8-디히드로티아졸로-[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-(2,4-디클로로페녹시)에타논;
    1-(5-(벤조[d]티아졸-2-일)-7,8-디히드로티아졸로-[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-(4-클로로-2-메틸페녹시)에타논;
    1-(5-(벤조[d]티아졸-2-일)-7,8-디히드로티아졸로-[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)에타논;
    1-(5-(벤조[d]티아졸-2-일)-7,8-디히드로티아졸로-[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로피리딘-3-일)옥시)에타논;
    1-(5-(벤조[d]티아졸-2-일)-7,8-디히드로티아졸로-[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((4-클로로-1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-옥시)에타논;
    1-(5-(벤조[d]티아졸-2-일)-7,8-디히드로티아졸로-[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-(모르폴리노메틸)피리딘-3-일)옥시)에타논;
    1-(5-(벤조[d]티아졸-2-일)-7,8-디히드로티아졸로-[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-(이소퀴놀린-7-일옥시)에타논;
    2-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페녹시)-1-(5-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)-7,8-디히드로티아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    2-(2,4-디클로로페녹시)-1-(5-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)-7,8-디히드로티아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    1-(5-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)-7,8-디히드로티아졸로-[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-(p-톨릴옥시)에타논;
    1-(5-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)-7,8-디히드로티아졸로-[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-(o-톨릴옥시)에타논;
    2-(2-클로로-4-(모르폴리노메틸)페녹시)-1-(5-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)-7,8-디히드로티아졸로-[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    2-((2-클로로-6-(모르폴리노메틸)피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)-7,8-디히드로티아졸로-[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    2-(4-클로로-2-메틸페녹시)-1-(5-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)-7,8-디히드로티아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    2-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)-1-(5-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)-7,8-디히드로티아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    2-((2-에틸피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)-7,8-디히드로티아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    2-(2,4-디클로로페녹시)-1-(5-(티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-7,8-디히드로티아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    2-(4-클로로-2-메틸페녹시)-1-(5-(티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-7,8-디히드로티아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    2-((2-클로로피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-7,8-디히드로티아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    2-((2-클로로-6-(모르폴리노메틸)피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-7,8-디히드로티아졸로-[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    2-(2-클로로-5-메틸페녹시)-1-(5-(티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-7,8-디히드로티아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    ((2-에틸-6-메틸피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-7,8-디히드로티아졸로-[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    2-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)-1-(5-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-7,8-디히드로티아졸로-[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    2-(4-클로로-2-메틸페녹시)-1-(5-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-7,8-디히드로티아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    2-(4-클로로-2-에틸페녹시)-1-(5-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-7,8-디히드로티아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    1-(5-(4-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-7,8-디히드로티아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-에틸피리딘-3-일)옥시)에타논;
    1-(5-(4-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-7,8-디히드로티아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-에틸-6-메틸피리딘-3-일)옥시)에타논;
    2-((2-클로로피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(4-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-7,8-디히드로티아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    2-((2-에틸-6-메틸피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(2-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-7,8-디히드로티아졸로-[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    2-(2-클로로-4-(모르폴리노메틸)페녹시)-1-(5-(2-플루오로피리딘-3-일)-7,8-디히드로티아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    1-(5-(2-플루오로피리딘-3-일)-7,8-디히드로티아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-(2-(트리플루오로메틸)페녹시)에타논;
    1-(5-(2-플루오로피리딘-3-일)-7,8-디히드로티아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-(p-톨릴옥시)에타논;
    1-(5-(2-플루오로피리딘-3-일)-7,8-디히드로티아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-(o-톨릴옥시)에타논;
    2-(4-클로로-2-메틸페녹시)-1-(5-(2-플루오로피리딘-3-일)-7,8-디히드로티아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    2-((5-클로로-1-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)옥시)-1-(5-(2-플루오로피리딘-3-일)-7,8-디히드로티아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    ((2-클로로-6-(모르폴리노메틸)피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(2-플루오로피리딘-3-일)-7,8-디히드로티아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    2-(2-클로로-4-(모르폴리노메틸)페녹시)-1-(5-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-7,8-디히드로티아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    2-((2-클로로-6-(모르폴리노메틸)피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-7,8-디히드로티아졸로-[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    1-(5-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-7,8-디히드로티아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-(이소퀴놀린-7-일옥시)에타논;
    2-(2-에틸-4-플루오로페녹시)-1-(5-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-7,8-디히드로티아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7,8-디히드로티아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-(2-에틸-4-플루오로페녹시)에타논;
    1-((5R)-5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4a,5-디히드로티아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(7H)-일)-2-(2-클로로-4-모르폴리노페녹시)에타논;
    1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7,8-디히드로티아졸로-[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-(4-클로로-2-메틸페녹시)에타논;
    1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7,8-디히드로티아졸로-[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로피리딘-3-일)옥시)에타논;
    1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7,8-디히드로티아졸로-[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-(모르폴리노메틸)피리딘-3-일)옥시)에타논;
    1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7,8-디히드로티아졸로-[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)에타논;
    1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7,8-디히드로티아졸로-[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-에틸피리딘-3-일)옥시)에타논;
    N-(6-클로로-5-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7,8-디히드로티아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
    1-(5-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)-7,8-디히드로티아졸로-[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-에틸-6-메틸피리딘-3-일)옥시)에타논;
    2-(2,4-디클로로페녹시)-1-(5-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)-7,8-디히드로티아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    2-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페녹시)-1-(5-(3,5-디-메틸이소옥사졸-4-일)-7,8-디히드로티아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    2-(4-클로로-2-메틸페녹시)-1-(5-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)-7,8-디히드로티아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    2-(4-클로로-2-에틸페녹시)-1-(5-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)-7,8-디히드로티아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(4-시클로프로필-2-플루오로페닐)-7,8-디히드로티아졸로-[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    2-((2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(5-시클로프로필-3-플루오로피리딘-2-일)-7,8-디히드로티아졸로-[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    6-클로로-5-(2-(5-(5-시클로프로필-3-플루오로피리딘-2-일)-7,8-디히드로티아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피콜리노니트릴;
    N-(6-클로로-5-(2-(5-(3-플루오로티오펜-2-일)-7,8-디히드로티아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)시클로프로판술폰아미드;
    6-클로로-5-(2-(5-(3-플루오로티오펜-2-일)-7,8-디히드로티아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N,N-디메틸피콜린아미드;
    6-클로로-5-(2-(5-(3-플루오로티오펜-2-일)-7,8-디히드로티아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N-메틸피콜린아미드;
    N-(6-클로로-5-(2-(5-(3-플루오로티오펜-2-일)-7,8-디히드로티아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
    N-(3-클로로-4-(2-(5-(3-플루오로티오펜-2-일)-7,8-디히드로티아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)페닐)메탄술폰아미드;
    5-(6-(2-(2-클로로-4-(메틸술폰아미도)페녹시)아세틸)-5,6,7,8-테트라히드로티아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-4-플루오로-N,N-디메틸티오펜-2-카르복사미드;
    6-클로로-5-(2-(5-(5-(디메틸카르바모일)-3-플루오로티오펜-2-일)-7,8-디히드로티아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N,N-디메틸피콜린아미드;
    N-(6-클로로-5-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-(플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
    N-(5-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-(플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-6-에틸피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
    2-((6-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)-2-에틸피리딘-3-일)옥시)-1-(5-(3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)-2-(플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)에타논;
    N-(6-에틸-5-(2-(5-(3-플루오로-5-메틸피리딘-2-일)-2-(플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
    N-(6-클로로-5-(2-(5-(2-플루오로-4-메틸페닐)-2-(플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
    N-(6-에틸-5-(2-(5-(2-플루오로-4-메틸페닐)-2-(플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
    N-시클로프로필-5-(2-(5-(2,4-디메틸티아졸-5-일)-2-(플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-6-에틸피콜린아미드;
    N-(5-(2-(5-(2,4-디메틸티아졸-5-일)-2-(플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-6-에틸피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
    1-(5-(2,4-디메틸티아졸-5-일)-2-(플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((6-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)-2-에틸피리딘-3-일)옥시)에타논;
    N-(6-클로로-5-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-(디플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
    N-(5-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-(디플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-6-에틸피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
    1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-(디플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((6-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)-2-에틸피리딘-3-일)옥시)에타논;
    (S)-N-(6-클로로-5-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-(디플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
    N-(6-클로로-5-(2-(2-(디플루오로메틸)-5-(2-플루오로-4-메틸페닐)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
    N-시클로프로필-5-(2-(2-(디플루오로메틸)-5-(2,4-디메틸티아졸-5-일)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-6-에틸피콜린아미드;
    1-(2-(디플루오로메틸)-5-(2,4-디메틸티아졸-5-일)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((6-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)-2-에틸피리딘-3-일)옥시)에타논;
    6-클로로-N-시클로프로필-5-(2-(5-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피콜린아미드;
    N-(6-클로로-5-(2-(5-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
    N-(5-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-6-시클로프로필피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
    N-(6-클로로-5-(1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)시클로프로폭시)피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
    5-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N,6-디시클로프로필피콜린아미드;
    N-(6-클로로-5-((1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
    6-클로로-5-(1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르보닐)시클로프로폭시)-N,N-디메틸피콜린아미드;
    6-클로로-5-((1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)-N,N-디메틸피콜린아미드;
    1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-(메틸술포닐)피리딘-3-일)옥시)에탄-1-온;
    6-클로로-5-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N-메틸피리딘-2-술폰아미드;
    6-클로로-5-(2-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-N,N-디메틸피리딘-2-술폰아미드;
    1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((1-메틸-1H-인돌-4-일)옥시)에탄-1-온;
    1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((7-메톡시-2-메틸퀴놀린-4-일)옥시)에탄-1-온;
    1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((7-클로로-8-메틸퀴놀린-4-일)옥시)에탄-1-온;
    1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((5,8-디플루오로퀴놀린-4-일)옥시)에탄-1-온;
    N-(5-(2-(5-(2,4-디메틸티아졸-5-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-4-에틸피리미딘-2-일)메탄술폰아미드;
    N-(6-클로로-5-(2-(5-(2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
    6-클로로-N-시클로프로필-5-(2-(5-(2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피콜린아미드;
    N-(5-(2-(5-(4-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-6-클로로피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
    5-(2-(5-(4-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)-6-클로로-N-시클로프로필피콜린아미드;
    메틸-4-(6-(2-((2-클로로-6-(메틸술폰아미도)피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-3-플루오로벤조에이트;
    메틸-4-(6-(2-((2-클로로-6-(시클로프로필카르바모일)피리딘-3-일)옥시)아세틸)-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-3-플루오로벤조에이트;
    N-(6-클로로-5-(2-(5-(2-플루오로-4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
    6-클로로-N-시클로프로필-5-(2-(5-(2-플루오로-4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피콜린아미드;
    6-클로로-N-시클로프로필-5-(2-(5-(2-플루오로-4-(2-메톡시프로판-2-일)페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피콜린아미드;
    N-(6-클로로-5-(2-(5-(2-플루오로-4-(2-메톡시프로판-2-일)페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
    N-(6-클로로-5-(2-(5-(2-플루오로-4-(메톡시메틸)페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
    6-클로로-N-시클로프로필-5-(2-(5-(2-플루오로-4-(메톡시메틸)페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피콜린아미드;
    6-클로로-N-시클로프로필-5-(2-(5-(2-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피콜린아미드;
    N-(6-클로로-5-(2-(5-(2-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
    6-클로로-N-시클로프로필-5-(2-(5-(2-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피콜린아미드;
    N-(6-클로로-5-(2-(5-(2-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)페닐)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-옥소에톡시)피리딘-2-일)메탄술폰아미드;
    1-(5-(5-(1,3-디옥솔란-2-일)티오펜-3-일)-2-메틸-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-3-일)옥시)에탄-1-온; 및
    1-(5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-(플루오로메틸)-7,8-디히드로-[1,3,4]티아디아졸로[2',3':2,3]이미다조[4,5-c]피리딘-6(5H)-일)-2-((6-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)-2-에틸피리딘-3-일)옥시)에탄-1-온.
  13. 활성 성분으로서 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 치료적으로 불활성인 부형제를 포함하는, 간질성 폐 질환, 만성 폐쇄성 폐질환, 폐색전증, 폐고혈압, 폐동맥 고혈압, 방사선 폐렴, 천식, 성인 호흡곤란 증후군, 골다공증, 염증성 장 질환, 감염후 과민성 대장 증후군, 만성 소화 장애, 특발성 변비, 과민성 대장 증후군, 궤양성 대장염, 카르시노이드 증후군 (carcinoid syndrome), 점액종성 판막질환, 혈전증, 통증, 제 1 형 및 제 2 형 당뇨, 간염, 바이러스-유도성 간염, 간 섬유증, 급성 및 만성 고혈압, 유방암, 전립선암, 세로토닌 분비가 증가되는 신경내분비성 종양, 지주막하 출혈, 복성 편두통, 크레스트 증후군 (CREST syndrome), 길베르 증후군 (Gilbert's syndrome), 오심, 세로토닌 증후군, 다발성 경화증 및 전신성 경화증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물.
  14. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  15. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 간질성 폐 질환, 만성 폐쇄성 폐질환, 폐색전증, 폐고혈압, 폐동맥 고혈압, 방사선 폐렴, 천식, 성인 호흡곤란 증후군, 골다공증, 염증성 장 질환, 감염후 과민성 대장 증후군, 만성 소화 장애, 특발성 변비, 과민성 대장 증후군, 궤양성 대장염, 카르시노이드 증후군 (carcinoid syndrome), 점액종성 판막질환, 혈전증, 통증, 제 1 형 및 제 2 형 당뇨, 간염, 바이러스-유도성 간염, 간 섬유증, 급성 및 만성 고혈압, 유방암, 전립선암, 세로토닌 분비가 증가되는 신경내분비성 종양, 지주막하 출혈, 복성 편두통, 크레스트 증후군 (CREST syndrome), 길베르 증후군 (Gilbert's syndrome), 오심, 세로토닌 증후군, 다발성 경화증 및 전신성 경화증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  16. 삭제
  17. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I) 의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 화학식 (IV) 의 화합물의 아실화를 포함하는 방법:
    Figure 112021057615629-pct00081

    [식 중, R, R2 및 X 는 해당 화학식 (I) 의 화합물에 대하여 정의된 바와 같음].
  18. 하기 화학식 (IV) 의 화합물:
    Figure 112021057615629-pct00082

    [식 중, R, R2 및 X 는, 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I) 의 화합물에 대하여 정의된 바와 같음].
  19. 삭제
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