EA029391B1 - Трициклические соединения пиперидина - Google Patents

Трициклические соединения пиперидина Download PDF

Info

Publication number
EA029391B1
EA029391B1 EA201600394A EA201600394A EA029391B1 EA 029391 B1 EA029391 B1 EA 029391B1 EA 201600394 A EA201600394 A EA 201600394A EA 201600394 A EA201600394 A EA 201600394A EA 029391 B1 EA029391 B1 EA 029391B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pyridin
chloro
imidazo
methyl
thiadiazolo
Prior art date
Application number
EA201600394A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201600394A1 (ru
Inventor
Даниель Бур
Коринна Грисостоми
Оливер Найлер
Любош Ремен
Магали Веркаутерен
Ричард Уэлфорд
Original Assignee
Актелион Фармасьютиклз Лтд
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Актелион Фармасьютиклз Лтд filed Critical Актелион Фармасьютиклз Лтд
Publication of EA201600394A1 publication Critical patent/EA201600394A1/ru
Publication of EA029391B1 publication Critical patent/EA029391B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы (I)в которой R, R, R, R, Rи X являются такими, как описаны в изобретении, к их получению, к их фармацевтически приемлемым солям и их применению в качестве фармацевтических средств, к фармацевтическим композициям, содержащим одно или несколько соединений формулы (I), к способам получения таких соединений формулы (I), в особенности к их применению в качестве модуляторов ТРН.

Description

Изобретение относится к соединениям формулы (I)
в которой К, К1а, К1Ь, К2, К3 и X являются такими, как описаны в изобретении, к их получению, к их фармацевтически приемлемым солям и их применению в качестве фармацевтических средств, к фармацевтическим композициям, содержащим одно или несколько соединений формулы (I), к способам получения таких соединений формулы (I), в особенности к их применению в качестве модуляторов ТРН.
029391
Настоящее изобретение относится к новым трициклическим производным пиперидина формулы (I) и к их применению в качестве лекарственных средств. Также изобретение относится к связанным с этим аспектам, включая способы получения соединений, фармацевтических композиций, содержащих одно или большее количество соединений формулы (I), и в особенности к их применению в качестве ингибиторов ТРН.
Биогенный амин серотонин (5НТ) представляет собой биохимический мессенджер и регулятор, подающий сигнал через 13 рецепторов, которые распределены по всей нервной системе и периферическим органам. 5НТ синтезируется в 2 стадии из пищевой аминокислоты Б-триптофан (Б-Тгур). Первой и ограничивающей скорость стадией в метаболизме триптофан-серотонин является гидроксилирование Б-Тгур посредством негемовой птерин-зависимой оксигеназы триптофангидроксилаза (ТРН).
Схема 1. Метаболизм триптофан-серотонин и их главные обнаруживаемые метаболиты: серотонин (5НТ) и 5-гидроксииндол-уксусная кислота (5ΗΙΑΑ)
За ней следует быстрое декарбоксилирование 5-гидрокситриптофана посредством фермента ароматической аминокислотной декарбоксилазы (ΌΌΟ). Затем 5НТ метаболизируется до 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5ΗΙΑΑ) комбинацией моноаминоксидазы-А (МАО-А) и, впоследствии, альдегиддегидрогеназы. 5ΗΙΑΑ выделяется в моче. Дополнительный метаболический путь 5НТ в шишковидной железе приводит к выработке мелатонина, который вовлечен в циркадианное регулирование цикла сонбодрствование.
ТРН включает в себя две изоформы: ТРН2 главным образом экспрессируется в нейронных типах клеток в центральной нервной системе (ЦНС), в то время как ТРН1 преимущественно экспрессируется в периферических тканях, включая энтерохромаффинные клетки (ЭК) в кишечнике, где он отвечает за синтезирование 5НТ, который аккумулируется в тромбоцитах циркулирующей крови. ТРН1 и таким образом измененный метаболизм триптофан-серотонина подразумевали в качестве потенциальной мишени лекарственных средств при ряде патофизиологических состояний, таких как заболевания легких, включая, например, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), легочную эмболию, интерстициальную болезнь легких, такую как фиброз легких (КопщзИоГГ. М. е! а1. (2010) Ппсгеазей ехргеззюп о£ 5Буй^οxу!^ур!ат^ηе2Α/В гесер!огз ΐη 1йюра!Б1с ри1топагу йЬгоз1з: а га!юпа1е Юг !Бегареийс т!егуеп!юп." Тйогах 65(11): 949-955), легочную гипертензию (Сшс1ап, Б. е! а1. (2013) ПтайшЬ а!!епиа!ез Бурох1атйисей ри1топагу аг!епа1 ИуреПепзюп ра!Бо1оду У1а гейисйоп т 5-Буйгоху!гур!ат1пе !Бгои§Б тЫЬйюп о£ !гур!орБап Буйгоху1азе 1 ехргеззюп." Αт Т КезрБ Сп! Саге Мей 187(1): 78-89), радиационная пневмония (в том числе вызванная или способствующая легочной гипертензии), астму (Бигк, Т. е! а1. (2013). "Ргойисйоп о£ зего!ошп Ьу !гур!орБап Буйгоху1азе 1 и Ке1еазе У1а р1а!е1е!з соп!пЬи!е !о айегщс аймау тйаттайоп." Лт Т Кезр1г Сп! Саге Мей 187(5): 476-485), синдром острой дыхательной недостаточности у взрослых (ΑΚΟ3); остеопороз (Уайау, ν.Κ. е! а1. (2010) "РБагтасо1о§1са1 тЫЬйтоп о£ §и!-йепуей зего!опт зуп!Без13 ΐδ а ро!епйа1 Ьопе апаЬойс !геа!теп! Юг оз!еорогоз13." Ха! Мей 16, 308-312); заболевания желудочнокишечного тракта, включая воспалительное заболевание кишечника, неспецифический язвенный колит (СЫа, ТЕ. е! а1. (2009) "Зего!опт Баз а кеу го1е т ра!Бо§епез1з о£ ехрептеп!а1 соййз." Саз!гоеп!его1о§у 137(5): 1649-1660), постинфекционный синдром раздраженного кишечника, целиакию, идиопатический запор, синдром раздраженного кишечника (Вгомп, Р.М. е! а1. (2011) "ТБе !гур!орБап Буйгоху1азе тЫЬйог БХ1031 зБомз сйшса1 Ьепей! т райеп!з М!Б попсопзйрайпд Еп!аЬ1е Ьоме1 зупйготе", Саз!гоеп!его1о§у 141, 507-516) и карциноидный синдром (Епде1тап, Κ., е! а1. (1967). ПпЫЫйоп о£ зего!опт зуп!йез1з Ьу рага-сБ1огорБепу1а1апте т райеп!з \νίΐΕ !Бе сагстоМ зупйготе." N Епд1 Т Мей 277(21): 1103-1108). Другими примерами являются миксоматоз митрального клапана (Басегйа, С.М. е! а1. (2012) "Боса1 зего!ошп тей1а!ез сусйс з!гат-тйисей рБепо!уре !гапз£огтайоп, та!пх йедгайайоп, апй §1усозатто§1усап зуп!йез1з т си1!игей зБеер тйга1 уа1уез." Αт Т РБузю1 Неаг! Сйс РБузю1 302(10): Η1983-1990); тромбоз; нарушения сна; боль; диабет 1 и 2 типов; болезни печени, включая, например, (вызванный вирусами) гепатит, фиброз, трансплантацию, регенерацию; острую и хроническую гипертензию; ишемическую болезнь сердца; злокачественное новообразование, включая, например, рак молочной железы (Ра1 νΈ. е! а1. (2009) "Α1!егей зего!ошп рБузю1о§у т Битап Ьгеаз! сапсегз 1ауогз рагайох1са1 §гом!Б апй се11 зигу1уа1." Вгеаз! Сапсег Кез. 11(6)), рак предстательной железы (ЗБтка Т. е! а1. (2011) "Зего!опт зуп!Без1з апй те!аЬоБзт-ге1а!ей то1еси1ез т а Битап ргоз!а!е сапсег се11 Бпе" Опсо1 Бе!!. Маг; 2(2):211-215) и нейроэндокринные опухоли (I Оскз К.Т (2010) "Изе о£ то1еси1аг !аг§е!ей адеп!з Юг !Бе й1а§поз1з, з!а§т§ апй !Бегару о£ пеигоепйосппе таБдпапсу." Сапсег 1та§т§. Ос! 4;10 Зрес по Α:383-91); субарахноидальное кровоизлияние; брюшная мигрень; КРЕСТ-синдром (кальциноз, феномен Рейно, дисфункция пищевода, склеродактилия, телеанги- 1 029391
эктазия); синдром Жильбера; тошнота; серотониновый синдром; функциональные поражения аноректальной области; функциональное вздутие; иммунологическая толерантность и воспалительные заболевания, включая, например, рассеянный склероз и системный склероз (Яо^ак Е.С. с1 а1. (2012) "ТгурЮркап кубгоху1аке-1 геди1а1ек ипишпс Ю1егапсе апб шПаттаОоп." 1. Ехр Меб. Ос1 22; 209(11):2127-35; Веек С. е( а1 (2011) Р1а1е1е1-бепуеб кегоЮшп кпкк уакси1аг ббеаке апб бккие ПЬгокб. 1. Ехр Меб. Мау 9; 208(5):961-72).
ТРН2 рассматривали в качестве потенциальной мишени лекарственного средства для ряда неврологических нарушений здоровья, включая депрессию; тревогу, включая синдром генерализированной тревожности и социофобию; рвотные расстройства; мигрень; злоупотребление алкоголем или наркотическими веществами; синдром дефицита внимания (СДВ); синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ); биполярное расстройство; суицидальное поведение; расстройство поведения; шизофрению; болезнь Паркинсона; болезнь Гентингтона; аутизм; дискинезию; расстройства приема пищи; диабет 2 типа; боль; болезнь Альцгеймера; сексуальную дисфункцию; и опухоли головного мозга.
Значение 5НТ для головного мозга в качестве нейромедиатора раскрыто хорошо. 5НТ головного мозга вырабатывается быстро после поглощения циркулирующего Ь-Тгур из плазмы (Нуурра, М.Т., е( а1. (1973) "Кар1б ассити1абоп о! Н3-кего1ои1п ίη Ьпипк о! га1к гесепапд шбаребЮпеа1 Н3-бурЮркап: еГГес1к о! 5,6-б1кубгохукур1атте ог Гета1е кех когтопек", 1. Яеига1 Тгапкт 34, 111-124). Выработка 5НТ головного мозга была в значительной степени исследована в 1990 и 2000-х с наиболее известным средством, представляющим собой внутривенное (в.в.) введение 14С-1-метилтриптофана, который поглощается в головном мозге (0|кк1с. М. (2001) "ЬаЬеПеб а1рка-те1ку1-Ь-бурЮркап ак а (гасег Гог 1ке к1ибу о! (ке Ьгаш кегоЮпегдю кукЮт", 1. РкусЫабу Яеигокс! 26, 293-303; 0|кк1с, М., апб Уоипд, δ.Ν. (2001) "8(ибу о! (Не Ьгаш кегоЮпегщс куЧет \\бк 1аЬе1еб а1рка-те1ку1-Ь-бур1оркап", 1. Яеигоскет 78, 1185-1200). Часто отмечалось, что преимущество этого подхода состоит в том, что выработанный С-1-метил 5НТ в дальнейшем не метаболизируется и накапливается в головном мозге. Тем не менее, это и другие возможные нарушения обмена веществ могут в равной степени привести к нежелательным нарушениям в системе синтеза 5НТ, вызванным просто введением дополнительного метильного фрагмента.
В периферии 5НТ преимущественно вырабатывается посредством ТРН1 в ряде органов. Энтерохромаффинные клетки кишечника часто называют как первоначально периферическое место синтеза 5НТ, где он имеет важное значение, в том числе в двигательной активности кишечника, висцеральной чувствительности и кишечной секреции (Вебгапб, Р.Р., апб Вебгапб, К.Ь. (2010) "8егоЮшп ге1еаке апб ир1аке ш 1ке дакбош1екбпа1 1гас1", ЛиЮп Яеигокш 153, 47-57; Нак1ег, А.Ь. (2009) "8егоЮшп апб (Не ΟΙ бас!", Сигг Сак1гоеШего1 Кер 11, 383-391). Серотонин, выделенный из энтерохромаффинных клеток (ЭК), в конечном счете находит свой выход из ткани в кровь. Там 5НТ активно поглощается тромбоцитами крови, где он аккумулируется. Активированные тромбоциты выпускают 5НТ, впоследствии он служит в качестве сосудосуживающего фактора и помогает регулировать гемостаз и коагуляцию крови. В последнее время Ьшбег е( а1. (2009) описали концентрации 5НТ в ряде органов у крыс (Ьшбег, А.Е., е( а1. (2009) "Вобу бМпЬикоп о! ббикеб кегоЮпш ш га!к", СПп Ехр Ркагтасо1 Ркукю1 36, 599-601). В частности, было обнаружено, что в легком имеется концентрация 5НТ, схожая с концентрацией кишечника. В ходе других исследований была измерена экспрессия гена ТРН1 посредством цРСК, и результаты дают предположить, что ТРН1 вероятно активен и в других органах, включая вилочковую железу и селезенку (Аа1!кег, Ό.Γ апб М. Вабег (2003). "А ипщие сепба1 бурЮркап кубгоху1аке бокэгт" Вюскет Ркагтасо1 66(9): 1673-1680). Кроме того, считают, что значительно повышенные концентрации 5НТ несут ответственность за некоторые состояния, связанные с карциноидными опухолями (известны как карциноидный синдром).
Представленный ранее ингибитор ТРН, применяемый ш νί\Ό, представлял собой нхлорфенилаланин (РСА). РСА показал снижение 5НТ как в кишечнике (~50% первоначально), так и в головном мозге (~20% первоначально) после дозировки в 200 мг/кг внутрибрюшинно (1.р.) четыре раза в сутки (срб) в течение 3 дней (АеЬег, ЬЗ. (1970) "р-Ск1огоркепу1а1атпе бер1екоп о! дакбош!екбпа1 5кубгохубур!атте", Вюскет Ркагтасо1 19, 2169-2172). РСА также подтвердил свою применимость в модели ксенотрансплантата холангиокарциномы, где наблюдалось значительное уменьшение объема опухоли (А1р1т, О., е( а1. (2008) "8его!ошп теШЬоПкт б букгеди1а!еб ш ско1апдюсагстота, \укбк как шрНсаОопк !ог (итог дгслубГ, Сапсег Кек 68, 9184-9193). После обнаружения периферического ТРН1 фермента (Ааккег, Ό. 1., е( а1. (2003) "8уп!кекб о! кегоЮшп Ьу а кесопб бурЮркап кубгоху1аке бо!огт", 8с1епсе 299, 76), ряд исследований, указывающих на роль периферического 5НТ в заболевании, выявили потенциал ТРН1 в качестве мишени для лекарственного средства. В компании Ьехюоп РкагтасепОсаб Ыб синтезировали и описали ряд низкомолекулярных ингибиторов ТРН1. ЬР533401 показал снижение 5НТ кишечника у мышей, не затрагивая концентрации мозга (Ьш, О., е( а1. (2008) "Ьбсоуегу апб скагасЮп/аОоп о! поуе1 бурЮркап кубгоху1аке шЫЬбогк 1ка1 ке1есбуе1у ббпЬн кегоЮпш куп!кекб ш (ке дакбош!екбпа1 1гас1", 1. Ркагтасо1 Ехр Ткег 325, 47-55). Кроме того, ЬР533401 был описан в моделях остеопороза как мышей, так и крыс (Уабау, У.К., е( а1. (2010) "Ркаппасо1ощса1 шЫЫбоп о! дШ-бепуеб кегоЮпш куп1Нек1к б а ро(епба1 Ьопе апаЬокс беа!теп! !ог окЮорогокб", ΝηΙ Меб 16, 308-312). ЬХ1031 ((8)-2-Амино-3-(4-{2-амино-6[(К)-2,2,2-трифтор-1-(3'-метоксибифенил-4-ил)этокси]пиримидин-4-ил}фенил)пропионовая кислота,
- 2 029391
^02007/089335) был первым ингибитором ТРН от Бех1соп РНагшасеийсаВ МО для проведения клинических испытаний и подобно БР533401 снижает 5НТ в тощей кишке, лишь с незначительным снижением, наблюдаемым в толстой кишке и не оказывая влияния на 5НТ мозга. В фазе ΙΙΑ исследования БХ1031 ςΐά не влиял на 5НТ крови и оказывал весьма умеренное влияние на мочевой 5ΗΙΑΑ (до 30% снижения) (Вго\\п. Р.М., е! а1. (2011) "ТНе 1гур!орНап НуОгоху1аье тЫЪйог БХ1031 ьНо^ь сИтса1 Ъепей! ίπ райеп!ь ^ΐΐΗ попсопьйраНпд пгйаЫе Ъо\уе! ьупОгоше", Оаь1гоеп1его1о§у 141, 507-516). Другой низкомолекулярный ингибитор ТРН1 представляет собой БХ1032 этиловый эфир ((8)-2-амино-3-[4-(2-амино-6-{(К)-1-[4хлор-2-(3-метилпиразол-1-ил)фенил]-2,2,2-трифторэтокси}пиримидин-4-ил)фенил]пропионовой кислоты, ^02008/073933), который раскрыт в качестве применяемого в клинических исследованиях для карциноидного синдрома.
Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает новые трициклические производные пиперидина формулы (Ι), которые являются непептидными ингибиторами ТРН человека, потенциально пригодными в лечении расстройств, относящихся к заболеванию или нарушению, которые характеризуются измененной скоростью метаболизма триптофан-серотонин, включающие в себя, в частности, фиброз легкого; легочную гипертензию; астму; остеопороз; неспецифический язвенный колит; синдром раздраженного кишечника; карциноидный синдром; злокачественное новообразование, включая рак молочной железы, рак предстательной железы и нейроэндокринные опухоли с повышенной секрецией серотонина (например, карциноидные опухоли); и воспалительные заболевания, включая рассеянный склероз и системный склероз.
1) В первом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
в которой X представляет собой СН или Ν;
К представляет собой водород, (С1-4)алкил (в особенности метил), (С3-6)циклоалкил (в особенности циклопропил) или (С1-3)трифторалкил (в особенности трифторметил, дифторметил, или фторметил);
К1а и К1Ъ независимо представляют собой водород, метил, этил или К1а и К1Ъ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо;
К2 представляет собой арил (в особенности фенил) или гетероарил (а именно 5- или 6-членный гетероарил, в частности пиридинил, пиримидинил, пиразолил, тиазолил, тиофенил, фуранил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиено[2,3-Ъ]пиридинил, бензотиазолил), причем указанный арил или гетероарил независимо является незамещенным, или моно-, ди-, или тризамещенным, причем заместители независимо выбирают из
(С1-4)алкила;
(С1-4)алкокси;
(С3-6)циклоалкила, необязательно содержащего один или два кольцевых атома кислорода;
(С1-3)фторалкила;
(С1-3)фторалкокси;
галогена;
циано;
-(ΟΗ2)η-ΝΚ21Κ22, причем η представляет собой целое число 0 или 1;
К21 и К22 независимо представляют собой водород или (С1-3)алкил или К21 и К22 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют от 4- до 7-членное насыщенное кольцо, причем указанное кольцо необязательно содержит один кольцевой атом кислорода и указанное кольцо необязательно замещено посредством одного или двух заместителей фтора;
карбокси;
-С0-№К23К24, причем К23 и К24 независимо представляют собой водород или (С1-4)алкил;
-С0-(С1-4)алкокси;
^К25-С0-К26, причем К25 представляет собой водород или (С1-4)алкил и К26 представляет собой
27 28 27 28
(С1-4)алкил или группу -ΝΒ. К , причем К и К независимо представляют собой водород или (С1-4)алкил;
гидрокси-(С1-4)алкила;
(С1-3)алкокси-(С1-4)алкила;
идрокси-(С2-4)алкокси;
(С1-3)алкокси-(С2-4)алкокси;
фенила;
5-членного гетероарила (в особенности тетразолила) или
3-метоксиоксетан-3-ила;
К3 представляет собой арил (в особенности фенил) или гетероарил (а именно 5- или 6-членный гетероарил, в особенности пиразолил, изохинолинил, пиридинил или пиримидинил), причем указанный
- 3 029391
арил или гетероарил независимо является незамещенным, или моно-, ди-, три-, или тетра-замещенным (в особенности моно- или дизамещенным), причем заместители независимо выбирают из
-ΝΚ4-δΘ2-Υ-Κ5,
причем К4 представляет собой водород или (С1-3)алкил; Υ представляет собой прямую связь; и К5 представляет собой (С1-4)алкил (в особенности метил) или (С3-6)циклоалкил (в особенности циклопропил); или
К4 представляет собой водород или (С1-3)алкил; Υ представляет собой -ΝΚΥ-, причем ΚΥ представляет собой водород или (С1-3)алкил; и К5 представляет собой (С1-4)алкил (в особенности К4 представляет собой водород, Υ представляет собой -ΝΗ- или -Ν(ί'.Ή3)- и К5 представляет собой (С1-4)алкил); или
К4 и К5 вместе с азотом и -5>О2-У-группой. к которой они присоединены, образуют 5-, 6- или 7членное кольцо, причем Υ представляет собой прямую связь или -ΝΒΥ- причем Ε.Υ представляет собой (С1-3)алкил (в особенности такое кольцо представляет собой 1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил);
-СО-ХК^7, причем К6 и К7 независимо представляют собой водород, (С1-4)алкил или (С3-
6)циклоалкил [в особенности один из К6 и К7 представляет собой водород или метил и другой из К6 и К7 представляет собой (С1-4)алкил или (С3-6)циклоалкил]; или К6 представляет собой водород и К7 представляет собой гидрокси, метокси, или циано;
-8О2-К , причем К представляет собой (С1-5)алкил, -(С2-4)алкилен-СО-(С1-3)алкокси или -ΝΡ К , причем К81 и К82 независимо представляют собой водород или (С1-4)алкил;
(С1-4)алкила;
(С1-4)алкокси;
(С1 -3)фторалкила;
(С1 -3)фторалкокси;
(С3-6)циклоалкила, необязательно монозамещенного посредством диметиламино (в особенности циклопропил или 1-диметиламиноциклопропил);
галогена;
циано;
(С1 -3)алкокси-(С1 -4)алкила;
(С1 -3)алкокси-(С2-4)алкокси;
-СО-(С1-4)алкокси;
5-членный гетероарила (а именно оксазолила, в особенности оксазол-2-ила);
-(СН2)т^К9К10; причем т представляет собой целое число 0 или 1; и
К9 и К10 независимо представляют собой водород, (С1-4)алкил, (С2-3)фторалкил, гидрокси-(С2-4)алкил или (С1-4)алкокси-(С2-4)алкил; или
К9 и К10 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют насыщенное от 4- до 7-членное моноциклическое кольцо или насыщенную 7- или 8-членную бициклическую мостиковую или конденсированную кольцевую систему; причем независимо указанное кольцо или кольцевая система необязательно содержит кольцевой атом кислорода или группу -ΝΕ11-, причем К11 представляет собой (С1-4)алкил; и причем указанное кольцо или кольцевая система независимо необязательно замещена посредством
одного или двух заместителей фтора; или одного или двух заместителей метила; или
одного оксозаместителя, присоединенного к кольцевому атому углерода в альфа-положении к кольцевому атому азота (таким образом образуя вместе с указанным азотом амидную группу, или, если кольцевой кислород является дополнительно смежным, карбаматную группу, или, если второй кольцевой азот является дополнительно смежным, мочевинную группу) (в частности, такое кольцо представляет собой пирролидин-1-ил, 2-оксопирролидин-1-ил, 2,5-диметилпирролидин-1-ил, морфолин-4-ил, 2,6диметилморфолин-4-ил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ил, 3,3-дифторазетидин-1-ил, 3-метокси-3метилазетидин-1-ил, 4,4-дифторпиперидин-1-ил, 2-оксопиперазин-1-ил, или 1-метилпиперазин-4-ил);
причем в конкретном случае, когда К3 представляет собой гетероарил, который представляет собой пиридинил, такой пиридинил может дополнительно присутствовать в форме соответствующего Νоксида.
Соединения формулы (I) содержат по меньшей мере один и возможно несколько стереогенных или асимметричных центров, как, например, один или большее количество асимметричных атомов углерода. Таким образом, соединения формулы (I) могут присутствовать в виде смесей стереоизомеров или в стереоизомерно обогащенной форме, предпочтительно в виде чистых стереоизомеров. Смеси стереоизомеров могут быть разделены способом, известным специалисту в данной области техники.
Термин "обогащенный", например, при использовании в контексте энантиомеров, в контексте настоящего изобретения понимают в значении, в особенности, что соответствующий энантиомер присутствует в соотношении (ιηιιίαΐίκ ιηιιίαηάίκ: с чистотой) по меньшей мере 70:30 и, в частности, по меньшей мере 90:10 (ти1айк ιηιιίαηάίκ: с чистотой 70/90%) по отношению к соответствующему другому энантиомеру. Предпочтительно термин относится к соответствующему, главным образом чистому энантиомеру. Термин "главным образом", например, при использовании в термине, таком как "главным образом чистый" в контексте настоящего изобретения понимают в значении, в особенности, что соответствующий
- 4 029391
стереоизомер/композиция/соединение и т.д. состоит из соответствующего чистого стереоизомера/композиции/соединении и т.д. по меньшей мере на 90, в особенности по меньшей мере на 95 и, в частности, по меньшей мере на 99 мас.%.
В отдельных случаях, соединения формулы (I) могут содержать таутомерные формы. Такие таутомерные формы входят в объем притязаний настоящего изобретения.
Если для соединений, солей, фармацевтических композиций, заболеваний или т.д. применяют форму множественного числа, то это также означает и единственное соединение, соль, заболевание или т.д.
Любую ссылку на соединение формулы (I) следует понимать как относящуюся также к солям (и в особенности фармацевтически приемлемым солям) таких соединений в зависимости от отдельного случая и целесообразности.
Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, которые сохраняют желаемую биологическую активность соединения изобретения и демонстрируют минимальные нежелательные токсические воздействия. Такие соли включают соли присоединения неорганических или органических кислот и/или оснований, в зависимости от присутствия основных и/или кислотных групп в соединении изобретения. В качестве справочной информации см., например, "НапбЬоок о£ Рйагтасеийса1 8а118. Ргорег0с5. 8е1есйои апб Ике.", Р. НетпсН 81аН1. Сашб1е О. ХУегтШй (ред.), \УПеу-УСН. 2008 и 'Рйагтасеибса1 8а118 апб Со-стуЧаК 1оНап ^ои1ег8 апб Ьис Онеге (ред.), К8С РиЬйкЫпд, 2012.
Настоящее изобретение также включает изотопно меченные, в особенности 2Н (дейтерием) меченные, соединения формулы (I), причем такие соединения являются идентичными соединениям формулы (I) за исключением того, что один или каждый из нескольких атомов был заменен на атом, имеющий то же самое атомное число, но атомную массу, отличную от атомной массы, обычно встречаемой в природе. Изотопно меченные, в особенности 2Н (дейтерием) меченные, соединения формулы (I) и их соли включены в объем настоящего изобретения. Замещение водорода более тяжелым изотопом 2Н (дейтерием) может привести к большей метаболической стабильности, приводящей, например, к повышенному периоду полураспада ш νί\Ό или сниженным необходимым дозам, или может привести к сниженному ингибированию ферментов цитохрома Р450, в результате чего, например, улучшается профиль безопасности. В одном варианте осуществления изобретения, соединения формулы (I) не являются изотопно мечеными, или они мечены только одним или несколькими атомами дейтерия. В подварианте осуществления соединения формулы (I) вообще не являются изотопно меченными. Изотопно меченные соединения формулы (I) можно получить по аналогии со способами, описанными в настоящей заявке далее, но с использованием соответствующего изотопного варианта пригодных реагентов или исходных веществ.
В настоящей патентной заявке связь, изображенная в виде пунктирной линии, показывает точку присоединения изображенного радикала. Например, радикал, изображенный ниже
р
представляет собой 2-фтор-4-циклопропилфенильную группу.
Определения, представленные в настоящей заявке, предназначены для применения равно и к соединениям формул (Ц-ДУ) и (Σε), как определено в любом из вариантов осуществления 1)-32), и ти1аЙ8 тШапбй по всему описанию и формуле изобретения, если только другим недвусмысленным образом изложенное определение не обеспечивает более широкое или более узкое определение. Совершенно ясно, что определение или предпочтительное определение термина определяет и может заменять соответствующий термин независимо от (и в комбинации с) любого(-ым) определения(-ем) или предпочтительного(-ым) определения(-ем) любого или всех других терминов, как указано в настоящей заявке.
Термин "галоген" означает фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно фтор или хлор.
Термин "алкил", используемый отдельно или в комбинации, относится к прямой или разветвленной насыщенной углеводородной цепи, содержащей от одного до шести атомов углерода. Термин "(Сху)алкил" (х и у каждый представляет собой целое число), относится к алкильной группе, как определено выше, содержащей от х до у атомов углерода. Например, (С1-4)алкильная группа содержит от одного до четырех атомов углерода. Примерами (С1-4)алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. Предпочтительными являются метил и этил. Наиболее предпочтительным является метил.
Термин "алкокси", используемый отдельно или в комбинации, относится к группе алкил-О-, причем алкил относится к прямой или разветвленной насыщенной углеводородной цепи, содержащей от одного до шести атомов углерода. Термин "(Сх-у)алкокси" (х и у каждый представляет собой целое число) относится к алкоксигруппе, как определено выше, содержащей от х до у атомов углерода. Например, (С1-4)алкоксигруппа означает группу формулы (С1-4)алкил-О-, в которой термин "(С1-4)алкил" имеет приведенное ранее значение. Примерами (С1-4)алкоксигрупп являются метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси. предпочтительным является метокси.
Термин "(С1-3)фторалкил" относится к алкильной группе, определенной выше, содержащей от одного до трех атомов углерода, в которой один или несколько (и возможно все) атомов водорода заменены
- 5 029391
на фтор. Термин "(С^Дфторалкил" (х и у каждый представляет собой целое число) относится к фторалкильной группе, как определено выше, содержащей от х до у атомов углерода. Например, (С1-3)фторалкильная группа содержит от одного до трех атомов углерода, в которой от одного до семи атомов водорода заменены на фтор. Репрезентативные примеры (С1-3)фторалкильных групп включают трифторметил, дифторметил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил и 2,2,2-трифторэтил. Предпочтительными являются (С1)фторалкильные группы, такие как в особенности трифторметил или дифторметил.
Термин "(С1-3)фторалкокси" относится к алкоксигруппе, как определено выше, содержащей от одного до трех атомов углерода, в которой один или несколько (и возможно все) атомов водорода заменены на фтор. Термин "(Сх-у)фторалкокси" (х и у каждый представляет собой целое число) относится к фторалкоксигруппе, как определено выше, содержащей от х до у атомов углерода. Например, (С1-3)фторалкоксигруппа содержит от одного до трех атомов углерода, в которой от одного до семи атомов водорода заменены на фтор. Репрезентативные примеры (С1-3)фторалкоксигрупп включают трифторметокси, дифторметокси и 2,2,2-трифторэтокси. Предпочтительными являются (СДфторалкоксигруппы, такие как трифторметокси и дифторметокси.
Термин "циклоалкил", используемый отдельно или в комбинации, относится к насыщенному карбоциклическому кольцу, содержащему от трех до семи атомов углерода. Термин "(Сх-у)циклоалкил" (х и у каждый представляет собой целое число), относится к циклоалкильной группе, как определено выше, содержащей от х до у атомов углерода. Например, (С3-6)циклоалкильная группа содержит от трех до шести атомов углерода. Примерами циклоалкильных групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Предпочтительным является циклопропил.
Термин "циклоалкил, необязательно содержащий один или два кольцевых атома кислорода", используемый отдельно или в комбинации, относится к циклоалкильной группе, определенной выше. К тому же, один или два кольцевых атома углерода указанного циклоалкила могут быть заменены посредством кольцевого атома кислорода. Примерами таких групп являются в особенности циклоалкильные группы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил; а также группы, содержащие кислород, такие как оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидро-2Н-пиранил, 1,3-диоксоланил и 1,3диоксан-2-ил. Предпочтительным является циклопропил.
Термин "арил", используемый отдельно или в комбинации, означает фенил или нафтил, предпочтительно фенил. Указанные выше арильные группы являются незамещенными или замещенными, как однозначно определено.
Для заместителя "К2", представляющего собой арил, термин в особенности означает фенил. Арильная группа, применяемая для заместителя "К2" является незамещенной, или моно-, ди- или тризамещенной, как однозначно определено; в особенности моно-, ди- или три-замещенной. Заместители таких арильных групп, применяемых для заместителя "К2", независимо выбирают из (С1-4)алкила; (С1-4)алкокси; (С3-6)циклоалкила; (С1-3)фторалкила; (С1-3)фторалкокси; галогена; циано; -(СН2)П-ЛК.21К22,
причем п и К21 и К22 являются такими, как однозначно определено; -МК25-СО-К26, причем К25 и К26 явля23 24 23 24
ются такими, как однозначно определено; карбокси; -СО-ΝΡ. К , причем К и К независимо представляют собой водород или (С1-4)алкил; -СО-(С1-4)алкокси; гидрокси-(С1-4)алкил; (С1-3)алкокси-(С1-4)алкил; (С1-3)алкокси-(С2-4)алкокси; фенил; 5-членный гетероарил (в особенности тетразолил); или 3метоксиоксетан-3-ил; или, вдобавок к приведенному выше: гидрокси-(С2-4)алкокси, или (С3-6)циклоалкил, содержащий один или два кольцевых атома кислорода. А именно заместители групп К2, представляющие собой фенил, независимо выбирают из (С1-4)алкила; (С1-4)алкокси; (С3-6)циклоалкила; (С1-3)фторалкила; (С1-3)фторалкокси; или галогена; в частности из метила, метокси, циклопропила, дифторметила, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, фтора, хлора, циано, гидроксиметила, метоксиметила, метоксикарбонила, 2-гидроксиэтокси, 2-гидроксипропан-2-ила, 2метоксиэтокси и 2-метоксипропан-2-ила; в особенности из метила, метокси, циклопропила, дифторметила, трифторметила, дифторметокси, фтора и хлора. Конкретные примеры таких арильных групп, применяемых для "К2", приведены в варианте осуществления 13) ниже.
Для заместителя "К3", представляющего собой арил, термин в особенности означает фенил. Арильная группа, применяемая для заместителя "К3", является незамещенной или моно-, ди-, три- или тетразамещенной, как однозначно определено; а именно она является моно-, ди- или тризамещенной; в особенности дизамещенной, причем один заместитель присоединен в пара-положении относительно точки присоединения к остатку молекулы. Конкретные примеры таких арильных групп, применяемых для "К3", приведены в варианте осуществления 16) ниже.
Термин "гетероарил", используемый отдельно или в комбинации, означает 5- - 10-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее от одного до максимально четырех гетероатомов, каждый независимо выбран из кислорода, азота и серы. Примерами таких гетероарильных групп являются 5-членные гетероарильные группы, такие как фуранил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиофенил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил; 6-членные гетероарильные группы, такие как пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил; и 8- - 10-членные бициклические гетероарильные группы, такие как индолил, изоиндолил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиофенил, индазолил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил,
- 6 029391
бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензотриазолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил, тиенопиридинил, хинолинил, изохинолинил, нафтиридинил, циннолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, пирролопиридинил, пиразолопиридинил, пиразолопиримидинил, пирролопиразинил, имидазопиридинил, имидазопиридазинил, и имидазотиазолил. Указанные выше гетероарильные группы являются незамещенными или замещенными, как однозначно определено.
Если "К2" представляет собой "гетероарил", то термин означает гетероарильные группы, а именно 5- или 6-членные гетероарильные группы, как определено ранее. В одном варианте осуществления, термин в особенности относится к пиридинилу, пиримидинилу, пиразолилу, тиазолилу, тиофенилу, фуранилу, оксазолилу, изоксазолилу, оксадиазолилу, тиено[2,3-Ь]пиридинилу, и бензотиазолилу. Указанные выше гетероарильные группы, как используют для заместителя "К2" являются незамещенными или замещенными, как однозначно определено. В частности, указанные выше гетероарильные группы являются моно- или дизамещенными, причем заместители независимо выбирают из (С1-4)алкила; (С1-4)алкокси; (С3-6)циклоалкила; (С1-3)фторалкила; (С1-3)фторалкокси; галоген; циано; -(СН2)П-НК К , причем η и К и К22 являются такими, как однозначно определено; -НК25-СО-К26, причем К25 и К26 являются, как однозначно определено; карбокси; -С’О-ΝΒ К , причем К и К независимо представляют собой водород или (С1-4)алкил; -СО-(С1-4)алкокси; гидрокси-(С1-4)алкнл; (С1-3)алкокси-(С1-4)алкил; (С1-3)алкокси-(С2-4)алкокси; фенил; 5-членный гетероарил (в особенности тетразолил) или 3-метоксиоксетан-3-ил; или, вдобавок к пречисленным выше: гидрокси-(С2-4)алкокси или (С.'3-6)циклоалкил. содержащий один или два кольцевых атома кислорода. А именно заместители групп К2, представляющие гетероарил, независимо выбирают из (С1-4)алкила; (С1-4)алкокси; (С3-6)циклоалкила; (С1-3)фторалкила; (С1-3)фторалкокси; галогена; в особенности из метила, метокси, циклопропила, дифторметила, трифторметила, дифторметокси, фтора и хлора. Конкретные примеры гетероарильных групп, используемые для заместителя "К2", перечислены в варианте осуществления 13) ниже.
Если "К3" представляет собой "гетероарил", то термин означает гетероарильные группы, а именно 5- или 6-членный гетероарильные группы (в особенности 6-членные гетероарильные группы, содержащие один или два атома азота), как определено ранее. Примерами являются индолил, хинолил, изохинолил, пиридинил, пиримидинил. В одном варианте осуществления, термин в особенности относится к пиридинилу или пиримидинилу, в частности пиридинилу, который присоединен к остатку молекулы в положении 3, или пиримидинилу, который присоединен к остатку молекулы в положении 5. Указанные выше гетероарильные группы, используемые для заместителя "К3", являются незамещенными или моно-, ди-, три- или тетра-замещенными, как однозначно определено (а именно моно-, ди- или тризамещенными; в особенности дизамещенными, причем, в случае 6-членного гетероарила, один заместитель присоединен в пара-положении в отношении точки присоединения к остатку молекулы); причем пиридинильная группа может дополнительно присутствовать в форме соответствующего Ν-оксида. Конкретные примеры гетероарильных групп, используемые для заместителя "К3", перечислены в варианте осуществления 16) ниже.
Термин "циано" относится к группе -СК
Примерами групп "-(СН2)П-КК21К22", используемых для заместителей группы К2, являются амино, этиламино, диметиламино и диметиламинометил, также как и 3,3-дифторазетидин-1-ил и морфолин-4ил.
Примерами групп "-СО-КК23К24", используемых для заместителей группы К2, являются карбамоил, метилкарбамоил, диметилкарбамоил и диэтилкарбамоил.
9с дд до д
Примером группы "-ΝΒ -С’О-ΝΒ К ", используемым для заместителей группы К , является 3этилуреидо.
Примерами "гидрокси-(С1-4)алкильных" групп, используемых для заместителей группы К2, являются гидроксиметил и 2-гидроксипропан-2-ил.
Примерами "(С1-3)алкокси-(С1-4)алкильных" групп, используемых для заместителей группы К2, являются метоксиметил и 2-метоксипропан-2-ил.
Примером "гидрокси-(С2-4)алкокси" группы, используемой для заместителей группы К2, является 2гидроксиэтокси.
Примером "(С1-3)алкокси-(С2-4)алкокси" группы, используемой для заместителей группы К2, является 2-метоксиэтокси.
Примером "-СО-(С1-4)алкокси" группы, используемой для заместителей группы К2, является метоксикарбонил.
Примерами заместителей "-(СН2)т-КК9К10, причем К9 и К10 независимо представляют собой водород, (С1-4)алкил, (С2-3)фторалкил, гидрокси-(С2-4)алкил, (С1-4)алкокси-(С2-4)алкил", используемых для заместителей группы К3 соответственно, как используют для заместителя К3а, являются метиламино, диметиламино, (2-гидроксиэтил)метиламино, (2-метоксиэтил)метиламино и метил-(2,2,2-трифторэтил)амино.
Примерами -КК9К10 колец или кольцевых систем в заместителях "-(СН2)т-КК9К10, причем К9 и К10 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют насыщенное от 4- до 7-членное моноциклическое кольцо или насыщенную 7- или 8-членную бициклическую мостиковую или конденсированную кольцевую систему", используемых для заместителей группы К3 соответственно, как используют для
- 7 029391
заместителя К3а, являются пирролидин-1-ил, морфолин-4-ил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ил, азетидин-1-ил, пиперидин-1-ил, и пиперазин-1-ил; причем указанные группы являются незамещенными или замещенными, как однозначно определено. Конкретными примерами таких -(ΟΗ2)ω-ΝΚ9Κ10 групп являются пирролидин-1-ил, 2-оксопирролидин-1-ил, 2,5-диметилпирролидин-1-ил, морфолин-4-ил, морфолин-4-ил-метил, 2,6-диметилморфолин-4-ил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ил, 3,3-дифторазетидин-1ил, 3-метокси-3-метилазетидин-1-ил, 4,4-дифторпиперидин-1-ил, 2-оксопиперазин-1-ил, или 1-метилпиперазин-4-ил.
Понятно, что в группах "-ΝΚ3 4-δΘ2-Υ-Κ5, причем К4 и К5 вместе с азотом и -8О2-У-группой, к которой они присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членное кольцо", используемых для заместителей группы К3 соответственно, как используют для заместителя К3а, кольцевой фрагмент, образованный посредством К4 и К5, является карбоциклическим и не содержит другие гетероатомы (вдобавок к -Ν-δΟ2-Υ- фрагменту, который является частью кольца). То же самое ши1ай§ ши1апЙ1§ относится к группам "-ХК^-ЗО^К53" и "-\К33-ВО2-\КУЗ-К'53". Примерами групп "-ΧίΕ-δΟΤ-Υ-ΐΕ" являются метилсульфонамидо, Ν-метилметилсульфонамидо, циклопропилсульфонамидо и 1,1-диоксоизотиазолидин-2-ил; так же, как и (Ν,Νдиметилсульфамоил)амино.
Примерами групп "-СО-ХК.6К7", используемых для заместителей группы К3 соответственно, как используют для заместителя К3а, являются карбамоил, метилкарбамоил, диметилкарбамоил, этил(метил)карбамоил, диэтилкарбамоил, циклопропилкарбамоил, циклопропил-(метил)карбамоил и изопропил-(метил)карбамоил.
Примерами группы "-8О2-К8", используемой для заместителей группы К3 соответственно, как используют для заместителя К3а, являются сульфамоил, метилсульфонил, Ν-метилсульфамоил и Ν,Νдиметилсульфамоил.
Всякий раз, когда для описания области числовых значений применяют слово "между", то его следует понимать как означающее то, что конечные точки указанного диапазона явно включены в диапазон. Например, если температурный диапазон описывают между 40 и 80°С, то это означает, что конечные точки 40 и 80°С включены в диапазон; или если переменная определена как целое число между 1 и 4, это означает, что переменная представляет собой целое число 1, 2, 3 или 4.
Если не используют в отношении температур, то термин "приблизительно", находящийся перед числовым значением "X" в данной заявке, относится к интервалу, который распространяется от X минус 10% X до X плюс 10% X, и предпочтительно к интервалу, который распространяется от X минус 5% X до X плюс 5% X. В отдельном случае, касающемся температур, термин "приблизительно", находящийся перед температурой "Υ" в данной заявке относится к интервалу, который распространяется от температуры Υ минус 10°С до Υ плюс 10°С, и предпочтительно к интервалу, который распространяется от Υ минус 5°С до Υ плюс 5°С. Кроме того, термин "комнатная температура", как используют в настоящей заявке, относится к температуре приблизительно 25°С.
Другие варианты осуществления изобретения представлены в дальнейшем.
2) Второй аспект изобретения относится к соединениям формулы (I) согласно варианту осуществления 1), причем абсолютная конфигурация атома углерода, несущего заместитель К2, изображена в формуле (1Е)
3) Еще один вариант осуществления изобретения относится к соединениям согласно вариантам осуществления 1) или 2), причем К1а и К1Ь, оба, представляют собой водород.
4) Еще один вариант осуществления изобретения относится к соединениям согласно одному из вариантов осуществления 1)-3), причем X представляет собой Ν.
5) Еще один вариант осуществления изобретения относится к соединениям согласно варианту осуществления 4), причем К представляет собой (С1-4)алкил (в особенности метил), (С3-6)циклоалкил (в особенности циклопропил) или (С1-3)трифторалкил (в особенности трифторметил, дифторметил или фторметил).
6) Еще один вариант осуществления изобретения относится к соединениям согласно варианту осуществления 4), причем К представляет собой (С1-4)алкил (в особенности метил) или К представляет собой (С1-3)трифторалкил (в особенности трифторметил, дифторметил или фторметил).
7) Еще один вариант осуществления изобретения относится к соединениям согласно одному из вариантов осуществления 1)-3), причем X представляет собой СН и в подварианте осуществления К представляет собой в особенности водород.
8) Еще один вариант осуществления изобретения относится к соединениям согласно одному из вариантов осуществления 1)-7), причем К2 представляет собой арил (в особенности фенил) или гетероарил (а именно 5- или 6-членный гетероарил, в частности пиридинил, пиримидинил, пиразолил, тиазолил,
- 8 029391
тиофенил, фуранил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиено[2,3-Ь]пиридинил, бензотиазолил), причем указанный арил или гетероарил независимо является незамещенным, или моно-, ди- или тризамещенным, причем заместители независимо выбирают из
(С1-4)алкила;
(С1-4)алкокси;
(С3-6)циклоалкила, необязательно содержащий один или два кольцевых атома кислорода;
(С1 -3)фторалкила;
(С1 -3)фторалкокси; галогена;
-(СН.Д.А'КК22.
причем η представляет собой целое число 0 или 1 и К21 и К22 независимо представляют собой водород или (С1-3)алкил; или
η представляет собой целое число 0 и К21 и К22 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют от 4- до 7-членное насыщенное кольцо, причем указанное кольцо необязательно содержит один кольцевой атом кислорода, и причем указанное кольцо необязательно замещено посредством одного или двух заместителей фтора (в особенности такое кольцо представляет собой 3,3-дифторазетидин-1ил или морфолин-4-ил);
карбокси;
-СО-ΝΚ К , причем К и К независимо представляют собой водород или (С1-4)алкил;
-СО-(С1-4)алкокси;
^К25-СО-К26, причем К25 представляет собой водород или (С1-4)алкил; и К26 представляет собой
27 28 27 28
(С1-4)алкил или группу -ΝΡ. К , причем К и К независимо представляют собой водород или (С1-4)алкил;
гидрокси-(С1 -4)алкила;
гидрокси-(С2-4)алкокси;
фенила;
тетразолила или
3 -метоксиоксетан-3 -ила.
9) Еще один вариант осуществления изобретения относится к соединениям согласно одному из вариантов осуществления 1)-7), причем К2 представляет собой фенил, или 5- или 6-членный гетероарил (а именно пиридинил, пиримидинил, пиразолил, тиазолил, тиофенил, фуранил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил), причем указанный фенил или гетероарил независимо является моно-, ди- или тризамещенным, причем заместители независимо выбирают из
(С1-4)алкила;
(С1-4)алкокси;
(С3-6)циклоалкила;
(С1 -3)фторалкила;
(С1 -3)фторалкокси; галогена;
-(СНД.А'КК22.
причем η представляет собой целое число 0 или 1 и К21 и К22 независимо представляют собой водород или (С1-3)алкил; или
η представляет собой целое число 0 и К21 и К22 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют от 4- до 7-членное насыщенное кольцо, причем указанное кольцо необязательно содержит один кольцевой атом кислорода и указанное кольцо необязательно замещено посредством одного или двух заместителей фтора (в особенности такое кольцо представляет собой 3,3-дифторазетидин-1-ил или морфолин-4-ил);
карбокси;
-СО-ΝΕ К , причем К и К независимо представляют собой водород или (С1-4)алкил;
-СО-(С1-4)алкокси; гидрокси-(С1-4)алкила или фенила.
10) Еще один вариант осуществления изобретения относится к соединениям согласно одному из вариантов осуществления 1)-7), причем К2 представляет собой группу фенила, пиридинила, пиримидинила, пиразолила, тиазолила, тиофенила, фуранила, оксазолила, изоксазолила или оксадиазолила, причем указанная группа независимо является моно-, ди- или тризамещенной, причем заместители независимо выбирают из
(С1-4)алкила;
(С1-4)алкокси;
(С3-6)циклоалкила;
(С1-3)фторалкила;
(С1-3)фторалкокси;
- 9 029391
галогена;
71 77 71 77
-ΝΚ К ; причем К и К независимо представляют собой (С1-4)алкил;
77 7/1 77 7/1
-СО-ΝΚ К , причем К и К независимо представляют собой водород или (С1-4)алкил;
-СО-(С1-4)алкокси или фенила.
11) Еще один вариант осуществления изобретения относится к соединениям согласно одному из вариантов осуществления 1)-7),
причем К2 представляет собой фенил, причем указанный фенил представляет собой моно-, ди- или тризамещенным, причем заместители независимо выбирают из
(С1-4)алкила;
(С1-4)алкокси;
(Сз-6)циклоалкила;
(С1 -3)фторалкила;
(С1-3)фторалкокси или галогена;
или К2 представляет собой 5- или 6-членный гетероарил (а именно пиридинил, пиримидинил, пиразолил, тиазолил, тиофенил, фуранил, оксазолил, изоксазолил, или оксадиазолил; в особенности пиридинил или тиазолил), причем указанный гетероарил является моно- или дизамещенным, причем заместители независимо выбирают из
(С1-4)алкила;
(С1-4)алкокси;
(С3-6)циклоалкила;
(С1 -3)фторалкила;
(С1 -3)фторалкокси; галогена;
-(СН/АШУ
причем η представляет собой целое число 0 или 1; и К21 и К22 независимо представляют собой водород или(С1-3)алкил; или
η представляет собой целое число 0 и К21 и К22 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют от 4- до 7-членное насыщенное кольцо, причем указанное кольцо необязательно содержит один кольцевой атом кислорода и указанное кольцо необязательно замещено посредством одного или двух заместителей фтора(в особенности такое кольцо представляет собой 3,3-дифторазетидин-1-ил или морфолин-4-ил);
карбокси;
-СО-ΝΡ К , причем К и К независимо представляют собой водород или (С1-4)алкил;
-СО-(С1-4)алкокси;
-Ж25-СО-К26, причем К25 представляет собой водород или (С1-4)алкил; и К26 представляет собой
27 28 27 28
(С1-4)алкил или группу -№К К , причем К и К независимо представляют собой водород или (С1-4)алкил;
гидрокси-(С1 -4)алкила; фенила;
тетразолила или
3-метоксиоксетан-3-ила;
или К2 представляет собой незамещенный 8- - 10-членный гетероарил (а именно тиено[2,3Ъ]пиридинил или бензотиазолил).
12) Еще один вариант осуществления изобретения относится к соединениям согласно одному из вариантов осуществления 1)-7),
причем К2 представляет собой фенил, причем указанный фенил является моно-, ди-, или тризамещенным, причем заместители независимо выбирают из
(С1-4)алкила (в особенности метила);
(С3-6)циклоалкила (в особенности циклопропила);
(С1-3)фторалкила (в особенности трифторметила или дифторметила) или галогена (в особенности хлора или фтора);
или К2 представляет собой 5- или 6-членный гетероарил (а именно пиридинил, пиримидинил, пиразолил, тиазолил, тиофенил, фуранил, оксазолил, изоксазолил, или оксадиазолил; в особенности пиридинил или тиазолил), причем указанный гетероарил является моно- или дизамещенным, причем заместители независимо выбирают из
(С1-4)алкила (в особенности метила);
(С3-6)циклоалкила (в особенности циклопропила);
(С1-3)фторалкила (в особенности трифторметила или дифторметила) или галогена (в особенности хлора или фтора).
13) Еще один вариант осуществления изобретения относится к соединениям согласно одному из ва- 10 029391
риантов осуществления 1)-7),
причем К2 представляет собой 2-фтор-4-метилфенил, 3-хлор-2-фторфенил, 4-хлор-2-фторфенил, 2,3-дифторфенил, 2,4-дифторфенил, 2,5-дифторфенил, 2,3-дифтор-4-метилфенил, 2,5-дифтор-4метилфенил, 2-фтор-4-метоксифенил, 2-фтор-4-дифторметилфенил, 2-фтор-4-трифторметилфенил, 2фтор-4-дифторметоксифенил, 3,4-диметоксифенил или 4-циклопропил-2-фторфенил; или
К2 представляет собой 3-фтортиофен-2-ил, 4-гидроксиметилтиофен-2-ил, 5-гидроксиметилтиофен3- ил, 4-карбокситиофен-2-ил, 5-карбокситиофен-3-ил, 4-(метоксикарбонил)тиофен-2-ил, (1-гидрокси-1метил-этил)тиофен-2-ил, 4-(диметиламинометил)тиофен-2-ил, 5-(диметиламинометил)тиофен-2-ил, 2(диметиламинометил)тиофен-4-ил, 5-ацетамидотиофен-2-ил, 4-(диметилкарбамоил)тиофен-2-ил, 3-фтор5-(метилкарбамоил)тиофен-2-ил, 3-фтор-5-(диметилкарбамоил)тиофен-2-ил, 3-фтор-5(диэтилкарбамоил)тиофен-2-ил, 4-(2Н-тетразол-5-ил)тиофен-2-ил, 3-фтор-5-(2Н-тетразол-5-ил)тиофен-2ил, 4-(3-метоксиоксетан-3-ил)тиофен-2-ил, тиазол-5-ил, 4-метилтиазол-5-ил, 2-метилтиазол-5-ил, 2,4диметилтиазол-5-ил, 2-этил-4-метилтиазол-5-ил, 2-изопропил-4-метилтиазол-5-ил, 4-метил-2трифторметилтиазол-5-ил, 2-амино-5-фтортиазол-4-ил, 2-диметиламинотиазол-5-ил, 4(диметиламинометил)тиазол-2-ил, 4-(карбамоил)тиазол-2-ил, 4-(метилкарбамоил)тиазол-2-ил, 4(диметилкарбамоил)тиазол-2-ил, 5-(диметилкарбамоил)тиазол-2-ил, 2-(диметилкарбамоил)тиазол-5-ил,
4- карбокситиазол-2-ил, 5-(метоксикарбонил)тиазол-2-ил, 4-(этоксикарбонил)тиазол-2-ил, 2(этоксикарбонил)тиазол-5 -ил, 2-(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)тиазол-5 -ил, 2-(морфолин-4 -ил)тиазол-5 -ил, 2 фенилтиазол-5-ил, 5-(3-метоксиоксетан-3-ил)тиазол-2-ил, 2-(3-этилуреидо)тиазол-4-ил, 5(метоксикарбонил)фуран-2-ил, 5-(метилкарбамоил)фуран-2-ил, 5-(диметилкарбамоил)фуран-2-ил, 3,5диметилизоксазол-4-ил, 3-фенил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил, 2,4-диметилоксазол-5-ил, 2,5-диметилоксазол-4ил, 4-(диметилкарбамоил)оксазол-2-ил, 4-(этоксикарбонил)оксазол-2-ил, 2-фенилоксазол-4-ил, 1,3,5триметил-1Н-пиразол-4-ил, 1,4-диметил-3-(этиламино)-1Н-пиразол-5-ил, 1-фенил-1Н-пиразол-4-ил, 2фторпиридин-3-ил, 3-фторпиридин-2-ил, 5-фтор-3-метилпиридин-2-ил, 3-фтор-5-метилпиридин-2-ил, 5хлор-3-фторпиридин-2-ил, 6-хлор-2-фторпиридин-3-ил, 5-циклопропил-3-фторпиридин-2-ил, 2-метил-6трифторметилпиридин-3-ил, 6-дифторметокси-4-метилпиридин-3-ил, 2-циклопропилпиримидин-5-ил, 2циклопропил-4-метилпиримидин-5-ил, бензотиазол-2-ил или тиено[2,3-Ь]пиридин-2-ил; или
К2 представляет собой 4-циано-2-фторфенил, 2-фтор-4-трифторметоксифенил, 4-метоксикарбонил2-фторфенил, 4-метоксиметил-2-фторфенил, 4-(2-гидроксиэтокси)-2-фторфенил, 4-(2-метоксиэтокси)-2фторфенил, 4-[(2-метоксипропан-2-ил)окси]-2-фторфенил, 4-[(2-гидроксипропан-2-ил)окси]-2фторфенил или 5-(1,3-диоксолан-2-ил)тиофен-3-ил.
14) Еще один вариант осуществления изобретения относится к соединениям согласно одному из вариантов осуществления 1)-13), причем К3 представляет собой фенил, или пиридинил, или пиримидинил, причем указанный фенил или пиридинил, или пиримидинил независимо является моно-, ди- или тризамещенным (в особенности моно- или дизамещенным), причем заместители независимо выбирают из
-ΝΚ4-δΟ2-Υ-Κ5,
причем К4 представляет собой водород или (С^алкил; Υ представляет собой прямую связь и К5 представляет собой (С1-4)алкил (в особенности метил) или (С3-6)циклоалкил (в особенности циклопропил); или
К4 представляет собой водород или (С1-3)алкил; Υ представляет собой -Ν^-, причем Ε.Υ представляет собой водород или (С1-3)алкил; и К5 представляет собой (С1-4)алкил (в особенности К4 представляет собой водород, Υ представляет собой -ΝΉ- или -^СН3)- и К5 представляет собой (С!-4)алкил); или
К4 и К5 вместе с азотом и -5>О2-У-группой. к которой они присоединены, образуют 5-, 6- или 7членное кольцо, причем Υ представляет собой прямую связь или -ΝΕΥ-, причем Ε.Υ представляет собой (С1-3)алкил (в особенности такое кольцо представляет собой 1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил);
^Ο-ΝΕ6^, причем К6 и К7 независимо представляют собой водород, (С1-4)алкил или (С3-6)циклоалкил [в особенности один из К6 и К7 представляет собой водород, метил или этил, и другой из К6 и К7 представляет собой (С1-4)алкил (в особенности метил или этил) или (С3-6)циклоалкил (в особенности циклопропил)];
о о оι
-8О2-К , причем К представляет собой (С!-3)алкил, -(С2-4)алкилен-СО-(С1-3)алкокси, или -ΝΕ К , причем К81 и К82 независимо представляют собой водород или (С1-4)алкил;
(С1-4)алкил;
(С1-3)фторалкил;
(С3-6)циклоалкил необязательно монозамещенный посредством диметиламино (в особенности циклопропил, или 1-диметиламиноциклопропил);
галоген;
циано;
-СО-(С!-4)алкокси;
5-членный гетероарил (а именно оксазолил, в особенности оксазол-2-ил);
-(СН2)т^К9К10, причем т представляет собой целое число 0 или 1; и
К9 и К10 независимо представляют собой водород, (С!-4)алкил, (С2-3)фторалкил, гидрокси-(С2-4)алкил, или (С!-4)алкокси-(С2-4)алкил; или
- 11 029391
К9 и К10 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют насыщенное от 4- до 7-членное моноциклическое кольцо или насыщенную 7- или 8-членную бициклическую мостиковую или конденсированную кольцевую систему; причем независимо указанное кольцо или кольцевая система необязательно содержит кольцевой атом кислорода или группу -ΝΚ11- причем К11 представляет собой (С1-4)алкил; и причем указанное кольцо или кольцевая система независимо необязательно замещена посредством
одного или двух заместителей фтора; или одного или двух заместителей метила; или
одного оксозаместителя, присоединенного к кольцевому атому углерода в альфа-положении к кольцевому атому азота (таким образом образуя вместе с указанным азотом амидную группу, или, если кольцевой кислород является дополнительно смежным, карбаматную группу, или, если второй кольцевой азот является дополнительно смежным, мочевинную группу) (в частности, такое кольцо представляет собой пирролидин-1-ил, 2-оксопирролидин-1-ил, 2,5-диметилпирролидин-1-ил, морфолин-4-ил, 2,6диметилморфолин-4-ил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ил, 3,3-дифторазетидин-1-ил, 3-метокси-3метилазетидин-1-ил, 4,4-дифторпиперидин-1-ил, 2-оксопиперазин-1-ил, или 1-метилпиперазин-4-ил).
15) Еще один вариант осуществления изобретения относится к соединениям согласно одному из вариантов осуществления 1)-13), причем К3 представляет собой фенил, или 5- или 6-членный гетероарил (в особенности пиридинил или пиримидинил), причем указанный арил или гетероарил независимо является моно-, ди-, или тризамещенным (в особенности моно- или дизамещенным), причем заместители независимо выбирают из
-ΝΚ4-8Ο2-Υ-Κ5,
причем К4 представляет собой водород или (С1-з)алкил; Υ представляет собой прямую связь и К5 представляет собой (С1-4)алкил (в особенности метил) или (С3-6)циклоалкил (в особенности циклопропил); или
К4 представляет собой водород или (С1-3)алкил; Υ представляет собой -Ν^ -, причем Ε.Υ представляет собой водород или (С1-3)алкил; и К5 представляет собой (С1-4)алкил (в особенности К4 представляет собой водород, Υ представляет собой -ΝΗ- или -Ν(ί'.Ή3)- и К5 представляет собой (С1-4)алкил); или
К4 и К5 вместе с азотом и -δΟ^Υ-группой, к которой они присоединены, образуют 5-, 6- или 7членное кольцо, причем Υ представляет собой прямую связь или -ΝΗΥ-, причем К¥ представляет собой (С1-3)алкил (в особенности такое кольцо представляет собой 1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил);
-ΟΟ-Ν+Ά. причем К6 и К7 независимо представляют собой водород, (С1-4)алкил или (С36)циклоалкил [в особенности один из К6 и К7 представляет собой водород или метил, и другой из К6 и К7 представляет собой (С1-4)алкил (в особенности метил), или (С3-6)циклоалкил (в особенности циклопропил)];
-8О2-К , причем К представляет собой (С1-5)алкил, -(С2-4)алкилен-СО-(С1-3)алкокси, или -ΝΕ К , причем К81 и К82 независимо представляют собой водород или (С1-4)алкил;
-(СН2)т^К9К10; причем т представляет собой целое число 0 или 1; и
К9 и К10 независимо представляют собой водород, (С1-4)алкил, (С2-3)фторалкил, гидрокси-(С2-4)алкил или (С1-4)алкокси-(С2-4)алкил; или
К9 и К10 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют насыщенное от 4- до 7-членное моноциклическое кольцо или насыщенную 7- или 8-членную бициклическую мостиковую или конденсированную кольцевую систему; причем независимо указанное кольцо или кольцевая система необязательно содержит кольцевой атом кислорода или группу -ΝΕ11-, причем К11 представляет собой (С1-4)алкил; и причем указанное кольцо или кольцевая система независимо необязательно замещена посредством
одного или двух заместителей фтора; или одного или двух заместителей метила; или
одного оксозаместителя, присоединенного к кольцевому атому углерода в альфа-положении к кольцевому атому азота (таким образом образуя вместе с указанным азотом амидную группу, или, если кольцевой кислород является дополнительно смежным, карбаматную группу, или, если второй кольцевой азот является дополнительно смежным, мочевинную группу) (в частности, такое кольцо представляет собой пирролидин-1-ил, 2-оксопирролидин-1-ил, 2,5-диметилпирролидин-1-ил, морфолин-4-ил, 2,6диметилморфолин-4-ил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ил, 3,3-дифторазетидин-1-ил, 3-метокси-3метилазетидин-1-ил, 4,4-дифторпиперидин-1-ил, 2-оксопиперазин-1-ил, или 1-метилпиперазин-4-ил);
(С1-4)алкил;
(С1-3)фторалкил;
(С3-6)циклоалкил необязательно монозамещенный посредством диметиламино (в особенности циклопропил, или 1-диметиламиноциклопропил);
(С1-3)фторалкил;
галоген;
-СО-(С1-4)алкокси или
5-членный гетероарил (а именно оксазолил, в особенности оксазол-2-ил).
16) Еще один вариант осуществления изобретения относится к соединениям согласно одному из ва- 12 029391
риантов осуществления 1)-13),
причем К3 представляет собой нафталин-2-ил, 2-хлор-5-метилфенил, 2-хлор-3-трифторметилфенил,
2- метилфенил, 2-трифторметилфенил, 4-метилфенил, 2,4-дихлорфенил, 4-хлор-2-метилфенил, 4-хлор-2этил-фенил, 2-хлор-4-фторфенил, 2,4-дифторфенил, 4-фтор-2-метилфенил, 2-этил-4-фторфенил, 2-хлор4-циано-фенил, 2-хлор-4-циклопропил-фенил, 2-хлор-4-(карбамоил)фенил, 2-хлор-4трифторметилфенил, 2-метил-4-(сульфамоил)фенил, 2-хлор-4-(метилсульфонамидо)фенил, 2-хлор-4(циклопропилсульфонамидо)фенил, 2-хлор-4-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)фенил, 2-хлор-4-(морфолин-4ил)фенил, или 2-хлор-4-(морфолин-4-ил-метил)фенил; или
К3 представляет собой 2-хлор-6-(карбамоил)пиридин-3-ил, 2-хлор-6-(метилкарбамоил)пиридин-3ил, 2-хлор-6-(диметилкарбамоил)пиридин-3-ил, 2-хлор-6-(диэтилкарбамоил)пиридин-3-ил, 2-хлор-6(циклопропил-(метил)карбамоил)пиридин-3-ил, 6-(циклопропилкарбамоил)-2-этилпиридин-3-ил, 2-хлор6-(метилсульфонамидо)пиридин-3 -ил, 2-хлор-6-(Ы-метил-метилсульфонамидо)пиридин-3 -ил, 2-хлор-6(1,1-диоксоизотиазолидин-2-ил)пиридин-3-ил, 2-хлор-6-(циклопропилсульфонамидо)пиридин-3-ил, 2хлор-6-((Ы-метилсульфамоил)амино)пиридин-3-ил, 2-хлор-6-((Ы,М-диметилсульфамоил)амино)пиридин3- ил, 2-этил-6-(метилсульфонамидо)пиридин-3-ил, 2-метокси-6-(метилсульфонамидо)пиридин-3-ил, 6(1,1 -диоксоизотиазолидин-2-ил)-2-этилпиридин-3 -ил, 2-хлорпиридин-3 -ил, 2-хлор-1 -оксипиридин-3 -ил,
2- хлор-6-цианопиридин-3-ил, 2-хлор-6-циклопропилпиридин-3-ил, 2-хлор-5-фтор-6-йодпиридин-3-ил, 2хлор-5-фторпиридин-3-ил, 2-хлор-6-йодпиридин-3-ил, 2-хлор-6-аминопиридин-3-ил, 2-хлор-6(метиламино)пиридин-3-ил, 2-хлор-6-(диметиламино)пиридин-3-ил, 2-метил-6-(диметиламино)пиридин3- ил, 2-метилпиридин-3-ил, 2,6-диметилпиридин-3-ил, 2-этилпиридин-3-ил, 2-этил-6-метилпиридин-3ил, 2-этил-6-метил-1-оксипиридин-3-ил, 2-трифторметилпиридин-3-ил, 2-трифторметилпиридин-5-ил, 2хлор-6-[(2-гидроксиэтил)метил-амино]пиридин-3-ил, 2-хлор-6-[(2-метоксиэтил)метил-амино]пиридин-3ил, 2-хлор-6-трифторметилпиридин-3-ил, 2-хлор-6-[метил-(2,2,2-трифторэтил)амино]пиридин-3-ил, 2хлор-6-(метоксикарбонил)пиридин-3-ил, 2-хлор-6-(сульфамоил)пиридин-3-ил, 2-хлор-6(гидроксикарбамоил)пиридин-3-ил, 2-хлор-6-(метоксикарбамоил)пиридин-3-ил, 2-хлор-6(цианокарбамоил)пиридин-3 -ил, 2-хлор-6-оксазол-2-ил-пиридин-3 -ил, 2-хлор-6-( 1 диметиламиноциклопропил)пиридин-3 -ил, 2 -хлор-6 -(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-3 -ил, 2-метил-6(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил, 2-хлор-6-(2-оксопирролидин-1-ил)пиридин-3-ил, 2-хлор-6-(2,5диметилпирролидин-1-ил)пиридин-3 -ил, 2-хлор-6-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)пиридин-3 -ил, 2-хлор-6(4,4-дифторпиперидин-1-ил)пиридин-3-ил, 2-хлор-4,5-дифтор-6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-ил, 2-хлор-5фтор-6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-ил, 2-хлор-4-фтор-6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-ил, 2-хлор-6(морфолин-4-ил)пиридин-3-ил, 2-фтор-6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-ил, 2-хлор-6-(2,6диметилморфолин-4-ил)пиридин-3-ил, 2-хлор-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил, 2-хлор-6-(2оксопиперазин-1 -ил)пиридин-3 -ил, 2-хлор-6-(3 -метокси-3 -метилазетидин-1-ил)пиридин-3 -ил, 2-хлор-6(2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ил)пиридин-3-ил, 2-хлор-6-(морфолин-4-ил-метил)пиридин-3-ил, 2хлор-6-((3 -метокси-3 -оксопропил)сульфонил)пиридин-3 -ил, 2-этил-6-дифторметилпиридин-3 -ил, 2,4диметилпиримидин-5-ил, 2-хлор-4-этилпиримидин-5-ил, 4-хлор-2-(диметиламино)пиримидин-5-ил, 4хлор-2-трифторметилпиримидин-5-ил, и 4-этил-2-(метилсульфонамидо)пиримидин-5-ил, 5-хлор-1метил-4-трифторметил-1Н-пиразол-3 -ил, 4-хлор-1 -метил-5-трифторметил-1Н-пиразол-3 -ил, 1 -этил-3 (метоксикарбонил)-1Н-пиразол-5-ил или 3-(диметилкарбамоил)-1-этил-1Н-пиразол-5-ил; или
К3 представляет собой изохинолин-7-ил; или
К3 представляет собой 2-хлор-6-(циклопропилкарбамоил)пиридин-3-ил, 2-циклопропил-6(циклопропилкарбамоил)пиридин-3-ил, 2-хлор-6-(Ы,М-диметилсульфамоил)пиридин-3-ил, 2-хлор-6-(Ыметил-сульфамоил)пиридин-3-ил, 2-хлор-6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил или 2-циклопропил-6(метилсульфонамидо)пиридин-3-ил; или
К3 представляет собой 1-метил-1Н-индол-4-ил, 7-хлор-8-метилхинолин-4-ил, 5,8-дифторхинолин-4ил, или 7-метокси-2-метилхинолин-4-ил.
17) Еще один вариант осуществления изобретения относится к соединениям согласно одному из вариантов осуществления 1)-13), причем К3 представляет собой фрагмент
кзь
в котором Ζ1 и Ζ2 независимо представляют собой СН или Ν;
К3а представляет собой
^К4-8О2-У-К5,
причем К4 представляет собой водород или (С1-3)алкил; Υ представляет собой прямую связь и К5 представляет собой (СрДалкил (в особенности метил) или (С3-6)циклоалкил (в особенности циклопропил); или
К4 представляет собой водород или (С1-3)алкил; Υ представляет собой -Ν^-, причем представляет собой водород или (С1-3)алкил и К5 представляет собой (СрДалкил (в особенности К4 представляет
- 13 029391
собой водород, Υ представляет собой -ΝΗ- или -Ν(0Η3)- и К5 представляет собой (С1-4)алкил); или
К4 и К5 вместе с азотом и -8О2А-группой, к которой они присоединены, образуют 5-, 6- или 7членное кольцо, причем Υ представляет собой прямую связь или -ΝΚΥ-, причем ΚΥ представляет собой (С1-3)алкил (в особенности такое кольцо представляет собой 1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил);
-ΟΌ-ΝΑΆ, причем К6 и К7 независимо представляют собой водород, (С1-4)алкил или (С3-6)циклоалкил [в особенности один из К6 и К7 представляет собой водород, метил или этил, и другой из К6 и К7 представляет собой (С1-4)алкил (в особенности метил или этил) или (С3-6)циклоалкил (в особенности циклопропил)];
-8О2-К , причем К представляет собой -ΝΡ К , причем К и К независимо представляют собой водород или (С1-4)алкил;
(С1-4)алкил;
(С1-3)фторалкил;
(С3-6)циклоалкил необязательно монозамещенный посредством диметиламино (в особенности циклопропил, или 1-диметиламиноциклопропил);
галоген;
циано;
-СО-(С1-4)алкокси;
5-членный гетероарил (а именно оксазолил, в особенности оксазол-2-ил);
-(СН2)т-ХК9К10; причем т представляет собой целое число 0 или 1 (в особенности т представляет собой 0); и
К9 и К10 независимо представляют собой водород, (С1-4)алкил, (С2-3)фторалкил, гидрокси-(С2-4)алкил или (С1-4)алкокси-(С2-4)алкил; или
К9 и К10 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют насыщенное от 4- до 7-членное моноциклическое кольцо или насыщенную 7- или 8-членную бициклическую мостиковую или конденсированную кольцевую систему (в особенности 4- - 6-членное моноциклическое кольцо); причем независимо указанное кольцо или кольцевая система необязательно содержит кольцевой атом кислорода или группу -МК11-причем К11 представляет собой (С1-4)алкил; и причем указанное кольцо или кольцевая система независимо необязательно замещена посредством
одного или двух заместителей фтора; или одного или двух заместителей метила; или
одного оксозаместителя, присоединенного к кольцевому атому углерода в альфа-положении к кольцевому атому азота (таким образом образуя вместе с указанным азотом амидную группу, или, если кольцевой кислород является дополнительно смежным, карбаматную группу, или, если второй кольцевой азот является дополнительно смежным, мочевинную группу) (в частности, такое кольцо представляет собой пирролидин-1-ил, 2-оксопирролидин-1-ил, 2,5-диметилпирролидин-1-ил, морфолин-4-ил, 2,6диметилморфолин-4-ил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ил, 3,3-дифторазетидин-1-ил, 3-метокси-3метилазетидин-1-ил, 4,4-дифторпиперидин-1-ил, 2-оксопиперазин-1-ил, или 1-метилпиперазин-4-ил); и
К3Ь представляет собой (С1-4)алкил (в особенности метил или этил); галоген (в особенности фтор или хлор); (С3-6)циклоалкил (в особенности циклопропил) или (С1-3)фторалкил (в особенности трифторметил) [а именно К3Ь представляет собой (С1-4)алкил (в особенности метил или этил) или галоген (в особенности фтор или хлор)].
18) Еще один вариант осуществления изобретения относится к соединениям согласно одному из вариантов осуществления 7)-17), причем Ζ1 и Ζ2, оба, представляют собой СН; или Ζ1 и Ζ2, оба, представляют собой Ν; или Ζ1 представляет собой N и Ζ2 представляет собой СН.
19) Еще один вариант осуществления изобретения относится к соединениям согласно одному из вариантов осуществления 7)-17), причем Ζ1 и Ζ2, оба, представляют собой СН.
20) Еще один вариант осуществления изобретения относится к соединениям согласно одному из вариантов осуществления 7)-17), причем Ζ1 и Ζ2, оба, представляют собой Ν; или Ζ1 представляет собой Ν и Ζ2 представляет собой СН.
21) Еще один вариант осуществления изобретения относится к соединениям согласно одному из вариантов осуществления 7)-17), причем Ζ1 представляет собой Ν и Ζ2 представляет собой СН.
22) Еще один вариант осуществления изобретения относится к соединениям согласно одному из вариантов осуществления 7)-17), причем Ζ1 и Ζ2, оба, представляют собой Ν.
23) Еще один вариант осуществления изобретения относится к соединениям согласно одному из вариантов осуществления 17)-22), причем К3а представляет собой
^К41-8О2-К51, причем К41 представляет собой водород или (С1-3)алкил (в особенности метил) и К51 представляет собой (С1-4)алкил (в особенности метил) или (С3-6)циклоалкил (в особенности циклопропил); или
-ΝΗ -8Ο2-ΝΕ -К , причем К представляет собой водород; К представляет собой (С1-3)алкил и 52 Υ2 52
К представляет собой (С1-4)алкил (в особенности К представляет собой метил и К представляет собой (С1-4)алкил); или
-ХК43-8О2-К53, причем К43 и К53 вместе с азотом и -8О2-группой, к которой они присоединены, об- 14 029391
разуют 5-, 6- или 7-членное кольцо (в особенности такое кольцо представляет собой 1,1диоксидоизотиазолидин-2-ил);
-ΝΚ44-δΟ2-ΝΚΥ4-Κ54, причем К44 и К54 вместе с азотом и -§О2-ЫК¥4-группой, к которой они присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членное кольцо, и К'4 представляет собой (С1-3)алкил (в особенности такое кольцо представляет собой 5-метил-1,1-диоксидо-1,2,5-тиадиазолидин-2-ил);
-СО-МК6К7, причем К6 и К7 независимо представляют собой водород, (С1-4)алкил или (С3-6)циклоалкил [в особенности один из К6 и К7 представляет собой водород или метил и другой из К6 и К7 представляет собой (С1-4)алкил (в особенности метил) или (С3-6)циклоалкил (в особенности циклопропил)];
-§О2-К , причем К представляет собой -ΝΡ К , причем К и К независимо представляют собой водород или (С1-4)алкил;
(С1-4)алкил;
(С1-3)фторалкил;
(С3-6)циклоалкил необязательно монозамещенный посредством диметиламино (в особенности циклопропил или 1-диметиламиноциклопропил);
галоген;
циано;
-СО-(С1-4)алкокси;
5-членный гетероарил (а именно оксазолил, в особенности оксазол-2-ил);
-(СН2)т^К9К10; причем т представляет собой целое число 0 или 1 (в особенности т представляет собой 0); и
К9 и К10 независимо представляют собой водород, (С1-4)алкил, (С2-3)фторалкил, гидрокси-(С2-4)алкил или (С1-4)алкокси-(С2-4)алкил; или
К9 и К10 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют насыщенное от 4- до 7-членное моноциклическое кольцо или насыщенную 7- или 8-членную бициклическую мостиковую или конденсированную кольцевую систему (в особенности 4- - 6-членное моноциклическое кольцо); причем независимо указанное кольцо или кольцевая система необязательно содержит кольцевой атом кислорода или группу -МК11-причем К11 представляет собой (С1-4)алкил; и причем указанное кольцо или кольцевая система независимо необязательно замещена посредством
одного или двух заместителей фтора; или одного или двух заместителей метила; или
одного оксозаместителя, присоединенного к кольцевому атому углерода в альфа-положении к кольцевому атому азота (таким образом образуя вместе с указанным азотом амидную группу, или, если кольцевой кислород является дополнительно смежным, карбаматную группу, или, если второй кольцевой азот является дополнительно смежным, мочевинную группу) (в частности, такое кольцо представляет собой пирролидин-1-ил, 2-оксопирролидин-1-ил, 2,5-диметилпирролидин-1-ил, морфолин-4-ил, 2,6диметилморфолин-4-ил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ил, 3,3-дифторазетидин-1-ил, 3-метокси-3метилазетидин-1-ил, 4,4-дифторпиперидин-1-ил, 2-оксопиперазин-1-ил, или 1-метилпиперазин-4-ил); и
К3Ь представляет собой (С1-4)алкил (в особенности метил или этил); галоген (в особенности фтор или хлор); (С3-6)циклоалкил (в особенности циклопропил) или (С1-3)фторалкил (в особенности трифторметил) [а именно К3Ь представляет собой (С1-4)алкил (в особенности метил или этил) или галоген (в особенности фтор или хлор)].
24) Еще один вариант осуществления изобретения относится к соединениям согласно одному из вариантов осуществления 17)-22), причем К3а представляет собой
^К41-8О2-К51, причем К41 представляет собой водород или (С1-3)алкил (в особенности метил); и К51 представляет собой (С1-4)алкил (в особенности метил), или (С3-6)циклоалкил (в особенности циклопропил); или
-Νβ. -8Ο2-Νβ -К , причем К представляет собой водород; К представляет собой (С1-3)алкил и 52 Υ2 52
К представляет собой (С1-4)алкил (в особенности К представляет собой метил и К представляет собой (С1-4)алкил); или
^К43-8О2-К53, причем К43 и К53 вместе с азотом и -§О2-группой, к которой они присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членное кольцо (в особенности такое кольцо представляет собой 1,1диоксидоизотиазолидин-2-ил);
^К44-8О2-МК'4-К54, причем К44 и К54 вместе с азотом и -8О2^К'4-группой, к которой они присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членное кольцо, и К?'4 представляет собой (С1-3)алкил (в особенности такое кольцо представляет собой 5-метил-1,1-диоксидо-1,2,5-тиадиазолидин-2-ил);
-СО-ИК6К7, причем К6 и К7 независимо представляют собой водород, (С1-4)алкил или (С3-6)циклоалкил [в особенности один из К6 и К7 представляет собой водород или метил и другой из К6 и К7 представляет собой (С1-4)алкил (в особенности метил) или (С3-6)циклоалкил (в особенности циклопропил)];
-(СН2)т^К9К10; причем т представляет собой целое число 0 или 1 (в особенности т представляет собой 0); и
- 15 029391
К9 и К10 независимо представляют собой водород, (С1-4)алкил, (С2-з)фторалкил, гидрокси-(С2_4)алкил или (С1-4)алкокси-(С2-4)алкил; или
К9 и К10 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют насыщенное от 4- до 7-членное моноциклическое кольцо или насыщенную 7- или 8-членную бициклическую мостиковую или конденсированную кольцевую систему (в особенности 4- - 6-членное моноциклическое кольцо); причем независимо указанное кольцо или кольцевая система необязательно содержит кольцевой атом кислорода или группу -МЮ-причем К11 представляет собой (С1-4)алкил; и причем указанное кольцо или кольцевая система независимо необязательно замещена посредством
одного или двух заместителей фтора; или одного или двух заместителей метила; или
одного оксозаместителя, присоединенного к кольцевому атому углерода в альфа-положении к кольцевому атому азота (таким образом образуя вместе с указанным азотом амидную группу, или, если кольцевой кислород является дополнительно смежным, карбаматную группу, или, если второй кольцевой азот является дополнительно смежным, мочевинную группу) (в частности, такое кольцо представляет собой пирролидин-1-ил, 2-оксопирролидин-1-ил, 2,5-диметилпирролидин-1-ил, морфолин-4-ил, 2,6диметилморфолин-4-ил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ил, 3,3-дифторазетидин-1-ил, 3-метокси-3метилазетидин-1-ил, 4,4-дифторпиперидин-1-ил, 2-оксопиперазин-1-ил, или 1-метилпиперазин-4-ил); и
(С3-6)циклоалкил необязательно монозамещенный посредством диметиламино (в особенности циклопропил, или 1-диметиламиноциклопропил);
5-членный гетероарил (а именно оксазолил, в особенности оксазол-2-ил); и
К3Ь представляет собой (С1-4)алкил (в особенности метил или этил); галоген (в особенности фтор или хлор); или (С3-6)циклоалкил (в особенности циклопропил); [а именно К3Ь представляет собой (С1-4)алкил (в особенности метил или этил); или галоген (в особенности фтор или хлор)].
25) Еще один вариант осуществления изобретения относится к соединениям согласно одному из вариантов осуществления 17)-22), причем К3а представляет собой
-ЫК41-§О2-К51, причем К41 представляет собой водород или (С1-3)алкил (в особенности метил); и К51 представляет собой (С1-4)алкил (в особенности метил) или (С3-6)циклоалкил (в особенности циклопропил); или
-ЫК43-§О2-К53, причем К43 и К53 вместе с азотом и -§О2-группой, к которой они присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членное кольцо (в особенности такое кольцо представляет собой 1,1диоксидоизотиазолидин-2-ил);
-СО-МК6К7, причем К6 и К7 независимо представляют собой водород, (С1-4)алкил или (С3-6)циклоалкил [в особенности один из К6 и К7 представляет собой водород или метил и другой из К6 и К7 представляет собой (С1-4)алкил (в особенности метил) или (С3-6)циклоалкил (в особенности циклопропил)]; и
К3Ь представляет собой (С1-4)алкил (в особенности метил или этил); галоген (в особенности фтор или хлор) или (С3-6)циклоалкил (в особенности циклопропил); [а именно К3Ь представляет собой (С1-4)алкил (в особенности метил или этил) или галоген (в особенности фтор или хлор)].
26) Еще один вариант осуществления изобретения относится к соединениям согласно одному из вариантов осуществления 1)-13), причем
К3 представляет собой 2-хлор-4-(диметилкарбамоил)фенил или
К3 представляет собой 2-хлор-6-(карбамоил)пиридин-3-ил, 2-хлор-6-(метилкарбамоил)пиридин-3ил, 2-хлор-6-(диметилкарбамоил)пиридин-3-ил, 2-хлор-6-(диэтилкарбамоил)пиридин-3-ил, 2-хлор-6(циклопропил-(метил)карбамоил)пиридин-3-ил, 6-(циклопропилкарбамоил)-2-этилпиридин-3-ил, 2-хлор6-(метилсульфонамидо)пиридин-3 -ил, 2-хлор-6-(Ы-метил-метилсульфонамидо)пиридин-3 -ил, 2-хлор-6(1,1-диоксоизотиазолидин-2-ил)пиридин-3-ил, 2-хлор-6-(циклопропилсульфонамидо)пиридин-3-ил, 2хлор-6-((Ы-метилсульфамоил)амино)пиридин-3-ил, 2-хлор-6-((Ы,М-диметилсульфамоил)амино)пиридин3-ил, 2-этил-6-(метилсульфонамидо)пиридин-3-ил или 6-(1,1-диоксоизотиазолидин-2-ил)-2-этилпиридин3-ил.
27) Таким образом, изобретение относится к соединениям формулы (I), как определено в варианте осуществления 1), или к таким соединениям, далее ограниченным характеристиками одного из вариантов осуществления 2)-26), принимая во внимание их соответствующие зависимости к их фармацевтически приемлемым солям; и к применению таких соединений в качестве лекарственных средств, в особенности в лечении заболеваний или расстройств, характеризующихся измененной скоростью метаболизма триптофан-серотонин. Таким образом, в особенности возможны и предназначены нижеследующие варианты осуществления, относящиеся к соединениям формулы (I) и посредством этого конкретно описаны в индивидуализированной форме:
- 16 029391
1, 2+1, 3 + 1, 3+2+1, 5+1, 5+2+1, 5+3 + 1, 5+3+2+1, 6+1, 6+2+1, 6+3 + 1, 6+3+2+1, 8+1, 8+2+1, 8+3 + 1, 8+3+2+1, 8+5+1, 8+5+2+1, 8+5+3 + 1, 8+5+3+2+1, 8+6+1, 8+6+2+1, 8+6+3 + 1, 8+6+3+2+1, 11 + 1, 11+2+1, 11+3 + 1, 11+3+2+1, 11+5+1 11+5+2+1, 11+5+3 + 1, 11+5+3+2+1, 11+6+1, 11+6+2+1, 11+6+3 + 1, 11+6+3+2+1, 12+1, 12+2+1, 12+3 + 1, 12+3+2+1, 12+5+1, 12+5+2+1, 12+5+3 + 1, 12+5+3+2+1, 12+6+1, 12+6+2+1, 12+6+3 + 1, 12+6+3+2+1, 13 + 1, 13+2+1, 13+3 + 1, 13+3+2+1, 13+5+1, 13+5+2+1, 13+5+3 + 1, 13+5+3+2+1, 13+6+1, 13+6+2+1, 13+6+3 + 1, 13+6+3+2+1, 16+1, 16+2+1, 16+3 + 1, 16+3+2+1, 16+5+1, 16+5+2+1, 16+5+3 + 1, 16+5+3+2+1, 16+6+1, 16+6+2+1, 16+6+3 + 1, 16+6+3+2+1, 16+13 + 1, 16+13+2+1, 16+13+3 + 1, 16+13+3+2+1, 16+13+5+1, 16+13+5+2+1, 16+13+5+3 + 1, 16+13+5+3+2+1, 16+13+6+1, 16+13+6+2+1, 16+13+6+3 + 1, 16+13+6+3+2 + 1, 17+1 17+2+1, 17+3+1, 17+3+2+1, 17+5+1, 17+5+2+1, 17+5+3 + 1, 17+5+3+2+1, 17+6+1, 17+6+2+1, 17+6+3 + 1, 17+6+3+2+1, 17+8+1, 17+8+2+1, 17+8+3 + 1, 17+8+3+2+1, 17+8+5 + 1, 17+8+5+2+1, 17+8+5+3 + 1, 17+8+5+3+2+1, 17+8+6+1, 17+8+6+2+1, 17+8+6+3 + 1, 17+8+6+3+2+1, 17+11 + 1, 17+11+2+1, 17+11+3 + 1, 17+11+3+2+1, 17+11+5+1, 17+11+5+2+1, 17+11+5+3 + 1, 17+11+5+3+2+1, 17+11+6+1, 17+11+6+2+1, 17+11+6+3 + 1, 17+11+6+3+2+1, 17+12+1, 17+12+2+1, 17+12+3 + 1, 17+12+3+2+1, 17+12+5+1, 17+12+5+2+1, 17+12+5+3 + 1, 17+12+5+3+2+1, 17+12+6+1, 17+12+6+2+1, 17+12+6+3 + 1, 17+12+6+3+2+1, 18+17+1, 18+17+2+1, 18+17+3 + 1, 18+17+3+2+1, 18+17+5+1, 18+17+5+2+1, 18+17+5+3 + 1, 18+17+5+3+2+1, 18+17+6+1, 18+17+6+2+1, 18+17+6+3 + 1, 18+17+6+3+2+1,
- 17 029391
18+17+8+1, 18+17+8+2+1, 18+17+8+3 + 1, 18+17+8+3+2+1, 18+17+8+5+1, 18+17+8+5+2+1, 18+17+8+5+3 + 1, 18+17+8+5+3+2+1, 18+17+8+6+1, 18+17+8+6+2+1, 18+17+8+6+3 + 1, 18+17+8+6+3+2+1, 18+17+11 + 1, 18+17+11+2+1, 18+17+11+3 + 1, 18+17+11+3+2+1, 18+17+11+5+1, 18+17+11+5+2+1, 18+17+11+5+3 + 1, 18+17+11+5+3+2+1, 18+17+11+6+1, 18+17+11+6+2+1, 18+17+11+6+3 + 1, 18+17+11+6+3+2+1, 18+17+12+1, 18+17+12+2+1, 18+17+12+3 + 1, 18+17+12+3+2+1, 18+17+12+5+1, 18+17+12+5+2+1, 18+17+12+5+3 + 1, 18+17+12+5+3+2+1, 18+17+12+6+1, 18+17+12+6+2+1, 18+17+12+6+3 + 1, 18+17+12+6+3+2+1, 21 + 17+1, 21 + 17+2+1 21 + 17+3 + 1, 21 + 17+3+2+1, 21 + 17+5+1, 21 + 17+5+2+1, 21 + 17+5+3 + 1,
21 + 17+5+3+2+1, 21 + 17+6+1, 21 + 17+6+2+1, 21 + 17+6+3 + 1, 21 + 17+6+3+2+1,
21 + 17+8+1, 21 + 17+8+2+1, 21 + 17+8+3 + 1, 21 + 17+8+3+2+1, 21 + 17+8+5+1,
21 + 17+8+5+2+1, 21 + 17+8+5+3 + 1, 21 + 17+8+5+3+2+1, 21 + 17+8+6+1,
21 + 17+8+6+2+1, 21 + 17+8+6+3 + 1, 21 + 17+8+6+3+2+1, 21 + 17+11 + 1,
21 + 17+11+2+1, 21 + 17+11+3 + 1, 21 + 17+11+3+2+1, 21 + 17+11+5+1,
21 + 17+11+5+2+1, 21 + 17+11+5+3 + 1, 21 + 17+11+5+3+2+1, 21 + 17+11+6+1,
21 + 17+11+6+2+1, 21 + 17+11+6+3 + 1, 21 + 17+11+6+3+2+1, 21 + 17+12+1,
21 + 17+12+2+1, 21 + 17+12+3 + 1, 21 + 17+12+3+2+1,21 + 17+12+5+1,
21 + 17+12+5+2+1, 21 + 17+12+5+3 + 1, 21 + 17+12+5+3+2+1, 21 + 17+12+6+1,
21 + 17+12+6+2+1, 21 + 17+12+6+3 + 1, 21 + 17+12+6+3+2+1, 24+17+1, 24+17+2+1 24+17+3 + 1, 24+17+3+2+1, 24+17+5+1, 24+17+5+2+1, 24+17+5+3 + 1, 24+17+5+3+2+1, 24+17+6+1, 24+17+6+2+1, 24+17+6+3 + 1, 24+17+6+3+2+1, 24+17+8+1, 24+17+8+2+1, 24+17+8+3 + 1, 24+17+8+3+2+1, 24+17+8+5+1, 24+17+8+5+2+1, 24+17+8+5+3 + 1, 24+17+8+5+3+2+1, 24+17+8+6+1, 24+17+8+6+2+1, 24+17+8+6+3 + 1, 24+17+8+6+3+2+1, 24+17+11 + 1, 24+17+11+2+1, 24+17+11+3 + 1, 24+17+11+3+2+1, 24+17+11+5+1, 24+17+11+5+2+1, 24+17+11+5+3 + 1, 24+17+11+5+3+2+1, 24+17+11+6+1, 24+17+11+6+2+1, 24+17+11+6+3 + 1, 24+17+11+6+3+2+1, 24+17+12+1, 24+17+12+2+1, 24+17+12+3 + 1, 24+17+12+3+2+1, 24+17+12+5+1, 24+17+12+5+2+1, 24+17+12+5+3 + 1, 24+17+12+5+3+2+1, 24+17+12+6+1, 24+17+12+6+2+1, 24+17+12+6+3 + 1, 24+17+12+6+3+2+1, 24+18+17+1, 24+18+17+2+1, 24+18+17+3 + 1, 24+18+17+3+2+1, 24+18+17+5+1, 24+18+17+5+2+1, 24+18+17+5+3 + 1, 24+18+17+5+3+2+1, 24+18+17+6+1, 24+18+17+6+2+1, 24+18+17+6+3 + 1, 24+18+17+6+3+2+1, 24+18+17+8+1,
- 18 029391
24+18+17+8+2+1, 24+18+17+8+3 + 1, 24+18+17+8+3+2+1, 24+18+17+8+5+1, 24+18+17+8+5+2+1, 24+18+17+8+5+3+1, 24+18+17+8+5+3+2+1, 24+18+17+8+6+1, 24+18+17+8+6+2+1, 24+18+17+8+6+3 + 1, 24+18+17+8+6+3+2+1, 24+18+17+11 + 1, 24+18+17+11+2+1, 24+18+17+11+3 + 1, 24+18+17+11+3+2+1, 24+18+17+11+5+1, 24+18+17+11+5+2+1,
24+18+17+11+5+3 + 1, 24+18+17+11+5+3+2+1, 24+18+17+11+6+1, 24+18+17+11+6+2+1, 24+18+17+11+6+3 + 1, 24+18+17+11+6+3+2+1, 24+18+17+12+1, 24+18+17+12+2+1, 24+18+17+12+3 + 1, 24+18+17+12+3+2+1, 24+18+17+12+5+1, 24+18+17+12+5+2+1, 24+18+17+12+5+3 + 1, 24+18+17+12+5+3+2+1, 24+18+17+12+6+1, 24+18+17+12+6+2+1, 24+18+17+12+6+3 + 1, 24+18+17+12+6+3+2+1, 24+21 + 17+1, 24+21 + 17+2+1,
24+21 + 17+3 + 1, 24+21 + 17+3+2+1, 24+21 + 17+5+1, 24+21 + 17+5+2+1,
24+21 + 17+5+3+1, 24+21 + 17+5+3+2+1, 24+21 + 17+6+1, 24+21 + 17+6+2+1,
24+21 + 17+6+3+1, 24+21 + 17+6+3+2+1, 24+21 + 17+8+1, 24+21 + 17+8+2+1,
24+21 + 17+8+3+1, 24+21 + 17+8+3+2+1, 24+21 + 17+8+5+1, 24+21 + 17+8+5+2+1, 24+21 + 17+8+5+3 + 1, 24+21 + 17+8+5+3+2+1, 24+21 + 17+8+6+1,
24+21 + 17+8+6+2+1, 24+21 + 17+8+6+3+1, 24+21 + 17+8+6+3+2+1, 24+21 + 17+11 + 1 24+21 + 17+11+2+1, 24+21 + 17+11+3 + 1, 24+21 + 17+11+3+2+1, 24+21 + 17+11+5+1, 24+21 + 17+11+5+2+1, 24+21 + 17+11+5+3 + 1, 24+21 + 17+11+5+3+2+1,
24+21 + 17+11+6+1, 24+21 + 17+11+6+2+1, 24+21 + 17+11+6+3 + 1,
24+21 + 17+11+6+3+2+1, 24+21 + 17+12+1, 24+21 + 17+12+2+1, 24+21 + 17 + 12+3 + 1, 24+21 + 17+12+3+2+1, 24+21 + 17+12+5+1, 24+21 + 17+12+5+2+1,
24+21 + 17+12+5+3 + 1, 24+21 + 17+12+5+3+2+1, 24+21 + 17+12+6+1,
24+21 + 17+12+6+2+1, 24+21 + 17+12+6+3 + 1, 24+21 + 17+12+6+3+2+1, 24+22, 25+17+1, 25+17+2+1, 25+17+3 + 1, 25+17+3+2+1, 25+17+5+1, 25+17+5+2+1, 25+17+5+3 + 1, 25+17+5+3+2+1, 25+17+6+1, 25+17+6+2+1, 25+17+6+3 + 1, 25+17+6+3+2+1, 25+17+8+1, 25+17+8+2+1, 25+17+8+3 + 1, 25+17+8+3+2+1, 25+17+8+5+1, 25+17+8+5+2+1, 25+17+8+5+3 + 1, 25+17+8+5+3+2+1, 25+17+8+6+1, 25+17+8+6+2+1, 25+17+8+6+3 + 1, 25+17+8+6+3+2+1, 25+17 + 11 + 1 25+17+11+2+1, 25+17+11+3 + 1, 25+17+11+3+2+1, 25+17+11+5+1, 25+17+11+5+2+1, 25+17+11+5+3 + 1, 25+17+11+5+3+2+1, 25+17+11+6+1, 25+17+11+6+2+1, 25+17+11+6+3 + 1, 25+17+11+6+3+2+1, 25+17+12+1, 25+17+12+2+1, 25+17+12+3 + 1, 25+17+12+3+2+1, 25+17+12+5+1, 25+17+12+5+2+1, 25+17+12+5+3 + 1, 25+17+12+5+3+2+1, 25+17+12+6+1,
- 19 029391
25+17+12+6+2+1, 25+17+12+6+3 + 1, 25+17+12+6+3+2+1,25+18+17+1, 25+18+17+2+1, 25+18+17+3 + 1, 25+18+17+3+2+1, 25+18+17+5+1, 25+18+17+5+2+1, 25+18+17+5+3 + 1, 25+18+17+5+3+2+1, 25+18+17+6+1, 25+18+17+6+2+1, 25+18+17+6+3+1, 25+18+17+6+3+2+1, 25 + 18+17+8+1, 25+18+17+8+2+1, 25+18+17+8+3 + 1, 25+18+17+8+3+2+1, 25+18+17+8+5+1, 25+18+17+8+5+2+1, 25+18+17+8+5+3+1, 25+18+17+8+5+3+2+1, 25+18+17+8+6+1, 25+18+17+8+6+2+1, 25+18+17+8+6+3 + 1, 25+18+17+8+6+3+2+1, 25+18+17+11 + 1, 25+18+17+11+2+1, 25+18+17+11+3 + 1, 25+18+17+11+3+2+1, 25+18+17+11+5+1, 25+18+17+11+5+2+1,
25+18+17+11+5+3 + 1, 25+18+17+11+5+3+2+1, 25+18+17+11+6+1, 25+18+17+11+6+2+1, 25+18+17+11+6+3 + 1, 25+18+17+11+6+3+2+1, 25+18+17+12+1, 25+18+17+12+2+1, 25+18+17+12+3 + 1, 25+18+17+12+3+2+1, 25+18+17+12+5+1, 25+18+17+12+5+2+1, 25+18+17+12+5+3 + 1, 25+18+17+12+5+3+2+1, 25+18+17+12+6+1, 25+18+17+12+6+2+1, 25+18+17+12+6+3 + 1, 25+18+17+12+6+3+2+1, 25+21 + 17+1, 25+21 + 17+2+1,
25+21 + 17+3 + 1, 25+21 + 17+3+2+1, 25+21 + 17+5+1, 25+21 + 17+5+2+1,
25+21 + 17+5+3+1, 25+21 + 17+5+3+2+1, 25+21 + 17+6+1, 25+21 + 17+6+2+1,
25+21 + 17+6+3+1, 25+21 + 17+6+3+2+1, 25+21 + 17+8+1, 25+21 + 17+8+2+1,
25+21 + 17+8+3+1, 25+21 + 17+8+3+2+1, 25+21 + 17+8+5+1, 25+21 + 17+8+5+2+1, 25+21 + 17+8+5+3 + 1, 25+21 + 17+8+5+3+2+1, 25+21 + 17+8+6+1,
25+21 + 17+8+6+2+1, 25+21 + 17+8+6+3 + 1, 25+21 + 17+8+6+3+2+1, 25+21 + 17+11 + 1 25+21 + 17+11+2+1, 25+21 + 17+11+3 + 1, 25+21 + 17+11+3+2+1, 25+21 + 17+11+5+1, 25+21 + 17+11+5+2+1, 25+21 + 17+11+5+3 + 1, 25+21 + 17+11+5+3+2+1,
25+21 + 17+11+6+1, 25+21 + 17+11+6+2+1, 25+21 + 17+11+6+3 + 1,
25+21 + 17+11+6+3+2+1, 25+21 + 17+12+1, 25+21 + 17+12+2+1, 25+21 + 17+12+3 + 1, 25+21 + 17+12+3+2+1, 25+21 + 17+12+5+1, 25+21 + 17+12+5+2+1,
25+21 + 17+12+5+3 + 1, 25+21 + 17+12+5+3+2+1, 25+21 + 17+12+6+1,
25+21 + 17+12+6+2+1, 25+21 + 17+12+6+3 + 1, 25+21 + 17+12+6+3+2+1, 25+22, 26+1. 26+2+1, 26+3 + 1, 26+3+2+1, 26+5+1, 26+5+2+1, 26+5+3 + 1, 26+5+3+2+1, 26+6+1, 26+6+2+1, 26+6+3 + 1, 26+6+3+2+1, 26+13 + 1, 26+13+2+1, 26+13+3 + 1, 26+13+3+2+1, 26+13+5+1, 26+13+5+2+1, 26+13+5+3 + 1, 26+13+5+3+2+1, 26+13+6+1, 26+13+6+2+1, 26+13+6+3 + 1, 26+13+6+3+2+1.
В приведенном выше перечне цифры относятся к вариантам осуществления в соответствии с их нумерацией, предусмотренной выше, при этом "+" указывает зависимость от другого варианта осуществления. Разные индивидуализированные варианты осуществления разделены запятыми. Другими словами, например, "26+13+1" относится к варианту осуществления 26), зависящему от варианта осуществления 13), зависящему от варианта осуществления 1), т.е. вариант осуществления "26+13+1" соответствует соединениям формулы (I) в соответствии с вариантом осуществления 1), дополнительно ограниченным всеми признаками вариантов осуществления 13) и 26).
28) В третьем аспекте изобретение относится к соединениям формулы (I) согласно варианту осуществления 1), которые также являются соединениями формулы (II)
кзь о к2
Формула (II)
в которой X представляет собой СН или Ν;
К представляет собой водород, (С1-4)алкил (в особенности метил), (С3-6)циклоалкил (в особенности циклопропил) или (С1-3)трифторалкил (в особенности трифторметил, дифторметил или фторметил);
Ζ2 представляет собой N или СН;
К2 представляет собой фенил, причем указанный фенил является моно-, ди- или тризамещенным, причем заместители независимо выбирают из
(С1-4)алкила;
- 20 029391
(С1-4)алкокси;
(С3-6)циклоалкила;
(С1 -3)фторалкила;
(С1 -3)фторалкокси; галогена;
гидрокси-(С1 -4)алкила;
(С1 -3)алкокси-(С1 -4)алкила; гидрокси-(С2-4)алкокси;
(С1 -3)алкокси-(С2-4)алкокси;
-СО-(С1-4)алкокси или циано;
или К2 представляет собой 5- или 6-членный гетероарил (а именно пиридинил, пиримидинил, пиразолил, тиазолил, тиофенил, фуранил, оксазолил, изоксазолил, или оксадиазолил; в особенности пиридинил или тиазолил), причем указанный гетероарил является моно- или дизамещенным, причем заместители независимо выбирают из
(С1-4)алкила;
(С1-4)алкокси;
(С3-6)циклоалкила, необязательно содержащего один или два кольцевых атома кислорода;
(С1 -3)фторалкила;
(С1 -3)фторалкокси; галогена;
-(СНЛ-ХКК22.
причем η представляет собой целое число 0 или 1 и К21 и К22 независимо представляют собой водород или (С1-3)алкил; или
η представляет собой целое число 0; и К21 и К22 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют от 4- до 7-членное насыщенное кольцо, причем указанное кольцо необязательно содержит один кольцевой атом кислорода и указанное кольцо необязательно замещено посредством одного или двух заместителей фтора (в особенности такое кольцо представляет собой 3,3-дифторазетидин-1-ил или морфолин-4-ил);
карбокси;
-СО-ИК К , причем К и К независимо представляют собой водород или (С1-4)алкил;
-СО-(С1-4)алкокси;
-ИК25-СО-К26, причем К25 представляет собой водород или (С1-4)алкил; и К26 представляет собой (С127 28 27 28
4)алкил или группу -ΝΡ. К причем К и К независимо представляют собой водород или (С1-4)алкил; гидрокси-(С1 -4)алкила; фенила;
тетразолила или 3 -метоксиоксетан-3 -ила;
или К2 представляет собой незамещенный 8- - 10-членный гетероарил (а именно тиено[2,3Ь]пиридинил или бензотиазолил); К3а представляет собой
-ИК41-§О2-К51, причем К41 представляет собой водород или (С1-3)алкил (в особенности метил); и К51
представляет собой (С1-4)алкил (в особенности метил) или (С3-6)циклоалкил (в особенности циклопропил); или
-ИК -§О2-ИК -К , причем К представляет собой водород; К представляет собой (С1-3)алкил и 52 Υ2 52
К представляет собой (С1-4)алкил (в особенности К представляет собой метил и К представляет собой (С1-4)алкил); или
-ИК43-§О2-К53, причем К43 и К53 вместе с азотом и -§О2-группой, к которой они присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членное кольцо (в особенности такое кольцо представляет собой 1,1диоксидоизотиазолидин-2-ил);
-ИК44-§О2-И%4-К54, причем К44 и К54 вместе с азотом и -5>О2-ИК2 |-группой. к которой они присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членное кольцо, и Ε.Υ4 представляет собой (С1-3)алкил (в особенности такое кольцо представляет собой 5-метил-1,1-диоксидо-1,2,5-тиадиазолидин-2-ил);
-СО-ИК6К7, причем К6 и К7 независимо представляют собой водород, (С1-4)алкил или (С3-6)циклоалкил [в особенности один из К6 и К7 представляет собой водород или метил и другой из К6 и К7 представляет собой (С1-4)алкил (в особенности метил) или (С3-6)циклоалкил (в особенности циклопропил)];
о о О1 ОЭ О1 оэ
-8О2-К , причем К представляет собой (С1-5)алкил или-ИК К , причем К и К независимо представляют собой водород или (С1-4)алкил;
-(СН2)т-ИК9К10; причем т представляет собой целое число 0 или 1 (в особенности т представляет собой 0); и
К9 и К10 независимо представляют собой водород, (С1-4)алкил, (С2-3)фторалкил, гидрокси-(С2-4)алкил или (С1-4)алкокси-(С2-4)алкил; или
- 21 029391
К9 и К10 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют насыщенное от 4- до 7-членное моноциклическое кольцо или насыщенную 7- или 8-членную бициклическую мостиковую или конденсированную кольцевую систему (в особенности 4- - 6-членное моноциклическое кольцо); причем независимо указанное кольцо или кольцевая система необязательно содержит кольцевой атом кислорода или группу -№К.п-причем К11 представляет собой (С1-4)алкил; и причем указанное кольцо или кольцевая система независимо необязательно замещена посредством
одного или двух заместителей фтора; или одного или двух заместителей метила; или
одного оксозаместителя, присоединенного к кольцевому атому углерода в альфа-положении к кольцевому атому азота (таким образом образуя вместе с указанным азотом амидную группу, или, если кольцевой кислород является дополнительно смежным, карбаматную группу, или, если второй кольцевой азот является дополнительно смежным, мочевинную группу) (в частности, такое кольцо представляет собой пирролидин-1-ил, 2-оксопирролидин-1-ил, 2,5-диметилпирролидин-1-ил, морфолин-4-ил, 2,6диметилморфолин-4-ил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ил, 3,3-дифторазетидин-1-ил, 3-метокси-3метилазетидин-1-ил, 4,4-дифторпиперидин-1-ил, 2-оксопиперазин-1-ил, или 1-метилпиперазин-4-ил); и
(С3-6)циклоалкил, необязательно монозамещенный посредством диметиламино (в особенности циклопропил, или 1-диметиламиноциклопропил);
5-членный гетероарил (а именно оксазолил, в особенности оксазол-2-ил); и
К3Ъ представляет собой (С1-4)алкил (в особенности метил или этил); галоген (в особенности фтор или хлор); или (С3-6)циклоалкил (в особенности циклопропил); [а именно К3Ъ представляет собой (С1-4)алкил (в особенности метил или этил); или галоген (в особенности фтор или хлор)];
причем характеристики, раскрытые в вариантах осуществления 2), 5)-7), 12), 13), 21), 22), 25) и 26) выше, предназначены для применения пиПаШ ши1апб18 также к соединениям формулы (II) согласно варианту осуществления 28); причем, в частности, таким образом возможны и предназначены нижеследующие варианты осуществления, и посредством этого специально раскрыты в индивидуализированной форме:
28, 2+28, 5+2+28, 5+28, 6+2+28, 6+28, 12+2+28, 12+5+2+28, 12+5+28,
12+6+2+28, 12+6+28, 12+28, 13+2+28, 13+5+2+28, 13+5+28, 13+6+2+28, 13+6+28,
13+28, 21+2+28, 21+5+2+28, 21+5+28, 21+6+2+28, 21+6+28, 21+28, 25+2+28,
25+5+2+28, 25+5+28, 25+6+2+28, 25+6+28, 25+21+2+28, 25+21+5+2+28,
25+21+5+28, 25+21+6+2+28, 25+21+6+28, 25+21+28, 25+28, 26+2+28, 26+5+2+28,
26+5+28, 26+6+2+28, 26+6+28, 26+21+2+28, 26+21+5+2+28, 26+21+5+28,
26+21+6+2+28, 26+21+6+28, 26+21+28, 26+28.
В приведенном выше перечне цифры относятся к вариантам осуществления в соответствии с их нумерацией, предусмотренной выше, при этом "+" указывает зависимость от другого варианта осуществления. Разные индивидуализированные варианты осуществления разделены запятыми. Другими словами, например, "13+5+28" относится к варианту осуществления 28), зависящему от варианта осуществления 13), зависящему от варианта осуществления 5), т.е. вариант осуществления "13+5+28" соответствует соединениям формулы (II) в соответствии с вариантом осуществления 28), дополнительно ограниченным всеми признаками вариантов осуществления 5) и 13).
29) В четвертом аспекте изобретение относится к соединениям формулы (I) согласно варианту осуществления 1), которые также являются соединениями формулы (III)
в которой X представляет собой СН или Ν;
К представляет собой водород, метил, циклопропил, трифторметил, дифторметил, или фторметил; Ζ2 представляет собой N или СН;
К2 представляет собой фенил, причем указанный фенил является моно-, ди-, или тризамещенным, причем заместители независимо выбирают из
метила;
метокси;
циклопропила;
трифторметила;
дифторметила;
дифторметокси;
трифторметокси;
- 22 029391
галогена;
гидроксиметила;
2-гидроксипропан-2-ила;
метоксиметила;
2-метоксипропан-2-ила;
2-гидроксиэтокси;
2-метоксиэтокси; метоксикарбонила или циано;
или К2 представляет собой 5- или 6-членный гетероарил (а именно пиридинил, пиримидинил, пиразолил, тиазолил, тиофенил, фуранил, оксазолил, изоксазолил, или оксадиазолил; в особенности пиридинил или тиазолил), причем указанный гетероарил является моно-, ди или тризамещенным, причем заместители независимо выбирают из
(С1-3)алкила;
гидроксиметила;
циклопропила;
трифторметила;
дифторметокси;
галогена;
-(СЩ)п-^21К22,
причем η представляет собой целое число 0 или 1 и К21 и К22 независимо представляют собой водород, метил или этил; или
η представляет собой целое число 0 и К21 и К22 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3,3-дифторазетидин-1-ил или морфолин-4-ильную группу;
-С0-(С1-3)алкил;
23 24 23 24
-С0-ИК К , причем К и К независимо представляют собой водород, метил или этил; -НК25-С0-ИК26К26, причем один из К26 и К27 представляет собой метил и остальные из К25, К26 и К27
представляют собой водород; карбокси;
2Н-тетразол-5-ил или фенил;
или К2 представляет собой бензотиазол-2-ил или тиено[2,3-Ъ]пиридин-2-ил;
К3а представляет собой
-ЫК41-§02-К51, причем К41 представляет собой водород или метил; и К51 представляет собой метил или циклопропил; или
-ИК -802-ИК -К , причем К представляет собой водород; К представляет собой (С1-3)алкил; и 52 Υ2 52
К представляет собой (С1-4)алкил (в особенности К представляет собой метил, и К представляет собой метил); или
-ЫК43-§02-К53, причем К43 и К53 вместе с азотом и -§02-группой, к которой они присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членное кольцо (в особенности такое кольцо представляет собой 1,1диоксидоизотиазолидин-2-ил);
-ЫК44-§02-ИМ4-К54, причем К44 и К54 вместе с азотом и -5>02-ИК' |-группой. к которой они присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членное кольцо, и К?'1 представляет собой (С1-3)алкил (в особенности такое кольцо представляет собой 5-метил-1,1-диоксидо-1,2,5-тиадиазолидин-2-ил);
-С0-ИК6К7, причем К6 и К7 независимо представляют собой водород, (С1-4)алкил, или (С36)циклоалкил (в особенности один из К6 и К7 представляет собой водород или метил, и другой из К6 и К7 представляет собой метил или циклопропил);
-802-К , причем К представляет собой метил или -ИК К , причем К и К независимо представляют собой водород или метил;
-ИК9К10;
причем К9 и К10 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют насыщенное от 4- до 7членное моноциклическое кольцо или насыщенную 7- или 8-членную бициклическую мостиковую или конденсированную кольцевую систему (в особенности 4- - 6-членное моноциклическое кольцо); причем независимо указанное кольцо или кольцевая система необязательно содержит кольцевой атом кислорода или группу -ИК11-причем К11 представляет собой (С1-3)алкил; и причем указанное кольцо или кольцевая система независимо необязательно замещена посредством
одного или двух заместителей фтора; или одного или двух заместителей метила; или
одного оксозаместителя, присоединенного к кольцевому атому углерода в альфа-положении к кольцевому атому азота (таким образом образуя вместе с указанным азотом амидную группу, или, если кольцевой кислород является дополнительно смежным, карбаматную группу, или, если второй кольцевой азот является дополнительно смежным, мочевинную группу) (в частности, такое кольцо представля- 23 029391
ет собой пирролидин-1-ил, 2-оксопирролидин-1-ил, 2,5-диметилпирролидин-1-ил, морфолин-4-ил, 2,6диметилморфолин-4-ил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ил, 3,3-дифторазетидин-1-ил, 3-метокси-3метилазетидин-1-ил, 4,4-дифторпиперидин-1-ил, 2-оксопиперазин-1-ил, или 1-метилпиперазин-4-ил);
циклопропил, необязательно монозамещенный посредством диметиламино;
5-членный гетероарил (а именно оксазолил, в особенности оксазол-2-ил) и
К3Ь представляет собой (С1-3)алкил (в особенности метил или этил); галоген (в особенности фтор или хлор) или циклопропил; [а именно К?Ь представляет собой (С1-4)алкил (в особенности метил или этил) или галоген (в особенности фтор или хлор)];
причем характеристики, раскрытые в вариантах осуществления 2), 5)-7), 13), 21) и 26) выше, предназначены для применения ти!айз ти!апЛз также к соединениям формула (III) согласно варианту осуществления 29); причем в особенности таким образом возможны и предназначены нижеследующие варианты осуществления, и посредством этого специально раскрыты в индивидуализированной форме:
29, 2+29, 5+2+29, 5+29, 6+2+29, 6+29, 13+2+29, 13+5+2+29, 13+5+29,
13+6+2+29, 13+6+29, 13+29, 21+2+29, 21+5+2+29, 21+5+29, 21+6+2+29, 21+6+29,
21+29, 26+2+29, 26+5+2+29, 26+5+29, 26+6+2+29, 26+6+29, 26+21+2+29,
26+21+5+2+29, 26+21+5+29, 26+21+6+2+29, 26+21+6+29, 26+21+29, 26+29.
В приведенном выше перечне цифры относятся к вариантам осуществления в соответствии с их нумерацией, предусмотренной выше, при этом "+" указывает зависимость от другого варианта осуществления. Разные индивидуализированные варианты осуществления разделены запятыми. Другими словами, например, "13+5+29" относится к варианту осуществления 29), зависящему от варианта осуществления 13), зависящему от варианта осуществления 5), т.е. вариант осуществления "13+5+29" соответствует соединениям формулы (III) в соответствии с вариантом осуществления 29), дополнительно ограниченным всеми признаками вариантов осуществления 5) и 13).
30) Примеры соединений формулы (I) согласно варианту осуществления 1) выбирают из группы, которая включает
1-(5-(3,4-диметоксифенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-(нафталин-2илокси)этанон;
1- (5-(2-циклопропилпиримидин-5-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-этил-6метилпиридин-3-ил)окси)этанон;
2- (2-хлор-4-морфолинофенокси)-1-(5-(2-циклопропил-пиримидин-5-ил)-2метил-7,8-дигидро-[ 1,3,4]тиадиазоло [2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)ил)этанон;
1- (5-(2-циклопропил-4-метилпиримидин-5-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-этил-6метилпиридин-3-ил)окси)этанон;
2- (2-хлор-4-морфолинофенокси)-1-(5-(2-циклопропил-4-метилпиримидин5-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло [2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин6(5Н)-ил)этанон;
2-(4-хлор-2-метилфенокси)-1-(2-метил-5-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло [2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
2-((2-этилпиридин-3 -ил)окси)-1 -(2-метил-5-(3 -фенил-1,2,4-оксадиазол-5ил)-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)ил)этанон;
2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)-1-(2-метил-5-(3-фенил-1,2,4оксадиазол-5-ил)-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло [2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)-1-(2-метил-5-(2-фенилоксазол4-ил)-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло [2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)ил)этанон;
- 24 029391
2-((2-этилпиридин-3-ил)окси)-1-(2-метил-5-(2-фенилоксазол-4-ил)-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
Ы-(5-(6-(2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло [2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5ил)тиофен-2-ил)ацетамид;
2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)-1-(5-(5-циклопропил-3фторпиридин-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5 с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
2-((2-хлор-6-(метил(2,2,2-трифторэтил)амино)пиридин-3-ил)окси)-1-(5-(5циклопропил-3-фторпиридин-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
2-((2-хлор-4,5-дифтор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)-1-(5-(5циклопропил-3-фторпиридин-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
2-((2-хлор-4-фтор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)-1-(5-(5-циклопропил-3 фторпиридин-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5 с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
Ы-(6-хлор-5-(2-(5-(5-циклопропил-3-фторпиридин-2-ил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)пиридин-2-ил)метансульфонамид;
1- (5-(5-циклопропил-3-фторпиридин-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-этил-6метилпиридин-3 -ил)окси)этанон;
2- ((2-хлор-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)-1-(5-(5-циклопропил-3фторпиридин-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5 с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
6-хлор-5-(2-(5-(5-циклопропил-3-фторпиридин-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)пиколинонитрил;
1-(5-(5-циклопропил-3-фторпиридин-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-фтор-6морфолинопиридин-3-ил)окси)этанон;
- 25 029391
2-((2-хлор-5-фтор-6-йодпирид ин-3-ил)окси)-1-(5-(5-циклопропил-3фторпиридин-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
2-((2-хлор-5-фторпиридин-3-ил)окси)-1-(5-(5-циклопропил-3-фторпиридин2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло [2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин6(5Н)-ил)этанон;
6-хлор-5-(2-(5-(5-циклопропил-3-фторпиридин-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-Н,Ыдиметилпиколинамид;
2-((2-хлор-5-фтор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)-1-(5-(5-циклопропил-3фторпиридин-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
2-((2-хлор-6-(диметиламино)пиридин-3-ил)окси)-1-(5-(6-(дифторметокси)4-метилпиридин-3-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)-1-(5-(6-(дифторметокси)-4метилпиридин-3-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
1-(5-(6-(дифторметокси)-4-метилпиридин-3-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-этил-6метилпиридин-3 -ил)окси)этанон;
1-(5-(6-хлор-2-фторпиридин-3-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6(диметиламино)пиридин-3-ил)окси)этанон;
4-(2-(5-(6-хлор-2-фторпиридин-3-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-3метилбензолсульфонамид;
1-(5-(6-хлор-2-фторпиридин-3-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6(метиламино)пиридин-3-ил)окси)этанон;
1-(5-(6-хлор-2-фторпиридин-3-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)этанон;
- 26 029391
6-хлор-5-(2-(5-(6-хлор-2-фторпиридин-3-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)пиколинонитрил;
3-хлор-4-(2-(5-(6-хлор-2-фторпиридин-3-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)бензонитрил;
1- (5-(6-хлор-2-фторпиридин-3-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-(2-хлор-4(трифторметил)фенокси)этанон;
2- ((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)-1-(5-(4((диметиламино)метил)тиазол-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
2-(6-(2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)-Н,Ыдиметилтиазол-4-карбоксамид;
2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)-1-(5-(4-(2-гидроксипропан-2ил)тиофен-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
2-((2-хлор-6-(морфолинометил)пиридин-3-ил)окси)-1-(5-(2-фторпиридин-3 ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло [2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин6(5Н)ил)этанон;
2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)-1-(5-(4-(2-гидроксипропан-2ил)тиофен-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
Метил 5-(6-(2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5ил)тиофен-3 -карбоксилат;
2-((2-Хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)-1-(5-(2-(диметиламино)тиазол-5-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
2-((2-Хлор-6-(диметиламино)пиридин-3-ил)окси)-1-(5-(2(диметиламино)тиазол-5-ил)-2-метил-7,8дигидро[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
- 27 029391
2-((2-Хлор-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)-1 -(5-(2(диметиламино)тиазол-5-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
2-((2-Хлор-5-фторпиридин-3-ил)окси)-1-(5-(2-(диметиламино)тиазол-5-ил)2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)ил)этанон;
2-(2-Хлор-4-(трифторметил)фенокси)-1-(5-(2-(диметиламино)тиазол-5-ил)2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)ил)этанон;
Х-(6-Хлор-5-(2-(5-(2-(диметиламино)тиазол-5-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиа-диазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)пиридин-2-ил)метан-сульфонамид;
2-((2-Хлорпиридин-3-ил)окси)-1-(5-(2-(диметиламино)тиазол-5-ил)-2метил-7,8-дигидро[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)ил)этанон;
2-((2-Хлор-6-(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-3 -ил)окси)-1 -(5-(2(диметиламино)-тиазол-5-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
6-Хлор-5-(2-(5-(2-(диметиламино)тиазол-5-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиа-диазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-Х,]Х диметилпиколинамид;
2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)-1-(5-(3-фтортиофен-2-ил)-2метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло [2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)ил)этанон;
6-хлор-5-(2-(5-(3-фтортиофен-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-Хметилпиколинамид;
2-((4-хлор-2-(диметиламино)пиримидин-5-ил)окси)-1-(5-(3-фтортиофен-2ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин6(5Н)-ил)этанон;
Метил 1-этил-5-(2-(5-(3-фтортиофен-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-1Нпиразол-3 -карбоксилат;
- 28 029391
1- этил-5-(2-(5-(3-фтортиофен-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-М,Мдиметил-1Н-пиразол-3-карбоксамид;
(К)-6-хлор-ХХ-диэтил-5-(2-(5-(3-фтортиофен-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)пиколинамид;
(К)-2-((2-хлор-6-(оксазол-2-ил)пиридин-3-ил)окси)-1-(5-(3-фтортиофен-2ил)-2-метил-7,8-дигидро-[ 1,3,4]тиадиазоло[2',3': 2,3 ]имидазо[4,5-с] пиридин6(5Н)-ил)этанон;
4- (2-(5-(3-фтортиофен-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-3метилбензолсульфонамид;
2- ((2-хлор-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)-1-(5-(3-фтортиофен-2-ил)2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло [2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)ил)этанон;
М-(6-хлор-5-(2-(5-(3-фтортиофен-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)пиридин-2-ил)метансульфонамид;
2-(2-хлор-4-(трифторметил)фенокси)-1-(5-(3-фтортиофен-2-ил)-2-метил-7,8 дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
6-хлор-5-(2-(5-(3-фтортиофен-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-ХХдиметилпиколинамид;
2-(4-(аминометил)-2-хлорфенокси)-1-(5-(3-фтортиофен-2-ил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
2-((2-хлор-6-(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин-3 -ил)окси)-1 -(5-(3 фтортиофен-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
М-(6-хлор-5-(2-(5-(3-фтортиофен-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)пиридин-2-ил)циклопропанесульфонамид;
5- (6-(2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)-4-фтор-М,Мдиметилтиофен-2-карбоксамид;
- 29 029391
6-хлор-5-(2-(5-(5-(диметилкарбамоил)-3-фтор-тиофен-2-ил)-2-метил-7,8дигидро-[ 1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3 ]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)-Ы-метилпиколинамид;
(К)-6-хлор-5-(2-(5-(5-(диметилкарбамоил)-3-фтортиофен-2-ил)-2-метил-7,8 дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)-Н,Ы-диметилпиколинамид а);
5-(6-(2-((2-хлор-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло [2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)-4фтор-Н,Ы-диметилтиофен-2-карбоксамид;
5-(6-(2-(2-хлор-4-(трифторметил)фенокси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)-4-фтор-Н,Ыдиметилтиофен-2-карбоксамид;
5-(6-(2-((2-хлор-6-цианопиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)-4-фтор-Н,Ыдиметилтиофен-2-карбоксамид;
5-(6-(2-((2-хлорпиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)-4-фтор-Н,Ыдиметилтиофен-2-карбоксамид;
5- (6-(2-((2-хлор-6-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)ацетил)-2метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло [2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5ил)-4-фтор-Н,Ы-диметилтиофен-2-карбоксамид;
6- хлор-5-(2-(5-(5-(диметилкарбамоил)-3-фтортиофен-2-ил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)-Н,Ы-диметилпиколинамид;
5-(6-(2-(2-хлор-4-цианофенокси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)-4-фтор-Н,Ыдиметилтиофен-2-карбоксамид;
5-(6-(2-((2-хлор-6-(метилсульфонамидо)пиридин-3-ил)окси)ацетил)-2метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло [2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5ил)-4-фтор-Н,Ы-диметилтиофен-2-карбоксамид;
5-(6-(2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)-4-фтор-Мметилтиофен-2-карбоксамид;
- 30 029391
5-(6-(2-(2-хлор-4-(трифторметил)фенокси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)-4-фтор-Нметилтиофен-2-карбоксамид;
5- (6-(2-((2-хлор-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси) ацетил)-2-метил5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло [2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)-4φτορ-Ν-метил тиофен-2-карбоксамид;
6- хлор-5-(2-(5-(3-фтор-5-(метилкарбамоил)тиофен-2-ил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)-Н,Ы-диметилпиколинамид;
5- (6-(2-((2-хлор-6-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)ацетил)-2· метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло [2',32,3] имид азо[4,5-с] пиридин-5ил )-4-фтор-Ы-метилтиофен-2-карбоксамид;
6- хлор-5-(2-(5-(3-фтор-5-(метилкарбамоил)тиофен-2-ил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)пиколинамид;
5-(6-(2-((2-хлор-6-(метилсульфонамидо)пиридин-3-ил)окси)ацетил)-2метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло [2',32,3] имид азо[4,5-с] пиридин-5ил )-4-фтор-Ы-метилтиофен-2-карбоксамид;
5-(6-(2-(2-хлор-4-цианофенокси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)-4-фтор^-метилтиофен
2-карбоксамид;
5-(6-(2-((2-хлор-5-фторпиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)-4-фтор-Мметилтиофен-2-карбоксамид;
Метил 5-(6-(2-((2-хлор-6-морфолинопирид ин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло [2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5ил)фуран-2-карбоксилат;
Этил 2-(6-(2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло [2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5ил)тиазол-4-карбоксилат;
Этил 2-(6-(2-((2-хлор-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)ацетил)-2метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло [2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5ил)тиазол-4-карбоксилат;
- 31 029391
Этил 2-(6-(2-(2-хлор-4-(трифторметил)фенокси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло [2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)тиазол-4карбоксилат;
Метил 2-(6-(2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло [2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5ил)тиазол-5-карбоксилат;
Метил 2-(6-(2-(2-хлор-4-(трифторметил)фенокси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло [2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)тиазол-5карбоксилат;
Метил 2-(6-(2-((2-хлор-6-(циклопропанесульфонамидо)пиридин-3ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)тиазол-5-карбоксилат;
Метил 2-(6-(2-((2-хлор-6-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-3ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)тиазол-5-карбоксилат;
Этил 2-(6-(2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло [2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5ил)оксазол-4-карбоксилат;
2-(2-хлор-4-(морфолинометил)фенокси)-1-(5-(2-фтор-4-метоксифенил)-2метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло [2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)ил)этанон;
2-((2-хлор-6-(морфолинометил)пиридин-3-ил)окси)-1-(5-(2-фтор-4метоксифенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
Этил 5-(6-(2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло [2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5ил)тиазол-2-карбоксилат;
Этил 5-(6-(2-(2-хлор-4-(трифторметил)фенокси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло [2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)тиазол-2карбоксилат;
Этил 5-(6-(2-(2-хлор-4-цианофенокси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро·
[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)тиазол-2-карбоксилат;
- 32 029391
2-(2-хлор-4-(трифторметил)фенокси)-1-(5-(3-фтор-5-метилпиридин-2-ил)-2 метил-7,8-дигидро-[ 1,3,4]тиадиазоло [2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)ил)этанон;
Ы-(3-хлор-4-(2-(5-(3-фтор-5-метилпиридин-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)фенил)метансульфонамид;
(К)-2-((2-хлор-6-(3-метокси-3-метилазетидин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)-1(5-(3-фтор-5-метилпиридин-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
(К)-2-((2-хлор-6-(1-(диметиламино)циклопропил)пиридин-3-ил)окси)-1-(5(3-фтор-5-метилпиридин-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
2-((2-хлор-6-(оксазол-2-ил)пиридин-3-ил)окси)-1-(5-(3-фтор-5метилпиридин-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
6-х лор-Ν-циклопроп ил-5-(2-(5-(3-фтор-5 - метил пир ид ин-2-ил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)-Т\[-метилпиколинамид;
(К)-1\[-(6-хлор-5-(2-(5-(3-фтор-5-метилпиридин-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]-имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)пиридин-2-ил)-]8[-метилметансульфонамид;
(К)-Т\[-(6-этил-5-(2-(5-(3-фтор-5-метилпиридин-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)пиридин-2-ил)метансульфонамид;
(К)-2-((2-хлор-6-(1,1 -диоксидоизотиазолидин-2-ил)пиридин-3 -ил)окси)-1 (5-(3-фтор-5-метилпиридин-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
(К)-2-((2-хлор-4-этилпиримидин-5-ил)окси)-1-(5-(3-фтор-5-метилпиридин2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин6(5Н)-ил)этанон;
(К)-1\[-(4-этил-5-(2-(5-(3-фтор-5-метилпиридин-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)пиримидин-2-ил)метансульфонамид;
- 33 029391
2- ((2-хлор-6-морфолинопиридин-З-ил)окси)-1-(5-(3-фтор-5-метилпиридин2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло [2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин6(5Н)-ил)этанон;
(К)-Ы-(5-(2-(5-(3-фтор-5-метилпиридин-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-6метоксипиридин-2-ил)метансульфонамид;
6-хлор-5-(2-(5-(3-фтор-5-метилпиридин-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)пиколинонитрил;
3- хлор-4-(2-(5-(3-фтор-5-метилпиридин-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)бензонитрил;
2-((2-хлор-б-(трифторметил)пиридин-З-ил)окси)-1-(5-(3-фтор-5метилпиридин-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
6-хлор-5-(2-(5-(3-фтор-5-метилпиридин-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-Мметилпиколинамид;
6-хлор-5-(2-(5-(3-фтор-5-метилпиридин-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-М,Мдиметилпиколинамид;
М-(6-хлор-5-(2-(5-(3-фтор-5-метилпиридин-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)пиридин-2-ил)метансульфонамид;
Т4-(6-хлор-5-(2-(5-(3-фтор-5-метилпиридин-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)пиридин-2-ил)циклопропанесульфонамид;
2- ((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)-1-(2-метил-5-(4-метилтиазол-5 ил)-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло [2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)ил)этанон;
3- хлор-4-(2-(2-метил-5-(4-метилтиазол-5-ил)-7,8-дигидро[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)бензонитрил;
- 34 029391
2-(2-хлор-4-(трифторметил)фенокси)-1-(2-метил-5-(4-метилтиазол-5-ил)7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло [2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
2-((2-хлор-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)-1-(2-метил-5-(4метилтиазол-5-ил)-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло [2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
(К)-6-х лор-Ν, Ν-д и метил-5-(2-(2-метил-5-(4-метилтиазол-5-ил )-7,8-д и гидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)пиколинамид;
1-(5-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)-2-метил-7,8дигидро[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-хлор6-морфолинопиридин-3-ил)окси)этанон;
1-(5-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6-(3,3дифторазетидин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)этанон;
6-хлор-5-(2-(5-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-Н,Ыдиметилпиколинамид;
6-хлор-5-(2-(5-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)пиколинамид;
6-хлор-5-(2-(5-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-Ыметилпиколинамид;
1\[-(6-хлор-5-(2-(5-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)пиридин-2-ил)метансульфонамид;
1\[-(3-хлор-4-(2-(5-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)фенил)метансульфонамид;
5-(6-(2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)-Н,Ыдиметилтиазол-2-карбоксамид;
- 35 029391
5-(6-(2-((2-хлор-6-(диметилкарбамоил)пиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил5.6.7.8- тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло [2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)-Н,Ыдиметилтиазол-2-карбоксамид;
5- (6-(2-((2-хлор-6-(метилсульфонамидо)пиридин-3-ил)окси)ацетил)-2метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло [2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5ил)-Ы,Ы-д и метилтиазол-2-карбоксамид;
2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-З-ил)окси)-1-(5-(3-фторпиридин-2-ил)-2метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло [2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)ил)этанон;
6- хлор-5-(2-(5-(3-фторпиридин-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-М,Мдиметилпиколинамид;
6-хлор-5-(2-(5-(3-фторпиридин-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-Мметилпиколинамид;
Х-(6-хлор-5-(2-(5-(3-фторпиридин-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)пиридин-2-1)метансульфонамид;
2-((2-Хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)-1-(5-(5-((диметиламино)метил)тиофен-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-этанон;
2-(6-(2-((2-Хлор-6-(метилкарбамоил)пиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил5.6.7.8- тетра-гидро-[ 1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)-Х,Νдиметилтиазол-5-карбоксамид;
2-(6-(2-((2-Хлор-6-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)ацетил)-2метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5ил)-М,М-диметилтиазол-5-карбоксамид;
2-(6-(2-((2-Хлор-6-(метилсульфонамидо)пиридин-3-ил)окси)ацетил)-2метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5ил)-М,М-диметилтиазол-5-карбоксамид;
2-(6-(2-((2-Хлор-6-(диметилкарбамоил)пиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил
5.6.7.8- тетрагидро-[ 1,3,4]тиадиазоло[2',3' :2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)-М, Νдиметилтиазол-5-карбоксамид;
- 36 029391
2-(6-(2-((2-Хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)-Н,Ыдиметилтиазол-5-карбоксамид;
4-(6-(2-((2-Хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)тиофен-2карбоновая кислота;
Х-(6-хлор-5-(2-(2-метил-5-(тиазол-5-ил)-7,8-дигидро[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)пиридин-2-ил)метансульфонамид;
6-хлор-Х,Х-диметил-5-(2-(2-метил-5-(тиазол-5-ил)-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)пиколинамид;
2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)-1-(2-метил-5-(тиазол-5-ил)-7,8
дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6(морфолинометил)пиридин-3-ил)окси)этанон;
1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6йодпиридин-3-ил)окси)этанон;
Метил 3-((6-хлор-5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)пиридин-2-ил)сульфонил)пропаноат;
6-Хлор-5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)пиридин-2-сульфонамид;
1-(5-(4-Хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6-((2гидроксиэтил)-(метил)амино)пиридин-3-ил)окси)этанон;
1-(5-(4-Хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6-((2метоксиэтил)(метил)-амино)пиридин-3-ил)окси)этанон;
- 37 029391
1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6-(2,5диметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)этанон;
Ы-(6-Хлор-5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)пиридин-2-ил)-циклопропанесульфонамид;
1-(6-Хлор-5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)пиридин-2-ил)пирролидин-2-он;
1-(5-(4-Хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6-(3,3дифторазетидин-1-ил)-пиридин-3-ил)окси)этанон;
6-хлор-5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)пиколинамид;
1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-этил-6метилпиридин-3 -ил)окси)этанон;
1- (5-(4-Хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[ 1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6((38,58)-3,5-диметилпиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)этанон;
6-хлор-5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-18[метилпиколинамид;
2- ((6-амино-2-хлорпиридин-3-ил)окси)-1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-этанон;
6-Хлор-5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-18[(циано-метил)пиколинамид;
3- хлор-4-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)бензонитрил;
- 38 029391
6-Хлор-5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-Т\[гидрокси-пиколинамид;
3-Хлор-4-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)бензамид;
1-(5-(4-Хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6(метиламино)пиридин-3-ил)окси)этанон;
1-(5-(4-Хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6циклопропилпиридин-3-ил)окси)-этанон;
1-(5-(4-Хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-(2-хлор-4-(3,3дифторазетидин-1 -ил)фенокси)этанон;
1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-(2-хлор-4морфолинофенокси)этанон;
Т4-(3-Хлор-4-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)фенил)цикло-пропанесульфонамид;
Метил 5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-1этил-1Н-пиразол-3-карбоксилат;
1- (5-(4-Хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6-(4,4дифторпиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)этанон;
2- ((6-(2-Окса-5-азабицикло[2.2.1] гептан-5-ил)-2-хлорпиридин-3-ил)окси)-1 (5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон; 1-(5-(4-Хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-(2-хлор-4циклопропилфенокси)-этанон;
- 39 029391
1- (6-хлор-5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)пиридин-2-ил)пиперазин-2-он;
2- ((4-хлор-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)окси)-1-(5-(4-хлор-2фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
1-(5-(4-Хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6-(3,3дифторпирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)этанон;
1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6(метил(2,2,2-трифторэтил)амино)пиридин-3-ил)окси)этанон;
Ы-(6-хлор-5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)пиридин-2-ил)метансульфонамид;
1- (5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6морфолинопиридин-3-ил)окси)этанон;
2- ((4-хлор-2-(диметиламино)пиримидин-5-ил)окси)-1-(5-(4-хлор-2фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло [2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
6-Хлор-5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-Мметоксипиколинамид;
6-хлор-5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-М,Мдиметилпиколинамид;
1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6-(3метокси-3 -метил азетидин-1 -ил)пиридин-3 -ил)окси)этанон;
1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6-(1(диметиламино)циклопропил)пиридин-3-ил)окси)этанон;
- 40 029391
1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2,4диметилпиримидин-5-ил)окси)этанон;
6-хлор-5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-Ыциклопропил-Ν-метил пиколинамид;
1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[ 1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6(оксазол-2-ил)пиридин-3-ил)окси)этанон;
М-(6-хлор-5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)пиридин-2-ил)-М-метилметансульфонамид;
1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6-(1,1диоксидоизотиазолидин-2-ил)пиридин-3-ил)окси)этанон;
1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-этилпиридин3 -ил)окси)этанон;
М-(6-хлор-5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)пиридин-2-ил)-№,М'-диметил-сульфамид;
М-(5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]-пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-6этилпиридин-2-ил)метансульфонамид;
М-(6-хлор-5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)пиридин-2-ил)-№-метил-сульфамид;
1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((6(дифторметил)-2-этилпиридин-3-ил)окси)этанон;
1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[ 1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6(диметиламино)пиридин-3-ил)окси)этанон;
- 41 029391
Метил 6-хлор-5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)пиколинат;
6-хлор-5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)пиколинонитрил;
6-Хлор-5-(2-(5-(5-(диметилкарбамоил)фуран-2-ил)-2-метил-7,8дигидро[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)-ХГ,Х-диметилпиколинамид;
5- (6-(2-((2-Хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)-ХГ,Хдиметил фуран-2-карбоксамид;
Этил 2-(6-(2-((2-хлор-6-морфолинопирид ин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил5,6,7,8-тетрагидро-[ 1,3,4]тиадиазоло[2',3' :2,3]имидазо[4,5-с] пиридин-5 ил)тиазол-4-карбоксилат;
6- хлор-М,М-диметил-5-(2-(2-метил-5-(5-(метилкарбамоил)фуран-2-ил)-7,8 дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)пиколинамид;
5-(6-(2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)-Мметилфуран-2-карбоксамид;
2-(6-(2-((2-Хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)-М,Мдиметилоксазол-4-карбоксамид;
2-(6-(2-(2-Хлор-4-(трифторметил)фенокси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)-Мметилтиазол-4-карбоксамид;
2-(6-(2-((2-Хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)-Мметилтиазол-4-карбоксамид;
2-((2-Хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)-1-(5-(5-(гидроксиметил)тиофен-3-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
- 42 029391
5-(6-(2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)тиофен-3карбоновая кислота;
1- (4-(6-(2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил5.6.7.8- тетрагидро-[ 1,3,4]тиадиазоло[2',3' :2,3]имидазо[4,5-с] пиридин-5 ил)тиазол-2-ил)-3 -этилмочевина;
2- (6-(2-((2-Хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)тиазол-4карбоксамид;
2-((2-Хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)-1-(5-(2-(3,3-дифтор-азетидин1-ил)тиазол-5-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-этанон;
2-(2-хлор-4-морфолинофенокси)-1-(5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-метил7.8- дигидро[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)-1-(5-(3,5-диметилизоксазол-4ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин6(5Н)-ил)этанон;
2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)-1-(5-(4-(3-метоксиоксетан-3ил)тиофен-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
2-((2-Хлор-6-морфолинопирид ин-3-ил)окси)-1-(5-(3-(этиламино)-1,4диметил-1Н-пиразол-5-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
1- (5-(2-Амино-5-фтортиазол-4-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]-имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6морфолинопиридин-3-ил)окси)этанон;
2- ((2-хлор-6-(оксазол-2-ил)пиридин-3-ил)окси)-1-(5-(2-фтор-4метилфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
М-(6-хлор-5-(2-(5-(2-фтор-4-метилфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)пиридин-2-ил)метансульфонамид;
- 43 029391
6-хлор-Ы-циклопропил-5-(2-(5-(2-фтор-4-метил-фенил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло-[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)-Ы-метилпиколинамид;
(8)-Ы-(6-хлор-5-(2-(5-(2-фтор-4-метилфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)пиридин-2-ил)метансульфонамидЪ);
6-хлор-5-(2-(5-(4-(дифторметокси)-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-Н,Ыдиметилпиколинамид;
6-хлор-5-(2-(5-(2,4-дифторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-М,14диметилпиколинамид;
6-хлор-5-(2-(5-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-М,14диметилпиколинамид;
6-хлор-5-(2-(5-(2,5-дифторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-М,14диметилпиколинамид;
6-хлор-5-(2-(5-(3-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-М,14диметилпиколинамид;
6-хлор-М,14-диметил-5-(2-(2-метил-5-(2-метилтиазол-5-ил)-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)пиколинамид;
1-(5-(4-циклопропил-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-(2,4дифторфенокси)этанон;
1- (5-(4-циклопропил-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-(4-фтор-2метилфенокси)этанон;
2- ((2-хлорпиридин-3-ил)окси)-1-(5-(4-циклопропил-2-фторфенил)-2-метил7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
- 44 029391
4-(2-(5-(4-циклопропил-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)бензолсульфонамид;
1-(5-(4-циклопропил-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)этанон;
4-(2-(5-(4-циклопропил-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-3метилбензолсульфонамид;
1-(5-(4-циклопропил-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((6(диметиламино)-2-метилпиридин-3-ил)окси)этанон;
1- (5-(4-циклопропил-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-метил-6(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)этанон;
2- ((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)-1-(5-(4-циклопропил-2фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло [2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
(5-(4-циклопропил-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)(1-((2-этил-6метилпиридин-3-ил)окси)циклопропил)метанон;
2-хлор-3-(2-(5-(4-циклопропил-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)пиридин-1-оксид;
2- (2-хлор-4-фторфенокси)-1-(5-(4-циклопропил-2-фторфенил)-2-метил-7,8 дигидро-[1,3,4]тиадиазоло [2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
3- (2-(5-(4-циклопропил-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-2этил-6-метилпиридин-1 -оксид;
Метил 6-хлор-5-(2-(5-(4-циклопропил-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)пиколинат;
- 45 029391
2-((2-хлор-6-(диметиламино)пиридин-3-ил)окси)-1-(5-(4-циклопропил-2фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
6-хлор-5-(2-(5-(4-циклопропил-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)пиколинонитрил;
2-((2-хлор-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)-1-(5-(4-циклопропил-2фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
6-хлор-5-(2-(5-(4-циклопропил-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-Н,Ыдиметилпиколинамид;
М-(6-хлор-5-(2-(5-(4-циклопропил-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)пиридин-2-ил)метансульфонамид;
1- (5-(4-циклопропил-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2,4диметилпиримидин-5-ил)окси)этанон;
6-хлор-М-циклопропил-5-(2-(5-(4-циклопропил-2-фтор-фенил)-2-метил-7,8
дигидро-[1,3,4]тиадиазоло-[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)-М-метилпиколинамид;
2- ((2-хлор-6-(оксазол-2-ил)пиридин-3-ил)окси)-1-(5-(4-циклопропил-2фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
1-(5-(4-циклопропил-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2,6диметилпиридин-3-ил)окси)этанон;
1-(5-(4-циклопропил-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((6(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)этанон;
1-(5-(4-циклопропил-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-фторпиридин3 -ил)окси)этанон;
- 46 029391
1- (5-(4-циклопропил-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2метилпиридин-3 -ил)окси)этанон;
2- (4-хлор-2-этилфенокси)-1-(5-(4-циклопропил-2-фторфенил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
1-(5-(4-циклопропил-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-этил-6метилпиридин-3 -ил)окси)этанон;
1- (5-(4-циклопропил-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-этилпиридин3 -ил)окси)этанон;
6-хлор-Ы,Ы-диметил-5-(2-(2-метил-5-(2-фенилтиазол-5-ил)-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)пиколинамид;
6-хлор-5-(2-(5-(2,3-дифтор-4-метилфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-Н,Ыдиметилпиколинамид;
Ν-(6-χπορ-5-(2-(5-(2,3-дифтор-4-метилфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо-[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)пиридин-2-ил)метансульфонамид;
2- ((2-хлор-6-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)пиридин-3-ил)окси)-1-(5(2,3-дифтор-4-метилфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон; 2-((2-хлор-4-этилпиримидин-5-ил)окси)-1-(5-(2,3-дифтор-4-метилфенил)-2
метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3': 2,3 ]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)ил)этанон;
Т\[-(5-(2-(5-(2,3-дифтор-4-метилфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-6этилпиридин-2-ил)метансульфонамид;
6-хлор-5-(2-(5-(2,3-дифторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-М,Мдиметилпиколинамид;
- 47 029391
1- (5-(4-(2Н-Тетр азол-5-ил)тиофен-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[ 1,3,4]тиадиазоло-[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6морфолинопиридин-3-ил)окси)этанон;
5- (6-(2-((2-хлор-6-(метилсульфонамидо)пиридин-3-ил)окси)ацетил)-2метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло [2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5ил)-Н,Ы-диэтил-4-фтортиофен-2-карбоксамид;
2- ((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)-1-(5-(5-(3-метоксиоксетан-3ил)тиазол-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-З-ил)окси)-1-(5-(2,4-диметил оксазол-5 ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло [2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин6(5Н)-ил)этанон;
2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-З-ил)окси)-1-(5-(2,5-д иметилоксазол-4ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло [2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин6(5Н)-ил)этанон;
6- хлор-5-(2-(5-(2,4-диметилтиазол-5-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-Н,Ы· диметилпиколинамид;
14-(6-хлор-5-(2-(5-(2,4-диметилтиазол-5-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)пиридин-2-ил)метансульфонамид;
2-((2-хлор-6-(оксазол-2-ил)пиридин-3-ил)окси)-1-(5-(2,4-диметилтиазол-5ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин6(5Н)-ил)этанон;
6-хлор-14-циклопропил-5-(2-(5-(2,4-диметилтиазол-5-ил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)-М-метилпиколинамид;
2-((2-хлор-6-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)пиридин-3-ил)окси)-1-(5(2,4-диметилтиазол-5-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
14-(6-хлор-5-(2-(5-(2,4-диметилтиазол-5-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]-пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)пиридин-2-ил)-М-метилметансульфонамид;
- 48 029391
Ы-(5-(2-(5-(2,4-диметилтиазол-5-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]-пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-6этилпиридин-2-ил)метансульфонамид;
(К)-1-(5-(2,4-диметилтиазол-5-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((6-(1,1диоксидоизотиазолидин-2-ил)-2-этилпир идин-3-ил)окси)этанон;
2-((2-Хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)-1-(5-(5-((диметиламино)метил)тиофен-3-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5
с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
2-((2-этилпиридин-3-ил)окси)-1-(2-метил-5-(2-морфолинотиазол-5-ил)-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)-1-(2-метил-5-(2морфолинотиазол-5-ил)-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло [2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
2-((2-хлорпиридин-3-ил)окси)-1-(2-метил-5-(2-морфолинотиазол-5-ил)-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло [2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
2-((2-хлор-6-(диметиламино)пиридин-3-ил)окси)-1-(2-метил-5-(2морфолинотиазол-5-ил)-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
2-((2-Хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)-1-(5-(3-фтор-5-(1Н-тетр азол-5ил)тиофен-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо-[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
Ы-циклопропил-6-этил-5-(2-(5-(3-фтортиофен-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]-имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)пиколинамид;
Ы-(6-этил-5-(2-(5-(3-фтортиофен-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)пиридин-2-ил)метансульфонамид;
Ы-(6-хлор-5-(2-(5-(2-этил-4-метилтиазол-5-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо-[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)пиридин-2-ил)метансульфонамид;
М-(6-хлор-5-(2-(5-(2-изопропил-4-метилтиазол-5-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)пиридин-2-ил)метансульфонамид;
- 49 029391
Ы-(5-(2-(5-(2,5-дифтор-4-метилфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-6этилпиридин-2-ил)метансульфонамид;
Ы-(6-хлор-5-(2-(5-(2,5-дифтор-4-метилфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)пиридин-2-ил)метансульфонамид;
Ы-(6-хлор-5-(2-(5-(5-фтор-3-метилпиридин-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)пиридин-2-ил)метансульфонамид;
Ν-(6-χ лор-5-(2-(2-метил-5-(4-метил-2-(тр ифтор метил )тиазол-5-ил )-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)пиридин-2-ил)метансульфонамид;
2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)-1-(5-(4((диметиламино)метил)тиофен-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
1- (5-(4-((диметиламино)метил)тиофен-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-этилпиридин3 -ил)окси)этанон;
2- (4-хлор-2-метилфенокси)-1-(5-(4-((диметиламино)метил) тиофен-2-ил)-2метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло [2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил) этанон;
2-((2-хлор-6-(д иметиламино)пиридин-3-ил)окси)-1-(5-(4((диметиламино)метил)тиофен-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
2-((2-хлор-6-(метил(2,2,2-трифторэтил)амино)пиридин-3-ил)окси)-1-(5-(4((диметиламино)метил)тиофен-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
5-(6-(2-((2-Хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)-Х,Хдиметил-тиофен-3-карбоксамид;
5-(6-(2-((2-Хлор-6-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)ацетил)-2· метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5ил)-Х,Х-диметилтиофен-3-карбоксамид;
- 50 029391
5-(6-(2-(2-Хлор-4-(трифторметил)фенокси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)-ХГ,Хдиметилтиофен-3-карбоксамид;
5- (6-(2-((2-Хлор-6-(метилсульфонамидо)пиридин-3-ил)окси)ацетил)-2метил-5,6,7,8-тетра-гидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5ил)-ХГ,Х-диметилтиофен-3-карбоксамид;
6- Хлор-5-(2-(5-(4-(диметилкарбамоил)тиофен-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] -тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-ХГ,Х· диметил-пиколинамид;
6-Хлор-5-(2-(5-(4-(диметилкарбамоил)тиофен-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] -тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-Хметил-пиколинамид;
Х-(6-хлор-5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]-пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)пиридин-2-ил)метансульфонамид;
3-хлор-4-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)бензонитрил;
1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6-(оксазол-2ил)пиридин-3-ил)окси)этанон;
Т4-(6-хлор-5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-этил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]-пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)пиридин-2-ил)метансульфонамид;
3-хлор-4-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-этил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)бензонитрил;
1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-этил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6(оксазол-2-ил)пиридин-3-ил)окси)этанон;
1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-этил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6-(4метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)этанон;
- 51 029391
Ы-(6-хлор-5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-циклопропил-7,8-дигидро[1,3,4]тиадиазоло-[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)пиридин-2-ил)метансульфонамид;
3-хлор-4-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-циклопропил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло-[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)бензонитрил;
1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-циклопропил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6(оксазол-2-ил)пиридин-3-ил)окси)этанон;
1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-циклопропил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6-(4метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)этанон;
Ы-(6-хлор-5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-(трифторметил)-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло-[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)пиридин-2-ил)метансульфонамид;
Ы-(5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-(трифторметил)-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-6этилпиридин-2-ил)метансульфонамид;
1- (5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-(трифторметил)-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((6-(1,1диоксидоизотиазолидин-2-ил)-2-этилпир идин-3-ил)окси)этанон;
(8)-1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-(трифторметил)-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((6-(1,1диоксидоизотиазолидин-2-ил)-2-этилпир идин-3-ил)окси)этанонс);
2- ((6-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)-2-этилпиридин-3-ил)окси)-1-(5-(3 фтор-5-метилпиридин-2-ил)-2-(трифторметил)-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
Ы-(6-этил-5-(2-(5-(3-фтор-5-метилпиридин-2-ил)-2-(трифторметил)-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)пиридин-2-ил)метансульфонамид;
Ы-(6-этил-5-(2-(5-(2-фтор-4-метилфенил)-2-(трифторметил)-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)пиридин-2-ил)метансульфонамид;
- 52 029391
1-(5-(2,4-диметилтиазол-5-ил)-2-(трифторметил)-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((6-(1,1диоксидоизотиазолидин-2-ил)-2-этилпиридин-3-ил)окси)этанон;
Ы-(5-(2-(5-(2,4-диметилтиазол-5-ил)-2-(трифторметил)-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-6 этилпиридин-2-ил)метансульфонамид;
1- (5-(3,4-диметоксифенил)-7,8-дигидротиазоло-[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-(нафталин-2-илокси)этанон;
2- (2-хлор-4-(морфолинометил)фенокси)-1-(5-(3,4-диметоксифенил)-7,8дигидротиазоло[2',3':2,3]-имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
2-(2,4-дихлорфенокси)-1-(5-(3,4-диметоксифенил)-7,8дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
2-(4-хлор-2-метилфенокси)-1-(5-(2-фтор-4-метил-фенил)-7,8дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]-пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
2-((2-этилпиридин-3-ил)окси)-1-(5-(2-фтор-4-метил-фенил)-7,8дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]-пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
2-((2-хлорпиридин-3-ил)окси)-1-(5-(2-фтор-4-метил-фенил)-7,8дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]-пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
2-(2-этил-4-фторфенокси)-1-(5-(2-фтор-4-метил-фенил)-7,8дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]-пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
2-((2-этил-6-метилпиридин-3-ил)окси)-1-(5-(2-фтор-4(трифторметил)фенил)-7,8-дигидротиазоло-[2',3': 2,3 ]имидазо[4,5-с] пиридин6(5Н)-ил)этанон;
1-(5-(бензо[4]тиазол-2-ил)-7,8-дигидротиазоло-[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-(р-толилокси)этанон;
1-(5-(бензо[4]тиазол-2-ил)-7,8-дигидротиазоло-[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-(о-толилокси)-этанон;
1-(5-(бензо[4]тиазол-2-ил)-7,8-дигидротиазоло-[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-(2,4-дихлорфенокси)этанон;
1-(5-(бензо[4]тиазол-2-ил)-7,8-дигидротиазоло-[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-(4-хлор-2-метилфенокси)этанон;
1-(5-(бензо[4]тиазол-2-ил)-7,8-дигидротиазоло-[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-(2-хлор-3-(трифторметил)фенокси)этанон;
- 53 029391
1-(5-(бензо[<1]тиазол-2-ил)-7,8-дигидротиазоло-[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-хлорпиридин-3-ил)окси)этанон;
1-(5-(бензо[<1]тиазол-2-ил)-7,8-дигидротиазоло-[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((4-хлор-1-метил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-ил)окси)этанон;
1-(5-(бензо[<1]тиазол-2-ил)-7,8-дигидротиазоло-[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6-(морфолинометил)пиридин-3-ил)окси)этанон;
1- (5-(бензо[<1]тиазол-2-ил)-7,8-дигидротиазоло-[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-(изохинолин-7-илокси)этанон;
2- (2-хлор-3-(трифторметил)фенокси)-1-(5-(1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)-7,8дигидротиазоло[2',3':2,3]-имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
2-(2,4-дихлорфенокси)-1-(5-(1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)-7,8дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
1-(5-(1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)-7,8-дигидротиазоло-[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-(р-толил-окси)этанон;
1- (5-(1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)-7,8-дигидротиазоло-[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-(о-толил-окси)этанон;
2- (2-хлор-4-(морфолинометил)фенокси)-1-(5-(1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)7,8-дигидротиазоло-[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
2-((2-хлор-6-(морфолинометил)пирид ин-3-ил)окси)-1-(5-(1-фенил-1Нпиразол-4-ил)-7,8-дигидротиазоло-[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)ил)этанон;
2-(4-хлор-2-метилфенокси)-1-(5-(1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)-7,8дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
2-(2-хлор-4-(трифторметил)фенокси)-1-(5-(1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)-7,8дигидротиазоло[2',3':2,3]-имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
2-((2-этилпиридин-3-ил)окси)-1-(5-(1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)-7,8дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
2-(2,4-дихлорфенокси)-1-(5-(тиено[2,3-Ъ]пиридин-2-ил)-7,8дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
2-(4-хлор-2-метилфенокси)-1-(5-(тиено[2,3-Ъ]-пиридин-2-ил)-7,8дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
2-((2-хлорпиридин-3-ил)окси)-1-(5-(тиено[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-7,8дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
- 54 029391
2-((2-хлор-б-(морфолинометил)пиридин-З-ил)окси)-1-(5-(тиено[2,3b] пиридин-2-ил)-7,8-дигидротиазоло-[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)ил)этанон;
2-(2-хлор-5-метилфенокси)-1-(5-(тиено[2,3-Ь]-пиридин-2-ил)-7,8дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
((2-этил-6-метилпиридин-3-ил)окси)-1-(5-(1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4ил)-7,8-дигидротиазоло-[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
2-(2-хлор-4-(трифторметил)фенокси)-1-(5-(1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4ил)-7,8-дигидротиазоло-[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
2-(4-хлор-2-метилфенокси)-1-(5-(1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-ил)-7,8дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
2-(4-хлор-2-этилфенокси)-1-(5-( 1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-ил)-7,8дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
1-(5-(4-(дифторметил)-2-фторфенил)-7,8-дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-этилпиридин-3ил)окси)этанон;
1- (5-(4-(дифторметил)-2-фторфенил)-7,8-дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-этил-6-метилпиридин-3 ил)окси)этанон;
2- ((2-хлорпиридин-3-ил)окси)-1-(5-(4-(дифторметил)-2-фторфенил)-7,8дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
2-((2-этил-6-метилпиридин-3-ил)окси)-1-(5-(2-метил-6(трифторметил)пирид ин-3-ил)-7,8-дигидротиазол о-[2',3': 2,3] имид азо[4,5c] пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
2-(2-хлор-4-(морфолинометил)фенокси)-1-(5-(2-фторпиридин-3-ил)-7,8дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
1-(5-(2-фторпиридин-3-ил)-7,8-дигидротиазоло[2',3':2,3]-имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-(2-(трифторметил)-фенокси)этанон;
1-(5-(2-фторпиридин-3-ил)-7,8-дигидротиазоло[2',3':2,3]-имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-(р-толилокси)этанон;
1- (5-(2-фторпиридин-3-ил)-7,8-дигидротиазоло[2',3':2,3]-имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-(о-толилокси)этанон;
2- (4-хлор-2-метилфенокси)-1-(5-(2-фторпиридин-3-ил)-7,8дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
- 55 029391
2-((5-хлор-1-метил-4-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-ил)окси)-1-(5-(2фторпиридин-3-ил)-7,8-дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)ил)этанон;
((2-хлор-6-(морфолинометил)пиридин-3-ил)окси)-1-(5-(2-фторпиридин-3ил)-7,8-дигидротиазоло[2',3':2,3]-имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
2-(2-хлор-4-(морфолинометил)фенокси)-1-(5-(2-фтор-4-метоксифенил)-7,8дигидротиазоло[2',3':2,3]-имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
2-((2-хлор-6-(морфолинометил)пиридин-3-ил)окси)-1-(5-(2-фтор-4метоксифенил)-7,8-дигидротиазоло-[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)ил)этанон;
1- (5-(2-фтор-4-метоксифенил)-7,8-дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-(изохинолин-7-илокси)этанон;
2- (2-этил-4-фторфенокси)-1-(5-(2-фтор-4-метоксифенил)-7,8дигидротиазоло[2',3':2,3]-имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-7,8-дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-(2-этил-4-фторфенокси)этанон;
1-((5К)-5-(4-хлор-2-фторфенил)-4а,5-дигидро-тиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(7Н)-ил)-2-(2-хлор-4-морфолинофенокси)этанон;
1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-7,8-дигидротиазоло-[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-(4-хлор-2-метилфенокси)этанон;
1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-7,8-дигидротиазоло-[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-хлорпиридин-3-ил)окси)этанон;
1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-7,8-дигидротиазоло-[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6-(морфолинометил)пиридин-3-ил)окси)этанон;
1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-7,8-дигидротиазоло-[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)этанон;
1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-7,8-дигидротиазоло-[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-этилпиридин-3-ил)окси)этанон;
М-(6-хлор-5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-7,8дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)пиридин-2-ил)метансульфонамид;
1-(5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7,8-дигидротиазоло-[2',3': 2,3 ]имидазо[4,5 с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-этил-6-метилпиридин-3-ил)окси)этанон;
- 56 029391
2-(2,4-дихлорфенокси)-1-(5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7,8дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
2-(2-хлор-4-(трифторметил)фенокси)-1-(5-(3,5-ди-метилизоксазол-4-ил)7,8-дигидротиазоло[2',3':2,3]-имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
2-(4-хлор-2-метилфенокси)-1-(5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7,8дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]-пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
2-(4-хлор-2-этилфенокси)-1-(5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7,8дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)-1-(5-(4-циклопропил-2фторфенил)-7,8-дигидротиазоло-[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)ил)этанон;
2-((2-хлор-б-(трифторметил)пиридин-З-ил)окси)-1-(5-(5-циклопропил-3фторпиридин-2-ил)-7,8-дигидротиазоло-[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н) ил)этанон;
6-хлор-5-(2-(5-(5-циклопропил-3-фторпиридин-2-ил)-7,8дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)пиколинонитрил;
Т\[-(6-хлор-5-(2-(5-(3-фтортиофен-2-ил)-7,8-дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2ил)циклопропанесульфонамид;
6-хлор-5-(2-(5-(3-фтортиофен-2-ил)-7,8-дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-Н,Ыдиметилпиколинамид;
6-хлор-5-(2-(5-(3-фтортиофен-2-ил)-7,8-дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-Нметилпиколинамид;
Т\[-(6-хлор-5-(2-(5-(3-фтортиофен-2-ил)-7,8дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)пиридин-2-ил)метансульфонамид;
Т\[-(3-хлор-4-(2-(5-(3-фтортиофен-2-ил)-7,8-дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)фенил)метансульфонамид;
- 57 029391
5- (6-(2-(2-хлор-4-(метилсульфонамидо)фенокси)-ацетил)-5,6,7,8тетрагидротиазол о[2',3':2,3 ]имидазо[4,5-с] пиридин-5-Ηπ)-4-φτορ-Ν,Νдиметилтиофен-2-карбоксамид;
6- хлор-5-(2-(5-(5-(диметилкарбамоил)-3-фтор-тиофен-2-ил)-7,8дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо-[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-Н,Ыдиметилпиколинамид;
14-(6-хлор-5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-(фторметил)-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3-]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)пиридин-2-ил)метансульфонамид;
14-(5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-(фторметил)-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-6этилпиридин-2-ил)метансульфонамид;
2-((6-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)-2-этилпиридин-3-ил)окси)-1-(5-(3 фтор-5-метилпиридин-2-ил)-2-(фторметил)-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
14-(6-этил-5-(2-(5-(3-фтор-5-метилпиридин-2-ил)-2-(фторметил)-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)пиридин-2-ил)метансульфонамид;
14-(6-хлор-5-(2-(5-(2-фтор-4-метилфенил)-2-(фторметил)-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)пиридин-2-ил)метансульфонамид;
14-(6-этил-5-(2-(5-(2-фтор-4-метилфенил)-2-(фторметил)-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)пиридин-2-ил)метансульфонамид;
14-циклопропил-5-(2-(5-(2,4-диметилтиазол-5-ил)-2-(фторметил)-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)-6-этилпиколинамид;
М-(5-(2-(5-(2,4-диметилтиазол-5-ил)-2-(фторметил)-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-6этилпиридин-2-ил)метансульфонамид;
1-(5-(2,4-диметилтиазол-5-ил)-2-(фторметил)-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((6-(1,1диоксидоизотиазолидин-2-ил)-2-этилпиридин-3-ил)окси)этанон;
- 58 029391
ЬГ-(6-хлор-5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-(дифторметил)-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло-[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)пиридин-2-ил)метансульфонамид;
К-(5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-(дифторметил)-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-6этилпиридин-2-ил)метансульфонамид;
1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-(дифторметил)-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((6-(1,1диоксидоизотиазолидин-2-ил)-2-этилпиридин-3-ил)окси)этанон;
(8)-Н-(6-хлор-5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-(дифторметил)-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3';2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)пиридин-2-ил)метансульфонамида);
14-(6-хлор-5-(2-(2-(дифторметил)-5-(2-фтор-4-метилфенил)-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)пиридин-2-ил)метансульфонамид;
К-циклопропил-5-(2-(2-(дифторметил)-5-(2,4-диметилтиазол-5-ил)-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)-6-этилпиколинамид; и
1-(2-(дифторметил)-5-(2,4-диметилтиазол-5-ил)-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((6-(1,1диоксидоизотиазолидин-2-ил)-2-этилпиридин-3-ил)окси)этанон.
31) Вдобавок к соединениям варианта осуществления 30) другие варианты соединений формулы (I)
согласно варианту осуществления 1) выбирают из группы, которая включает
6-хлор-М-циклопропил-5-(2-(5-(2-фтор-4-метоксифенил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)пиколинамид;
Т4-(6-хлор-5-(2-(5-(2-фтор-4-метоксифенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)пиридин-2-ил)метансульфонамид;
М-(5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-6циклопропил пиридин-2-ил)метансульфонамид;
- 59 029391
Ы-(6-хлор-5-(1 -(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6карбонил)циклопропокси)пиридин-2-ил)метансульфонамид;
5- (2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-Ы,6сНциклопропилпиколинамид;
1\[-(6-хлор-5-((1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-метил-1оксопропан-2-ил)окси)пиридин-2-ил)метансульфонамид;
6- хлор-5-(1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонил)циклопропокси)Ν,Ν-диметилпиколинамид;
6-хлор-5-((1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-метил-1оксопропан-2-ил)окси)-М,М-диметилпиколинамид;
1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[ 1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6(метилсульфонил)пиридин-3-ил)окси)этан-1-он;
6-хлор-5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-Мметилпиридин-2-сульфонамид;
6-хлор-5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-М,М· диметилпиридин-2-сульфонамид;
1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((1-метил-1Ниндол-4-ил)окси)этан-1 -он;
1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((7-метокси-2метилхинолин-4-ил)окси)этан-1 -он;
1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((7-хлор-8метилхинолин-4-ил)окси)этан-1 -он;
- 60 029391
1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((5,8дифторхинолин-4-ил)окси)этан-1 -он;
14-(5-(2-(5-(2,4-диметилтиазол-5-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-4этилпиримидин-2-ил)метансульфонамид;
1М-(6-хлор-5-(2-(5-(2-фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)пиридин-2-ил)метансульфонамид;
6-хлор-М-циклопропил-5-(2-(5-(2-фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-метил7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)пиколинамид;
Т\[-(5-(2-(5-(4-(аминометил)-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-6хлорпиридин-2-ил)метансульфонамид;
5- (2-(5-(4-(аминометил)-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-6хлор-М-циклопропилпиколинамид;
метил-4-(6-(2-((2-хлор-6-(метилсульфонамидо)пиридин-3-ил)окси)ацетил)2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5ил)-3 -фторбензоат;
метил-4-(6-(2-((2-хлор-6-(циклопропилкарбамоил)пиридин-3ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)-3-фторбензоат;
М-(6-хлор-5-(2-(5-(2-фтор-4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)пиридин-2-ил)метансульфонамид;
6- хлор-М-циклопропил-5-(2-(5-(2-фтор-4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-2 метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)2-оксоэтокси)пиколинамид;
6-хлор-]М-циклопропил-5-(2-(5-(2-фтор-4-(2-метоксипропан-2-ил)фенил)-2метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)2-оксоэтокси)пиколинамид;
- 61 029391
Ы-(6-хлор-5-(2-(5-(2-фтор-4-(2-метоксипропан-2-ил)фенил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)пиридин-2-ил)метансульфонамид;
Ы-(6-хлор-5-(2-(5-(2-фтор-4-(метоксиметил)фенил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)пиридин-2-ил)метансульфонамид;
6-хлор-Ы-циклопропил-5-(2-(5-(2-фтор-4-(метоксиметил)фенил)-2-метил7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)пиколинамид;
6-хлор-Ы-циклопропил-5-(2-(5-(2-фтор-4-(2-метоксиэтокси)фенил)-2-метил7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)пиколинамид;
14-(6-хлор-5-(2-(5-(2-фтор-4-(2-метоксиэтокси)фенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)пиридин-2-ил)метансульфонамид;
6-хлор-14-циклопропил-5-(2-(5-(2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил)-2метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)2-оксоэтокси)пиколинамид;
Ы-(6-Хлор-5-(2-(5-(2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)пиридин-2-ил)метансульфонамид;
1-(5-(5-(1,3-диоксолан-2-ил)тиофен-3-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6морфолинопиридин-3-ил)окси)этан-1-он; и
1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-(фторметил)-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((6-(1,1диоксидоизотиазолидин-2-ил)-2-этилпиридин-3-ил)окси)этан-1-он.
32) Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения соединений формулы (I), как изображено в настоящей заявке ниже в схеме 2. Отдельный аспект такого способа относится к новым соединениям формулы (IV)
причем указанные соединения формулы (IV) предпочтительно имеют абсолютную конфигурацию, изображенную в формуле (1Е)/ вариант осуществления 2); и
причем К2 является таким, как определено для соединений формулы (I) в одном из вариантов осуществления 1), 8)-13); или 28), или 29) [в особенности К2 является таким, как определено в варианте осуществления 12)];
X является таким, как определено для соединений формулы (I) в одном из вариантов осуществления 1), 4), 7), 28) или 29) [в особенности X является таким, как определено в варианте осуществления 4)]; и
К является таким, как определено для соединений формулы (I) в одном из вариантов осуществления 1), 5), 6), 7), 28) или 29) [в особенности К является таким, как определено в варианте осуществления 5)].
Эти соединения являются новыми промежуточными продуктами, пригодными для получения соединений формулы (I) соответственно, соединений формулы (II) и/или (III). Такой процесс получения включает в себя ацилирование соединения формулы (IV) с производными кислоты структуры 2 {причем К1а и К1Ь являются такими как определено для соединений формулы (I) в одном из вариантов осуществления 1), 3), или 28), или 29) [в особенности К1а и К1Ь являются таким, как определено в варианте осуществления 3)]; и К3 является таким, как определено для соединений формулы (I) в одном из вариантов осуществления 1), от 14) до 26); или 28), или 29) [в особенности К3 является таким, как определено в варианте осуществления 25)]}; и причем такое ацилирование осуществляют с применением, например, со- 62 029391
ответствующего хлорангидрида кислоты или активного сложного эфира соответствующего кислотного производного, или способа активации ίη кйи.
Соединения соединений формулы (I) и (II), как определено в одном из вариантов осуществления 1)31), и их фармацевтически приемлемые соли можно применять в качестве лекарственных средств, например в форме фармацевтических композиций для энтерального (такого как в особенности перорального) или парентерального введения (включая местное нанесение или ингаляцию).
Изготовление фармацевтических композиций можно осуществлять способом, хорошо известным любому специалисту в данной области техники (см., например, КспипЦоп. ТНе δοίοηοο зпД РтасИсе οί РНатшасу, 21-е изд. (2005), ч. 5, "РЬагшасеиДса1 Мат.ДасЦ.И'тд" [опубликовано у ПрршсоИ ^ДНашк & \νί11<ίη5|) путем введения описанных соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей, необязательно в комбинации с другими терапевтически ценными веществами, в галеновую лекарственную форму вместе с пригодными, нетоксичными, инертными, терапевтически совместимыми твердыми или жидкими веществами-носителями и, при необходимости, обычными фармацевтическими вспомогательными веществами.
Настоящее изобретение также относится к способу предупреждения или лечения указанного в настоящей заявке заболевания или расстройства, который включает введение нуждающемуся в этом субъекту фармацевтически активного количества соединения формулы (I), определенного в одном из вариантов осуществления 1)-31). Таким образом, изобретение также относится к способу снижения уровня периферического серотонина у нуждающегося в этом субъекта, который включает в себя введение указанному субъекту фармацевтически активного количества соединения формулы (I) как определено в одном из вариантов осуществления 1)-31).
В предпочтительном варианте осуществления изобретения вводимое количество такого соединения формулы (I), как определено в одном из вариантов осуществления 1)-31), составляет между 1 и 1000 мг в сутки, в частности между 5 и 500 мг в сутки, особенно предпочтительно между 10 и 400 мг в сутки.
Во избежание любого сомнения, если соединения описаны как являющиеся пригодными для предупреждения или лечения некоторых заболеваний, то такие соединения равным образом пригодны для применения в приготовлении лекарственного средства для предупреждения или лечения указанных заболеваний.
Всякий раз, когда для описания области числовых значений применяют слово "между", то его следует понимать как означающее то, что конечные точки указанного диапазона явно включены в диапазон. Например, если температурный диапазон описывают между 40 и 80°С, то это означает, что конечные точки 40 и 80°С включены в диапазон; или если переменная определена как целое число между 1 и 4, это означает, что переменная представляет собой целое число 1, 2, 3 или 4.
Если не используют в отношении температур, то термин "приблизительно", находящийся перед числовым значением "X" в данной заявке относится к интервалу, который распространяется от X минус 10% X до X плюс 10% X, и предпочтительно к интервалу, который распространяется от X минус 5% X до X плюс 5% X. В отдельном случае, касающемся температур, термин "приблизительно", находящийся перед температурой "Υ" в данной заявке относится к интервалу, который распространяется от температуры Υ минус 10°С до Υ плюс 10°С, и предпочтительно к интервалу, который распространяется от Υ минус 5°С до Υ плюс 5°С. Кроме того, термин "комнатная температура", как используют в настоящей заявке, относится к температуре приблизительно 25°С.
Соединения согласно формуле (I) пригодны для предупреждения или лечения заболеваний или расстройств, характеризующихся измененной скоростью метаболизма триптофан-серотонин.
Термин "заболевание или расстройство, характеризующееся измененной скоростью метаболизма триптофан-серотонин" относится к неврологическому или периферическому заболеванию или расстройству, характеризующемуся измененной скоростью метаболизма триптофан-серотонин, в котором скорость, ограничивающая стадию указанного метаболизма триптофан-серотонин, представляет собой гидроксилирование Ь-Ттур, катализированное посредством ТРН и где требуется ингибитор фермента ТРН.
Примерами таких заболеваний или расстройств, характеризующихся измененной скоростью метаболизма триптофан-серотонин, преимущественно являются периферические заболевания или расстройства, в котором скорость, ограничивающая стадию указанного метаболизма триптофан-серотонин представляет собой гидроксилирование Ь-Ттур, катализированное посредством ТРН1, и где требуется ингибитор фермента ТРН1. Конкретными примерами являются заболевания легких, включая интерстициальную болезнь легких (такую как фиброз легких), хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), легочную эмболию, легочную гипертензию, включая легочную артериальную гипертензию, радиационную пневмонию (включая в том числе вызванную или способствующую легочной гипертензии), астму и синдром острой дыхательной недостаточности у взрослых (АКЭ§); остеопороз; заболевания желудочнокишечного тракта, включая воспалительное заболевание кишечника, постинфекционный синдром раздраженного кишечника, целиакию, идиопатический запор и синдром раздраженного кишечника; неспецифический язвенный колит; карциноидный синдром; миксоматоз митрального клапана; тромбоз; нарушения сна; боль; диабет 1 и 2 типов; иммунные нарушения; болезни печени (включая (вызванный вирусами) гепатит, фиброз, трансплантацию, регенерацию); острую и хроническую гипертензию; злокачест- 63 029391
венное новообразование, включая рак груди, рак предстательной железы, и нейроэндокринные опухоли с повышенной выработкой серотонина (например, карциноидные опухоли); субарахноидальное кровоизлияние; брюшную мигрень; КРЕСТ-синдром (кальциноз, феномен Рейно, дисфункция пищевода, склеродактилия, телеангиэктазия); синдром Жильбера; тошнота; серотониновый синдром; функциональные поражения аноректальной области; функциональное вздутие; и воспалительные заболевания, включая рассеянный склероз и системный склероз. А именно примерами являются фиброз легких; легочную гипертензию, включая легочную артериальную гипертензию; астму; остеопороз; неспецифический язвенный колит; синдром раздраженного кишечника; карциноидный синдром; злокачественное новообразование, включая рак груди, рак предстательной железы, и нейроэндокринные опухоли с повышенной выработкой серотонина (например, карциноидные опухоли); и воспалительные заболевания, включая рассеянный склероз и системный склероз.
Другими примерами таких заболеваний или расстройств, характеризующихся измененной скоростью метаболизма триптофан-серотонин являются неврологические расстройства здоровья, в которых скорость, ограничивающая стадию указанного метаболизма триптофан-серотонин представляет собой гидроксилирование Б-Тгур, катализированное посредством ТРН2, и где требуется ингибитор фермента ТРН2. Отдельными примерами являются депрессия; тревога, включая синдром генерализированной тревожности и социофобию; рвотные расстройства; мигрень; злоупотребление алкоголем или наркотическими веществами; синдром дефицита внимания (СДВ); синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ); биполярное расстройство; суицидальное поведение; расстройство поведения; шизофрению; болезнь Паркинсона; болезнь Гентингтона; аутизм; дискинезию; расстройства приема пищи; диабет 2 типа; боль; болезнь Альцгеймера; сексуальную дисфункцию и опухоли головного мозга.
Получение соединений формулы (I).
Общие способы получения.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены способами, хорошо известными из литературных источников, приведенными ниже способами, способами, указанными в экспериментальной части или аналогичными способами. Оптимальные условия реакции могут варьироваться в зависимости от конкретных используемых реагентов или растворителей, но такие условия могут быть определены специалистом в данной области техники в ходе обычных процедур оптимизации. В некоторых случаях конечный продукт может быть далее модифицирован, например, посредством манипуляции заместителей с получением нового конечного продукта. Эти манипуляции могут включать, но не ограничиваясь только ними, реакции восстановления, окисления, алкилирования, ацилирования и гидролиза, которые являются общеизвестными специалисту в данной области техники. В некоторых случаях последовательность осуществления нижеследующих реакционных схем, и/или реакционных стадий, может варьироваться с целью облегчения реакции, или чтобы избежать получения нежелательных продуктов реакции. В общей последовательности реакций, приведенных ниже, родовые группы X, К, К1а, К1Ь, К2 и К3 являются такими, как определено для формулы (I). В некоторых случаях родовые группы X, К2 и К3 могут быть несовместимы с совокупностью, приведенной на схемах ниже и таким образом потребуется применение защитных групп (ЗГ). Применение защитных групп хорошо известно в уровне техники (см., например, "Рго!ес!1уе Огоирз т Огдатс Зуп!Ьез1з", Т.^. Огеепе, Р.О.М. Ши1з. ШПеуПЧегзаепсе. 1999). Для целей настоящего обсуждения, будет предполагаться, что такие защитные группы по мере необходимости находятся на своих местах. Полученные соединения также можно превратить в их соли, в особенности фармацевтически приемлемые соли, с помощью способа, известного рег зе.
Соединения формулы (I) могут быть получены сочетанием амина структуры 1 с кислотой структуры 2. Промежуточные соединения структуры 2-4 или их предшественники являются или коммерчески доступными, или их получают в соответствии с методиками, известными специалисту в данной области техники или по аналогии со способами, описанными в экспериментальной части ниже.
Соединения структуры 1 могут быть ацилированы с производными кислоты структуры 2, как изображено на схеме 2; например, с применением соответствующих хлорангидридов кислоты или активных сложных эфиров в присутствии основания, такого как ТЕΑ или □ПЛЛ в ДХМ, или с применением способа активации т зйи, такого как хорошо известный амидный реагент сочетания, такой как СОМИ, ТВТи, ΗΑ^, ЕБС, БСС или РуВОР и основания, такого как □ПЛЛ или ТЕΑ в растворителе, таком как ДХМ, МеСХ или ДМФА с получением соединений формулы (I).
Схема 2. Синтез соединений формулы (I)
К1а К1Ь
о
2
+
Альтернативно, целевые остатки К2 и/или К3 также могут быть введены в последних стадиях, которые следуют за амидным сочетанием соответствующего предшественника амина структуры 1 с соответствующими производными кислоты структуры 2.
Получение соединений структуры 1.
- 64 029391
Схема 3. Реакция Пикте-Шпенглера
Соединения структуры 1 могут быть получены реакцией аминов структуры 4 с альдегидом структуры 3 при кислотных или основных условиях (реакция Пикте-Шпенглера, схема 3) в растворителе, таком как ТГФ, толуол и т.п.
Схема 4. Альтернативный синтез соединений структуры 1
Альтернативно, соединения структуры 1 могут быть получены с применением методики из трех стадий, изображенной на схеме 4. В типической процедуре реакции, соединение структуры 4 растворяют в растворителе, таком как ДХМ, ТГФ или вода, подвергают реакции с активированным производным кислоты структуры 10 (причем ГС представляет собой уходящую группу) и основанием, таким как №ОН, К2СО3, ТЕА или ΌΙΡΕΑ при от 0°С до комнатной температуры, в соответствии с процедурами, хорошо известными в уровне техники. Впоследствии, амид структуры 11 подвергают циклизации с РОС13, СОС12, ΖηΟ2 или т.д. в ДХМ, толуоле или т.п. с получением имина структуры 12, который может быть восстановлен с применением восстановителя, такого как №ВН4, №ВН(ОАс)3, №ΒΗ3ΟΝ или водород в присутствии пригодного катализатора. Во внимание можно принимать условия, такие как гидрирование или трансферное гидрирование в присутствии хирального катализатора, для энантиоспецифического восстановления соединений структуры 12 до соответствующих энантимерно обогащенных соединений структуры 1.
Получение соединений структуры 2.
Кислоты структуры 2 могут быть получены посредством реакции алкилирования соответствующего спирта с производными галоген-эфир уксусной кислоты, и последующего гидролиза сложного эфира в кислоту, при кислотных или основных условиях. Альтернативно, соединения структуры 2 могут быть получены алкилированием соответствующего спирта в условиях реакции Митцунобу с применением производных гидроксиуксусной кислоты в присутствии диэтилазодикарбоксилата и т.п. в растворителе, таком как толуол, ДХМ, ТГФ и т.п. и посредством последующего гидролиза сложного эфира в кислоту при кислотных или основных условиях.
Получение соединений структуры 3.
Альдегиды структуры 3 могут быть получены окислением соответствующих производных спирта, или восстановлением соответствующих карбоновых кислот или их производных, таких как сложные эфиры, нитрилы и т.п. Альдегиды структуры 3 также могут быть получены из соответствующих предшественников галогена посредством обмена галоген-металл, такого как пВиЕ и т.п. и последующего формилирования с ДМФА и т.п.
Получение соединений структуры 4.
Амины структуры 4 или их предшественники являются или коммерчески доступными, или могут быть получены в соответствии с методиками, известными специалисту в данной области техники или по аналогии со способами, описанными в экспериментальной части ниже.
Кроме того, всякий раз, когда соединения формулы (I) получают в виде смесей энантиомеров, энантиомеры могут быть разделены с применением способов, известных специалисту в данной области техники: например, путем образования и разделения диастереомерных солей или посредством ВЭЖХ над хиральной стационарной фазой, такой как колонка колонка Ке§18 АИе1к-О1(К,К) (10 мкм), колонка Όαΐсе1 СЫга1Се1 ОБ-Н (5-10 мкм), или колонка Ва1се1 СЫга1Рак ΙΑ (10 мкм) или ΑΏ-Η (5 мкм). Типичные условия хиральной ВЭЖХ представляют собой изократическую смесь элюента А (ЕЮН, в присутствии или отсутствии амина, такого как триэтиламин, диэтиламин) и элюента В (гексан), при скорости потока от 0.8 до 150 мл/мин.
Экспериментальный раздел.
Сокращения (применяемые в данном контексте и в описании выше): водн. - водный,
Ви - бутил (такой как в пВиМ = н-бутиллитий),
КХ - колоночная хроматография на силикагеле, конц. - концентрированный,
БСС - 1,3-дициклогексилкарбодиимид,
- 65 029391
ДХМ - дихлорметан,
ОГРЕЛ - Ν-этилдиизопропиламин,
ΌΜΕ - 1,2-диметоксиэтан,
ДМФА - диметилформамид,
ΌΜΡ - периодинана Десса-Мартина,
ДМСО - диметилсульфоксид,
ΌΤΤ - дитиотреитол,
ЭА - этилацетат,
Е. соН. - ЕксЪепсЫа соН,
экв. (молярный) - эквивалент(ы),
Е1 - этил,
ЕЮН - этанол,
ФХ - флэш-хроматография, ч - час(ы),
НАТи - 1-[бис-(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-Ъ]пиридиния 3-оксид гексафторфосфат,
НОВ1 - гидрат 1-гидроксибензотриазола,
ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография,
ЖХ - жидкостная хроматография,
М - молярность [моль л-1],
Ме - метил,
ΜеСN - ацетонитрил,
МеОН - метанол,
МС - масс-спектроскопия, мин - минута(ы),
Ν - нормальность,
ΝΕΜ - Ν-фторбензолсульфонимид,
№О1Ви - трет-(третичный) бутилат натрия, орг. - органический,
Ρά/С - палладий-на-угле,
РН - фенил,
РТ8А - н-толуолсульфоновая кислота,
КТ - комнатная температура, нас. - насыщенный,
ТВАЕ - фторид тетрабутиламмония,
ТВМЕ - трет-бутилметиловый эфир,
ТВТи - тетрафторборат О-бензотриазол-1-ил-ЦЦ№,№-тетраметилурония,
1Ви - трет-бутил = третичный бутил,
ТЕА - триэтиламин,
ТФУ - трифторуксусная кислота,
ТГФ - тетрагидрофуран,
ТМ8С1 - триметилсилил хлорид,
Тгк - трис-(гидроксиметил)аминометан,
Ву - время удерживания.
I. Химия.
Следующие примеры иллюстрируют получение биологически активных соединений изобретения, но отнюдь не ограничивают его объем.
Общие положения.
Все температуры указаны в градусах Цельсия (°С). Если специально не указано иное, то реакции проводят при КТ в атмосфере аргона и осуществляют в высушенной пламенем круглодонной колбе, оснащенной магнитной мешалкой.
Применяемые способы характеризации.
Время удерживания ЖХ-МС и ГХ-МС получали с применением нижеследующих условий элюирования.
А) ЖХ-МС (А).
ΖοΦαχ 5>В-Ас]. 3.5 мкм, 4.6x50 мм колонка, термостатированная при 40°С. Два элюирующих растворителя представляли собой следующие: растворитель А= вода + 0,04% ТФУ; растворитель В = ацетонитрил. Скорость потока элюента составляла 4,5 мл/мин, и характеристики пропорции элюирующей смеси в зависимости от времени 1 от начала элюирования подытожены в таблицах ниже (между двумя последовательными моментами времени используется линейный градиент).
- 66 029391
1 (мин) 0 0.08 1.07 1.57 1.67 1.70
Растворитель А (%) 95 95 5 5 95 95
Растворитель В (%) 5 5 95 95 5 5
Б) ЖХ-МС (В).
\Υ;» АДапЮ Т3, 5 мкм, 4.6x30 мм колонка, термостатированная при 40°С. Два элюирующих растворителя представляли собой следующие: растворитель А= вода + 0.04% ТФУ; растворитель В = ацетонитрил. Скорость потока элюента составляла 4.5 мл/мин и характеристики пропорции элюирующей смеси в зависимости от времени ΐ от начала элюирования подытожены в таблицах ниже (между двумя последовательными моментами времени используется линейный градиент).
1 (мин) 0 0.08 1.07 1.57 1.67 1.70
Растворитель А (%) 95 95 5 5 95 95
Растворитель В (%) 5 5 95 95 5 5
В) ГХ-МС (А).
2еЬгоп ΖΒ-5 МС, 15 мх0.25 мм ГО, 0.25 мкм пленка, 2.0 мл/мин. Газом-носителем является гелий, и химическая ионизация происходит с СН4 в качестве газа-реагента. Темп. градиент: 60-300°С от 0 до 4.0 мин и 300°С изотерма от 4.0 до 5.0 мин.
Применяемые нехиральные препаративные способы.
Очистку посредством препаративной ЖХ-МС осуществляли с применением описанных в дальнейшем условий.
Г) Препаративная ЖХ-МС (I).
Использовал колонку Х-Впбде (\\'а1ет8 С18, 10 мкм ОВЭ, 30x75 мм). Два элюирующих растворителя представляли собой следующие: растворитель А = вода + 0.5% КН./ОН; растворитель В = ацетонитрил. Скорость потока элюента составляла 75 мл/мин и характеристики пропорции элюирующей смеси в зависимости от времени ΐ от начала элюирования подытожены в таблицах ниже (между двумя последовательными моментами времени используется линейный градиент).
ΐ (мин) 0 0.01 4.0 6.0 6.2 6.6
Растворитель А (%) 90 90 5 5 90 90
Растворитель В (%) 10 10 95 95 10 10
Применяемые способы препаративной ЖХ-МС.
Разделение выбранных энантиомеров осуществляли с применением хиральной колоночной хроматографии, используя описанные ниже условия.
Д) Хиральная препаративная ЖХ-МС (I).
Использовали СЫга1Раек 1С, 5 мкм, 250x4.6 мм. Два элюирующих растворителя представляли собой следующие: растворитель А = 0.05% диэтиламин в гептане; растворитель В = 0.05% диэтиламин в ЕЮН. Скорость потока элюента составляла 0.8 мл/мин. Элюирование осуществляли с применением 10% растворителя А и 90% растворителя В.
Е) Хиральная препаративная ЖХ-МС (II).
Использовали СЫга1Раек Άδ-Н, 5 мкм, 250x4.6 мм. Два элюирующих растворителя представляли собой следующие: растворитель А = 0.05% диэтиламин в гептане; растворитель В = 0.05% диэтиламин в ЕЮН. Скорость потока элюента составляла 1 мл/мин. Элюирование осуществляли с применением 50% растворителя А и 50% растворителя В.
Ж) Хиральная препаративная ЖХ-МС (III).
Использовали СЫга1Раек Ю, 5 мкм, 250x4.6 мм. Два элюирующих растворителя представляли собой следующие: растворитель А = 0.1% диэтиламин в МеОН; растворитель В = ТГФ. Скорость потока элюента составляла 1.2 мл/мин. Элюирование осуществляли с применением 30% растворителя А и 70% растворителя В.
И) Хиральная препаративная ЖХ-МС (IV).
Использовали СЫга1Раек ЛЭ-Н, 5 мкм, 250x4.6 мм. Два элюирующих растворителя представляли собой следующие: растворитель А = 0.05% диэтиламин в гептане; растворитель В = 0.05% диэтиламин в ЕЮН. Скорость потока элюента составляла 0.8 мл/мин. Элюирование осуществляли с применением 90% растворителя А и 10% растворителя В.
Получение соединений структуры 1.
Способ А.
Все промежуточные продукты структуры 1 были получены по аналогии со следующей методикой.
Раствор 2-(2-метилимндазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)этанамина (50 мг), 3,4-диметоксибензальдегида (33 мг) и ТФУ (4 мкл) в толуоле (2 мл) перемешивали при 80°С в течение 15 ч. Смесь разбавляли с 1 N водн. КаОН и ЭА, слои разделяли и водн. фазу экстрагировали посредством ЭА. Объединенные орг. слои промывали при помощи нас. водн. №С1, высушивали над Мд8О4, отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырой продукт очищали при помощи КХ (ВиеЫ Зераеоге, 5 г картридж, растворитель А: ДХМ, растворитель В: 7 N в МеОН, градиент в % В: от 1 до 3, скорость потока: 9
- 67 029391
мл/мин) с получением 47 мг бесцветного твердого вещества. ЖХ-МС (А) Ву = 0.50 мин; [М+Н]+: 331.14.
Получение соединений формулы (I).
Способ В.
Пример 1.1.1. 1-(5-(3,4-Диметоксифенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-(нафталин-2-илокси)этанон.
К раствору (2-нафтокси)уксусной кислоты (14.6 мг) в ДХМ (2 мл) добавляли ОМАР (2.5 мг), НОВТ (12 мг), БОСТ (23 мг) и □[РЕА (40 мкл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли 5-(3,4-диметоксифенил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин (24 мг) и смесь перемешивали в течение 15 ч. Смесь разбавляли с водой, слои разделяли и орг. фазу затем промывали водой. Объединенные водн. слои экстрагировали с ДХМ. Объединенные орг. слои высушивали над №28О4, отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырой продукт очищали посредством препаративной ЖХ-МС (I) с получением 19.6 мг бесцветного масла. ЖХ-МС (А): Ву = 0.90 мин; [М+Н]+: 515.11.
Способ С.
Пример 1.2.1. 2-((2-Хлор-6-(морфолинометил)пиридин-3-ил)окси)-1-(5-(2-фторпиридин-3-ил)-2метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)ил)этанон.
К раствору 2-((2-хлор-6-(морфолинометил)пиридин-3-ил)окси)уксусной кислоты (соль ТФУ) (22 мг) в ДМФА (1 мл) добавляли ТВТи (19 мг). Смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли 5-(2фторпиридин-3-ил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин (16 мг) и [ГРЕЛ (28 мкл) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Сырой продукт очищали посредством препаративной ЖХ-МС (I) с получением 17 мг масла оранжевого цвета. ЖХ-МС (А): Ву = 0.60 мин; [М+Н]+: 558.02.
Нижеследующие примеры синтезировали исходя из соответствующего производного кислоты и амина, следуя способу В или С. Данные ЖХ-МС перечислены в табл. 1 ниже. Применяемые условия ЖХ-МС представляли собой ЖХ-МС (А).
Таблица 1
Пример Наименование Ву [М+Н] + 1С-50 [нм]
1.1.1 1-(5-(3,4-диметоксифенил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4] тиадиазоло [2', 3': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)-2-(нафталин-2-илокси)этанон 0.90 515.11 10
- 68 029391
1.2.1 2-((2-хлор-6-(морфолинометил)пиридин-3-ил)окси)-1(5-(2-фторпир идин-3-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4]тиадиазоло [2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин6(5Н)ил)этанон 0.60 558.02 208
1.3.1 2-(2-хлор-4-(морфолинометил)фенокси)-1-(5-(2-фтор4-метоксифенил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4]тиадиазоло [2',3':2,3] имидазо [4,5-с] пиридин6(5Н)-ил)этанон 0.84 585.60 4
1.3.2 2-((2 -хлор-6-(морфолинометил)пир идин-3-ил)окси)-1 (5-(2-фтор-4-метоксифенил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4] тиадиазоло [2',3':2,3] имидазо [4,5-с] пиридин6(5Н)-ил)этанон 0.78 586.77 9
1.3.3 6-хлор-Ы-циклопропил-5-(2-(5-(2-фтор-4метоксифенил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4] тиадиазоло [23': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиколинамид 0.85 570.99 10
1.3.4 Ы-(6-хлор-5-(2-(5-(2-фтор-4-метоксифенил)-2-метил7,8-дигидро-[1,3,4] тиадиазоло [2',3':2,3] имидазо [4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2ил)метансульфонамид 0.80 580.94 8
1.4.1 1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4] тиадиазоло [23': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6-(морфолинометил)пиридин-3ил)окси)этанон 0.70 591.04 9
1.4.2 1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4] тиадиазоло [23': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)-2-((2-этил-6-метилпиридин-3-ил)окси)этанон 0.70 500.13 13
1.4.3 1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4] тиадиазоло [23': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)-2-(2-хлор-4-морфолинофенокси)этанон 0.92 576.00 4
1.4.4 1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4] тиадиазоло [23': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3ил)окси)этанон 0.92 577.78 5
1.4.5 1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4] тиадиазоло [23': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)-2-((2-этилпиридин-3-ил)окси)этанон 0.68 486.10 13
1.4.6 1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4] тиадиазоло [23': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)-2-((6-(дифторметил)-2-этилпиридин-3ил)окси)этанон 0.94 536.08 11
1.4.7 1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4] тиадиазоло [23': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6-(диметиламино)пиридин-3ил)окси)этанон 0.93 534.89 6
1.4.8 Метил 6-хлор-5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил7,8-дигидро-[1,3,4] тиадиазоло[2',3':2,3] имидазо [4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиколинат 0.87 549.96 32
1.4.9 6-хлор-5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил) -2-метил-7,8дигидро-[ 1,3,4] тиадиазоло [2',3': 2,3] имидазо [4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиколинонитрил 0.90 516.77 36
1.4.10 1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4] тиадиазоло [23': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6-йодпир идин-3-ил)окси)этанон 0.95 617.75 8
1.4.19 6-хлор-5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил) -2-метил-7,8дигидро-[ 1,3,4] тиадиазоло [2',3': 2,3] имидазо [4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиколинамид 0.81 535.35 5
- 69 029391
1.4.21 6-хлор-5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-Ыметилпиколинамид 0.85 549.37 5
1.4.24 3-хлор-4-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с1пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)бензонитрил 0.93 515.76 11
1.4.31 Метил 5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-1-этил-1Н-пиразол3-карбоксилат 0.83 533.03 40
1.4.36 2-((4-хлор-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)окси)-1(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4] тиадиазоло [2', 3': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)этанон 0.95 560.89 38
1.4.38 1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4] тиадиазоло [2', 3': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6-(метил(2,2,2трифторэтил)амино)пиридин-3-ил)окси)этанон 0.99 602.93 3
1.4.39 Ы-(6-хлор-5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2ил)метансульфонамид 0.84 584.75 5
1.4.40 2-((4-хлор-2-(диметиламино)пиримидин-5-ил)окси)-1(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4]тиадиазоло [2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин6(5Н)-ил)этанон 0.93 535.79 4
1.4.42 6-хлор-5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-]\Г,]\Гдиметилпиколинамид 0.82 562.85 18
1.4.43 1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4] тиадиазоло [2', 3': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6-(3-метокси-3-метилазетидин-1ил)пир идин-3 -ил)окси)этанон 0.93 591.14 35
1.4.44 1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4] тиадиазоло [2', 3': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6-(1(диметиламино)циклопропил)пиридин-3 ил)окси)этанон 0.70 575.16 51
1.4.45 1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4] тиадиазоло [2', 3': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)-2-((2,4-диметилпиримидин-5-ил)окси)этанон 0.80 486.88 98
1.4.46 6-хлор-5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-1\Г-циклопропил-1\Гметилпиколинамид 0.87 589.16 16
1.4.47 1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4] тиадиазоло [2', 3': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6-(оксазол-2-ил)пиридин-3ил)окси)этанон 0.88 559.13 10
1.4.48 Ы-(6-хлор-5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2-ил)-]\Гметилметансульфонамид 0.89 599.05 10
- 70 029391
1.4.49 1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2ил)пир идин-3-ил)окси)этанон 0.88 611.04 9
1.4.50 Ы-(6-хлор-5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с] пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2-ил)Ν',Ν'-диметил-сульфамид 0.88 614.06 78
1.4.51 Ы-(5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]-пиридин6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-6-этилпиридин-2ил)метансульфонамид 0.85 579.11 12
1.4.52 Ы-(6-хлор-5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с] пиридин-6(5Н) -ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2-ил)-№метил-сульфамид 0.83 599.75 38
1.4.53 Ы-(5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-6-циклопропилпиридин-2ил)метансульфонамид 0.87 591.94 22
1.4.54 Ы-(6-хлор-5-(1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил5,6,7,8 -тетрагидро [1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6карбонил)циклопропокси)пиридин-2ил)метансульфонамид 0.89 610.97 37
1.4.55 5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-Ы,6сНциклопропилпиколинамид 0.93 581.12 9
1.4.56 Ы-(6-хлор-5-((1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с] пиридин-6(5Н)-ил)-2-метил-1-оксопропан-2ил)окси)пиридин-2-ил)метансульфонамид 0.91 612.89 567
1.4.57 6-хлор-5-(1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-5,6,7,8тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с] пир идин-6-карбонил)циклопропокси)-Ы,Νдиметилпиколинамид 0.89 588.95 39
1.4.58 6-хлор-5-((1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с] пиридин-6(5Н)-ил)-2-метил-1-оксопропан-2ил)окси)-1\Г,1\Г-диметилпиколинамид 0.91 590.99 55
1.4.59 1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6-(метилсульфонил)пиридин-3ил)окси)этан-1-он 0.85 569.94 27
1.4.60 6-хлор-5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с] пир идин-6(5Н) -ил)-2-оксоэтокси)-]\Г-метилпир идин2-сульфонамид 0.8 584.89 36
1.4.61 6-хлор-5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с] пир идин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-Ы,Νдиметилпиридин-2-сульфонамид 0.91 598.91 37
1.4.62 1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин6(5Н)-ил)-2-((1-метил-1Н-индол-4-ил)окси)этан-1-он 0.92 510.16 15
- 71 029391
1.4.63 1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4] тиадиазоло [23': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)-2-((7-метокси-2-метилхинолин-4ил)окси)этан-1-он 0.74 552.12 65
1.4.64 1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4] тиадиазоло [23': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)-2-((7-хлор-8-метилхинолин-4-ил)окси)этан1-он 0.79 556.09 255
1.4.65 1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4] тиадиазоло [23': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)-2-((5,8-дифторхинолин-4-ил)окси)этан-1-он 0.84 544.11 31
1.5.1 2-(2-хлор-4-морфо линофенокси)-1 -(5-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-2-метил-7,8дигидро [1,3,4] тиадиазоло [23': 2,3 ] имидазо [4,5с] пиридин-6(5Н) -ил)этанон 0.82 543.02 22
1.5.2 2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)-1-(5-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4] тиадиазоло [23': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)этанон 0.82 544.36 9
1.6.1 1-(5-(4-циклопропил-2-фторфенил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с1пиридин-6(5Н)-ил)-2-(2,4-дифторфенокси)этанон 0.95 499.09 13
1.6.2 2-(2-хлор-4-фторфенокси)-1-(5-(4-циклопропил-2фтор фенил) -2 -метил-7,8 -дигидро - [1,3,4] тиадиазоло [2',32,3] имидазо [4,5-с] пир идин-6(5Н)-ил)этанон 0.97 515.05 10
1.6.3 1-(5-(4-циклопропил-2-фторфенил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с] пир идин-6(5Н)-ил)-2-((2,6-диметилпир идин-3 ил)окси)этанон 0.69 492.16 13
1.6.4 1-(5-(4-циклопропил-2-фторфенил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((6-(трифторметил)пиридин-3ил)окси)этанон 0.93 532.05 68
1.6.5 1-(5-(4-циклопропил-2-фторфенил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-фторпиридин-3ил)окси)этанон 0.87 481.74 89
1.6.6 1-(5-(4-циклопропил-2-фторфенил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-метилпиридин-3ил)окси)этанон 0.68 478.14 25
1.6.7 2-(4-хлор-2-этилфенокси)-1-(5-(4-циклопропил-2фтор фенил) -2 -метил-7,8 -дигидро [1,3,4] тиадиазоло [23': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)этанон 1.03 525.07 7
1.6.8 1-(5-(4-циклопропил-2-фторфенил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-этил-6-метилпиридин-3ил)окси)этанон 0.72 506.14 23
1.6.9 1-(5-(4-циклопропил-2-фторфенил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-этилпиридин-3ил)окси)этанон 0.71 492.13 457
1.6.10 1-(5-(4-циклопропил-2-фторфенил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-(4-фтор-2-метилфенокси)этанон 0.98 494.96 6
- 72 029391
1.6.11 2-((2-хлорпир идин-3-ил)окси)-1-(5-(4-циклопропил-2фтор фенил) -2 -метил-7,8 -дигидро [1,3,4] тиадиазоло [23': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)этанон 0.89 497.65 14
1.6.12 4-(2-(5-(4-циклопропил-2-фторфенил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с1пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)бензолсульфонамид 0.80 542.03 390
1.6.13 1-(5-(4-циклопропил-2-фторфенил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-(трифторметил)пиридин-3ил)окси)этанон 0.81 531.91 4
1.6.14 4-(2-(5-(4-циклопропил-2-фторфенил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-3метилбензолсульфонамид 0.83 556.03 45
1.6.15 1-(5-(4-циклопропил-2-фторфенил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((6-(диметиламино)-2метилпир идин-3 -ил)окси)этанон 0.72 521.37 6
1.6.16 1-(5-(4-циклопропил-2-фторфенил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с] пир идин-6(5Н)-ил)-2-((2-метил-6-(пирро лидин-1ил)пир идин-3-ил)окси)этанон 0.75 547.46 13
1.6.17 2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)-1-(5-(4циклопропил-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4]тиадиазоло [2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин6(5Н)-ил)этанон 0.94 583.48 3
1.6.18 (5-(4-циклопропил-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4] тиадиазоло [2', 3': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)(1-((2-этил-6-метилпиридин-3ил)окси)циклопропил)метанон 0.75 532.28 186
1.6.19 2-хлор-3-(2-(5-(4-циклопропил-2-фторфенил)-2-метил7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пир идин-1 -оксид 0.77 514.35 250
1.6.20 3-(2-(5-(4-циклопропил-2-фторфенил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-2-этил-6метилпиридин-1 -оксид 0.85 522.45 94
1.6.21 Метил 6-хлор-5-(2-(5-(4-циклопропил-2-фторфенил)-2метил-7,8 -дигидро [ 1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3] имидазо [4,5-с] пир идин6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиколинат 0.90 555.91 8
1.6.22 2-((2-хлор-6-(диметиламино)пиридин-3-ил)окси)-1-(5(4-циклопропил-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4] тиадиазоло [2', 3': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)этанон 0.96 540.90 3
1.6.23 6-хлор-5-(2-(5-(4-циклопропил-2-фторфенил)-2-метил7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиколинонитрил 0.92 522.90 8
1.6.24 2-((2-хлор-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)-1-(5(4-циклопропил-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4] тиадиазоло [2', 3': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)этанон 0.98 566.39 7
1.6.25 6-хлор-5-(2-(5-(4-цикло пропил-2-фторфенил)-2-метил7,8-дигидро-[1,3,4] тиадиазоло [2', 3':2,3]имидазо [4,5 с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-1\Г,Кдиметилпиколинамид 0.85 568.90 4
- 73 029391
1.6.26 Ы-(6-хлор-5-(2-(5-(4-циклопропил-2-фторфенил)-2метил-7,8 -дигидро [1,3,4] тиадиазоло [2', 3': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2ил)метансульфонамид 0.86 591.07 12
1.6.27 1-(5-(4-циклопропил-2-фторфенил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2,4-диметилпиримидин-5ил)окси)этанон 0.83 492.97 161
1.6.28 6-хлор-1\Г-циклопропил-5-(2-(5-(4-циклопропил-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',32,3] имидазо [4,5-с] пир идин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)-М-метилпиколинамид 0.89 595.21 18
1.6.29 2-((2-хлор-6-(оксазол-2-ил)пиридин-3-ил)окси)-1-(5-(4циклопропил-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4] тиадиазоло [2', 3': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)этанон 0.90 565.20 17
1.7.1 2-((2-этилпиридин-3-ил)окси)-1-(2-метил-5-(2морфо линотиазо л-5-ил)-7,8-дигидро[1,3,4] тиадиазоло [2', 3': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)этанон 0.71 525.82 337
1.7.2 2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)-1-(2метил-5-(2-морфолинотиазол-5-ил)-7,8-дигидро[1,3,4]тиадиазоло [2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин6(5Н)-ил)этанон 0.78 617.10 32
1.7.3 2-((2-хлорпиридин-3-ил)окси)-1-(2-метил-5-(2морфо линотиазо л-5-ил)-7,8-дигидро-[ 1,3,4] тиадиазоло [2',3': 2,3] имидазо [4,5-с] пир идин-6(5Н)-ил)этанон 0.69 532.29 338
1.7.4 2-((2-хлор-6-(диметиламино)пиридин-3-ил)окси)-1-(2метил-5-(2-морфолинотиазол-5-ил)-7,8-дигидро[1,3,4] тиадиазоло [2', 3': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)этанон 0.79 575.45 408
1.8.1 2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)-1-(5-(4((диметиламино)метил)тиофен-2-ил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон 0.67 588.10 18
1.8.2 1-(5-(4-((диметиламино)метил)тиофен-2-ил)-2-метил7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-этилпиридин-3ил)окси)этанон 0.49 497.03 140
1.8.3 2-(4-хлор-2-метилфенокси)-1-(5-(4((диметиламино)метил) тиофен-2-ил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло [2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил) этанон 0.72 516.06 95
1.8.4 2-((2-хлор-6-(диметиламино)пиридин-3-ил)окси)-1-(5(4-((диметиламино)метил)тиофен-2-ил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с] пиридин-6(5Н) -ил)этанон 0.68 546.21 106
1.8.5 2- ((2-хлор-6-(метил(2,2,2-трифторэтил)амино)пиридин3- ил)окси)-1-(5-(4-((диметиламино)метил)тиофен-2ил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4] тиадиазоло [2', 3': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)этанон 0.75 614.00 25
1.10.1 1-(5-(2-циклопропилпиримидин-5-ил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-этил-6-метилпиридин-3ил)окси)этанон 0.61 490.00 187
- 74 029391
1.10.2 2-(2-хлор-4-морфолинофенокси)-1-(5-(2-циклопропилпиримидин-5-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4]тиадиазоло [2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин6(5Н)-ил)этанон 0.84 565.94 18
1.10.3 1-(5-(2-циклопропил-4-метилпиримидин-5-ил)-2метил-7,8 -дигидро [1,3,4] тиадиазоло [23': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)-2-((2-этил-6-метилпиридин-3-ил)окси)этанон 0.62 504.38 38
1.10.4 2-(2-хлор-4-морфолинофенокси)-1-(5-(2-циклопропил4-метилпиримидин-5-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4]тиадиазоло [2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин6(5Н)-ил)этанон 0.82 580.51 18
1.11.1 2-(4-хлор-2-метилфенокси)-1-(2-метил-5-(3-фенил1,2,4-оксадиазол-5-ил)-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло [2',3': 2,3] имидазо [4,5-с] пир идин-6(5Н)-ил)этанон 1.02 521.02 35
1.11.2 2-((2 -этилпир идин-3-ил)окси)-1 -(2-метил-5-(3-фенил1,2, 4-о ксадиазо л- 5 -и л) -7,8 - дигидро [1,3,4] тиадиазоло [23': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)этанон 0.71 502.11 141
1.11.3 2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)-1-(2метил-5-(3-фенил-1,2,4-оксадиазо л-5-ил)-7,8-дигидро[1,3,4]тиадиазоло [2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин6(5Н)-ил)этанон 0.96 592.93 4
1.12.1 2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)-1-(2метил-5-(2-фенилоксазол-4-ил)-7,8-дигидро[1,3,4]тиадиазоло [2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин6(5Н)-ил)этанон 0.92 592.04 14
1.12.2 2-((2-этилпир идин-3-ил)окси)-1-(2-метил-5-(2фенилоксазол-4-ил)-7,8-дигидро[1,3,4] тиадиазоло [23': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)этанон 0.69 501.11 336
1.13.1 К-(5-(6-(2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3,4]тиадиазоло [2',3' :2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин-5 ил)тиофен-2-ил)ацетамид 0.78 587.92 54
1.14.1 2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)-1-(5-(5цикло пропил-3-фторпир идин-2-ил)-2-метил-7,8дигидро-[ 1,3,4] тиадиазоло [2',3': 2,3] имидазо [4,5с] пиридин-6(5Н) -ил)этанон 0.88 583.94 4
1.14.2 1-(5-(5-циклопропил-3-фторпиридин-2-ил)-2-метил7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-этил-6-метилпиридин-3ил)окси)этанон 0.67 507.00 6
1.14.3 2-((2-хлор-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)-1-(5(5-цикло пропил-3-фторпир идин-2-ил)-2-метил-7,8дигидро-[ 1,3,4] тиадиазоло [2',3': 2,3] имидазо [4,5с] пиридин-6(5Н) -ил)этанон 0.93 567.00 17
1.14.4 6-хлор-5-(2-(5-(5-цикло пропил-3-фторпир идин-2-ил)-2метил-7,8 -дигидро [1,3,4] тиадиазоло [23': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиколинонитрил 0.87 524.00 17
1.14.5 1-(5-(5-циклопропил-3-фторпиридин-2-ил)-2-метил7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-фтор-6-морфолинопиридин3-ил)окси)этанон 0.86 568.04 9
- 75 029391
1.14.6 2-((2-хлор-5-фтор-6-йодпиридин-3-ил)окси)-1-(5-(5цикло пропил-3-фторпиридин-2-ил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с] пиридин-6(5Н) -ил)этанон 0.94 642.81 6
1.14.7 2-((2-хлор-5-фторпиридин-3-ил)окси)-1-(5-(5цикло пропил-3-фторпир идин-2-ил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло [2',3':2,3]имидазо[4,5с] пиридин-6(5Н) -ил)этанон 0.87 516.89 25
1.14.8 6-хлор-5-(2-(5-(5-цикло пропил-3-фторпир идин-2-ил)-2метил-7,8 -дигидро [1,3,4] тиадиазоло [2', 3': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-1\Г,]\Г-диметилпиколинамид 0.79 569.81 3
1.14.9 2-((2-хлор-5-фтор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)-1(5-(5-циклопропил-3-фторпиридин-2-ил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с] пиридин-6(5Н) -ил)этанон 0.92 602.03 4
1.14.10 2-((2-хлор-6-(метил(2,2,2-трифторэтил)амино)пир идин3 -ил)окси)-1 -(5 -(5 -циклопропил-3 -фторпиридин-2-ил)2-метил-7,8-дигидро[1,3,4] тиадиазоло [2', 3': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)этанон 0.97 609.99 4
1.14.11 2-((2 -хлор-4,5-дифтор-6-морфолинопир идин-3 ил)окси)-1-(5-(5-цикло пропил-3-фторпир идин-2-ил)-2метил-7,8 -дигидро [1,3,4] тиадиазоло [2', 3': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)этанон 0.95 619.95 122
1.14.12 2-((2-хлор-4-фтор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)-1(5-(5-циклопропил-3-фторпиридин-2-ил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с] пиридин-6(5Н) -ил)этанон 0.91 601.98 41
1.14.13 1\Г-(6-хлор-5-(2-(5-(5-циклопропил-3-фторпиридин-2ил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4] тиадиазоло [2', 3': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2ил)метансульфонамид 0.80 591.92 7
1.15.1 2-((2-хлор-6-(диметиламино)пиридин-3-ил)окси)-1-(5(6-(дифторметокси)-4-метилпиридин-3-ил)-2-метил7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с] пиридин-6(5Н) -ил)этанон 0.94 564.39 58
1.15.2 2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)-1-(5-(6(дифторметокси)-4-метилпир идин-3 -ил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с] пиридин-6(5Н) -ил)этанон 0.92 606.50 7
1.15.3 1-(5-(6-(дифторметокси)-4-метилпиридин-3-ил)-2метил-7,8 -дигидро [ 1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3] имидазо [4,5 с] пир идин6(5Н)-ил)-2-((2-этил-6-метилпиридин-3-ил)окси)этанон 0.70 529.25 156
1.16.1 1-(5-(6-хлор-2-фторпиридин-3-ил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6(диметиламино)пиридин-3-ил)окси)этанон 0.79 535.79 5
1.16.2 4-(2-(5-(6-хлор-2-фторпиридин-3-ил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-3метилбензолсульфонамид 0.65 550.82 74
- 76 029391
1.16.3 1-(5-(6-хлор-2-фторпиридин-3-ил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6(метиламино)пиридин-3-ил)окси)этанон 0.82 522.34 8
1.16.4 1-(5-(6-хлор-2-фторпиридин-3-ил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6(трифторметил) пир идин-3-ил)окси)этанон 0.92 561.29 27
1.16.5 6-хлор-5-(2-(5-(6-хлор-2-фторпиридин-3-ил)-2-метил7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиколинонитрил 0.87 518.36 35
1.16.6 3-хлор-4-(2-(5-(6-хлор-2-фторпиридин-3-ил)-2-метил7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)бензонитрил 0.89 517.39 13
1.16.7 1-(5-(6-хлор-2-фторпиридин-3-ил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-(2-хлор-4(трифторметил)фенокси)этанон 0.97 560.34 5
1.17.1 2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)-1-(5-(4((диметиламино)метил)тиазол-2-ил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с | пиридин-6(5Н) -ил)этанон 0.65 588.94 62
1.18.1 2-(6-(2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5ил)-]\Г,]\Г-диметилтиазол-4-карбоксамид 0.78 603.22 14
1.19.1 2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)-1-(5-(4-(2гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-ил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с] пиридин-6(5Н) -ил)этанон 0.77 561.21 6
1.20.1 2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)-1-(5-(4-(2гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-ил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с] пиридин-6(5Н) -ил)этанон 0.82 588.92 12
1.21.1 Метил 5-(6-(2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро[ 1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3] имидазо [4,5-с] пир идин-5 ил)тиофен-3-карбоксилат 0.88 589.44 5
1.23.1 2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)-1-(5-(3фтортиофен-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4]тиадиазоло [2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин6(5Н)-ил)этанон 0.87 550.38 2
1.23.2 4-(2-(5-(3-фтортиофен-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4] тиадиазоло [23': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-3-метилбензолсульфонамид 0.76 522.35 89
1.23.3 2-((2-хлор-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)-1-(5(3-фтортиофен-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4]тиадиазоло [2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин6(5Н)-ил)этанон 0.92 532.30 20
1.23.4 Ы-(6-хлор-5-(2-(5-(3-фтортиофен-2-ил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2ил)метансульфонамид 0.79 556.81 7
1.23.5 2-(2-хлор-4-(трифторметил)фенокси)-1-(5-(3фтортиофен-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4] тиадиазоло [23': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)этанон 0.97 530.99 9
- 77 029391
1.23.6 6-хлор-5-(2-(5-(3-фтортиофен-2-ил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с ]пиридин-6(5Н) -ил )-2-о ксоэто кси )-Ν,Νдиметилпиколинамид 0.78 534.86 5
1.23.7 2-(4-(аминометил)-2-хлорфенокси)-1-(5-(3фтортиофен-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4] тиадиазоло [2', 3': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)этанон 0.89 488.08 38
1.23.8 2-((2 -хлор-6-(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пир идин-3 ил)окси)-1-(5-(3-фтортиофен-2-ил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с] пиридин-6(5Н) -ил)этанон 0.92 555.03 6
1.23.9 Ы-(6-хлор-5-(2-(5-(3-фтортиофен-2-ил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2ил)циклопропанесульфонамид 0.83 582.87 14
1.23.10 6-хлор-5-(2-(5-(3-фтортиофен-2-ил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-Кметилпиколинамид 0.81 520.81 9
1.23.11 2-((4-хлор-2-(диметиламино)пиримидин-5-ил)окси)-1(5-(3-фтортиофен-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4] тиадиазоло [2', 3': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)этанон 0.89 507.85 6
1.23.12 Метил 1-этил-5-(2-(5-(3-фтортиофен-2-ил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-1Н-пиразол-3карбоксилат 0.79 504.88 265
1.23.13 1-этил-5-(2-(5-(3-фтортиофен-2-ил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-К,К-диметил-1Нпиразо л-3 -карбоксамид 0.75 517.88 103
1.23.14 (К)-6-хлор-К,Ы-диэтил-5-(2-(5-(3-фтортиофен-2-ил)-2метил-7,8 -дигидро [1,3,4] тиадиазоло [2', 3': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиколинамид 0.86 563.04 19
1.23.15 (К.)-2-((2-хлор-6-(оксазол-2-ил)пир идин-3-ил)окси)-1(5-(3-фтортиофен-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4] тиадиазоло [2', 3': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)этанон 0.84 530.83 20
1.24.1 5-(6-(2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5ил)-4-фтор-1\Г,К-диметилтиофен-2-карбоксамид 0.83 620.56 2
1.24.2 5-(6-(2-((2-хлор-6-(трифторметил)пиридин-3ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3,4]тиадиазоло [2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5ил)-4-фтор-1\Г,К-диметилтиофен-2-карбоксамид 0.88 603.46 22
1.24.3 5-(6-(2-(2-хлор-4-(трифторметил)фенокси)ацетил)-2метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5ил)-4-фтор-1\Г,К-диметилтиофен-2-карбоксамид 0.92 602.45 8
1.24.4 5-(6-(2-((2-хлор-6-цианопиридин-3-ил)окси)ацетил)-2метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5ил)-4-фтор-1\Г,К-диметилтиофен-2-карбоксамид 0.81 560.33 46
- 78 029391
1.24.5 5-(6-(2-((2-хлорпиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил5,6,7,8 -тетрагидро[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5ил)-4-фтор-1\Г,К-диметилтиофен-2-карбоксамид 0.76 535.35 64
1.24.6 5 -(6-(2-((2 -хлор-6-(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3,4]тиадиазоло [2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5ил)-4-фтор-]\Г,К-диметилтиофен-2-карбоксамид 0.88 625.76 5
1.24.7 6-хлор-5-(2-(5-(5-(диметилкарбамоил)-3-фтортиофен-2ил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4] тиадиазоло [2', 3': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-]\Г,К-диметилпиколинамид 0.74 605.86 5
1.24.8 5-(6-(2-(2-хлор-4-цианофенокси)ацетил)-2-метил5,6,7,8 -тетрагидро[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5ил)-4-фтор-]\Г,К-диметилтиофен-2-карбоксамид 0.85 558.90 14
1.24.9 5-(6-(2-((2-хлор-6-(метилсульфонамидо)пиридин-3ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3,4]тиадиазоло [2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5ил)-4-фтор-]\Г,К-диметилтиофен-2-карбоксамид 0.75 628.06 6
1.24.10 6-хлор-5-(2-(5-(5-(диметилкарбамоил)-3-фтор-тиофен2-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4] тиадиазоло [2', 3': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-]\Г-метилпиколинамид 0.76 591.90 20
1.24.11 (К.)-6-хлор-5-(2-(5-(5-(диметилкарбамоил)-3фтортиофен-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4] тиадиазоло [2', 3': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-]\Г,К-диметилпиколинамид а) 0.74 605.86 4
1.25.1 5-(6-(2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5ил)-4-фтор-]\Г-метилтиофен-2-карбоксамид 0.80 606.52 5
1.25.2 5-(6-(2-(2-хлор-4-(трифторметил)фенокси)ацетил)-2метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5ил)-4-фтор-]\Г-метилтиофен-2-карбоксамид 0.90 587.91 10
1.25.3 5-(6-(2-((2-хлор-б-(трифторметил) пиридин-3-ил)окси) ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4] тиадиазоло [2',3': 2,3] имидазо [4,5-с] пиридин-5-ил)-4-фтор-1\Г-метил тиофен-2-карбоксамид 0.86 588.91 35
1.25.4 6-хлор-5-(2-(5-(3-фтор-5-(метилкарбамоил)тиофен-2ил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4] тиадиазоло [2', 3': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-]\Г,К-диметилпиколинамид 0.71 591.97 6
1.25.5 5 -(6-(2-((2 -хлор-6-(3,3 -дифторазетидин-1 -ил)пиридин3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3,4]тиадиазоло [2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5ил)-4-фтор-]\Г-метилтиофен-2-карбоксамид 0.85 611.95 7
1.25.6 6-хлор-5-(2-(5-(3-фтор-5-(метилкарбамоил)тиофен-2ил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4] тиадиазоло [2', 3': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиколинамид 0.70 563.90 8
1.25.7 5-(6-(2-((2-хлор-6-(метилсульфонамидо)пиридин-3ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3,4]тиадиазоло [2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5ил)-4-фтор-]\Г-метилтиофен-2-карбоксамид 0.72 613.93 7
- 79 029391
1.25.8 5-(6-(2-(2-хлор-4-цианофенокси)ацетил)-2-метил5,6,7,8 -тетрагидро[ 1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3 ]имидазо [4,5-с]пиридин-5ил)-4-фтор-Ы-метилтиофен-2-карбоксамид 0.82 544.77 43
1.25.9 5-(6-(2-((2-хлор-5-фторпиридин-3-ил)окси)ацетил)-2метил-5,6,7,8-тетрагидро [1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо [4,5-с]пиридин-5ил)-4-фтор-Ы-метилтиофен-2-карбоксамид 0.77 538.81 47
1.26.1 Метил 5-(6-(2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3,4]тиадиазоло [2',3':2,3] имидазо [4,5-с] пиридин-5 ил)фуран-2-карбоксилат 0.84 573.44 10
1.27.1 Этил 2-(6-(2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3,4]тиадиазоло [2',3':2,3] имидазо [4,5-с] пиридин-5 ил)тиазол-4-карбоксилат 0.86 604.53 7
1.27.2 Этил 2-(6-(2-((2-хлор-6-(трифторметил)пиридин-3ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3,4]тиадиазоло [2',3':2,3] имидазо [4,5-с] пиридин-5 ил)тиазол-4-карбоксилат 0.91 587.05 500
1.27.3 Этил 2-(6-(2-(2-хлор-4(трифторметил)фенокси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло [23':2,3]имидазо [4,5с] пиридин-5 -ил)тиазо л-4-карбоксилат 0.95 586.06 245
1.28.1 Метил 2-(6-(2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3,4]тиадиазоло [2',3' :2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин-5 ил)тиазо л-5-карбоксилат 0.86 590.45 7
1.28.2 Метил 2-(6-(2-(2-хлор-4(трифторметил)фенокси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло [23':2,3]имидазо [4,5с] пиридин-5 -ил)тиазо л-5 -карбоксилат 0.96 572.01 40
1.28.3 Метил 2-(6-(2-((2-хлор-6(циклопропанесульфонамидо)пиридин-Зил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро[ 1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3] имидазо [4,5-с] пир идин-5 ил)тиазо л-5-карбоксилат 0.81 625.87 45
1.28.4 Метил 2-(6-(2-((2-хлор-6-(3,3-дифторазетидин-1ил)пиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с] пиридин-5 -ил)тиазо л-5 -карбоксилат 0.90 596.10 17
1.29.1 Этил 2-(6-(2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3,4]тиадиазоло [2',3' :2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин-5 ил)оксазол-4-карбоксилат 0.84 588.00 20
1.30.1 Этил 5-(6-(2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3,4]тиадиазоло [2',3' :2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин-5 ил)тиазол-2-карбоксилат 0.87 604.15 9
1.30.2 Этил 5-(6-(2-(2-хлор-4(трифторметил)фенокси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло [23':2,3]имидазо [4,5с] пиридин-5 -ил)тиазо л-2-карбоксилат 0.96 586.05 442
1.30.3 Этил 5-(6-(2-(2-хлор-4-цианофенокси)ацетил)-2-метил5,6,7,8 -тетрагидро[ 1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3] имидазо [4,5-с] пир идин-5 ил)тиазол-2-карбоксилат 0.88 543.00 371
- 80 029391
1.31.1 2-(2-хлор-4-(трифторметил)фенокси)-1-(5-(3-фтор-5метилпиридин-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4]тиадиазоло [2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин6(5Н)-ил)этанон 0.93 540.02 14
1.31.2 2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)-1-(5-(3фтор-5-метилпир идин-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4]тиадиазоло [2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин6(5Н)-ил)этанон 0.83 558.09 5
1.31.3 6-хлор-5-(2-(5-(3-фтор-5-метилпиридин-2-ил)-2-метил7,8-дигидро-[1,3,4] тиадиазоло[2',3':2,3] имидазо [4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиколинонитрил 0.82 497.86 36
1.31.4 3-хлор-4-(2-(5-(3-фтор-5-метилпиридин-2-ил)-2-метил7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3 (имидазо [4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)бензонитрил 0.85 497.03 49
1.31.5 2-((2-хлор-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)-1-(5(3-фтор-5-метилпир идин-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4] тиадиазоло [2', 3': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)этанон 0.89 541.02 21
1.31.6 6-хлор-5-(2-(5-(3-фтор-5-метилпиридин-2-ил)-2-метил7,8-дигидро-[1,3,4] тиадиазоло [2',3':2,3] имидазо [4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-Ыметилпиколинамид 0.77 529.67 7
1.31.7 6-хлор-5-(2-(5-(3-фтор-5-метилпиридин-2-ил)-2-метил7,8-дигидро-[1,3,4] тиадиазоло [2',3':2,3] имидазо [4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-К,Ыдиметилпиколинамид 0.73 543.86 6
1.31.8 Ы-(6-хлор-5-(2-(5-(3-фтор-5-метилпиридин-2-ил)-2метил-7,8 -дигидро [1,3,4] тиадиазоло [2', 3': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2ил)метансульфонамид 0.75 565.87 9
1.31.9 Ы-(6-хлор-5-(2-(5-(3-фтор-5-метилпиридин-2-ил)-2метил-7,8 -дигидро [1,3,4] тиадиазоло [2', 3': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2ил)циклопропанесульфонамид 0.79 591.95 21
1.31.10 КГ-(3-хлор-4-(2-(5-(3-фтор-5-метилпир идин-2-ил)-2метил-7,8 -дигидро [1,3,4] тиадиазоло [2', 3': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)фенил)метансульфонамид 0.76 564.59 11
1.31.11 (К.)-2-((2-хлор-6-(3-метокси-3-метилазетидин-1ил)пир идин-3 -ил)окси)-1 -(5-(3 -фтор-5 -метилпиридин2-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4] тиадиазоло [2', 3': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)этанон 0.85 572.20 23
1.31.12 (К)-2-((2-хлор-6-(1(диметиламино)циклопропил)пиридин-3-ил)окси)-1-(5(3-фтор-5-метилпир идин-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4] тиадиазоло [2', 3': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)этанон 0.63 556.20 217
1.31.13 2-((2-хлор-6-(оксазол-2-ил)пиридин-3-ил)окси)-1-(5-(3фтор-5-метилпир идин-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4] тиадиазоло [2', 3': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)этанон 0.79 539.93 16
1.31.14 6-хлор-1\Г-циклопропил-5-(2-(5-(3-фтор-5метилпиридин-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4] тиадиазоло [2', 3': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-]\Г-метилпиколинамид 0.78 570.21 32
- 81 029391
1.31.15 (К.)-Ы-(6-хлор-5-(2-(5-(3-фтор-5-метилпиридин-2-ил)-2метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)пиридин-2-ил)-Ы-метилметансульфонамид 0.83 580.08 9
1.31.16 (К)-Ы-(6-этил-5-(2-(5-(3-фтор-5-метилпиридин-2-ил)-2метил-7,8 -дигидро [1,3,4] тиадиазоло [23': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2ил)метансульфонамид 0.77 560.15 18
1.31.17 (К)-2-((2-хлор-6-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2ил)пир идин-3 -ил)окси)-1 -(5-(3 -фтор-5 -метилпиридин2-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4] тиадиазоло [23': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)этанон 0.81 592.08 8
1.31.18 (К)-2-((2-хлор-4-этилпиримидин-5-ил)окси)-1-(5-(3фтор-5-метилпир идин-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4] тиадиазоло [23': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)этанон 0.83 502.06 49
1.31.19 (К)-Ы-(4-этил-5-(2-(5-(3-фтор-5-метилпиридин-2-ил)-2метил-7,8 -дигидро [1,3,4] тиадиазоло [23': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиримидин-2ил)метансульфонамид 0.74 560.92 51
1.31.20 (К)-Ы-(5-(2-(5-(3-фтор-5-метилпиридин-2-ил)-2-метил7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-6-метоксипиридин2-ил)метансульфонамид 0.72 561.87 77
1.32.1 2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)-1-(2метил-5-(4-метилтиазол-5-ил)-7,8-дигидро[1,3,4]тиадиазоло [2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин6(5Н)-ил)этанон 0.82 545.78 2
1.32.2 3-хлор-4-(2-(2-метил-5-(4-метилтиазол-5-ил)-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)бензонитрил 0.84 484.82 83
1.32.3 2-(2-хлор-4-(трифторметил)фенокси)-1-(2-метил-5-(4метилтиазо л-5-ил)-7,8-дигидро-[1,3,4] тиадиазоло [2',3': 2,3] имидазо [4,5-с] пир идин-6(5Н)-ил)этанон 0.93 527.93 10
1.32.4 2-((2-хлор-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)-1-(2метил-5-(4-метилтиазол-5-ил)-7,8-дигидро[1,3,4]тиадиазоло [2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин6(5Н)-ил)этанон 0.87 528.84 21
1.32.5 (К.)-6-хлор-К,Ы-диметил-5-(2-(2-метил-5-(4метилтиазол-5-ил)-7,8-дигидро[1,3,4] тиадиазоло [23': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиколинамид 0.71 532.93 43
1.33.1 1-(5-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)-2-метил-7,8дигидро [1,3,4] тиадиазоло [23': 2,3 ] имидазо [4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6-морфолинопиридин3-ил)окси)этанон 0.90 577.63 2
1.33.2 1-(5-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6-(3,3дифторазетидин-1 -ил)пир идин-3 -ил)окси)этанон 0.93 583.77 4
1.33.3 6-хлор-5-(2-(5-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)-2-метил7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-ККдиметилпиколинамид 0.79 563.78 6
- 82 029391
1.33.4 6-хлор-5-(2-(5-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)-2-метил7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиколинамид 0.77 535.81 7
1.33.5 6-хлор-5-(2-(5-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)-2-метил7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-Ыметилпиколинамид 0.81 549.80 6
1.33.6 Ν-(6-χπορ-5-(2-(5-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)-2метил-7,8 -дигидро [1,3,4] тиадиазоло [23': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2ил)метансульфонамид 0.79 585.85 6
1.33.7 К-(3-хлор-4-(2-(5-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)-2метил-7,8 -дигидро [1,3,4] тиадиазоло [23': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)фенил)метансульфонамид 0.82 584.82 13
1.34.1 5-(6-(2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5ил)-]\Г,]\Г-диметилтиазол-2-карбоксамид 0.83 602.91 6
1.34.2 5-(6-(2-((2-хлор-6-(диметилкарбамоил)пиридин-3ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3,4]тиадиазоло [2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5ил)-]\Г,]\Г-диметилтиазол-2-карбоксамид 0.72 588.81 9
1.34.3 5-(6-(2-((2-хлор-6-(метилсульфонамидо)пиридин-3ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3,4]тиадиазоло [2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5ил)-]\Г,]\Г-диметилтиазол-2-карбоксамид 0.74 610.69 104
1.35.1 2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)-1-(5-(3фторпиридин-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4]тиадиазоло [2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин6(5Н)-ил)этанон 0.80 543.87 6
1.35.2 6-хлор-5-(2-(5-(3-фторпиридин-2-ил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-1\Г,1\Гдиметилпиколинамид 0.69 529.67 45
1.35.3 6-хлор-5-(2-(5-(3-фторпиридин-2-ил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-Ыметилпиколинамид 0.72 515.85 29
1.35.4 ]\Г-(6-хлор-5-(2-(5-(3-фторпиридин-2-ил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-21)метансульфонамид 0.71 551.83 35
1.39.1 Ы-(6-хлор-5-(2-(2-метил-5-(тиазол-5-ил)-7,8-дигидро[1,3,4] тиадиазоло [23': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2ил)метансульфонамид 0.71 539.75 101
1.39.2 6-хлор-1\Г,]\Г-диметил-5-(2-(2-метил-5-(тиазол-5-ил)-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиколинамид 0.69 518.14 69
1.39.3 2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)-1-(2метил-5-(тиазол-5-ил)-7,8-дигидро[1,3,4] тиадиазоло [23': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)этанон 0.79 532.03 5
- 83 029391
1.42.1 6-хлор-К,Ы-диметил-5-(2-(2-метил-5-(5(метилкарбамоил)фуран-2-ил)-7,8-дигидро[1,3,4] тиадиазоло [23': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиколинамид 0.67 557.87 49
1.42.2 5-(6-(2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро[ 1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3] имидазо [4,5-с] пир идин-5ил)-Ы-метилфуран-2-карбоксамид 0.76 571.90 11
1.47.1 1-(4-(6-(2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро[ 1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3] имидазо [4,5-с] пир идин-5 ил)тиазол-2-ил)-3-этилмочевина 0.77 618.18 18
1.50.1 2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)-1-(5-(4-(3метоксиоксетан-3-ил)тиофен-2-ил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с] пиридин-6(5Н) -ил)этанон 0.85 616.96 6
1.53.1 2-((2-хлор-6-(оксазол-2-ил)пиридин-3-ил)окси)-1-(5-(2фтор-4-метилфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4] тиадиазоло [23': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)этанон 0.87 539.16 9
1.53.2 ]\[-(6-хлор-5-(2-(5-(2-фтор-4-метилфенил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2ил)метансульфонамид 0.82 565.12 12
1.53.3 6-хлор-1\Г-циклопропил-5-(2-(5-(2-фтор-4-метилфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)-М-метилпиколинамид 0.85 569.23 15
1.53.4 (8)-К-(6-хлор-5-(2-(5-(2-фтор-4-метилфенил)-2-метил7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2ил)метансульфонамидЬ) 0.82 564.95 8
1.54.1 6-хлор-5-(2-(5-(4-(дифторметокси)-2-фторфенил)-2метил-7,8 -дигидро [1,3,4] тиадиазоло [23': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-М,М-диметилпиколинамид 0.83 594.91 14
1.55.1 6-хлор-5-(2-(5-(2,4-дифторфенил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-К,Кдиметилпиколинамид 0.80 546.87 19
1.56.1 6-хлор-5-(2-(5-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)-2метил-7,8 -дигидро [1,3,4] тиадиазоло [23': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-М,М-диметилпиколинамид 0.86 596.92 15
1.57.1 6-хлор-5-(2-(5-(2,5-дифторфенил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-К,Кдиметилпиколинамид 0.79 546.83 30
1.58.1 6-хлор-5-(2-(5-(3-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-К,Кдиметилпиколинамид 0.82 562.76 42
1.59.1 6-хлор-1\Г,М-диметил-5-(2-(2-метил-5-(2-метилтиазол-5ил)-7,8-дигидро[1,3,4] тиадиазоло [23': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиколинамид 0.70 531.81 37
- 84 029391
1.60.1 6-хлор-КГ,]\Г-диметил-5-(2-(2-метил-5-(2-фенилтиазол-5ил) -7,8-дигидро[1,3,4] тиадиазоло [23': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиколинамид 0.84 593.74 14
1.61.1 6-хлор-5-(2-(5-(2,3-дифтор-4-метилфенил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-1\Г,1\Гдиметилпиколинамид 0.83 560.73 7
1.61.2 Ы-(6-хлор-5-(2-(5-(2,3-дифтор-4-метилфенил)-2-метил7,8 -дигидро - [1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо-[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2ил)метансульфонамид 0.83 583.16 34
1.61.3 2-((2-хлор-6-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2ил)пир идин-3 -ил)окси)-1 -(5-(2,3 -дифтор-4метилфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4] тиадиазоло [23': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)этанон 0.89 609.94 5
1.61.4 2-((2-хлор-4-этилпиримидин-5-ил)окси)-1-(5-(2,3дифтор-4-метилфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4] тиадиазоло [23': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)этанон 0.92 519.05 49
1.61.5 Ы-(5-(2-(5-(2,3-дифтор-4-метилфенил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-6-этилпиридин-2ил)метансульфонамид 0.85 576.91 9
1.62.1 6-хлор-5-(2-(5-(2,3-дифторфенил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-1\Г,1\Гдиметилпиколинамид 0.79 546.81 65
1.64.1 5-(6-(2-((2-хлор-6-(метилсульфонамидо)пиридин-3ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3,4]тиадиазоло [2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5ил)-1\Г,1\Г-диэтил-4-фтортиофен-2-карбоксамид 0.81 656.16 21
1.65.1 2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)-1-(5-(5-(3метоксиоксетан-3-ил)тиазол-2-ил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с] пиридин-6(5Н) -ил)этанон 0.81 617.92 208
1.66.1 2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)-1-(5-(2,4диметилоксазол-5-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4]тиадиазоло [2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин6(5Н)-ил)этанон 0.81 543.96 13
1.67.1 2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)-1-(5-(2,5диметилоксазол-4-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4]тиадиазоло [2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин6(5Н)-ил)этанон 0.80 544.19 25
1.68.1 6-хлор-5-(2-(5-(2,4-диметилтиазол-5-ил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-1\Г,1\Гдиметилпиколинамид 0.71 545.51 20
1.68.2 Ы-(6-хлор-5-(2-(5-(2,4-диметилтиазол-5-ил)-2-метил7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2ил)метансульфонамид 0.73 567.97 9
1.68.3 2-((2-хлор-6-(оксазол-2-ил)пиридин-3-ил)окси)-1-(5(2,4-диметилтиазол-5-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4] тиадиазоло [23': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)этанон 0.79 541.87 9
- 85 029391
1.68.4 6-хлор-Ы-циклопропил-5-(2-(5-(2,4-диметилтиазол-5ил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4] тиадиазоло [23': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-Ы-метилпиколинамид 0.76 571.92 19
1.68.5 2-((2-хлор-6-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2ил)пир идин-3 -ил)окси)-1-(5-(2,4-диметилтиазо л-5 -ил)2-метил-7,8-дигидро[1,3,4] тиадиазоло [23': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)этанон 0.80 593.68 5
1.68.6 Ы-(6-хлор-5-(2-(5-(2,4-диметилтиазол-5-ил)-2-метил7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2-ил)-1\Гметилметансульфонамид 0.81 581.91 6
1.68.7 Ы-(5-(2-(5-(2,4-диметилтиазол-5-ил)-2-метил-7,8дигидро-[ 1,3,4] тиадиазоло [2',3':2,3]имидазо [4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-6-этилпиридин-2ил)метансульфонамид 0.77 561.76 11
1.68.8 (К.)-1-(5-(2,4-диметилтиазол-5-ил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((6-(1,1диоксидоизотиазо лидин-2-ил)-2-этилпиридин-3 ил)окси)этанон 0.81 587.97 5
1.68.9 Ы-(5-(2-(5-(2,4-диметилтиазол-5-ил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-4-этилпиримидин2-ил)метансульфонамид 0.73 562.96 66
1.71.1 Ν-цикло пропил-6-этил-5-(2-(5-(3-фтортиофен-2-ил)-2метил-7,8 -дигидро - [ 1,3,4] тиадиазоло [2',3':2,3]имидазо [4,5 -с] пиридин -6 (5 Н) -и л) -2 оксоэтокси)пиколинамид 0.89 541.04 12
1.71.2 Ы-(6-этил-5-(2-(5-(3-фтортиофен-2-ил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2ил)метансульфонамид 0.80 550.86 7
1.72.1 Ν-(6-χπορ-5-(2-(5-(2-этил-4-метилтиазол-5 -ил)-2метил-7,8 -дигидро - [ 1,3,4] тиадиазоло [23': 2,3 ] имидазо [4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2ил)метансульфонамид 0.77 581.86 22
1.73.1 Ы-(6-хлор-5-(2-(5-(2-изопропил-4-метилтиазол-5-ил)-2метил-7,8 -дигидро [1,3,4] тиадиазоло [23': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2ил)метансульфонамид 0.80 595.88 60
1.74.1 Ы-(5-(2-(5-(2,5-дифтор-4-метилфенил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-6-этилпиридин-2ил)метансульфонамид 0.84 576.94 25
1.74.2 Ы-(6-хлор-5-(2-(5-(2,5-дифтор-4-метилфенил)-2-метил7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2ил)метансульфонамид 0.83 582.96 18
1.75.1 Ν-(6-χπορ-5-(2-(5-(5-фтор-3-метилпиридин-2-ил)-2метил-7,8 -дигидро [1,3,4] тиадиазоло [23': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2ил)метансульфонамид 0.78 565.91 9
- 86 029391
1.76.1 Ы-(6-хлор-5-(2-(2-метил-5-(4-метил-2(трифторметил)тиазол-5-ил)-7,8-дигидро[1,3,4] тиадиазоло [23': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2ил)метансульфонамид 0.87 621.87 20
1.77.1 Ы-(6-хлор-5-(2-(5-(2-фтор-4-(трифторметокси)фенил)2-метил-7,8-дигидро[1,3,4] тиадиазоло [23': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2ил)метансульфонамид 0.87 634.86 13
1.77.2 6-хлор-1\Г-циклопропил-5-(2-(5-(2-фтор-4(трифторметокси)фенил)-2-метил-7,8-дигидро[ 1,3,4]тиадиазоло[2',3': 2,3 (имидазо [4,5-с]пиридин6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиколинамид 0.92 624.81 28
1.78.1 Ы-(5-(2-(5-(4-(аминометил)-2-фторфенил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-6-хлорпиридин-2ил)метансульфонамид 0.79 575.99 10
1.78.2 5-(2-(5-(4-(аминометил)-2-фторфенил)-2-метил-7,8дигидро-[ 1,3,4] тиадиазоло [2',3': 2,3] имидазо [4,5 с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-6-хлор-1\Гциклопропилпиколинамид 0.84 566.08 18
1.79.1 метил-4-(6-(2-((2-хлор-6(метилсульфонамидо)пиридин-3-ил)окси)ацетил)-2метил-5,6,7,8 -тетрагидро [ 1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3] имидазо [4,5-с] пир идин-5 ил)-3-фторбензоат 0.81 610.90 17
1.79.2 метил-4-(6-(2-((2-хлор-6(цикло пропил карбамоил)пир идин-3-ил)окси)ацетил)-2метил-5,6,7,8 -тетрагидро [ 1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3] имидазо [4,5-с] пир идин-5 ил)-3-фторбензоат 0.86 598.86 21
1.80.1 К-(6-хлор-5-(2-(5-(2-фтор-4-(2-гидроксипропан-2ил)фенил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4] тиадиазоло [23': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2ил)метансульфонамид 0.75 609.10 98
1.80.2 6-хлор-1\Г-циклопропил-5-(2-(5-(2-фтор-4-(2гидроксипропан-2-ил)фенил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4] тиадиазоло [23': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиколинамид 0.80 599.32 65
1.81.1 6-хлор-1\Г-циклопропил-5-(2-(5-(2-фтор-4-(2метоксипропан-2-ил)фенил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4] тиадиазоло [23': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиколинамид 0.89 613.16 27
1.81.2 Ы-(6-хлор-5-(2-(5-(2-фтор-4-(2-метоксипропан-2ил)фенил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4] тиадиазоло [23': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2ил)метансульфонамид 0.83 623.12 132
1.82.1 Ы-(6-хлор-5-(2-(5-(2-фтор-4-(метоксиметил)фенил)-2метил-7,8 -дигидро [1,3,4] тиадиазоло [23': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2ил)метансульфонамид 0.79 595.09 17
- 87 029391
1.82.2 6-хлор-Ы-циклопропил-5-(2-(5-(2-фтор-4(метоксиметил)фенил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4] тиадиазоло [23': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиколинамид 0.85 585.13 14
1.83.1 6-хлор-1\Г-циклопропил-5-(2-(5-(2-фтор-4-(2метоксиэтокси)фенил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4] тиадиазоло [23': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиколинамид 0.84 615.15 24
1.83.2 Ы-(6-хлор-5-(2-(5-(2-фтор-4-(2-метоксиэтокси)фенил)2-метил-7,8-дигидро[1,3,4] тиадиазоло [23': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2ил)метансульфонамид 0.79 625.11 18
1.85.1 1-(5-(5-(1,3-диоксолан-2-ил)тиофен-3-ил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6-морфолинопиридин3 -ил)окси)этан-1 -он 0.85 603.50 13
2.1.1 К-(6-хлор-5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-7,8-дигидро[ 1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3] имидазо [4,5-с]-пир идин6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2ил)метансульфонамид 0.82 570.99 11
2.1.2 3-хлор-4-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-7,8-дигидро[1,3,4] тиадиазоло [23': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)бензонитрил 0.92 502.10 31
2.1.3 1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3': 2,3] имидазо [4,5-с] пир идин-6(5Н)-ил)-2((2-хлор-6-(оксазол-2-ил)пиридин-3-ил)окси)этанон 0.87 547.02 8
3.1.1 Ы-(6-хлор-5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-этил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2ил)метансульфонамид 0.87 598.81 13
3.1.2 3-хлор-4-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-этил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)бензонитрил 0.96 529.63 15
3.1.3 1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-этил-7,8-дигидро[1,3,4] тиадиазоло [23': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6-(оксазол-2-ил)пиридин-3ил)окси)этанон 0.92 572.79 12
3.1.4 1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-этил-7,8-дигидро[1,3,4] тиадиазоло [23': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6-(4-метилпиперазин-1ил)пир идин-3 -ил)окси)этанон 0.73 603.84 10
4.1.1 Ы-(6-хлор-5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2циклопропил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3': 2,3] имидазо [4,5-с] пир идин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)пиридин-2-ил)метансульфонамид 0.88 610.79 16
4.1.2 3-хлор-4-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-циклопропил7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло-[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)бензонитрил 0.97 541.76 23
4.1.3 1 -(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-цикло пропил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6-(оксазол-2ил)пир идин-3 -ил)окси)этанон 0.93 584.81 13
4.1.4 1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-циклопропил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6-(4-метилпиперазин1 -ил)пир идин-3 -ил)окси)этанон 0.74 615.83 12
- 88 029391
5.1.1 Ы-(6-хлор-5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2(трифторметил)-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3] имидазо [4,5-с] пир идин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)пиридин-2-ил)метансульфонамид 0.90 638.83 50
5.1.2 Ы-(5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-(трифторметил)-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-6-этилпиридин-2ил)метансульфонамид 0.92 633.09 32
5.1.3 1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-(трифторметил)-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((6-(1,1диоксидоизотиазо лидин-2-ил)-2-этилпиридин-3ил)окси)этанон 0.97 658.84 10
5.1.4 (8)-1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-(трифторметил)-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((6-(1,1диоксидоизотиазо лидин-2-ил)-2-этилпиридин-3ил)окси)этанонс) 0.97 658.90 7
5.2.1 2-((6-(1,1-диоксидоизотиазо лидин-2-ил)-2этилпир идин-3 -ил)окси)-1 -(5-(3 -фтор-5 -метилпиридин2-ил)-2-(трифторметил)-7,8-дигидро[1,3,4] тиадиазоло [23': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)этанон 0.92 639.93 13
5.2.2 Ы-(6-этил-5-(2-(5-(3-фтор-5-метилпир идин-2-ил)-2(трифторметил) -7,8 -дигидро [1,3,4] тиадиазоло [23': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2ил)метансульфонамид 0.87 613.89 42
5.3.1 Ы-(6-этил-5-(2-(5-(2-фтор-4-метилфенил)-2(трифторметил) -7,8 -дигидро [1,3,4] тиадиазоло [23': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2ил)метансульфонамид 0.91 612.90 28
5.4.1 1-(5-(2,4-диметилтиазол-5-ил)-2-(трифторметил)-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((6-(1,1диоксидоизотиазо лидин-2-ил)-2-этилпиридин-3ил)окси)этанон 0.90 641.81 25
5.4.2 Ы-(5-(2-(5-(2,4-диметилтиазол-5-ил)-2-(трифторметил)7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-6-этилпиридин-2ил)метансульфонамид 0.84 615.88 27
6.1.1 1-(5-(3,4-диметоксифенил)-7,8-дигидротиазоло[2',32,3] имидазо [4,5-с] пир идин-6(5Н)-ил)-2(нафталин-2-илокси)этанон 0.77 500.12 4
6.1.2 2-(2-хлор-4-(морфолинометил)фенокси)-1-(5-(3,4диметоксифенил)-7,8-дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон 0.57 583.07 5
6.1.3 2-(2,4-дихлорфенокси)-1-(5-(3,4-диметоксифенил)-7,8дигидротиазоло [2',3':2,3] имидазо [4,5-с] пир идин-6(5Н)ил)этанон 0.79 518.04 7
6.2.1 2-(2-хлор-4-(морфолинометил)фенокси)-1-(5-(2фторпиридин - 3 -и л) -7,8дигидροτиазοлο[2',3':2,3]имидазο[4,5-с]πиρидин-6(5Η)ил)этанон 0.55 542.06 12
6.2.2 1-(5-(2-фторпиридин-3-ил)-7,8дигидротиазо ло [23': 2,3 ] -имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)-2-(2-(трифторметил)-фенокси)этанон 0.76 477.11 81
- 89 029391
6.2.3 1-(5-(2-фторпир идин-3-ил)-7,8дигидротиазо ло [23': 2,3 ] -имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)-2-(л-толилокси)этанон 0.71 423.04 52
6.2.4 1-(5-(2-фторпир идин-3-ил)-7,8дигидротиазо ло [23': 2,3 ] -имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)-2-(о-толилокси)этанон 0.72 422.94 266
6.2.5 2-(4-хлор-2-метилфенокси)-1-(5-(2-фторпир идин-3-ил)7,8-дигидротиазоло [2',3': 2,3] имидазо [4,5-с] пир идин6(5Н)-ил)этанон 0.78 456.93 26
6.2.6 2-((5 -хлор-1 -метил-4-(трифторметил) - 1Н-пиразо л-3 ил)окси)-1 -(5-(2-фторпир идин-3 -ил)-7,8дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)ил)этанон 0.77 514.88 419
6.2.7 ((2-хлор-6-(морфолинометил)пиридин-3-ил)окси)-1-(5(2-фторпиридин-3-ил)-7,8-дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон 0.53 542.96 235
6.3.1 2-(2-хлор-4-(морфолинометил)фенокси)-1-(5-(2-фтор4-метоксифенил)-7,8-дигидротиазоло [2',3': 2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон 0.61 570.97 5
6.3.2 2-((2-хлор-6-(морфолинометил)пиридин-3-ил)окси)-1(5-(2-фтор-4-метоксифенил)-7,8-дигидротиазоло[2',3': 2,3] имидазо [4,5-с] пир идин-6(5Н)-ил)этанон 0.58 572.02 9
6.3.3 1-(5-(2-фтор-4-метоксифенил)-7,8дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)ил)-2-(изохинолин-7-илокси)этанон 0.57 488.97 4
6.3.4 2-(2-этил-4-фторфенокси)-1-(5-(2-фтор-4метоксифенил)-7,8-дигидротиазоло [2’,3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон 0.83 484.11 8
6.4.1 1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-7,8дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)ил)-2-(2-этил-4-фторфенокси)этанон 0.87 478.07 14
6.4.2 1-((5К)-5-(4-хлор-2-фторфенил)-4а,5-дигидротиазоло [2',3': 2,3] имидазо [4,5-с] пир идин-6(7Н)-ил)-2(2-хлор-4-морфолинофенокси)этанон 0.81 560.88 4
6.4.3 1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-7,8-дигидротиазоло[2',3': 2,3] имидазо [4,5-с] пир идин-6(5Н)-ил)-2-(4-хлор-2метилфенокси)этанон 0.88 490.03 6
6.4.4 1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-7,8-дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2хлорпир идин-3-ил)окси)этанон 0.75 477.01 13
6.4.5 1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-7,8-дигидротиазоло[2',3': 2,3] имидазо [4,5-с] пир идин-6(5Н)-ил)-2-((2-хлор6-(морфолинометил)пиридин-3-ил)окси)этанон 0.62 575.92 7
6.4.6 1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-7,8-дигидротиазоло[2',3': 2,3] имидазо [4,5-с] пир идин-6(5Н)-ил)-2-((2-хлор6-морфолинопиридин-3-ил)окси)этанон 0.81 561.45 4
6.4.7 1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-7,8-дигидротиазоло[2',3': 2,3] имидазо [4,5-с] пир идин-6(5Н)-ил)-2-((2этилпир идин-3 -ил)окси)этанон 0.60 471.05 6
6.4.8 Ы-(6-хлор-5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-7,8дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2-ил)метансульфонамид 0.73 569.77 3
6.5.1 1-(5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7,8-дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-этил6-метилпир идин-3-ил)окси)этанон 0.54 451.97 117
6.5.2 2-(2,4-дихлорфенокси)-1-(5-(3,5-диметилизоксазол-4и л) -7,8 - дигидро тиазо ло [2', 3': 2,3 ] имид азо [4,5 с] пиридин-6(5Н) -ил)этанон 0.80 476.81 61
- 90 029391
6.5.3 2-(2-хлор-4-(трифторметил)фенокси)-1-(5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7,8-дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон 0.83 510.89 85
6.5.4 2-(4-хлор-2-метилфенокси)-1-(5-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-7,8дигидротиазо ло [23': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] -пиридин6(5Н)-ил)этанон 0.80 456.92 27
6.5.5 2-(4-хлор-2-этилфенокси)-1-(5-(3,5-диметилизоксазол4 -ил) -7,8 -дигидротиазо ло [23': 2,3 ] имидазо [4,5с] пиридин-6(5Н) -ил)этанон 0.84 471.10 135
6.6.1 2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)-1-(5-(4циклопропил-2-фторфенил)-7,8-дигидротиазоло[2',3': 2,3] имидазо [4,5-с] пир идин-6(5Н)-ил)этанон 0.82 568.05 4
6.7.1 2-((2-хлор-6-(трифторметил)пир идин-3-ил)окси)-1-(5(5-цикло пропил-3-фторпир идин-2-ил)-7,8дигидротиазо ло - [23': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)этанон 0.82 551.97 11
6.7.2 6-хлор-5-(2-(5-(5-циклопропил-3-фторпиридин-2-ил)7,8-дигидротиазо ло[2',3': 2,3] имидазо [4,5-с] пир идин6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиколинонитрил 0.76 508.95 17
6.8.1 Ν-(6-χπορ-5-(2-(5-(3-фтортиофен-2-ил)-7,8-дигидротиазоло [2',3': 2,3] имидазо [4,5-с] пир идин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)пиридин-2-ил)циклопропанесульфонамид 0.73 567.82 15
6.8.2 6-хлор-5-(2-(5-(3-фтортиофен-2-ил)-7,8-дигидротиазоло [2',3': 2,3] имидазо [4,5-с] пир идин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)-1\Г,1\Г-диметилпиколинамид 0.67 519.81 5
6.8.3 6-хлор-5-(2-(5-(3-фтортиофен-2-ил)-7,8-дигидротиазоло [2',3': 2,3] имидазо [4,5-с] пир идин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)-1\Г-метилпиколинамид 0.70 505.84 9
6.8.4 ]\Г-(6-хлор-5-(2-(5-(3-фтортиофен-2-ил)-7,8дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2-ил)метансульфонамид 0.69 541.79 7
6.8.5 N-(3-хлор-4-(2-(5-(3-фтортиофен-2-ил)-7,8-дигидротиазоло [2',3': 2,3] имидазо [4,5-с] пир идин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси) фенил) метансульфонамид 0.70 540.59 9
6.9.1 5-(6-(2-(2-хлор-4-(метилсульфонамидо)фенокси)ацетил)-5,6,7,8тетрагидротиазоло [2', 3': 2,3] имидазо [4,5 -с] пиридин-5ил)-4-фтор-1\Г,1\Г-диметилтиофен-2-карбоксамид 0.67 611.70 2
6.9.2 6-хлор-5-(2-(5-(5-(диметилкарбамоил)-3-фтор-тиофен2 -ил) -7,8 -дигидротиазо ло [23': 2,3 ] имидазо -[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-1\Г,]\Гдиметилпиколинамид 0.64 590.93 5
6.10.1 2-(4-хлор-2-метилфенокси)-1-(5-(2-фтор-4-метилфенил)-7,8-дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон 0.79 470.12 5
6.10.2 2-((2-этилпиридин-3-ил)окси)-1-(5-(2-фтор-4-метилфенил)-7,8-дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон 0.51 451.15 7
6.10.3 2-((2-хлорпиридин-3-ил)окси)-1-(5-(2-фтор-4-метилфенил)-7,8-дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон 0.60 457.09 14
6.10.4 2-(2-этил-4-фторфенокси)-1-(5-(2-фтор-4-метилфенил)-7,8-дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон 0.85 468.14 6
6.11.1 2-((2-этил-6-метилпиридин-3-ил)окси)-1-(5-(2-фтор-4(трифторметил)фенил)-7,8-дигидротиазоло[2',3': 2,3] имидазо [4,5-с] пир идин-6(5Н)-ил)этанон 0.86 518.95 10
- 91 029391
6.12.1 1-(5-(бензо [ά] тиазол-2-ил)-7,8-дигидротиазо ло[2',3': 2,3] имидазо [4,5-с] пир идин-6(5Н)-ил)-2-(ртолилокси)этанон 0.82 461.09 26
6.12.2 1-(5-(бензо[б]тиазол-2-ил)-7,8-дигидротиазоло[2',3': 2,3] имидазо [4,5-с] пир идин-6(5Н)-ил)-2-(отолилокси)-этанон 0.83 461.11 115
6.12.3 1-(5-(бензо[б]тиазол-2-ил)-7,8-дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-(2,4дихлорфенокси)этанон 0.88 514.80 20
6.12.4 1-(5-(бензо[б]тиазол-2-ил)-7,8-дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-(4-хлор-2метилфенокси)этанон 0.88 494.89 36
6.12.5 1-(5-(бензо [б]тиазол-2-ил)-7,8-дигидротиазо ло[2',3': 2,3] имидазо [4,5-с] пир идин-6(5Н)-ил)-2-(2-хлор-3 (трифторметил) фенокси)этанон 0.89 548.87 28
6.12.6 1 -(5-(бензо [ά] тиазол-2-ил)-7,8-дигидротиазо ло[2',3': 2,3] имидазо [4,5-с] пир идин-6(5Н)-ил)-2-((2хлорпир идин-3 -ил)окси)этанон 0.74 481.64 101
6.12.7 1-(5-(бензо [б]тиазол-2-ил)-7,8-дигидротиазо ло[2',3': 2,3] имидазо [4,5-с] пир идин-6(5Н)-ил)-2-((4-хлор1 -метил-5 -(трифторметил) - 1Н-пиразо л-3 -ил)окси)этанон 0.86 552.87 62
6.12.8 1-(5-(бензо [б]тиазол-2-ил)-7,8-дигидротиазо ло[2',3': 2,3] имидазо [4,5-с] пир идин-6(5Н)-ил)-2-((2-хлор6-(морфолинометил)пиридин-3-ил)окси)этанон 0.62 580.99 43
6.12.9 1 -(5-(бензо [ά] тиазол-2-ил)-7,8-дигидротиазо ло[2',32,3] имидазо [4,5-с] пир идин-6(5Н)-ил)-2(изохино лин-7-илокси)этанон 0.61 497.68 12
6.13.1 2-(2-хлор-3 -(трифторметил)фенокси)-1 -(5-( 1 -фенил1Н-пиразол-4-ил)-7,8-дигидротиазоло [2',3': 2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон 0.84 557.97 75
6.13.2 2-(2,4-дихлорфенокси)-1 -(5-( 1 -фенил- 1Н-пиразол-4и л) -7,8 - дигидро тиазо ло [2', 3': 2,3 ] имидазо [4,5 с] пиридин-6(5Н) -ил)этанон 0.82 524.02 50
6.13.3 1-(5-(1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)-7,8-дигидротиазоло[2',3': 2,3] имидазо [4,5-с] пир идин-6(5Н)-ил)-2-(и-толилокси)этанон 0.77 470.17 53
6.13.4 1-(5-(1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)-7,8-дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-(о-толилокси)этанон 0.78 470.16 236
6.13.5 2-(2-хлор-4-(морфолинометил)фенокси)-1 -(5-( 1 -фенил1Н-пиразо л-4-ил)-7,8-дигидротиазо ло[2',3': 2,3] имидазо [4,5-с] пир идин-6(5Н)-ил)этанон 0.61 589.05 7
6.13.6 2-((2-хлор-6-(морфолинометил)пиридин-3-ил)окси)-1(5-(1-фенил-1Н-пиразо л-4-ил)-7,8-дигидротиазо ло[2',3': 2,3] имидазо [4,5-с] пир идин-6(5Н)-ил)этанон 0.59 590.07 28
6.13.7 2-(4-хлор-2-метилфенокси)-1-(5-(1-фенил-1Н-пиразол4 -ил) -7,8 -дигидротиазо ло [2', 3': 2,3 ] имидазо [4,5с] пиридин-6(5Н) -ил)этанон 0.82 504.09 26
6.13.8 2-(2-хлор-4-(трифторметил)фенокси)-1-(5-(1-фенил1Н-пиразол-4-ил)-7,8-дигидротиазоло [2',3': 2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон 0.85 558.03 80
6.13.9 2-((2-этилпиридин-3-ил)окси)-1-(5-(1-фенил-1Нпиразол-4-ил)-7,8дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)ил)этанон 0.57 485.15 123
- 92 029391
6.14.1 2-(2,4-дихлорфенокси)-1-(5-(тиено[2,3-Ь]пиридин-2и л) -7,8 - дигидро тиазо ло [2', 3': 2,3 ] имидазо [4,5 с] пиридин-6(5Н)-ил)этанон 0.83 514.80 25
6.14.2 2-(4-хлор-2-метилфенокси)-1-(5-(тиено[2,3-Ь]пиридин-2 -ил) -7,8 дигидротиазоло [2',3':2,3] имидазо [4,5-с] пир идин-6(5Н)ил)этанон 0.83 494.87 39
6.14.3 2-((2 -хлорпир идин-3-ил)окси)-1 -(5-(тиено [2,3 Ь]пиридин-2-ил)-7,8дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)ил)этанон 0.69 481.67 67
6.14.4 2-((2-хлор-6-(морфолинометил)пиридин-3-ил)окси)-1(5-(тиено[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-7,8-дигидротиазоло[2',3': 2,3] имидазо [4,5-с] пир идин-6(5Н)-ил)этанон 0.58 580.98 38
6.14.5 2-(2-хлор-5-метилфенокси)-1 -(5-(тиено [2,3 -Ь] пиридин-2 -ил) -7,8 дигидротиазоло [2',3':2,3] имидазо [4,5-с] пир идин-6(5Н)ил)этанон 0.81 495.06 43
6.15.1 ((2-этил-6-метилпир идин-3-ил)окси)-1-(5-( 1,3,5триметил-1Н-пиразол-4-ил)-7,8-дигидротиазоло[2',3': 2,3] имидазо [4,5-с] пир идин-6(5Н)-ил)этанон 0.68 464.97 149
6.15.2 2-(2-хлор-4-(трифторметил)фенокси)-1-(5-( 1,3,5триметил-1Н-пиразол-4-ил)-7,8-дигидротиазоло[2',3': 2,3] имидазо [4,5-с] пир идин-6(5Н)-ил)этанон 0.78 524.05 48
6.15.3 2-(4-хлор-2-метилфенокси)-1 -(5-( 1,3,5 -триметил-1Нпиразол-4-ил)-7,8дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)ил)этанон 0.74 470.12 20
6.15.4 2-(4-хлор-2-этилфенокси)-1-(5-(1,3,5-триметил-1Нпиразол-4-ил)-7,8дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)ил)этанон 0.78 484.10 102
6.16.1 1-(5-(4-(дифторметил)-2-фторфенил)-7,8-дигидротиазоло [2',3': 2,3] имидазо [4,5-с] пир идин-6(5Н)-ил)-2((2-этилпиридин-3-ил)окси)этанон 0.60 487.09 14
6.16.2 1-(5-(4-(дифторметил)-2-фторфенил)-7,8-дигидротиазоло [2',3': 2,3] имидазо [4,5-с] пир идин-6(5Н)-ил)-2((2-этил-6-метилпиридин-3-ил)окси)этанон 0.81 500.88 8
6.16.3 2-((2-хлорпиридин-3-ил)окси)-1-(5-(4-(дифторметил)2-фторфенил)-7,8дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)ил)этанон 0.74 493.01 15
6.17.1 2-((2-этил-6-метилпиридин-3-ил)окси)-1-(5-(2-метил-6(трифторметил) пир идин-3-ил)-7,8-дигидротиазоло[2',3': 2,3] имидазо [4,5-с] пир идин-6(5Н)-ил)этанон 0.62 516.11 194
7.1.1 Ы-(6-хлор-5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2(фторметил)-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)пиридин-2-ил)метансульфонамид 0.85 602.84 8
7.1.2 Ы-(5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-(фторметил)-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с] пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-6-этилпиридин-2ил)метансульфонамид 0.86 596.88 8
7.1.3 1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-(фторметил)-7,8-дигидро[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин6(5Н)-ил)-2-((6-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)-2этилпир идин-3 -ил)окси)этан-1 -он 0.91 622.88 6
- 93 029391
7.2Л 2-((6-( 1,1-диоксидоизотиазо лидин-2-ил)-2этилпир идин-3 -ил)окси)-1 -(5-(3 -фтор-5 -метилпиридин2-ил)-2-(фторметил)-7,8-дигидро[1,3,4] тиадиазоло [2', 3': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)этанон 0.85 603.95 9
7.2.2 1\Г-(6-этил-5-(2-(5-(3-фтор-5-метилпиридин-2-ил)-2(фторметил) -7,8 -дигидро [ 1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3] имидазо [4,5-с] пир идин6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2ил)метансульфонамид 0.79 577.83 20
7.3.1 1\Г-(6-хлор-5-(2-(5-(2-фтор-4-метилфенил)-2(фторметил) -7,8 -дигидро [1,3,4] тиадиазоло [2', 3': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2ил)метансульфонамид 0.84 582.89 8
7.3.2 Ы-(6-этил-5-(2-(5-(2-фтор-4-метилфенил)-2(фторметил) -7,8 -дигидро [1,3,4] тиадиазоло [2', 3': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2ил)метансульфонамид 0.85 576.87 12
7.4.1 Ν-цикло пропил-5-(2-(5-(2,4-диметилтиазо л-5-ил)-2(фторметил) -7,8 -дигидро [1,3,4] тиадиазоло [2', 3': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-6-этилпиколинамид 0.84 570.00 7
7.4.2 М-(5-(2-(5-(2,4-диметилтиазол-5-ил)-2-(фторметил)7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-6-этилпиридин-2ил)метансульфонамид 0.76 579.91 7
7.4.3 1-(5-(2,4-диметилтиазол-5-ил)-2-(фторметил)-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((6-(1,1диоксидоизотиазо лидин-2-ил)-2-этилпиридин-3 ил)окси)этанон 0.82 605.91 8
8.1.1 Ы-(6-хлор-5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2(дифторметил) -7,8 -дигидро - [ 1,3,4] тиадиазоло [2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2оксоэтокси)пиридин-2-ил)метансульфонамид 0.88 620.83 19
8.1.2 М-(5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-(дифторметил)-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-6-этилпиридин-2ил)метансульфонамид 0.89 614.91 10
8.1.3 1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-(дифторметил)-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((6-(1,1диоксидоизотиазо лидин-2-ил)-2-этилпиридин-3ил)окси)этанон 0.94 640.75 7
8.1.4 (8)-Ы-(6-хлор-5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2(дифторметил)-7,8-дигидро[1,3,4] тиадиазоло [2', 3': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2ил)метансульфонамид‘1) 0.88 620.82 12
8.2.1 К-(6-хлор-5-(2-(2-(дифторметил)-5-(2-фтор-4метилфенил)-7,8-дигидро[1,3,4] тиадиазоло [2', 3': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2ил)метансульфонамид 0.87 600.84 24
8.3.1 Ν-цикло пропил-5-(2-(2-(дифторметил)-5-(2,4диметилтиазо л-5 -ил) -7,8 -дигидро [1,3,4] тиадиазоло [2', 3': 2,3 ] имидазо [4,5 -с] пиридин6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-6-этилпиколинамид 0.87 587.96 11
8.3.2 1-(2-(дифторметил)-5-(2,4-диметилтиазол-5-ил)-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((6-(1,1диоксидоизотиазо лидин-2-ил)-2-этилпиридин-3ил)окси)этанон 0.86 623.91 13
а) выделено посредством хирального разделения соответствующей рацемической смеси (пример 1.24.7) посредством хиральной препаративной ЖХ-МС (III); Ъ) получено из соответствующего энантиомерно чистого амина структуры 1, который был выделен путем хирального разделения соответствующей рацемической смеси посредством препаративной ЖХ-МС (I); с) получено из соответствующего энантиомерно чистого амина структуры 1, который был выделен путем хирального разделения соответствующей рацемической смеси посредством препаративной ЖХ-МС (IV); б) получено из соответствующего энантиомерно чистого амина структуры 1, который был выделен путем хирального разделения соответствующей рацемической смеси посредством препаративной ЖХ-МС (II).
Синтез альдегидов структуры 3.
Альдегид 1: 4-Хлор-2-фторбензальдегид.
(4-Хлор-2-фторфенил)метанол.
К раствору 4-хлор-2-фторбензойной кислоты (300 мг) в ТГФ (15 мл) добавляли при 0°С НА1Н4 (130
- 94 029391
мг). Суспензию перемешивали при 0°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли с ЭА и водн. раствором тартрата калия-натрия, и перемешивали в течение 1 ч при КТ. Слои разделяли и орг. фазу затем промывали водой. Объединенные орг. слои высушивали над МдЗО4, отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырой продукт очищали при помощи КХ (ВисЫ Зерасоге, 5 г картридж, растворитель А: ДХМ, растворитель В: 3Ν аммиак в МсОК градиент в % В: от 0 до 5, скорость потока: 6.0 мл/мин) с получением 224 мг бесцветного масла. ЖХ-МС (Α) Ву = 0.68 мин; [М+Н]+: невидимый.
4-Хлор-2-фторбензальдегид.
К раствору (4-хлор-2-фторфенил)метанола (222 мг) в МеСХ (20 мл) добавляли МпО2 (480 мг). Смесь перемешивали в течение 24 ч. Смесь фильтровали через целит, орг. слой высушивали над МдЗО4 и выпаривали в вакууме. Сырой альдегид использовали без очистки в следующей стадии. ЖХ-МС (Α): Ву = 0.76 мин; [М+Н]+: невидимый.
Альдегид 2. 4-Циклопропил-2-фторбензальдегид.
Метил 4-бром-2-фторбензоат.
Раствор 4-бром-2-фторбензоилхлорида (15 мл) в МсОΗ (200 мл) перемешивали при КТ в течение 18 ч. Реакционную смесь выпаривали в вакууме. Осадок разбавляли с ДХМ и нас. водн. ΝηΗίΌ,. Слои разделяли, водн. слой экстрагировали при помощи ДХМ, объединенные орг. слои высушивали над МдЗО4, отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырой продукт (25 г твердого вещества белого цвета) использовали без очистки в следующей стадии. ЖХ-МС (Α) Ву = 0.84 мин; [М+Н]+: невидимый.
Метил 4-циклопропил-2-фторбензоат.
К раствору метил 4-бром-2-фторбензоата (25 г) в ТГФ (500 мл) добавляли циклопропилтрифторборат калия (15.9 г), карбонат цезия (105 г) и воду (50 мл). Раствор дегазировали под аргоном и в конце добавляли продукт присоединения (1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен)дихлорпалладий (II)дихлорметан (8.8 г). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение ночи. Смесь разбавляли с водой и ТВМЕ, слои разделяли. Водн. слой экстрагировали при помощи ТВМЕ и объединенные орг. слои промывали при помощи нас. водн. №С1, высушивали над МдЗО4, отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырой продукт очищали при помощи КХ (ВисЫ Зерасоге, 350 г картридж, растворитель А: гептан, растворитель В: ЭА, градиент в % В: от 1 до 20, скорость потока: 100 мл/мин) с получением 19.2 г масла желтого цвета. ЖХ-МС (Α) Ву = 0.87 мин; [М+Н]+: 195.45.
4-Циклопропил-2-фторбензальдегид.
Этот альдегид был получен из метил 4-циклопропил-2-фторбензоата в соответствии с методикой восстановления/окисления, описанной для альдегида 1. ЖХ-МС (Α): Ву = 0.83 мин; [М+Н]+: невидимый.
Альдегид 3. 5-Циклопропил-3-фторпиколинальдегид.
Этот альдегид был получен из (5-циклопропил-3-фторпиридин-2-ил)метанола в соответствии с методикой, описанной для альдегида 1. ЖХ-МС (Α): Ву = 0.68 мин; [М+Н]+: 166.25.
Альдегид 4. 6-Хлор-2-фторникотинальдегид.
К раствору диизопропиламина (5.26 мл) в ТГФ (70 мл) добавляли при -78°С пВиЫ 1.6 М в гексанах (21.6 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 45 мин. 2-Хлор-6-фторпиридин (3.5 г) в ТГФ (36 мл) добавляли по каплям при -78°С в течение 1 ч в атмосфере азота к предыдущей смеси, и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1,5 ч. ДМФА (4.12 мл) добавляли по каплям в течение 1 ч, и реакционную смесь перемешивали дополнительно 1,5 ч. Добавляли медленно ΗΟ1 2 М в диэтиловом эфире (45 мл) при -78°С, добавляли воду (30 мл) и слои разделяли. Водн. фазу экстрагировали при помощи ЭА и объединенные орг. слои промывали при помощи нас. водн. №С1, высушивали над Ха2ЗО4, отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырой продукт (4.4 г твердого вещества оранжевого цвета) использовали без очистки в следующей стадии. ОС-МС (Α): Ву = 1,55 мин; [М+Н]+: 159.80.
Альдегид 5. 4-((Диметиламино)метил)тиазол-2-карбальдегид.
4-Бром-2-(диметоксиметил)тиазол.
К раствору 4-бромтиазол-2-карбоксальдегида (200 мг) в МсОΗ (3.5 мл) добавляли триметилортоформиат (0.57 мл) и РТЗΑ (165 мг). Реакционную смесь перемешивали в колбе с обратным холодильником в течение ночи. Смесь разбавляли с нас. водн. NаΗСОз и ЭА, слои разделяли и водн. фазу экстрагировали с ЭА. Объединенные орг. слои промывали с 1 N водн. NаОΗ и нас. водн. ΝηΟ. высушивали над МдЗО4, отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырой продукт очищали при помощи КХ (ВисЫ Зерасоге, 5 г картридж, растворитель А: гептан, растворитель В: ЭА, градиент в % В: от 0 до 1, скорость потока: 7 мл/мин) с получением 178 мг масла желтого цвета. ЖХ-МС (Α) Ву = 0.71 мин; [М+Н]+: 238.09.
2-(Диметоксиметил)тиазол-4-карбальдегид.
К раствору 4-бром-2-(диметоксиметил)тиазола в диэтиловом эфире (3 мл) добавляли при -78°С пВиЫ 1.6 М в гексанах (0.55 мл). Смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин ДМФА (0.57 мл) в диэтиловом эфире (1 мл) добавляли по каплям, и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Смесь разбавляли с нас. водн. ΝΗ4Ο и ЭА, слои разделяли и водн. фазу экстрагировали при помощи ЭА. Объединенные орг. слои высушивали над МдЗО4, отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырой продукт очищали при помощи КХ (ВисЫ Зерасоге, 5 г картридж, растворитель А: гептан, растворитель В: ЭА, градиент в % В: от 0 до 1, скорость потока: 10 мл/мин) с получением 39 мг масла желтого цвета. ЖХ-МС (Α) Ву = 0.55 мин; [М+Н]+: 188.09.
- 95 029391
1- (2-(Диметоксиметил)тиазол-4-ил)-Ы^-диметилметанамин.
К раствору 2-(диметоксиметил)тиазол-4-карбальдегида (39 мг) в МеОН (1 мл) добавляли диметиламин в этаноле (0.038 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Добавляли боргидрид натрия (12 мг) и полученную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Смесь разбавляли с 1 N водн. №ЮН и ЭА, слои разделяли и водн. слой промывали при помощи ЭА. Объединенные орг. слои высушивали над М§8О4, отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырой продукт (31 мг масла желтого цвета) использовали без очистки в следующей стадии. ЖХ-МС (А) Ву = 0.41 мин; [М+Н]+: 217.04.
4- ((Диметиламино)метил)тиазол-2-карбальдегид.
К раствору 1-(2-(диметоксиметил)тиазол-4-ил)-У^диметилметанамина (31 мг) в ТГФ (2.7 мл) добавляли при 0°С 1 N водн. НС1 (0.39 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Смесь разбавляли с 1 N водн. №ОН и ЭА, слои разделяли и водн. фазу промывали при помощи ЭА. Объединенные орг. слои высушивали над М§8О4, отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырой продукт (47 мг масла желтого цвета) использовали без очистки в следующей стадии. ЖХ-МС (А) Ву = 0.17 мин; [М+Н]+: 171.20.
Альдегид 6. 4-(Гидроксиметил)тиофен-2-карбальдегид.
5- (1,3 -Диоксолан-2 -ил)тиофен-3 -карбальдегид.
Это соединение было получено из 2-(4-бромтиен-2-ил)-1,3-диоксолан в соответствии с методикой, описанной для альдегида 5 (вторая стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.62 мин; [М+Н]+: невидимый.
(5-(1,3 -Диоксолан-2-ил)тио фен-3 -ил)метанол.
К раствору 5-(1,3-диоксолан-2-ил)тиофен-3-карбальдегида (425 мг) в МеОН (2 мл) добавляли при 0°С NаВН4 (96 мг). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и Ву в течение 30 мин. Смесь выпаривали в вакууме, осадок разбавляли с ЭА и промывали с нас. водн. №С1. Орг. слой высушивали над М§8О4, отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырой продукт очищали при помощи КХ (ВисЫ 8ерасоге, 5 г картридж, растворитель А: гептан, растворитель В: ЭА, градиент в % В: от 1 до 14, скорость потока: 10 мл/мин) с получением 230 мг бесцветного масла. ЖХ-МС (А) Ву = 0.51 мин; [М+Н]+: 187.33.
4-(Гидроксиметил)тиофен-2-карбальдегид.
Этот альдегид был получен из (5-(1,3-диоксолан-2-ил)тиофен-3-ил)метанола в соответствии с методикой, описанной для альдегида 5 (4 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.44 мин; [М+Н]+: невидимый.
Альдегид 7. Метил 5-формилтиофен-3-карбоксилат.
Метил 5-(1,3 -диоксолан-2-ил)тиофен-3 -карбоксилат.
К раствору 2-(4-бромтиен-2-ил)-1,3-диоксолан (5 г) в диэтиловом эфире (200 мл) добавляли при -78°С пВиЫ 1.6 М в гексанах (16 мл) в атмосфере азота. Смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин. Метилхлороформиат(16.6 мл) добавляли по каплям, и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч в атмосфере азота. Смесь разбавляли с нас. водн. ЫН4С1 и ЭА, слои разделяли и водн. фазу экстрагировали при помощи ЭА. Объединенные орг. слои высушивали над М§8О4, отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырой продукт очищали при помощи КХ (ВисЫ 8ерасоге, 50 г картридж, растворитель А: гептан, растворитель В: ЭА, градиент в % В: от 0 до 5, скорость потока: 30 мл/мин) с получением 2.89 г бесцветного масла. ЖХ-МС (А) Ву = 0.72 мин; [М+Н]+: 214.85.
Метил 5-формилтиофен-3 -карбоксилат.
Этот альдегид был получен из метил 5-(1,3-диоксолан-2-ил)тиофен-3-карбоксилата в соответствии с методикой, описанной для альдегида 5 (4 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.66 мин; [М+Н]+: невидимый.
Альдегид 8. Метил 5-формилфуран-2-карбоксилат.
К раствору 5-формил-2-фуранкарбоновой кислоты (180 мг) в ДМФА (4 мл) добавляли при 0°С NаН (68 мг). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. Добавляли йодметан (0.17 мл) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Смесь разбавляли с 1 N водн. НС1 и ЭА. Слои разделяли и водн. фазу промывали при помощи ЭА. Объединенные орг. слои промывали посредством нас. водн. №С1, высушивали над М§8О4, отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырой продукт очищали при помощи КХ (ВисЫ 8ерасоге, 10 г картридж, растворитель А: гептан, растворитель В: ЭА, градиент в % В: от 0 до 2, скорость потока: 12 мл/мин) с получением 140 мг твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (А) Ву = 0.57 мин; [М+Н]+: невидимый.
Альдегид 9. 3-Фтортиофен-2-карбальдегид.
Этот альдегид был получен из 3-фтор-2-тиофенекарбоновой кислоты в соответствии с методиками восстановления/окисления, описанными для альдегида 1. ЖХ-МС (А): Ву = 0.59 мин; [М+Н]+: невидимый.
Альдегид 10. 4-Фтор-5-формил-Ы-метилтиофен-2-карбоксамид.
2- (3 -Фтортиофен-2-ил)-1,3-диоксан.
К раствору 3-фтортиофен-2-карбальдегида (7.3 г) в диоксане (80 мл) добавляли 1,3-пропандиол (36.5 мл), молекулярное сито 4А (20 г) и РТ8А (3.84 г). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Смесь отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Осадок разбавляли с нас. водн. №-ьСО3 и ЭА, слои разделяли и водн. фазу экстрагировали при помощи ЭА. Объединенные орг. слои промывали с нас. водн. №С1, высушивали над М§8О4, отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырой продукт
- 96 029391
очищали при помощи КХ (Р1азБ Маз1ег, 50 г картридж, растворитель А: гептан, растворитель В: ЭА, градиент в % В: 20, скорость потока: 30 мл/мин) с получением 6.95 г масла желтого цвета. ОС-МС (Α) Ву = 2.20 мин; [М+Н]+: 190.20.
5-(1,3-Диоксан-2-ил)-4-фтортиофен-2-карбоновая кислота.
К раствору 2-(3-фтортиофен-2-ил)-1,3-диоксана (500 мг) в ТГФ (13 мл) добавляли при -78°С !БиЬ1 1.7 М в пентане (2.34 мл). Смесь перемешивали при -40°С в течение 1 ч. Раствор добавляли в атмосфере азота через шприц в свежеизмельченный сухой лед. Реакционную смесь перемешивали при -40°С в течение 1 ч и при КТ в течение ночи. Смесь разбавляли с ЭА и 2 N водн. ΗΟ1 для поддержания кислого рН. Слои разделяли и водн. фазу промывали при помощи ЭА. Объединенные орг. слои высушивали над МдЗО4, отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырой продукт очищали посредством препаративной ЖХ-МС (I) с получением 352 мг твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (Α) Ву = 0.66 мин; [М+Н]+: невидимый.
5-(1,3-Диоксан-2-ил)-4-фтор-Х-метилтиофен-2-карбоксамид.
К раствору 5-(1,3-диоксан-2-ил)-4-фтортиофен-2-карбоновой кислоты (303 мг) в толуоле (6.5 мл) в атмосфере азота добавляли несколько капель ДМФА и оксалилхлорида (0.17 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Смесь выпаривали в вакууме и остаток разбавляли в ДХМ (6.5 мл). Добавляли метиламин 2 М в ТГФ (3.3 мл) и ΩΡΕΑ (0.67 мл), и реакционную смесь перемешивали при КТ в атмосфере азота в течение 1 ч. Смесь разбавляли с ДХМ и нас. водн. №·ιθ, слои разделяли и водн. фазу промывали при помощи ДХМ. Объединенные орг. слои высушивали над МдЗО4, отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырой продукт очищали посредством препаративной ЖХ-МС (I) с получением 186 мг твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (Α) Ву = 0.63 мин; [М+Н]+: 246.04.
4- Фтор-5-формил-Х-метилтиофен-2-карбоксамид.
К раствору 5-(1,3-диоксан-2-ил)-4-фтор-Х-метилтиофен-2-карбоксамида (186 мг) в диоксане (4 мл) и вода (4 мл) добавляли РТЗΑ (144 мг). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 48 ч. Смесь разбавляли с ЭА и нас. водн. NаΗСОз, слои разделяли и водн. слой промывали при помощи ЭА. Объединенные орг. слои высушивали над МдЗО4, отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырое соединение (158 мг твердого вещества белого цвета) использовали без очистки в следующей стадии. ЖХ-МС (Α) Ву = 0.55 мин; [М+Н]+: невидимый.
Альдегид 11. 4-Фтор-5-формил-Х,Х-диметилтиофен-2-карбоксамид.
5- (1,3-Диоксан-2-ил)-4-фтор-Х,Х-диметилтиофен-2-карбоксамид.
Этот амид был получен из 5-(1,3-диоксан-2-ил)-4-фтортиофен-2-карбоновой кислоты в соответствии с методикой, описанной для альдегида 10 (3. стадия) с применением диметиламина 2 М в ТГФ вместо метиламина. ЖХ-МС (Α): Ву = 0.67 мин; [М+Н]+: 260.05.
4-Фтор-5-формил-Х,Х-диметилтиофен-2-карбоксамид.
Этот альдегид был получен из 5-(1,3-диоксан-2-ил)-4-фтор-Х,Х-диметилтиофен-2-карбоксамида в соответствии с методикой, описанной для альдегида 10 (3 стадия). ЖХ-МС (Α): Ву = 0.59 мин; [М+Н]+: 202.19.
Альдегид 12. Этил 2-формилтиазол-4-карбоксилат.
2,2-Диэтоксиэтантиоамид.
К раствору диэтоксиацетонитрил (10.8 мл) в Ε1ΌΗ (455 мл) добавляли сульфид аммония (330 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 4 ч. Смесь разбавляли с водой и ЭА, слои разделяли и водн. фазу промывали при помощи ЭА. Объединенные орг. слои высушивали над №ьЗО+ отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырое соединение (11.01 г твердого вещества бежевого цвета) использовали без очистки в следующей стадии. ЖХ-МС (В) Ву = 0.53 мин; [М+Н]+: невидимый.
Этил 2-(диэтоксиметил)тиазол-4-карбоксилат.
К раствору 2,2-диэтоксиэтантиоамида (9 г) в Ε1ΌΗ (90 мл) добавляли молекулярное сито 3А (22 г) и этилбромпируват (6.8 мл). Реакционную смесь перемешивали при кипячении в колбе с обратным холодильником в течение 6,5 ч. Смесь выпаривали в вакууме, и остаток разбавляли с ЭА. Молекулярное сито отфильтровывали и промывали с ЭА. Орг. слой промывали при помощи NаΗСОз, высушивали над МдЗО4, отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырое соединение (14.3 г масла коричневого цвета) использовали без очистки в следующей стадии. ЖХ-МС (В) Ву = 0.82 мин; [М+Н]+: 260.12.
Этил 2-формилтиазол-4-карбоксилат.
К раствору этил 2-(диэтоксиметил)тиазол-4-карбоксилата (1 г) в ацетоне (70 мл) добавляли 1 N водн. ΗΟ1 (9.2 мл). Реакционную смесь перемешивали при кипячении в колбе с обратным холодильником в течение 4 ч. Смесь выпаривали в вакууме, осадок разбавляли с ЭА и нас. водн. NаΗСОз. Слои разделяли, водн. слой промывали при помощи ЭА и объединенные орг. слои промывали при помощи нас. водн. №С1, высушивали над МдЗО4, отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырое соединение (715 мг твердого вещества желтого цвета) использовали без очистки в следующей стадии. ЖХ-МС (Α) Ву = 0.63 мин; [М+Н]+: невидимый.
Альдегид 13. Метил 2-формилтиазол-5-карбоксилат.
Метил 2-винилтиазол-5-карбоксилат.
К раствору метил 2-бромтиазол-5-карбоксилата (1 г) в диоксане (10 мл) добавляли трибу- 97 029391
тил(винил)олово (1.45 мл), 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол (50 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (260 мг). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч. Суспензию отфильтровывали и промывали с ЭА. Орг. слой выпаривали в вакууме. Сырой продукт очищали при помощи КХ (ВисЫ §ерасоге, 20 г картридж, растворитель А: гептан, растворитель В: ЭА, градиент в % В: от 0 до 4, скорость потока: 20 мл/мин) с получением 696 мг масла желтого цвета. ЖХ-МС (А) Ву = 0.71 мин; [М+Н]+: 170.06.
Метил 2-формилтиазол-5 -карбоксилат.
К раствору метил 2-винилтиазол-5-карбоксилата (695 мг) в диоксане (48 мл) и воды (12 мл) добавляли периодат натрия (3.51 г), четырехокись осмия (0.74 мл) и 2,6-лутидин (0.97 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Смесь разбавляли с водой и ЭА, слои разделяли и водн. фазу промывали при помощи ЭА. Объединенные орг. слои промывали с нас. водн. №С1, высушивали над М§§О4, отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырой продукт очищали при помощи КХ (ВисЫ §ерасоге, 20 г картридж, растворитель А: гептан, растворитель В: ЭА, градиент в % В: 5, скорость потока: 20 мл/мин) с получением 434 мг твердого вещества коричневого цвета. ЖХ-МС (А) Ву = 0.42 мин; [М+Н]+: невидимый.
Альдегид 14. Этил 2-формилоксазол-4-карбоксилат.
(Е)-Этил 2-стирилоксазол-4-карбоксилат.
К раствору амида коричной кислоты (1 г) и №-1НСО3 (2.49 г) в ТГФ (20 мл) добавляли этилбромпируват (1.38 мл). Реакционную смесь перемешивали в колбе с обратным холодильником в течение ночи. Смесь фильтровали через целит и выпаривали в вакууме. Осадок разбавляли с ТГФ (50 мл) и ТРАА (3.3 мл) добавляли по каплям при КТ в течение ночи. Смесь гасили при помощи нас. водн. NаНСΟз (150 мл), слои разделяли и водн. фазу промывали при помощи ЭА. Объединенные орг. слои высушивали над М§§О4, отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырой продукт очищали при помощи КХ (ВисЫ 8ерасоге, 25 г картридж, растворитель А: гептан, растворитель В: ЭА, градиент в % В: от 0 до 5, скорость потока: 20 мл/мин) с получением 812 мг твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (А) Ву = 0.88 мин; [М+Н]+: 244.83.
Этил 2-формилоксазол-4-карбоксилат.
К раствору этил 2-стирилоксазол-4-карбоксилата (160 мг) в диоксане (7.5 мл) и воде (2.3 мл) добавляли медленно периодат натрия (563 мг), четырехокись осмия (0.12 мл) и 2,6-лутидин (0.15 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 48 ч. Смесь разбавляли с водой и промывали с ЭА. Объединенные орг. слои промывали с нас. водн. №С1, высушивали над М§§О4, отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырой продукт очищали при помощи КХ (ВисЫ §ерасоге, 20 г картридж, растворитель А: гептан, растворитель В: ЭА, градиент в % В: 5, скорость потока: 20 мл/мин) с получением 434 мг твердого вещества коричневого цвета. Сырой продукт очищали при помощи КХ (ВисЫ §ерасоге, 5 г картридж, растворитель: ДХМ, скорость потока: 10 мл/мин) с получением 102 мг твердого вещества желтого цвета. ЖХ-МС (А) Ву = 0.39 мин; [М+Н]+: невидимый; [М+Н+Н2О]: 188.22.
Альдегид 15. Этил 5-формилтиазол-2-карбоксилат.
2-Бром-5-( 1,3-диоксолан-2-ил)тиазол.
К раствору 2-бром-1,3-тиазол-5-карбоксальдегида (5 г) в толуоле (60 мл) добавляли безводный этиленгликоль (4 мл) и РТ8А (326 мг). Реакционную смесь перемешивали при кипячении в колбе с обратным холодильником в течение 2 ч с насадкой Дина-Старка. Смесь разбавляли с 20% №-ьСО3, в воде и ЭА, слои разделяли и водн. фазу промывали при помощи ЭА. Объединенные орг. слои промывали посредством нас. водн. №С1, высушивали над №28О4, отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырой продукт очищали при помощи КХ (ВисЫ §ерасоге, 50 г картридж, растворитель А: гептан, растворитель В: ЭА, градиент в % В: от 0 до 2, скорость потока: 30 мл/мин) с получением 3.42 г масла желтого цвета. ЖХ-МС (А) Ву = 0.68 мин; [М+Н]+: 235.33.
Этил 5-(1,3 -диоксолан-2 -ил)тиазол-2-карбоксилат.
К раствору 2-бром-5-(1,3-диоксолан-2-ил)тиазола (3.42 г) в ТГФ (35 мл) добавляли при -78°С иВиЫ 1.6 М в гексанах (11.8 мл) в атмосфере азота. Смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин. Раствор добавляли к раств. этилхлороформиата (3.46 мл) в ТГФ (35 мл) через канюлю под аргоном при -78°С и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин. Смесь разбавляли с нас. водн. ΝΉ4Ο и ЭА, слои разделяли и водн. фазу экстрагировали при помощи ЭА. Объединенные орг. слои высушивали над М§§О4, отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырой продукт очищали при помощи КХ (ВисЫ 8ерасоге, 50 г картридж, растворитель А: гептан, растворитель В: ЭА, градиент в % В: от 1 до 15, скорость потока: 35 мл/мин) с получением 961 мг бесцветного масла. ЖХ-МС (А) Ву = 0.69 мин; [М+Н]+: 230.09.
Этил 5-формилтиазол-2-карбоксилат.
Этот альдегид был получен из этил 5-(1,3-диоксолан-2-ил)тиазол-2-карбоксилата в соответствии с методикой, описанной для альдегида 5 (4 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.63 мин; [М+Н]+: 186.23.
Альдегид 16. 3-Фтор-5-метилпиколинальдегид.
Этот альдегид был получен из (3-фтор-5-метилпиридин-2-ил)метанола в соответствии с методикой, описанной для альдегида 1. ЖХ-МС (А): Ву = 0.55 мин; [М+Н]+: 140.06.
- 98 029391
Альдегид 17. 5-Хлор-3-фторпиколинальдегид.
Метил 5-хлор-3-фторпиколинат.
К раствору 5-хлор-3-фторпиридин-2-карбоновой кислоты (6 г) в МеОН (120 мл) добавляли (триметилсилил)диазометан 2 М в диэтиловом эфире (48.6 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Смесь выпаривали в вакууме. Сырое соединение (5.65 г твердого вещества коричневого цвета) использовали без очистки в следующей стадии. ЖХ-МС (А) Ву = 0.64 мин; [М+Н]+: 190.19.
(5 -Хлор-3 -фторпиридин-2-ил)метанол.
К раствору метил 5-хлор-3-фторпиколината (1.05 г) в ТГФ (25 мл) добавляли при 0°С боргидрид лития 2 М в ТГФ (5.6 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Смесь разбавляли с нас. водн. КаНСОз и ЭА, слои разделяли и водн. фазу промывали при помощи ЭА. Объединенные орг. слои промывали с нас. водн. №С1, высушивали над Мд§О4, отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырой продукт очищали при помощи КХ (ВисН §ерасоге, 50 г картридж, растворитель А: ДХМ, растворитель В: МеОН, градиент в % В: от 0 до 5, скорость потока: 30 мл/мин) с получением 2.70 г твердого вещества желтого цвета. ЖХ-МС (А) Ву = 0.50 мин; [М+Н]+: 161.95.
5-Хлор-3 -фторпиколинальдегид.
Этот альдегид был получен из (5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)метанола в соответствии с методикой, описанной для альдегида 1. ЖХ-МС (А): Ву = 0.59 мин; [М+Н]+: невидимый.
Альдегид 18. 5-Формил-ККдиметилтиазол-2-карбоксамид.
2-Бром-5-( 1,3-диоксан-2-ил)тиазол.
Это соединение было получено из 2-бром-1,3-тиазол-5-карбоксальдегида в соответствии с методикой, описанной для альдегида 15 с применением 1,3-пропандиол вместо этиленгликоля. ЖХ-МС (А): Ву = 0.72 мин; [М+Н]+: 251.87.
5-(1,3 -Диоксан-2-ил)тиазол-2-карбоновая кислота.
К раствору 2-бром-5-(1,3-диоксан-2-ил)тиазола (535 мг) в диэтиловом эфире (10 мл) добавляли при -78°С пВиЫ 1.6 М в гексанах (1.5 мл) в атмосфере азота. Смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин. СО2 (газ) барботировали в раствор в атмосфере азота при -78°С в течение 30 мин. Смесь подкисляли посредством 1 Ν водн. НС1 и разбавляли с ТВМЕ, слои разделяли и водн. фазу экстрагировали при помощи ТВМЕ. Объединенные орг. слои высушивали над Мд§О4, отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырое соединение (159 мг твердого вещества белого цвета) использовали без очистки в следующей стадии. ЖХ-МС (А) Ву = 0.46 мин; [М+Н]+: 216.12 (содержит 5-(1,3-диоксан-2-ил)тиазол: ЖХ-МС (А)
Ву = 0.53 мин; [М+Н]+: 171.93.
5-(1,3 -Диоксан-2 -ил) -ККдиметилтиазол-2 -карбоксамид.
К раствору 5-(1,3-диоксан-2-ил)тиазол-2-карбоновой кислоты (159 мг) в ДМФА (3 мл) добавляли РуВОР (404 мг), диметиламин 2 М в ТГФ (0.93 мл) и ОРЕЛ (0.38 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Смесь разбавляли с ЭА и нас. водн. ЫН4С1, слои разделяли, и водн. фазу промывали при помощи ЭА. Объединенные орг. слои промывали с нас. водн. №С1, высушивали над Мд§О4, отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырой продукт очищали при помощи КХ (ВисН §ерасоге, 20 г картридж, растворитель А: ДХМ, растворитель В: МеОН, градиент в % В: 0, скорость потока: 20 мл/мин) с получением 205 мг масла оранжевого цвета. ЖХ-МС (А) Ву = 0.63 мин; [М+Н]+: 243.06 (содержит следы 5-(1,3-диоксан-2-ил)тиазола: ЖХ-МС (А) Ву = 0.54 мин; [М+Н]+: 172.10)
5 -Формил-Ν,Ν-диметилтиазол-2-карбоксамид.
Этот альдегид был получен из 5-(1,3-диоксан-2-ил)-КК-диметилтиазол-2-карбоксамида в соответствии с методикой, описанной для альдегида 5 (самая последняя стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.54 мин; [М+Н]+: 185.25 (содержит следы тиазол-5-карбальдегида: ЖХ-МС (А) Ву = 0.40 мин; [М+Н]+: невидимый).
Альдегид 19. 1-Этил-3-(4-формилтиазол-2-ил)мочевина.
Этил 2-(3 -этилуреидо)тиазол-4 -карбоксилат.
К раствору этил 2-аминотиазол-4-карбоксилата (1 г) в ДМФА (28 мл) добавляли этилизоцианат (1.24 г) и ОГРЕА (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакционную смесь выпаривали в вакууме, разбавляли с водой и ДХМ, слои разделяли и водн. фазу промывали при помощи ДХМ. Объединенные орг. слои промывали посредством нас. водн. №С1, высушивали над Мд§О4, отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырой продукт очищали при помощи КХ (ВисН §ерасоге, 25 г картридж, растворитель А: ДХМ, растворитель В: МеОН, градиент в % В: от 0 до 5, скорость потока: 35 мл/мин) с получением 1.4 г твердого вещества желтого цвета. ЖХ-МС (А): Ву = 0.65 мин; [М+Н]+: 244.83.
1-Этил-3-(4-формилтиазол-2-ил)мочевина.
К раствору этил 2-(3-этилуреидо)тиазол-4-карбоксилата (1.4 г) в ТГФ (800 мл) добавляли ЬАН (368 мг). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч 30 мин. Добавляли воду, после чего 20% водн. №ЮН и в конце воду. Смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин и фильтровали через целит. Раствор выпаривали в вакууме. Сырой продукт очищали при помощи КХ (ВисН §ерасоге, 20 г картридж, растворитель А: гептан, растворитель В: ЭА, градиент в % В: от 2 до 15, скорость потока: 15 мл/мин) с
- 99 029391
получением 248 мг твердого вещества желтого цвета. ЖХ-МС (А): Ву = 0.52 мин; [М+Н]+: 200.11.
Альдегид 20. 4-(3-Метоксиоксетан-3-ил)тиофен-2-карбальдегид.
3 -(5-( 1,3-Диоксолан-2-ил)тиофен-3 -ил)оксетан-3 -ол.
Это соединение было получено из 2-(4-бромтиен-2-ил)-1,3-диоксолана в соответствии с методикой, описанной для альдегида 5 с применением оксетан-3-она вместо ДМФА (2 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.52 мин; [М+Н]+: невидимый.
2-(4-(3 -Метоксиоксетан-3 -ил)тиофен-2-ил)-1,3-диоксолан.
Это соединение было получено из 3-(5-(1,3-диоксолан-2-ил)тиофен-3-ил)оксетан-3-ола в соответствии с методикой, описанной для альдегида 8. ЖХ-МС (А): Ву = 0.66 мин; [М+Н]+: 242.80.
4- (3 -Метоксиоксетан-3 -ил)тиофен-2-карбальдегид.
Этот альдегид был получен из 2-(4-(3-метоксиоксетан-3-ил)тиофен-2-ил)-1,3-диоксолана в соответствии с методикой, описанной для альдегида 5 (4 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.60 мин; [М+Н]+: невидимый.
Альдегид 21. 5-Формил-Ы-метилфуран-2-карбоксамид.
Этот альдегид был получен из 5-формил-2-фуранкарбоновой кислоты в соответствии с методикой, описанной для альдегида 18 (3 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.44 мин; [М+МеСЫ]+: 195.26.
Альдегид 22. трет-Бутил этил(5-формил-1,4-диметил-1Н-пиразол-3-ил)карбамат.
Ν-Этил-1,4-диметил-1Н-пиразол-3 -амин.
К раствору 1,4-диметил-1Н-пиразол-3-амина (500 мг) в метаноле (10 мл) добавляли безводный уксусный альдегид (0.26 мл) и цианоборгидрид натрия (368 мг). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч 30 мин. Смесь разбавляли с ЭА и 1 N водн. №ГОН. слои разделяли и водн. фазу промывали при помощи ЭА. Объединенные орг. слои высушивали над Мд§О4, отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырой продукт очищали при помощи КХ (ВисЫ §ерасоге, 20 г картридж, растворитель А: ДХМ, растворитель В: ΝΗ3 7 N в МеОН, градиент в % В: 1, скорость потока: 12 мл/мин) с получением 230 мг твердого вещества коричневого цвета. ЖХ-МС (А) Ву = 0.38 мин; [М+Н]+: 140.33.
трет-Бутил (1,4-диметил-1Н-пиразол-3-ил) (этил)карбамат.
К раствору ^этил-1,4-диметил-1Н-пиразол-3-амина (230 мг) в ДХМ (2 мл) добавляли ди-третбутил-бикарбонат (433 мг). Раствор охлаждали до 0°С и медленно добавляли Э1РЕА (0.43 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и при КТ в течение ночи. Смесь разбавляли с ДХМ и 1 N водн. НС1, слои разделяли и водн. фазу промывали при помощи ДХМ. Объединенные орг. слои высушивали над Мд§О4, отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырой продукт очищали при помощи КХ (ВисЫ §ерасоге, 10 г картридж, растворитель А: ДХМ, растворитель В: МеОН, градиент в % В: от 0 до 3, скорость потока: 7 мл/мин) с получением 350 мг масла оранжевого цвета. ЖХ-МС (А) Ву = 0.79 мин; [М+Н]+: 240.30.
трет-Бутил этил(5-формил-1,4-диметил-1Н-пиразол-3-ил)карбамат.
К раствору ТМЕЭА (0.27 мл) в ТГФ (2.5 мл добавляли под аргоном при -60°С иВиЫ 1.6 М в гексанах (1.10 мл). Смесь перемешивали при -20°С в течение 1 ч. Раствор трет-бутил (1,4-диметил-1Нпиразол-3-ил)(этил)карбамата (350 мг) в ТГФ (2.5 мл) добавляли по каплям при -70°С. Смесь перемешивали при -40°С в течение 30 мин и медленно добавляли ДМФА (0.23 мл) в ТГФ (2 мл) при -70°С. Реакционную смесь перемешивали при -60°С в течение 2 ч. Смесь разбавляли с ЭА и водой, слои разделяли и водн. фазу промывали при помощи ЭА. Объединенные орг. слои высушивали над Мд§О4, отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырой продукт очищали при помощи КХ (ВисЫ §ерасоге, 5 г картридж, растворитель А: гептан, растворитель В: ЭА, градиент в % В: от 1 до 10, скорость потока: 10 мл/мин) с получением 50 мг масла желтого цвета. ЖХ-МС (А) Ву = 0.84 мин; [М+Н]+: 268.37.
Альдегид 23. 2,4-Дифторбензальдегид.
Метил 2,4-дифторбензоат.
Этот сложный эфир был получен из 2,4-дифторбензойной кислоты в соответствии с методикой, описанной для альдегида 8. ЖХ-МС (А): Ву = 0.77 мин; [М+Н]+: невидимый.
2,4-Дифторбензальдегид.
Этот альдегид был получен из метил 2,4-дифторбензоата в соответствии с методиками восстановления/окисления, описанными для альдегида 1. ЖХ-МС (А): Ву = 0.69 мин; [М+Н]+: невидимый.
Альдегид 24. 2-Метилтиазол-5-карбальдегид.
Этот альдегид был получен из (2-метил-1,3-тиазол-5-ил)метанола в соответствии с методикой окисления, описанной для альдегида 1. ЖХ-МС (А): Ву = 0.50 мин; [М+Н]+: 128.26.
Альдегид 25. 4-(Дифторметокси)-2-фторбензальдегид Этот альдегид был получен из (4(дифторметокси)-2-фторфенил)метанола в соответствии с методикой окисления, описанной для альдегида 1. ЖХ-МС (А): Ву = 0.79 мин; [М+Н]+: невидимый.
Альдегид 26. Х^Диэтил-4-фтор-5-формилтиофен-2-карбоксамид.
5- (1,3-Диоксан-2-ил)-Ц^диэтил-4-(фтортиофен-2-карбоксамид К раствору 5-(1,3-диоксан-2-ил)-4фтортиофен-2-карбоновой кислоты (605 мг) в ДМФА (10 мл) добавляли ТВТИ (878 мг). Смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. Добавляли диэтиламин (0.54 мл) и Э1РЕА (1.34 мл), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Добавляли ТВТИ (870 мг), и реакционную смесь перемеши- 100 029391
вали при КТ в течение 5 ч. Смесь разбавляли с ЭА и водой, слои разделяли и водн. фазу промывали при помощи ЭА. Объединенные орг. слои промывали посредством нас. водн. №С1. высушивали над М§§04, отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырой продукт очищали при помощи КХ (ВисЫ §ерасоге, 20 г картридж, растворитель А: гептан, растворитель В: ЭА, градиент в % В: от 1 до 25, скорость потока: 15 мл/мин) с получением 520 мг бесцветного масла. ЖХ-МС (А) Ву = 0.78 мин; [М+Н]+: 288.07.
Х,Ы-Диэтил-4-фтор-5-формилтиофен-2-карбоксамид.
Этот альдегид был получен из 5-(1,3-диоксан-2-ил)-Х,Ы-диэтил-4-фтортиофен-2-карбоксамида в соответствии с методикой, описанной для альдегида 5 (4 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.73 мин; [М+Н]+: 230.13.
Альдегид 27. 5-(3-Метоксиоксетан-3-ил)тиазол-2-карбальдегид 5-бром-2-винилтиазол.
К раствору 2,5-дибромтиазола (1 г) в диоксане (20 мл) добавляли трибутил(винил)олово (1.32 мл), 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол (46 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (238 мг). Реакционную смесь перемешивали при 100°С течение 2 ч. Смесь фильтровали и выпаривали в вакууме. Осадок разбавляли с толуолом и выпаривали в вакууме. Сырой продукт очищали при помощи КХ (ВисЫ §ерасоге, 20 г картридж, растворитель А: гептан, растворитель В: ЭА, градиент в % В: от 0 до 1, скорость потока: 15 мл/мин) с получением 208 мг масла оранжевого цвета. ЖХ-МС (А) Ву = 0.76 мин; [М+Н]+: невидимый.
3 -(2-Винилтиазол-5-ил)оксетан-3 -ол.
Это соединение было получено из 5-бром-2-винилтиазола в соответствии с методикой, описанной для альдегида 20 (1 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.51 мин; [М+Н]+: 184.23.
5-(3 -Метоксиоксетан-3 -ил) -2-винилтиазол.
Это соединение было получено из 3-(2-винилтиазол-5-ил)оксетан-3-ола в соответствии с методикой, описанной для альдегида 20 (2 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.65 мин; [М+Н]+: 198.22.
5-(3-Метоксиоксетан-3-ил)тиазол-2-карбальдегид.
Этот альдегид был получен из 5-(3-метоксиоксетан-3-ил)-2-винилтиазола в соответствии с методикой, описанной для альдегида 13 (2 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.58 мин; [М+Н]+: невидимый.
Альдегид 28. 4-Фтор-5-формилтиофен-2-карбонитрил.
5-(1,3-Диоксан-2-ил)-4-фтортиофен-2-карбоксамид.
Это соединение было получено в соответствии с методикой, описанной для альдегида 26 (1 стадия) из 5-(1,3-диоксан-2-ил)-4-фтортиофен-2-карбоновой кислоты с применением аммиака вместо диэтиламина. ЖХ-МС (А): Ву = 0.58 мин; [М+Н]+: 232.10.
5-(1,3-Диоксан-2-ил)-4-фтортиофен-2-карбонитрил.
Это соединение было получено из 5-(1,3-диоксан-2-ил)-4-фтортиофен-2-карбоксамида в соответствии с методикой, описанной для примера 1.63.1 (4 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.79 мин; [М+Н]+: невидимый.
4-Фтор-5-формилтиофен-2-карбонитрил.
Этот альдегид был получен из 5-(1,3-диоксан-2-ил)-4-фтортиофен-2-карбонитрила в соответствии с методикой, описанной для альдегида 5 (5. стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.64 мин; [М+Н]+: невидимый.
Альдегид 29. 4-(2-Гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-карбальдегид.
2-(5-( 1,3-Диоксолан-2-ил)тиофен-3 -ил)пропан-2-ол.
Это соединение было получено из (2 2-(4-бромтиофен-2-ил)-1,3-диоксолана в соответствии с методикой, описанной для альдегида 6 (1 стадия) с применением ацетона вместо ДМФА. ЖХ-МС (А): Ву = 0.62 мин; [М+Н]+: 215.34.
4-(2-Гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-карбальдегид.
Этот альдегид был получен из 2-(5-(1,3-диоксолан-2-ил)тиофен-3-ил)пропан-2-ола в соответствии с методикой, описанной для альдегида (4 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.57 мин; [М+Н]+: невидимый.
Альдегид 30. 2-Этил-4-метилтиазол-5-карбальдегид.
Это соединение было получено из (2-этил-4-метилтиазол-5-ил)метанол в соответствии с методикой, описанной для альдегида 1 (2 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.64 мин; [М+Н]+: 156.11.
Альдегид 31. 2-Изопропил-4-метилтиазол-5-карбальдегид.
Метил 2-изопропил-4-метилтиазол-5-карбоксилат.
Это соединение было получено из 2-изопропил-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты в соответствии с методикой, описанной для альдегида 17 (1 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.81 мин; [М+Н]+: 200.21.
(2-Изопропил-4-метилтиазол-5-ил)метанол.
Это соединение было получено из метил 2-изопропил-4-метилтиазол-5-карбоксилата в соответствии с методикой, описанной для альдегида 23 (2 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.41 мин; [М+Н]+: 172.01.
2-Изопропил-4-метилтиазол-5-карбальдегид.
Это соединение было получено из (2-изопропил-4-метилтиазол-5-ил)метанола в соответствии с методикой, описанной для альдегида 1 (2 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.71 мин; [М+Н]+: 170.23.
Альдегид 32. 2,5-Дифтор-4-метилбензальдегид.
Это соединение было получено из 1-бром-2,5-дифтор-4-метилбензола в соответствии с методикой, описанной для альдегида 5 (2 стадия) с применением ТГФ вместо Е120 в качестве растворителя. ЖХ-МС (А): Ву = 0.79 мин; [М+Н]+: невидимый.
- 101 029391
Альдегид 33. 5-Фтор-3-метилпиколинальдегид.
Это соединение было получено из (5-фтор-3-метилпиридин-2-ил)метанол в соответствии с методикой, описанной для альдегида 1 (2 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.62 мин; [М+Н]+: 140.31.
Альдегид 34. 4-Метил-2-(трифторметил)тиазол-5-карбальдегид.
Это соединение было получено из (4-метил-2-(трифторметил)тиазол-5-ил)метанола в соответствии с методикой, описанной для альдегида 1 (2 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.77 мин; [М+Н]+: невидимый.
Альдегид 35. 2-Фтор-4-(2-гидроксипропан-2-ил)бензальдегид.
Метил 4-(диметоксиметил)-3 -фторбензоат.
Это соединение было получено из метил 3-фтор-4-формилбензоата в соответствии с методикой, описанной для альдегида 5 (1 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.82 мин; [М+Н]+: невидимый.
2-(4-(Диметоксиметил)-3-фторфенил)пропан-2-ол.
К раствору метил 4-(диметоксиметил)-3-фторбензоата (400 мг) при -78°С добавляли бромид метилмагния 3 М в Е12О (730 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли с сегнетовой солью, ЭА и водой. Слои разделяли и водн. фазу экстрагировали при помощи ЭА. Объединенные орг. слои высушивали над Мд§О4, отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырой продукт очищали при помощи КХ (ВисЫ §ерасоге, 5 г картридж, растворитель А: гептан, растворитель В: ЭА, градиент в % В: от 5 до 15, скорость потока: 10 мл/мин) с получением 330 мг масла желтоватого цвета. ЖХ-МС (А): Ву = 0.71 мин; [М+Н]+: невидимый.
2-Фтор-4-(2-гидроксипропан-2-ил)бензальдегид.
Это соединение было получено из 2-(4-(диметоксиметил)-3-фторфенил)пропан-2-ол в соответствии с методикой, описанной для альдегида 5 (4 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.66 мин; [М+Н]+: невидимый.
Альдегид 36. 2-Фтор-4-(2-метоксипропан-2-ил)бензальдегид.
1- (Диметоксиметил)-2-фтор-4-(2-метоксипропан-2-ил)бензол.
Это соединение было получено из 2-(4-(диметоксиметил)-3-фторфенил)пропан-2-ола в соответствии с методикой, описанной для альдегида 8. ЖХ-МС (А): Ву = 0.85 мин; [М+Н]+: невидимый.
2- Фтор-4-(2-метоксипропан-2-ил)бензальдегид.
Это соединение было получено из 1-(диметоксиметил)-2-фтор-4-(2-метоксипропан-2-ил)бензол в соответствии с методикой, описанной для альдегида 5 (4 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.80 мин; [М+Н]+: невидимый.
Альдегид 37. 2-Фтор-4-(метоксиметил)бензальдегид.
(4-(Диметоксиметил)-3-фторфенил)метанол.
Это соединение было получено из 2-(4-(диметоксиметил)-3-фторфенил)пропан-2-ола в соответствии с методикой, описанной для альдегида 1 (1 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.62 мин; [М+Н]+: невидимый.
1- (Диметоксиметил)-2-фтор-4-(метоксиметил)бензол.
Это соединение было получено из (4-(диметоксиметил)-3-фторфенил)метанола в соответствии с методикой, описанной для альдегида 36 (1 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.78 мин; [М+Н]+: невидимый.
2- Фтор-4-(метоксиметил)бензальдегид.
Это соединение было получено из 1-(диметоксиметил)-2-фтор-4-(метоксиметил)бензола в соответствии с методикой, описанной для альдегида 5 (4 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.71 мин; [М+Н]+: невидимый.
Альдегид 38. 2-Фтор-4-(2-метоксиэтокси)бензальдегид.
Раствор 2-фтор-4-гидроксибензальдегида (200 мг), К2СО3 (592 мг) и 1-бром-2-метоксиэтан в ДМФА (5 мл) перемешивали при 60°С течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли при КТ с ДХМ и водой. Слои разделяли и водную фазу экстрагировали при помощи ДХМ. Объединенные орг. слои высушивали над Мд§О4, отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырой продукт масло коричневого цвета (330 мг) использовали в следующей стадии без очистки ЖХ-МС (А): Ву = 0.72 мин; [М+Н]+: 199.15.
Альдегид 39. 5-(1,3-Диоксолан-2-ил)тиофен-3-карбальдегид.
Это соединение было получено из 2-(4-бромтиофен-2-ил)-1,3-диоксолана в соответствии с методикой, описанной для альдегида 5 (2 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.61 мин; [М+Н]+: невидимый.
Синтез аминов структуры 4.
Амин 1. 2-(2-(Дифторметил)имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол-6-ил)этанамин.
5-(Дифторметил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин.
Раствор тиосемикарбазида (4.8 г) и дифторацетонитрила (4.0 г) в ТФУ (35 мл) перемешивали при 60°С в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли с нас. водн. ИаНСО3, нас. водн. К2СО3 и ЭА. Слои разделяли, водн. фазу промывали при помощи ЭА, и объединенные орг. слои высушивали над Мд§О4, отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырой продукт очищали посредством ФХ (растворитель А: гептан, растворитель В: ЭА, градиент в % В: от 10 до 90%) с получением 6.9 г бесцветного твердого вещества. ЖХ-МС (А): Ву = 0.40 мин; [М+Н]+: 152.10.
2-(2-(Дифторметил)имидазо [2,1-Ь] [1,3,4]тиадиазол-6-ил)этанамин.
Смесь 5-(дифторметил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина (6.7 г) и 2-(4-бром-3-оксобутил)изоиндолин-1,3диона (15.7 г) в Е1ОН (120 мл) перемешивали при 78°С в течение ночи, добавляли гидразинмоногидрат (10.5 мл), и реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 20 мин. Смесь отфильт- 102 029391
ровывали и раствор выпаривали в вакууме. Сырой продукт очищали посредством ФХ (растворитель А: ДХМ, растворитель В: 7 N аммиак в МеОН, градиент в % В: от 0 до 4%) с получением 4.7 г твердого вещества желтоватого цвета. ЖХ-МС (А): Ву = 0.42 мин; [М+Н]+: 219.06.
Амин 2. 2-(2-(Фторметил)имидазо[2,1-Ь] [1,3,4]тиадиазол-6-ил)этан-1-амин.
Это соединение было получено из соответствующих исходных веществ в соответствии с методикой, описанной для амина 1. ЖХ-МС (А): Ву = 0.35 мин; [М+Н]+: 201.10.
Амин 3. 2-(2-(Трифторметил)имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол-6-ил)этан-1-амин.
Этил 2-(2-(трифторметил)имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)ацетат.
Смесь 5-(трифторметил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина (50 г) и этил 4-хлор-3-оксобутаноат (121 мл) в ЕЮН (250 мл) перемешивали при 100°С в течение 1 недели. Приблизительно 50% растворителя выпаривали в вакууме. Твердое вещество отфильтровывали и промывали с ЕЮН. Сырой продукт (17 г бесцветного твердого вещества) использовали в следующей стадии без очистки. ЖХ-МС (А): Ву = 0.80 мин; [М+Н]+: 280.02.
2-(2-(Трифторметил)имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)этан-1-ол.
К раствору этил 2-(2-(трифторметил)имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)ацетата (6 г) и СоС12 (5.6 г) в этаноле (120 мл) и ТГФ (90 мл) добавляли при 0°С №-1ВН4 (2.5 г) и смесь перемешивали при КТ в течение 23 ч. Добавляли еще ΝαΒ^ (0.82 г) и смесь перемешивали в течение 1,5 дней. Добавляли водн. нас. ΝΉ4Ο и смесь перемешивали в течение 25 мин при КТ. Смесь разбавляли с 25% водн. N4-0^ водой и ДХМ. Слои разделяли и водную фазу экстрагировали при помощи ДХМ. Объединенные орг. слои высушивали над М§§04, отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырой продукт очищали при помощи КХ (ВисЫ 8ерасоте, 70 г картридж, растворитель А: ДХМ, растворитель В: МеОН, градиент в % В: от 0 до 3, скорость потока: 35 мл/мин) с получением 2.0 г твердого вещества коричневого цвета. ЖХ-МС (А): Ву = 0.62 мин; [М+Н]+: 238.05.
2-(2-(Трифторметил)имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3,4]тиадиазол-6-ил)этилметансульфонат.
К раствору 2-(2-(трифторметил)имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)этан-1-ола (4.6 г) в ДХМ (50 мл) добавляли при 0°С Э1РЕА (5 мл) и через 5 мин метансульфонилхлорид (1.8 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин. Смесь разбавляли с водн. нас ΝΉ4Ο и водой. Слои разделяли и водную фазу экстрагировали при помощи ДХМ. Объединенные орг. слои высушивали над М§§04, отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырой продукт (6.1 г масла желтоватого цвета) использовали в следующей стадии без очистки. ЖХ-МС (А): Ву = 0.75 мин; [М+Н]+: 315.93.
6-(2-Азидоэтил)-2-(трифторметил)имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол.
Смесь 2-(2-(трифторметил)имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)этилметансульфонат (6.1 г) и азид натрия (7.56 г) в ДМФА (60 мл) перемешивали при 60°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли с водой и ЭА. Слои разделяли и водную фазу экстрагировали при помощи ЭА. Объединенные орг. слои высушивали над М§§04, отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырой продукт (5.1 г масла коричневого цвета) использовали в следующей стадии без очистки. ЖХ-МС (А): Ву = 0.83 мин; [М+Н]+: 263.02.
2-(2-(Трифторметил)имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазол-6-ил)этан-1-амин.
К смеси 6-(2-азидоэтил)-2-(трифторметил)имидазо[2,1-Ь][1,3,4]тиадиазола (5.1 г) в ТГФ (250 мл) добавляли воду (0.9 мл) и трифенилфосфин на полимерной основе (15.3). Смесь перемешивали при КТ в течение 19 ч, добавляли еще трифенилфосфин на полимерной основе (2.5 г) и смесь перемешивали в течение 24 ч. Смесь отфильтровывали через целит, и растворитель выпаривали в вакууме. Сырой продукт очищали при помощи КХ (ВисЫ 8ерасоте, 50 г картридж, растворитель А: ДХМ, растворитель В: 3 Ν ΝΉ3 в МеОН, градиент в % В: от 1 до 5, скорость потока: 30 мл/мин) с получением 2.7 г твердого вещества бежевого цвета. ЖХ-МС (А): Ву = 0.48 мин; [М+Н]+: 237.05.
Синтез кислот структуры 2.
Кислота 1. 2-((2-Этил-6-метилпиридин-3-ил)окси)уксусная кислота. трет-Бутил 2-((2-этил-6-метилпиридин-3-ил)окси)ацетат.
К раствору 2-этил-3-гидрокси-6-метилпиридина (2 г) в ТГФ (40 мл) порциями добавляли №-)Н (763 мг) при 0°С. Через 30 мин добавляли трет-бутил бромацетат (2.15 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при КТ. Реакционную смесь разбавляли с ЭА и нас. водн. ΝΉ4Ο. Слои разделяли и орг. фазу промывали при помощи нас. водн. №С1. Объединенные орг. слои высушивали над Мд§О4, отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырой продукт очищали при помощи КХ (ВисЫ 8ерасоте, 50 г картридж, растворитель А: гептан, растворитель В: ЭА, градиент в % В: от 1 до 5, скорость потока: 30 мл/мин) с получением 3.90 г бесцветного масла. ЖХ-МС (А): Ву = 0.61 мин; [М+Н]+: 252.10.
2-((2-Этил-6-метилпиридин-3 -ил)окси)уксусная кислота.
К раствору трет-бутил 2-((2-этил-6-метилпиридин-3-ил)окси)ацетата (3.90 г) в ДХМ (50 мл) добавляли ТФУ (14 мл) при 0°С и реакционную смесь перемешивали в течение 2.5 ч при КТ. Смесь выпаривали в вакууме. Сырой продукт промывали при помощи ЕГО. Сырой продукт (3.9 г твердого вещества белого цвета) использовали в следующей стадии без очистки. ЖХ-МС (А): Ву = 0.37 мин; [М+Н]+: 196.13.
- 103 029391
Кислота 2. 2-(2-Хлор-4-морфолинофенокси)уксусная кислота 4-бром-2-хлор-1-(метоксиметокси)бензол.
К раствору 4-бромхлорфенола (1.1 г) в ДХМ (55 мл) добавляли при 0°С ИФЕА (1.36 мл) и хлорметилметиловый эфир (0.44 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и в течение ночи при КТ. Реакционную смесь разбавляли с ЭА и 1 N водн. КН8О4. Слои разделяли и орг. фазу промывали водой и нас. водн. №С1. Объединенные орг. слои высушивали над М§8О4, отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырой продукт (1.43 г бесцветного масла) использовали в следующей стадии без очистки. ЖХМС (А): Ву = 0.90 мин; [М+Н]+: невидимый.
4-(3-Хлор-4-(метоксиметокси)фенил)морфолин.
Раствор 4-бром-2-хлор-1-(метоксиметокси)бензола (1.43 г), морфолина (0.65 мл), трет-бутилата натрия (765 мг), 2-бифенил ди-трет-бутилфосфина (679 мг) и трис-(дибензилиденацетона)дипалладий (52 мг) в толуоле (50 мл) перемешивали в атмосфере азота при 80°С в течение 3 ч. Смесь фильтровали через целит и выпаривали в вакууме. Сырой продукт очищали при помощи КХ (ИакЬ МаЧег, 20 г картридж, растворитель А: гептан, растворитель В: ЭА, градиент в % В: от 0 до 4, скорость потока: 15 мл/мин) с получением 1.18 г масла желтого цвета. ЖХ-МС (А): Ву = 0.78 мин; [М+Н]+: 257.97.
2-Хлор-4-морфолинофенол гидрохлорид.
К раствору 4-(3-хлор-4-(метоксиметокси)фенил)морфолина (900 мг) в ЭА (7 мл) и МеОН (1.8 мл) добавляли раствор НС1 4 М в диоксане (1.7 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Смесь выпаривали в вакууме. Полученное масло суспендировали в диэтиловом эфире и диспергировали с помощью ультразвука. Твердое вещество отфильтровывали и высушивали в вакууме с получением 852 мг твердого вещества бежевого цвета. ЖХ-МС (А): Ву = 0.54 мин; [М+Н]+: 214.01.
трет-Бутил 2-(2-хлор-4-морфолинофенокси)ацетат.
Этот сложный эфир был получен из гидрохлорида 2-хлор-4-морфолинофенола в соответствии с методикой, описанной для кислоты 1 (1 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0. 91 мин; [М+Н]+: 328.13.
2-(2-Хлор-4-морфолинофенокси)уксусная кислота.
Эта кислота была получена из трет-бутил 2-(2-хлор-4-морфолинофенокси)ацетата в соответствии с методикой, описанной для кислоты 1 (2 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.63 мин; [М+Н]+: 272.02.
Кислота 3. 2-((2-Этилпиридин-3-ил)окси)уксусная кислота.
2-Бромпиридин-3-ил ацетат.
Раствор 2-бром-3-пиридинола (3 г) в уксусном ангидриде (90 мл) перемешивали при 140°С в течение 5 мин. Смесь выпаривали в вакууме. Осадок разбавляли с ДХМ и нас. водн. NаНСОз. Слои разделяли, водн. фазу промывали при помощи ДХМ и объединенные орг. слои промывали при помощи нас. водн. №С1, высушивали над М§8О4, отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырой продукт очищали при помощи КХ (ВисЫ 8ерасоге, 50 г картридж, растворитель А: ДХМ, растворитель В: МеОН, градиент в % В: от 1 до 3, скорость потока: 30 мл/мин) с получением 3.35 г масла оранжевого цвета. ЖХ-МС (А): Ву = 0.67 мин; [М+Н]+: 216.95.
2-(2-(Триметилсилил)этил)пиридин-3-ил ацетат.
К раствору 2-бромпиридин-3-ил ацетата (3.32 г) в ТГФ (90 мл) добавляли триэтиламин (11.8 мл), триметилсилилацетилен (6.9 мл), йодид меди (150 мг) и бис-(трифенилфосфин)палладий(П)-дихлорид (1.62 г). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 35 мин. Смесь разбавляли с ЭА и водой. Слои разделяли, орг. фазу промывали при помощи нас. водн. МН4С1. и нас. водн. №С1, высушивали над М§8О4, отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырой продукт очищали при помощи КХ (ВисЫ 8ерасоге, 70 г картридж, растворитель А: гептан, растворитель В: ЭА, градиент в % В: от 6 до 40, скорость потока: 35 мл/мин) с получением 2.78 г масла коричневого цвета. ЖХ-МС (А): Ву = 0.88 мин; [М+Н]+: 234.04.
2-Этинилпиридин-3 -ол.
К раствору ацетата 2-(2-(триметилсилил)этил)пиридин-3-ила (2.78 г) в ТГФ (40 мл) добавляли при 0°С ТВАР 1 М в ТГФ (18 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 50 мин. Смесь разбавляли с ЭА и водой. Слои разделяли, орг. фазу промывали при помощи нас. водн. КН4С1. и нас. водн. №С1, высушивали над М§8О4, отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырой продукт очищали при помощи КХ (ВисЫ 8ерасоге, 50 г картридж, растворитель А: ДХМ, растворитель В: МеОН, градиент в % В: от 1 до 4, скорость потока: 30 мл/мин) с получением 0.77 г твердого вещества желтого цвета. ЖХ-МС (А): Ву = 0.31 мин; [М+Н]+: 120.33.
2-Этилпиридин-3 -ол.
К раствору 2-этинилпиридин-3-ола (0.77 г) в ЕЮН (10 мл) добавляли оксид платины (IV) (110 мг). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при КТ в течение 1 ч 40. Смесь фильтровали через целит, промывали посредством ЕЮН и выпаривали в вакууме. Сырой продукт очищали при помощи КХ (ВисЫ 8ерасоге, 50 г картридж, растворитель А: ДХМ, растворитель В: МеОН, градиент в % В: от 0 до 7, скорость потока: 30 мл/мин) с получением 0.995 г твердого вещества желтого цвета. ЖХ-МС (А): Ву = 0.31 мин; [М+Н]+: 124.05.
трет-Бутил 2-((2-этилпиридин-3-ил)окси)ацетат.
Этот сложный эфир был получен из 2-этилпиридин-3-ола в соответствии с методикой, описанной
- 104 029391
для кислоты 1 (1 стадия). ЖХ-МС (Α): Ву = 0. 59 мин; [М+Н]+: 238.19.
2-((2-Этилпиридин-3-ил)окси)уксусная кислота.
Эта кислота была получена из трет-бутил 2-((2-этилпиридин-3-ил)окси)ацетата в соответствии с методикой, описанной для кислоты 1 (2 стадия). ЖХ-МС (Α): Ву = 0.29 мин; [М+Н]+: 182.16.
Кислота 4. 2-((2-Хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)уксусная кислота.
2-Хлор-6-йод-3 -(метоксиметокси)пиридин.
К раствору 2-хлор-6-йод-3-пиридинола (5 г) в ДХМ (100 мл) добавляли при 0°С ΩΡΕΑ (5 мл) и хлорметилметиловый эфир (1.7 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Смесь промывали при помощи 1 М водн. КЖО^ Слои разделяли, водн. фазу промывали при помощи ДХМ и объединенные орг. слои промывали при помощи нас. водн. №С1, высушивали над МдЗО4, отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырой продукт очищали при помощи КХ (ВисЫ Зерасоге, 50 г картридж, растворитель А: гептан, растворитель В: ЭА, градиент в % В: от 0 до 2, скорость потока: 15 мл/мин) с получением 5.52 г бесцветного масла. ЖХ-МС (Α): Ву = 0.83 мин; [М+Н]+: 299.99.
4-(6-Хлор-5-(метоксиметокси)пиридин-2-ил)морфолин.
К раствору 2-хлор-6-йод-3-(метоксиметокси)пиридина (5.95 г) в ДМСО (100 мл) добавляли морфолин (8.57 мл), йодид меди (3.71 г), Ь-пролин (4.04 г) и карбонат калия (6.19 г). Смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч.
Реакционную смесь разбавляли с нас. водн. №-1С1 и ЭА. Слои разделяли, водн. фазу промывали при помощи ЭА и объединенные орг. слои высушивали над МдЗО4, отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырой продукт очищали при помощи КХ (ВисЫ Зерасоге, 50 г картридж, растворитель А: гептан, растворитель В: ЭА, градиент в % В: от 2 до 5, скорость потока: 30 мл/мин) с получением 4.14 г бесцветного масла. ЖХ-МС (Α): Ву = 0.80 мин; [М+Н]+: 258.90.
Г идрохлорид 2-хлор-6-морфолинопиридин-3 -ола.
Этот спирт был получен из 4-(6-хлор-5-(метоксиметокси)пиридин-2-ил)морфолина в соответствии с методикой, описанной для кислоты 2 (3 стадия). ЖХ-МС (Α): Ву = 0.62 мин; [М+Н]+: 215.14.
трет-Бутил 2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)ацетат.
Этот сложный эфир был получен из дигидрохлорида 2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ола в соответствии с методикой, описанной для кислоты 1 с применением ДМФА вместо ТГФ. ЖХ-МС (Α): Ву = 0. 91 мин; [М+Н]+: 328.98.
2-((2-Хлор-6-морфолинопиридин-3 -ил)окси)уксусная кислота.
Эта кислота была получена из трет-бутил 2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)ацетата в соответствии с методикой, описанной для кислоты 1 (2 стадия). ЖХ-МС (Α): Ву = 0.66 мин; [М+Н]+: 273.04.
Кислота 5. 2-((2-Хлор-6-(метил(2,2,2-трифторэтил)амино)пиридин-3-ил)окси)уксусная кислота.
6-Хлор-5-(метоксиметокси)-N-метилпиридин-2-амин.
Раствор 2-хлор-6-йод-3-(метоксиметокси)пиридина (1 г) в метиламине 40% в воде (35 мл) и медь (106 мг) перемешивали при 100°С в течение 1 ч 45 мин. Реакционную смесь разбавляли с ЭА. Слои разделяли, водн. фазу промывали при помощи ЭА и объединенные орг. слои высушивали над №ьЗО+ отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырой продукт подвергали перекристаллизации в ЭА и нескольких каплях гептана с получением 400 мг твердого вещества коричневого цвета. ЖХ-МС (Α): Ву = 0.69 мин; [М+Н]+: 203.20.
N-(6-Хлор-5-(метоксиметокси)пиридин-2-ил)-2,2,2-трифтор-N-метилацетамид.
К раствору 6-хлор-5-(метоксиметокси)-N-метилпиридин-2-амина (61 мг) в ДХМ (3 мл) добавляли трифторуксусный ангидрид (63 мкл) и ΩΡΕΑ (103 мкл).
Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и при КТ в течение 1.5 ч. Смесь разбавляли с ДХМ и 1 N водн. ΗΟ1. Слои разделяли, орг. фазу промывали водой и нас. водн. №С1. Объединенные орг. слои высушивали над МдЗО4, отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырой продукт очищали при помощи КХ (Р1азБ Маз1ег, 2 г картридж, растворитель А: гептан, растворитель В: ЭА, градиент в % В: от 0 до 5, скорость потока: 6 мл/мин) с получением 76 мг масла желтого цвета. ЖХ-МС (Α): Ву = 0.84 мин; [М+Н]+: 299.03.
2-Хлор-6-(метил(2,2,2-трифторэтил)амино)пиридин-3-ол.
К раствору N-(6-хлор-5-(метоксиметокси)пиридин-2-ил)-2,2,2-трифтор-N-метилацетамида (80 мг) в ТГФ (1.5 мл) добавляли комплекс боран-метилсульфид, 2 М в ТГФ (1.34 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Смесь выпаривали в вакууме, осадок разбавляли с ЭА и 1 N водн. МГОК Слои разделяли и водн. фазу промывали при помощи ЭА. Объединенные орг. слои высушивали над №2ЗО4, отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырой спирт (72 мг) использовали в следующей стадии без очистки. ЖХ-МС (Α): Ву = 0.80 мин; [М+Н]+: 240.98.
трет-Бутил 2-((2-хлор-6-(метил(2,2,2-трифторэтил)амино)пиридин-3-ил)окси)ацетат.
Этот сложный эфир был получен из 2-хлор-6-(метил(2,2,2-трифторэтил)амино)пиридин-3-ола в соответствии с методикой, описанной для кислоты 4 (1 стадия). ЖХ-МС (Α): Ву = 0. 99 мин; [М+Н]+: 354.91.
- 105 029391
2-((2-Хлор-6-(метил(2,2,2-трифторэтил)амино)пиридин-3-ил)окси)уксусная кислота.
Эта кислота была получена из трет-бутил 2-((2-хлор-6-(метил(2,2,2-трифторэтил)амино)пиридин-3ил)окси)ацетата в соответствии с методикой, описанной для кислоты 1 (2 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.80 мин; [М+Н]+: 299.08.
Кислота 6. 2-((2-Хлор-5-фтор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)уксусная кислота.
4-(6-Хлор-3-фтор-5-(метоксиметокси)пиридин-2-ил)морфолин.
К раствору 4-(6-хлор-5-(метоксиметокси)пиридин-2-ил)морфолин (3 г) в ТГФ (58 мл) добавляли по каплям при -78°С пВиЫ 1.6 М в гексанах (8 мл) в атмосфере азота. Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Добавляли Ν-фторбензолсульфонимид (4.48 г) и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч и затем при КТ в течение ночи. Смесь разбавляли с ЭА и водой.
Слои разделяли и водн. фазу промывали при помощи ЭА. Объединенные орг. слои промывали посредством нас. водн. №С1, высушивали над М§§О4, отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырой продукт очищали при помощи КХ (ИакЬ Ма§1ег, 50 г картридж, растворитель А: гептан, растворитель В: ЭА, градиент в % В: от 10 до 20, скорость потока: 30 мл/мин) с получением 112 мг масла желтого цвета. ЖХ-МС (А): Ву = 0.85 мин; [М+Н]+: 277.02.
Г идрохлорид 2-хлор-5-фтор-6-морфолинопиридин-3 -ола.
Этот спирт был получен из 4-(6-хлор-3-фтор-5-(метоксиметокси)пиридин-2-ил)морфолина в соответствии с методикой, описанной для кислоты 2 (3 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.69 мин; [М+Н]+: 233.04.
трет-Бутил 2-((2-хлор-5-фтор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)ацетат Этот сложный эфир был получен из гидрохлорида 2-хлор-5-фтор-6-морфолинопиридин-3-ола в соответствии с методикой, описанной для кислоты 4 (4 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0. 95 мин; [М+Н]+: 347.04.
2-((2-Хлор-5-фтор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)уксусная кислота.
Эта кислота была получена из трет-бутил 2-((2-хлор-5-фтор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)ацетат в соответствии с методикой, описанной для кислоты 1 (2 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.70 мин; [М+Н]+: 291.08.
Кислота 7. 2-((2-Хлор-4-фтор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)уксусная кислота.
4-(6-Хлор-4-фтор-5-(метоксиметокси)пиридин-2-ил)морфолин.
Это соединение было выделено в виде второго продукта путем синтеза 4-(6-хлор-3-фтор-5(метоксиметокси)пиридин-2-ил)морфолина. ЖХ-МС (А): Ву = 0.84 мин; [М+Н]+: 277.07.
Г идрохлорид 2-хлор-4-фтор-6-морфолинопиридин-3 -ола.
Этот спирт был получен из 4-(6-хлор-4-фтор-5-(метоксиметокси)пиридин-2-ил)морфолина в соответствии с методикой, описанной для кислоты 2 (3 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.67 мин; [М+Н]+: 233.05.
трет-Бутил 2-((2-хлор-4-фтор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)ацетат.
Этот сложный эфир был получен из гидрохлорида 2-хлор-4-фтор-6-морфолинопиридин-3-ола в соответствии с методикой, описанной для кислоты 4 (4 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0. 94 мин; [М+Н]+: 347.05.
2-((2-Хлор-4-фтор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)уксусная кислота.
Эта кислота была получена из трет-бутил 2-((2-хлор-4-фтор-6-морфолинопиридин-3ил)окси)ацетата в соответствии с методикой, описанной для кислоты 1 (2 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.69 мин; [М+Н]+: 291.03.
Кислота 8. 2-((2-Хлор-3,4-дифтор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)уксусная кислота.
4-(6-Хлор-3,4-дифтор-5-(метоксиметокси)пиридин-2-ил)морфолин.
Это соединение было выделено в виде третьего продукта путем синтеза 4-(6-хлор-3-фтор-5(метоксиметокси)пиридин-2-ил)морфолина. ЖХ-МС (А): Ву = 0.90 мин; [М+Н]+: 295.08.
2-Хлор-3,4-дифтор-6-морфолинопиридин-3 -ол гидрохлорид.
Этот спирт был получен из 4-(6-хлор-3,4-дифтор-5-(метоксиметокси)пиридин-2-ил)морфолина в соответствии с методикой, описанной для кислоты 2 (3 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.74 мин; [М+Н]+:
250.98.
трет-Бутил 2-((2-хлор-3,4-дифтор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)ацетат.
Этот сложный эфир был получен из 2-хлор-3,4-дифтор-6-морфолинопиридин-3-ол гидрохлорида в соответствии с методикой, описанной для кислоты 4 (4 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.98 мин; [М+Н]+:
364.99.
2-((2-Хлор-3,4-дифтор-6-морфолинопиридин-3 -ил)окси)уксусная кислота.
Эта кислота была получена из трет-бутил 2-((2-хлор-3,4-дифтор-6-морфолинопиридин-3ил)окси)ацетата в соответствии с методикой, описанной для кислоты 1 (2 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.74 мин; [М+Н]+: 309.09.
Кислота 9. 2-((2-Хлор-6-(метилсульфонамидо)пиридин-3-ил)окси)уксусная кислота. трет-Бутил 2-((2-хлор-6-йодпиридин-3-ил)окси)ацетат.
Этот сложный эфир был получен из 2-хлор-6-йод-3-пиридинола в соответствии с методикой, описанной для кислоты 4 (4 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0. 94 мин; [М+Н]+: 369.66.
трет-Бутил 2-((2-хлор-6-(метилсульфонамидо)пиридин-3-ил)окси)ацетат.
К раствору трет-бутил 2-((2-хлор-6-йодпиридин-3-ил)окси)ацетата (7.07 г) в ДМФА (150 мл) добав- 106 029391
ляли метансульфонамид (1.80 г), йодид меди (550 мг), (транс)-Я,Я'-диметил-1,2-циклогександиамин (0.90 мл) и карбонат калия (5.3 г).
Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 1 ч 45 мин. Реакционную смесь разбавляли при КТ с ЭА и нас. водн. ЯН4С1. Слои разделяли, водн. фазу промывали при помощи ЭА, и объединенные орг. слои промывали при помощи нас. водн. ЯаС1, высушивали над Яа28О4, отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырой продукт очищали при помощи КХ (ВисЫ §ерасоге, 100 г картридж, растворитель А: гептан, растворитель В: ЭА, градиент в % В: от 2 до 25, скорость потока: 40 мл/мин) с получением 3.01 г твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (А): Ву = 0.81 мин; [М+Н]+: 337.04.
2-((2-Хлор-6-(метилсульфонамидо)пиридин-3 -ил)окси)уксусная кислота.
Эта кислота была получена из трет-бутил 2-((2-хлор-6-(метилсульфонамидо)пиридин-3ил)окси)ацетата в соответствии с методикой, описанной для кислоты 1 (2 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.53 мин; [М+Н]+: 281.06.
Кислота 10. 2-((2-Хлор-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)уксусная кислота. трет-Бутил 2-((2-хлор-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)ацетат.
Этот сложный эфир был получен из 2-хлор-6-(трифторметил)пиридин-3-ола в соответствии с методикой, описанной для кислоты 4 (4 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.95 мин; [М+Н]+: 312.15.
2-((2-Хлор-6-(трифторметил)пиридин-3 -ил)окси)уксусная кислота.
Эта кислота была получена из трет-бутил 2-((2-хлор-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)ацетата в соответствии с методикой, описанной для кислоты 1 (2 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.72 мин; [М+Н]+: 256.01.
Кислота 11. 2-((2-Хлор-6-цианопиридин-3-ил)окси)уксусная кислота.
6-Хлор-5 -(метоксиметокси)пиколиновая кислота.
К раствору 2-хлор-6-йод-3-(метоксиметокси)пиридин (5.85 г) в толуоле (80 мл) в атмосфере азота добавляли при -78°С пВиЫ 1.6 М в гексанах (16 мл) в атмосфере азота. Смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин. Реакционную смесь выливали в СО2(3). После добавления, добавляли 1 N водн. ЯаОН (30 мл) и водн. слой экстрагировали при помощи диэтилового эфира. Слои разделяли, водн. фазу подкисляли при 0°С с 2 N водн. НС1 до рН 1 и промывали с ДХМ. Орг. слой высушивали над Мд§О4, отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырой продукт (3.73 г твердого вещества бежевого цвета) использовали в следующей стадии без очистки. ЖХ-МС (А): Ву = 0.58 мин; [М+Н]+: 217.98.
6-Хлор-5-(метоксиметокси)пиколинамид.
К раствору 6-хлор-5-(метоксиметокси)пиколиновой кислоты (3.6 г) в ТГФ (80 мл) добавляли при 0°С триэтиламин (6 мл) и метилхлорформиат (3 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Добавляли гидроксид аммония 25% в воду (20 мл), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 10 мин. Реакционную смесь разбавляли с ЭА и водой. Слои разделяли, орг. фазу промывали при помощи нас. водн. №С1, высушивали над Мд§О4, отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырой продукт очищали при помощи КХ (ВисЫ §ерасоге, 50 г картридж, растворитель А: ДХМ, растворитель В: МеОН, градиент в % В: от 1 до 3, скорость потока: 35 мл/мин) с получением 2.4 г твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (А): Ву = 0.63 мин; [М+Н]+: 217.03.
6-Хлор-5-(метоксиметокси)пиколинонитрил.
К раствору 6-хлор-5-(метоксиметокси)пиколинамида (2.4 г) в ДХМ (100 мл) добавляли реагент Бургеса (6 г). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли с ДХМ и нас. водн. NаНСОз. Слои разделяли, орг. фазу промывали водой и нас. водн. №С1, высушивали над Мд§О4, отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырой продукт очищали при помощи КХ (ВисЫ 8ерасоге, 50 г картридж, растворитель А: гептан, растворитель В: ЭА, градиент в % В: от 1 до 20, скорость потока: 30 мл/мин) с получением 1.72 г бесцветного масла. ЖХ-МС (А): Ву = 0.76 мин; [М+Н]+: невидимый.
6-Хлор-5-гидроксипиколинонитрил гидрохлорид.
Этот спирт был получен из 6-хлор-5-(метоксиметокси)пиколинонитрила в соответствии с методикой, описанной для кислоты 2 (3 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.60 мин; [М+Н]+: невидимый.
трет-Бутил 2-((2-хлор-6-цианопиридин-3 -ил)окси)ацетат.
Этот сложный эфир был получен из гидрохлорида 6-хлор-5-гидроксипиколинонитрила в соответствии с методикой, описанной для кислоты 4 (4 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.89 мин; [М+Н]+: невидимый.
2-((2-Хлор-6-цианопиридин-3 -ил)окси)уксусная кислота.
Эта кислота была получена из трет-бутил 2-((2-хлор-6-цианопиридин-3-ил)окси)ацетата в соответствии с методикой, описанной для кислоты 1 (2 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.59 мин; [М+Н]+: невидимый.
Кислота 12. 2-((2-Фтор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)уксусная кислота.
2-Фтор-6-йодпиридин-3 -ол.
К раствору 2-фтор-3-гидроксипиридина (500 мг) в воде (22 мл) добавляли карбонат калия (599 мг) и йод (660 мг). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Добавляли раствор нас. водн. тиосульфата натрия, затем 2 N водн. НС1 и смесь экстрагировали при помощи ЭА. Слои разделяли, орг. слой высушивали над Мд§О4, отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырой продукт очищали при помощи КХ (ВисЫ §ерасоге, 20 г картридж, растворитель А: гептан, растворитель В: ЭА, градиент в % В:
- 107 029391
10, скорость потока: 15 мл/мин) с получением 220 мг твердого вещества желтого цвета. СС-МС (А): Ву = 2.13 мин; [М+Н]+: 239.90.
трет-Бутил 2-((2-фтор-6-йодпиридин-3-ил)окси)ацетат.
Этот сложный эфир был получен из 2-фтор-6-йодпиридин-3-ола в соответствии с методикой, описанной для кислоты 4 (4 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.92 мин; [М+Н]+: 353.76.
трет-Бутил 2-((2-фтор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)ацетат.
Это соединение было получено из трет-бутил 2-((2-фтор-6-йодпиридин-3-ил)окси)ацетата в соответствии с методикой, описанной для кислоты 4 (2 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.88 мин; [М+Н]+: 313.27.
2-((2-Фтор-6-морфолинопиридин-3 -ил)окси)уксусная кислота.
Эта кислота была получена из трет-бутил 2-((2-фтор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)ацетата в соответствии с методикой, описанной для кислоты 1 (2 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.62 мин; [М+Н]+: 257.16.
Кислота 13. 2-((2-Хлор-5-фтор-6-йодпиридин-3-ил)окси)уксусная кислота.
2-Хлор-5 -фтор-6-йодпиридин-3 -ол.
Это соединение было получено из 2-хлор-5-фторпиридин-3-ола в соответствии с методикой, описанной для кислоты 12 (1 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.73 мин; [М+Н]+: 331.80.
трет-Бутил 2-((2-хлор-5-фтор-6-йодпиридин-3 -ил)окси)ацетат.
Этот сложный эфир был получен из 2-хлор-5-фтор-6-йодпиридин-3-ола в соответствии с методикой, описанной для кислоты 4 (4 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.96 мин; [М+Н]+: 387.88.
2-((2-Хлор-5-фтор-6-йодпиридин-3-ил)окси)уксусная кислота.
Эта кислота была получена из трет-бутил 2-((2-хлор-5-фтор-6-йодпиридин-3-ил)окси)ацетата в соответствии с методикой, описанной для кислоты 1 (2 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.73 мин; [М+Н]+: 331.80.
Кислота 14. 2-((2-Хлор-5-фторпиридин-3-ил)окси)уксусная кислота.
трет-Бутил 2-((2-хлор-5-фторпиридин-3-ил)окси)ацетат Этот сложный эфир был получен из 2-хлор5-фторпиридин-3-ола в соответствии с методикой, описанной для кислоты 4 (4 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.88 мин; [М+Н]+: 262.10.
2-((2-Хлор-5-фторпиридин-3-ил)окси)уксусная кислота.
Эта кислота была получена из трет-бутил 2-((2-хлор-5-фторпиридин-3-ил)окси)ацетата в соответствии с методикой, описанной для кислоты 1 (2 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.56 мин; [М+Н]+: 206.01.
Кислота 15. 2-((2-Хлор-6-(диметилкарбамоил)пиридин-3-ил)окси)уксусная кислота.
6-Хлор-5-(метоксиметокси)-Х,Х-диметилпиколинамид.
К раствору 6-хлор-5-(метоксиметокси)пиколиновая кислота (213 мг) в ДМФА (5 мл) добавляли ТВТИ (330 мг), диметиламин 2 М в ТГФ (0.46 мл) и ΌΙΡΕΛ (0.5 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 15 мин. Реакционную смесь разбавляли с ЭА и нас. водн. ΝΗ40. Слои разделяли, водн. фазу промывали при помощи ЭА, объединенные орг. слои промывали посредством нас. водн. №С1, высушивали над Мд§О4, отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырой продукт очищали при помощи КХ (ВисЫ §ерасоге, 5 г картридж, растворитель А: гептан, растворитель В: ЭА, градиент в % В: от 1 до 35, скорость потока: 10 мл/мин) с получением 220 мг твердого вещества желтого цвета. ЖХ-МС (А): Ву = 0.64 мин; [М+Н]+: 245.08.
6-Хлор-5 -гидрокси-Х,Х-диметилпиколинамид гидрохлорид.
Этот спирт был получен из 6-хлор-5-(метоксиметокси)-Х,Х-диметилпиколинамида в соответствии с методикой, описанной для кислоты 2 (3 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.50 мин; [М+Н]+: 201.10.
трет-Бутил 2-((2-хлор-6-(диметилкарбамоил)пиридин-3-ил)окси)ацетат.
Этот сложный эфир был получен из гидрохлорида 6-хлор-5-гидрокси-Х,Х-диметилпиколинамида в соответствии с методикой, описанной для кислоты 4 (4 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.80 мин; [М+Н]+: 315.09.
2-((2-Хлор-6-(диметилкарбамоил)пиридин-3 -ил)окси)уксусная кислота.
Эта кислота была получена из трет-бутил 2-((2-хлор-6-(диметилкарбамоил)пиридин-3ил)окси)ацетата в соответствии с методикой, описанной для кислоты 1 (2 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.51 мин; [М+Н]+: 258.96.
Кислота 16. 2-((2-Хлор-6-(диметиламино)пиридин-3-ил)окси)уксусная кислота.
6-Хлор-5-(метоксиметокси)-Х,Х-диметилпиридин-2-амин.
К раствору 2-хлор-6-йод-3-(метоксиметокси)пиридин (1 г) в ДМСО (17 мл) добавляли диметиламин 2 М в ТГФ (8.35 мл), йодид меди (636 мг), Ь-пролин (692 мг) и карбонат калия (1.06 г). Смесь перемешивали при 70°С течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли с нас. водн. ΝαΟ и ЭА. Слои разделяли, водн. фазу промывали при помощи ЭА и объединенные орг. слои высушивали над Мд§О4, отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырой продукт очищали при помощи КХ (ВисЫ §ерасоге, 20 г картридж, растворитель А: гептан, растворитель В: ЭА, градиент в % В: 10, скорость потока: 20 мл/мин) с получением 556 мг масла желтого цвета. ЖХ-МС (А): Ву = 0.82 мин; [М+Н]+: 217.34.
2-Хлор-6-(диметиламино)пиридин-3-ол гидрохлорид.
Этот спирт был получен из 6-хлор-5-(метоксиметокси)-N,N-диметилпиридин-2-амина в соответст- 108 029391
вии с методикой, описанной для кислоты 2 (3 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.60 мин; [М+Н]+: 173.09. трет-Бутил 2-((2-хлор-6-(диметиламино)пиридин-3-ил)окси)ацетат.
Этот сложный эфир был получен из гидрохлорида 2-хлор-6-(диметиламино)пиридин-3-ола в соответствии с методикой, описанной для кислоты 4 (4 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.94 мин; [М+Н]+: 287.02.
2-((2-Хлор-6-(диметиламино)пиридин-3 -ил)окси)уксусная кислота.
Эта кислота была получена из трет-бутил 2-((2-хлор-6-(диметиламино)пиридин-3-ил)окси)ацетата в соответствии с методикой, описанной для кислоты 1 (2 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.67 мин; [М+Н]+: 231.25.
Кислота 17. 2-((2-Хлор-6-(метиламино)пиридин-3-ил)окси)уксусная кислота, натриевая соль.
Метил 2-((2-хлор-6-йодпиридин-3-ил)окси)ацетат.
К раствору 2-хлор-6-йод-3-пиридинол (400 г) в ТГФ (20 мл) добавляли ΝαΗ (79 мг) и метилбромацетат (0.16 мл). Реакционную смесь перемешивали в микроволнах при 100°С течение 2 ч. Смесь разбавляли с ЭА и нас. водн. №С1. Слои разделяли и водн. фазу промывали при помощи ЭА. Объединенные орг. слои высушивали над №-ь5О4. отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырой продукт (525 мг масла бежевого цвета) использовали без дополнительной очистки в следующей стадии. ЖХ-МС (А): Ву = 0.81 мин; [М+Н]+: 328.14.
Метил 2-((2-хлор-6-(метиламино)пиридин-3-ил)окси)ацетат.
К раствору метил 2-((2-хлор-6-йодпиридин-3-ил)окси)ацетата (200 мг) в ДМСО (1 мл) добавляли метиламин 2 М в ТГФ (0.37 мл), йодид меди (116 мг), Ь-пролин (122 мг) и карбонат калия (194 мг). Смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли с нас. водн. ΝαΟ и ЭА. Слои разделяли, водн. фазу промывали при помощи ЭА и объединенные орг. слои высушивали над М§§О4, отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырой продукт очищали посредством препаративной ЖХ-МС (I) с получением 40 мг твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (А): Ву = 0.69 мин; [М+Н]+:
230.99.
2- ((2-Хлор-6-(метиламино)пиридин-3-ил)окси)уксусная кислота, натриевая соль.
К раствору метил 2-((2-хлор-6-(метиламино)пиридин-3-ил)окси)ацетата (40 мг) в метаноле (1 мл) добавляли 1 N водн. ΝαΟΗ (0.2 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Смесь выпаривали в вакууме. Сырой продукт (48 мг соли белого цвета) использовали в следующей стадии без очистки. ЖХ-МС (А): Ву = 0.54 мин; [М+Н]+: 217.18.
Кислота 18. 2-(2-Хлор-4-цианофенокси)уксусная кислота.
3- Хлор-4-гидроксибензонитрил.
К раствору 3-хлор-4-метоксибензонитрила (4.25 г) в ДХМ (85 мл) добавляли при -78°С по каплям 1 М раств. из ВВг3 в ДХМ (50.7 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 10 мин и при КТ в течение ночи. Затем смесь перемешивали при 40°С в течение 4.5 дней, и добавляли еще ВВг3 раств. (26 мл) в первый, второй и соответственно третий день. Реакционную смесь осторожно гасили водой, твердый осадок отфильтровывали. Слои разделяли, водн. фазу промывали при помощи ДХМ и объединенные орг. слои высушивали над М§§О4, отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырой продукт очищали при помощи КХ (ВисЫ Зерасоге, 50 г картридж, растворитель А: гептан, растворитель В: ЭА, градиент в % В: от 0 до 40, скорость потока: 30 мл/мин) с получением 3.17 г масла коричневого цвета. ЖХ-МС (А): Ву = 0.68 мин; [М+Н]+: невидимый.
Метил 2-(2-хлор-4-цианофенокси)ацетат.
Этот сложный эфир был получен из 3-хлор-4-гидроксибензонитрила в соответствии с методикой, описанной для кислоты 17 (1 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.79 мин; [М+Н]+: невидимый.
2-(2-Хлор-4-цианофенокси)уксусная кислота.
Эта кислота была получена из метил 2-(2-хлор-4-цианофенокси)ацетата в соответствии с методикой, описанной для кислоты 17 (3 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.67 мин; [М+Н]+: невидимый.
Кислота 19. 2-(2-Хлор-4-(трифторметил)фенокси)уксусная кислота.
Это соединение получали из 2-хлор-4-(трифторметил)фенол в соответствии с методиками, описанными для кислоты 18 (стадии 2-3). ЖХ-МС (А): Ву = 0.74 мин; [М+Н]+: невидимый.
Кислота 20. 2-((2-Хлорпиридин-3-ил)окси)уксусная кислота.
Это соединение получали из 2-хлорпиридин-3-ола в соответствии с методиками, описанными для кислоты 18. ЖХ-МС (А): Ву = 0.50 мин; [М+Н]+: 188.18.
Кислота 21. 2-((6-(3,3-Дифторазетидин-1-ил)-2-хлоропиридин-3-ил)окси)уксусная кислота. трет-Бутил 2-((6-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-2-хлорпиридин-3-ил)окси)ацетат.
Это соединение получали из трет-бутил 2-((2-фтор-6-йодпиридин-3-ил)окси)ацетата в соответствии с методиками, описанными для кислоты 4 (2 стадия) с применением 3,3-дифторазетидина вместо морфолина и ДМФА вместо ДМСО в качестве растворителя. ЖХ-МС (А): Ву = 0.95 мин; [М+Н]+: 334.92.
2-((6-(3,3-Дифторазетидин-1 -ил)-2-хлорпиридин-3 -ил)окси)уксусная кислота.
Это соединение получали из трет-бутил 2-((6-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-2-фторпиридин-3ил)окси)ацетата в соответствии с методиками, описанными для кислоты 1 (2 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.72 мин; [М+Н]+: 279.03.
- 109 029391
Кислота 22. 2-((2-Хлор-6-(метилкарбамоил)пиридин-3-ил)окси)уксусная кислота.
Это соединение получали из 6-хлор-5-(метоксиметокси)пиколиновой кислоты в соответствии с методиками, описанными для кислоты 15 с применением метиламин вместо диметиламина для амидного сочетания. ЖХ-МС (А): Ву = 0.53 мин; [М+Н]+: 318.19.
Кислота 23. 2-((2-Хлор-6-(морфолинометил)пиридин-3-ил)окси)уксусная кислота.
2-Хлор-6-(гидроксиметил)пиридин-3-ол.
К раствору 2-хлорпиридин-3-ола (25 г) и ЫаНС03 (2.92 г) в воде (22.5 мл) добавляли при 90°С водн. 37 %-ый раствор формальдегида порциями (4x1.2 мл в течение 6 ч) и смесь перемешивали в течение 26 ч. Добавляли воду (20 мл) при КТ с последующим добавлением 1 N водн. раств. НС1 (100 мл) для поддержания рН 1. Твердый осадок отфильтровывали. Водн. фазу промывали при помощи ЭА и объединенные орг. слои высушивали над М§§04, отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырое вещество (3.0 г) использовали в следующей стадии без очистки ЖХ-МС (А): Ву = 0.48 мин; [М+Н]+: 160.20.
6-Хлор-5 -гидроксипиколинальдегид.
Это соединение получали из 2-хлор-6-(гидроксиметил)пиридин-3-ола в соответствии с методиками, описанными для альдегида 1 (2 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.70 мин; [М+Н]+: невидимый.
2-Хлор-6 -(морфолинометил)пиридин-3 -ол.
К раствору 6-хлор-5-гидроксипиколинальдегида (530 мг) и морфолина (0.75 мл) в МеСN (40 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (1.4 г). Смесь перемешивали при КТ в течение 14,5 ч. Реакционную смесь разбавляли с нас. водн. №НС03 и ЭА. Слои разделяли, водн. фазу промывали при помощи ЭА и объединенные орг. слои высушивали над М§§04, отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырой продукт очищали при помощи КХ (ВисЫ §ерасоге, 20 г картридж, растворитель А: ДХМ, растворитель В: 7 N ΝΗ3 в Ме0Н, градиент в % В: 0,5, скорость потока: 20 мл/мин) с получением 503 мг масла желтого цвета. ЖХ-МС (А): Ву = 0.36 мин; [М+Н]+: 229.14.
2-((2-Хлор-6-(морфолинометил)пиридин-3-ил)окси)уксусная кислота.
Это соединение получали из 2-хлор-6-(морфолинометил)пиридин-3-ола в 2 стадии в соответствии с методиками, описанными для кислоты 1. ЖХ-МС (А): Ву = 0.37 мин; [М+Н]+: 287.12.
Кислота 24. 2-(2-Хлор-4-(морфолинометил)фенокси)уксусная кислота. трет-Бутил 2-(2-хлор-4-формилфенокси)ацетат.
К раствору 3-хлор-4-гидроксибензальдегида (12.84 г) в МеСN добавляли NаI (1.23 г) и К2С03 (12.47 г). Смесь перемешивали при 80°С в течение 45 мин. трет-Бутил бромацетат (8 г) добавляли по каплям и смесь перемешивали при 80°С в течение 15 ч. После охлаждения до КТ реакционную смесь разбавляли с водой и ДХМ. Слои разделяли, водн. фазу промывали при помощи ЭА и объединенные орг. слои высушивали над №2804, отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырой продукт использовали без дополнительной очистки в следующей стадии. ЖХ-МС (А): Ву = 0.91 мин; [М+Н]+: невидимый.
трет-Бутил 2-(2-хлор-4-(морфолинометил)фенокси)ацетат.
Это соединение получали из трет-бутил 2-(2-хлор-4-формилфенокси)ацетата в соответствии с методикой, описанной для кислоты 23 (3 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.65 мин; [М+Н]+: 342.18.
2-(2-Хлор-4-(морфолинометил)фенокси)уксусная кислота.
Это соединение получали из трет-бутил 2-(2-хлор-4-(морфолинометил)фенокси)ацетата в соответствии с методикой, описанной для кислоты 1 (2 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.44 мин; [М+Н]+: 286.15.
Кислота 25. 2-((4-Хлор-2-(диметиламино)пиримидин-5-ил)окси)уксусная кислота.
4-Хлор-5-метоксиА^-диметилпиримидин-2-амин.
К раствору 4-хлор-5-метоксипиримидин-2-амина (253 мг) в ДМФА (8 мл) порциями добавляли при 0°С NаН (86 мг). Через 30 мин добавляли МеТ (0.25 мл) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли с нас. водн. ΝΗ4Ο и ЭА. Слои разделяли, водн. фазу промывали при помощи ЭА и объединенные орг. слои высушивали над М§§04, отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырой продукт очищали при помощи КХ (ВисЫ §ерасоге, 10 г картридж, растворитель А: гептан, растворитель В: ЭА, градиент в % В: от 1 до 8, скорость потока: 10 мл/мин) с получением 123 мг масла желтого цвета. ЖХ-МС (А): Ву = 0.75 мин; [М+Н]+: 188.25.
4-Хлор-2-(диметиламино)пиримидин-5-ол.
Это соединение получали из 4-хлор-5-метоксиА^-диметилпиримидин-2-амина в соответствии с методикой, описанной для кислоты 18 (1 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.58 мин; [М+Н]+: 174.07.
2-((4-Хлор-2-(диметиламино)пиримидин-5-ил)окси)уксусная кислота.
Это соединение получали из 4-хлор-2-(диметиламино)пиримидин-5-ола в соответствии с методиками, описанными для кислоты 1 (1 и 2 стадии). ЖХ-МС (А): Ву = 0.63 мин; [М+Н]+: 232.04.
Кислота 26. 2-((6-Карбамоил-2-хлорпиридин-3-ил)окси)уксусная кислота.
Метил 6-хлор-5 -(метоксиметокси)пиколинат.
К раствору 6-хлор-5-(метоксиметокси)пиколиновой кислоты (1.63 г) в Ме0Н (60 мл) при КТ добавляли по каплям 2.0 М раствор триметилсилилдиазометана в гексане (18.8 мл). Смесь перемешивали при КТ. Добавляли две другие порции раствора триметилсилилдиазометана: (1.9 мл через 2 ч и 1.9 мл после дополнительных 3 ч). Через 3 ч после последнего добавления растворитель выпаривали в вакууме. Сырой продукт очищали при помощи КХ (ВисЫ §ерасоге, 50 г картридж, растворитель А: гептан, раствори- 110 029391
тель В: ЭА, градиент в % В: от 1 до 9, скорость потока: 30 мл/мин) с получением 1.3 г масла желтого цвета. ЖХ-МС (А): Ву = 0.71 мин; [М+Н]+: 232.09.
Метил 5-(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтокси)-6-хлорпиколинат.
Это соединение получали из метил 6-хлор-5-(метоксиметокси)пиколината в соответствии с методиками, описанными для кислоты 2 (3 и 4 стадии). ЖХ-МС (А): Ву = 0.85 мин; [М+Н]+: 302.16.
трет-Бутил 2-((6-карбамоил-2-хлорпиридин-3-ил)окси)ацетат.
Раствор метил 5-(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтокси)-6-хлорпиколината (500 мг) в водн. гидроксиде аммония (10 мл) перемешивали при 35°С в течение 3,5 ч. Твердый осадок отфильтровывали и промывали водой, и высушивали. Сырой продукт очищали при помощи КХ (ВисЫ 8ерасоге, 10 г картридж, растворитель А: гептан, растворитель В: ЭА, градиент в % В: от 1 до 70, скорость потока: 10 мл/мин) с получением 430 мг твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (А): Ву = 0.78 мин; [М+Н]+: 287.14.
2-((6-Карбамоил-2-хлорпиридин-3 -ил)окси)уксусная кислота.
Это соединение получали из трет-бутил 2-((6-карбамоил-2-хлорпиридин-3-ил)окси)ацетата в соответствии с методикой, описанной для кислоты 1 (2 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.49 мин; [М+Н]+: 231.11.
Кислота 27. 2-(2-Хлор-4-фторфенокси)уксусная кислота.
Это соединение получали из 2-хлор-4-фторфенола в соответствии с методиками, описанными для кислоты 1. ЖХ-МС (А): Ву = 0.70 мин; [М+Н]+: невидимый.
Кислота 28. 2-(4-Фтор-2-метилфенокси)уксусная кислота.
Это соединение получали из 4-фтор-2-метилфенола в соответствии с методиками, описанными для кислоты 1. ЖХ-МС (А): Ву = 0.70 мин; [М+Н]+: невидимый.
Кислота 29. 2-(2,4-Дифторфенокси)уксусная кислота.
Это соединение получали из 2,4-дифторфенола в соответствии с методиками, описанными для кислоты 1. ЖХ-МС (А): Ву = 0.64 мин; [М+Н]+: невидимый.
Кислота 30. 2-(2-Хлор-4-(метилсульфонамидо)фенокси)уксусная кислота.
Это соединение получали из 2-хлор-4-йодфенола в соответствии с методиками, описанными для кислоты 9. ЖХ-МС (А): Ву = 0.59 мин; [М+Н]+: невидимый.
Кислота 31. 2-((2-Хлор-6-йодпиридин-3-ил)окси)уксусная кислота Это соединение получали из трет-бутил 2-((2-хлор-6-йодпиридин-3-ил)окси) в соответствии с методикой, описанной для кислоты 1 (2 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.69 мин; [М+Н]+: 313.82.
Кислота 32. 2-((2,6-Диметилпиридин-3-ил)окси)уксусная кислота.
Это соединение получали из 2,6-диметилпиридин-3-ол в соответствии с методиками, описанными для кислоты 1. ЖХ-МС (А): Ву = 0.29 мин; [М+Н]+: 182.26.
Кислота 33. 2-((2-Метилпиридин-3-ил)окси)уксусная кислота.
Это соединение получали из 2-метилпиридин-3-ола в соответствии с методиками, описанными для кислоты 1. ЖХ-МС (А): Ву = 0.18 мин; [М+Н]+: 168.22.
Кислота 34. 2-((2-Фторпиридин-3-ил)окси)уксусная кислота.
Это соединение получали из 2-фторпиридин-3-ола в соответствии с методиками, описанными для кислоты 1. ЖХ-МС (А): Ву = 0.46 мин; [М+Н]+: 171.96.
Кислота 35. 2-((2-(Трифторметил)пиридин-3-ил)окси)уксусная кислота.
2-(Трифторметил)пиридин-3 -ол.
К раствору 1.6 М пВиЫ в гексане (0.94 мл) в ТГФ (2.7 мл) добавляли при -78°С 2,2,6,6тетраметилпиперидин (0.28 мл), после чего следовал 2-трифторметилпиридин (0.14 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 17 ч. Добавляли триметилборат (0.32 мл) и реакционную смесь перемешивали при -78°С течение 2 ч. Добавляли перуксусную кислоту (0.39 мл, 39% раствор в АсОН), и реакционной смеси давали нагреться до 0°С при перемешивании в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли с нас. водн. №-ь8О3 и ДХМ. Слои разделяли, водн. фазу промывали при помощи ЭА и объединенные орг. слои высушивали над Мд§О4, отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырой продукт очищали посредством ФХ (растворитель А: ДХМ, растворитель В: МеОН, градиент в % В: 2) с получением 114 мг масла оранжевого цвета. ЖХ-МС (А): Ву = 0.46 мин; [М+Н]+: 164.20.
2-((2-(Трифторметил)пиридин-3 -ил)окси)уксусная кислота.
Это соединение получали из 2-(трифторметил)пиридин-3-ола в соответствии с методиками, описанными для кислоты 1. ЖХ-МС (А): Ву = 0.49 мин; [М+Н]+: 221.98.
Кислота 36. 2-((6-(Диметиламино)-2-метилпиридин-3-ил)окси)уксусная кислота.
4,6-Дибром-2-метилпиридин-3 -ол.
К суспензии 2-метилпиридин-3-ола (500 мг) в МеСИ (30 мл) добавляли при 0°С ΝΕ8 (1.7 г). Реакционную смесь перемешивали при 0°С течение 2 ч. Растворитель выпаривали в вакууме. Сырой продукт очищали при помощи КХ (ВисЫ 8ерасоге, 20 г картридж, растворитель А: ДХМ, растворитель В: 7 N ΝΗ3 в МеОН, градиент в % В: от 1 до 3, скорость потока: 10 мл/мин) с получением 1.0 г твердого вещества желтого цвета. ЖХ-МС (А): Ву = 0.71 мин; [М+Н]+: 267.83.
6-Бром-2-метилпиридин-3 -ол.
К раствору 4,6-дибром-2-метилпиридин-3-ола (1.0 г) в ТГФ (20 мл) добавляли при -78°С 1.6 М пВиЫ в гексане (4.7 мл). Реакционную смесь перемешивали течение 2 ч. Воду добавляли (9 мл) и реак- 111 029391
ционной смеси давали нагреться до КТ. Реакционную смесь разбавляли с нас. водн. ΝΗ4Ο и ЭА. Слои разделяли, водн. фазу промывали при помощи ЭА и объединенные орг. слои высушивали над Мд§О4, отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырой продукт очищали при помощи КХ (ВисЫ §ерасоге, 20 г картридж, растворитель А: ДХМ, растворитель В: 7 Ν ΝΗ3 в МеОН, градиент в % В: от 1 до 3, скорость потока: 10 мл/мин) с получением 550 мг бесцветного твердого вещества. ЖХ-МС (А): Ву = 0.58 мин; [М+Н]+: 188.03.
2- ((6-(Диметиламино)-2-метилпиридин-3-ил)окси)уксусная кислота.
Это соединение получали из 6-бром-2-метилпиридин-3-ола в соответствии с методиками, описанными для кислоты 4 (1-5.стадия), с применением диметиламин вместо морфолина в сочетании Бухвальда. ЖХ-МС (А): Ву = 0.40 мин; [М+Н]+: 211.22.
Кислота 37. 2-((2-Метил-6-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)уксусная кислота.
3- (Метоксиметокси)-2-метил-6-(пирролидин-1-ил)пиридин.
Это соединение было получено из 6-бром-3-(метоксиметокси)-2-метилпиридина в соответствии с методикой, описанной для кислоты 2 (2 стадия) с применением пирролидина вместо морфолина в сочетании Бухвальда. ЖХ-МС (А): Ву = 0.54 мин; [М+Н]+: 223.10.
2-((2-Метил-6-(пирролидин-1 -ил)пиридин-3 -ил)окси)уксусная кислота.
Эта кислота была получена из 3-(метоксиметокси)-2-метил-6-(пирролидин-1-ил)пиридина в соответствии с методиками, описанными для кислоты 2 (стадии 3-5). ЖХ-МС (А): Ву = 0.46 мин; [М+Н]+: 237.29.
Кислота 38. 2-((6-(Трифторметил)пиридин-3-ил)окси)уксусная кислота.
Эта кислота была получена из 6-(трифторметил)пиридин-3-ола в соответствии с методиками, описанными для кислоты 1 (стадии 1-2). ЖХ-МС (А): Ву = 0.61 мин; [М+Н]+: 222.14.
Кислота 39. 2-((2-Хлор-6-(метоксикарбонил)пиридин-3-ил)окси)уксусная кислота.
2-((2-Хлор-6-(метоксикарбонил)пиридин-3-ил)окси) уксусная кислота.
Эта кислота была получена из метил 5-(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтокси)-6-хлорпиколината в соответствии с методикой, описанной для кислоты 1 (2 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.55 мин; [М+Н]+: 246.15.
Кислота 40. 2-((4-Хлор-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)окси)уксусная кислота.
Эта кислота была получена из 4-хлор-5-метокси-2-(трифторметил)пиримидина в соответствии с методиками, описанными для кислоты 25 (стадии 2-4). ЖХ-МС (А): Ву = 0.68 мин; [М+Н]+: невидимый.
Кислота 41. 2-((1-Этил-3-(метоксикарбонил)-1Н-пиразол-5-ил)окси)уксусная кислота.
Метил 1 -этил-5 -гидрокси-1 Н-пиразол-3 -карбоксилат.
К раствору 1-этил-5-гидрокси-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (50 мг) в метаноле (2 мл) добавляли РТ8А (6 мг). Смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч и при 65°С в течение 41 ч. Метанол выпаривали в вакууме, оставшийся водный слой экстрагировали два раза при помощи ЭА. Объединенные орг. слои высушивали над Мд§О4, отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырой продукт очищали при помощи КХ (ВисЫ §ерасоге, 2 г картридж, растворитель А: ДХМ, растворитель В: МеОН, градиент в % В: от 1 до 3, скорость потока: 5 мл/мин) с получением 43 мг твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (А): Ву = 0.50 мин; [М+Н]+: 170.98.
2-(( 1 -Этил-3 -(метоксикарбонил)-1Н-пиразол-5-ил)окси)уксусная кислота.
Эта кислота была получена из метил 1-этил-5-гидрокси-1Н-пиразол-3-карбоксилата в соответствии с методиками, описанными для кислоты 4 (стадии 4, 5). ЖХ-МС (А): Ву = 0.53 мин; [М+Н]+: 229.16.
Кислота 42. 2-((2,4-Диметилпиримидин-5-ил)окси)уксусная кислота.
Эта кислота была получена из 2,4-диметилпиримидин-5-ол в соответствии с методиками, описанными для кислоты 4 (стадии 4, 5). ЖХ-МС (А): Ву = 0.40 мин; [М+Н]+: 183.16.
Кислота 43. 2-((2-Хлор-6-(диэтилкарбамоил)пиридин-3-ил)окси)уксусная кислота.
Эта кислота была получена из 6-хлор-5-(метоксиметокси)пиколиновая кислота в соответствии с методиками, описанными для кислоты 15 (стадии 1-4) с применением диэтиламин вместо диметиламина в амидном сочетании. ЖХ-МС (А): Ву = 0.64 мин; [М+Н]+: 287.04.
Кислота 44. 2-((2-Хлор-6-(оксазол-2-ил)пиридин-3-ил)окси)уксусная кислота.
2-(6-Хлор-5-(метоксиметокси)пиридин-2-ил)оксазол.
К раствору 2-хлор-6-йод-3-(метоксиметокси)пиридина (1 г) в ДМФА (10 мл) добавляли 2-(три-нбутилстаннил)оксазол (2.4 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (20 мг). Смесь перемешивали при 120°С в течение 1 ч. Растворитель выпаривали в вакууме и оставшийся сырой продукт очищали при помощи КХ (ВисЫ §ерасоге, 20 г картридж, растворитель А: гептан, растворитель В: ЭА, градиент в % В: от 1 до 20, скорость потока: 20 мл/мин) с получением 420 мг твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (А): Ву = 0.74 мин; [М+Н]+: 240.96.
2-((2-Хлор-6-(оксазол-2-ил)пиридин-3-ил)окси)уксусная кислота.
Эта кислота была получена из 2-(6-хлор-5-(метоксиметокси)пиридин-2-ил)оксазола в соответствии с методиками, описанными для кислоты 4 (стадии 3-5). ЖХ-МС (А): Ву = 0.59 мин; [М+Н]+: 255.14.
Кислота 45. 2-((2-Хлор-6-(1-(диметиламино)циклопропил)пиридин-3-ил)окси)уксусная кислота.
1-(6-Хлор-5-(метоксиметокси)пиридин-2-ил)циклопропанамин.
К раствору 6-хлор-5-(метоксиметокси)пиколинонитрила (2.13 г) в диэтиловом эфире (70 мл), охла- 112 029391
жденному до -75°С добавляли бромид этилмагния 3 М в диэтиловом эфире (8 мл) и изопропоксид титана (IV) (3.5 мл). Смесь перемешивали при -75°С в течение 10 мин трифторид бора и этилэфирата (2.7 мл) добавляли при КТ, и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 40 мин. Смесь разбавляли с ЭА и 1 N НС1 до рН 1. Взвесь спускали в 1 N водн. №ЮН раствор и водн. фазу промывали два раза посредством ЭА. Объединенные орг. слои промывали при помощи водн. нас. №С1, высушивали над Мд§О4, отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырой продукт (555 мг масла коричневого цвета) использовали в следующей стадии без очистки. ЖХ-МС (А): Ву = 0.48 мин; [М+Н]+: 229.14.
1- (6-Хлор-5-(метоксиметокси)пиридин-2-ил)-ККдиметилциклопропанамин.
К раствору 1-(6-хлор-5-(метоксиметокси)пиридин-2-ил)циклопропанамина (100 мг) в ацетонитриле (4 мл) добавляли формальдегид 36.5% в воде (0.11 мл), уксусную кислоту (0.025 мл) и триацетоксиборгидрид натрия (140 мг). Смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Дополнительно добавляли формальдегид (0.051 мл) и триацетоксиборгидрид натрия (140 мг), и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. Смесь разбавляли с ДХМ и нас. водн. NаНСО3. Слои разделяли и водн. фазу промывали два раза при помощи ДХМ. Объединенные орг. слои промывали посредством водн. нас. №С1, высушивали над Мд§О4, отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырой продукт очищали при помощи КХ (ВисЫ §ерасоге, 5 г картридж, растворитель А: ДХМ, растворитель В: МеОН, градиент в % В: от 1 до 5, скорость потока: 10 мл/мин) с получением 77 мг твердого вещества желтого цвета. ЖХ-МС (А): Ву = 0.52 мин; [М+Н]+: 257.10.
2- ((2-Хлор-6-( 1 -(диметиламино)циклопропил)пиридин-3 -ил)окси)уксусная кислота.
Эта кислота была получена из 1-(6-хлор-5-(метоксиметокси)пиридин-2-ил)-КК
диметилциклопропанамина в соответствии с методиками, описанными для кислоты 4 (стадии 3-5). ЖХМС (А): Ву = 0.42 мин; [М+Н]+: 271.09.
Кислота 46. 2-((2-Хлор-6-(3-метокси-3-метилазетидин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)уксусная кислота. трет-Бутил 2 -((2-хлор-6-(3 -метокси-3 -метилазетидин-1 -ил)пиридин-3 -ил)окси)ацетат.
Это соединение было получено из трет-бутил 2-((2-хлор-6-йодпиридин-3-ил)окси)ацетата в соответствии с методикой, описанной для кислоты 4 (2 стадия) с применением 3-метил-3-метоксиазетидина вместо морфолина в сочетании Бухвальда. ЖХ-МС (А): Ву = 0.92 мин; [М+Н]+: 343.14.
2-((2-Хлор-6-(3-метокси-3-метилазетидин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)уксусная кислота.
Эта кислота была получена из трет-бутил 2-((2-хлор-6-(3-метокси-3-метилазетидин-1-ил)пиридин3-ил)окси)ацетата в соответствии с методикой, описанной для кислоты 1 (2 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.66 мин; [М+Н]+: 286.99.
Кислота 47. 2-((2-Хлор-6-(циклопропанесульфонамидо)пиридин-3-ил)окси)уксусная кислота.
Эта кислота была получена из трет-бутил 2-((2-хлор-6-йодпиридин-3-ил)окси)ацетат в соответствии с методикой, описанной для кислоты 9 (2 и 3 стадия) с применением циклопропанесульфонамида вместо метилсульфонамида в сочетании Ульманна. ЖХ-МС (А): Ву = 0.60 мин; [М+Н]+: 306.97.
Кислота 48. 2-((2-Хлор-6-(циклопропил(метил)карбамоил)пиридин-3-ил)окси)уксусная кислота.
6-Хлор-N-циклопропил-5-(метоксиметокси)-N-метилпиколинамид.
Это соединение было получено из 6-хлор-5-(метоксиметокси)пиколиновой кислоты в соответствии с методиками, описанными для кислоты 15 (стадии 1-4) с применением Кметилциклопропанамина вместо диметиламина в амидном сочетании. ЖХ-МС (А): Ву = 0.59 мин; [М+Н]+: 285.15.
Кислота 49. 2-((2-Хлор-6-Щ-метилметилсульфонамидо)пиридин-3-ил)окси)уксусная кислота.
Это соединение было получено из трет-бутил 2-((2-хлор-6-йодпиридин-3-ил)окси)ацетата в соответствии с методиками, описанными для кислоты 9 (стадии 2-3) с применением N метилметансульфонамид вместо метансульфонамида в сочетании Ульманна. ЖХ-МС (А): Ву = 0.63 мин; [М+Н]+: 295.06.
Кислота 50. 2-((2-Хлор-6-Щ-метилметилсульфонамидо)пиридин-3-ил)окси)уксусная кислота. трет-Бутил 2-((2-этил-6-(метилсульфонамидо)пиридин-3-ил)окси)ацетат.
К раствору трет-бутил 2-((2-хлор-6-(метилсульфонамидо)пиридин-3-ил)окси)ацетата (192 мг) в диоксане (8 мл) добавляли при КТ диэтилцинк 1 М в гексанах (0.855 мл), (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)дихлорпалладий(П) дихлорметан продукт присоединения (15 мг) и смесь перемешивали при 85°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь разбавляли с водой и ЭА. Слои разделяли, водн. фазу промывали при помощи ЭА и объединенные орг. слои промывали при помощи нас. водн. №С1, высушивали над Мд§О4, отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырой продукт очищали посредством препаративной ЖХ-МС (I) с получением 180 мг твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (А): Ву = 0.83 мин; [М+Н]+: 331.26.
2-((2-Хлор-6-(Кметилметилсульфонамидо)пиридин-3-ил)окси)уксусная кислота.
Эта кислота была получена из трет-бутил 2-((2-этил-6-(метилсульфонамидо)пиридин-3ил)окси)ацетата в соответствии с методиками, описанными для кислоты 1 (2 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.55 мин; [М+Н]+: 275.01.
Кислота 51. 2 2-((2-Хлор-6-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)пиридин-3-ил)окси)уксусная кислота.
Это соединение было получено из трет-бутил 2-((2-хлор-6-йодпиридин-3-ил)окси)ацетата в соответствии с методиками, описанными для кислоты 9 (2, 3 стадии) с применением изотиазолидин 1,1- 113 029391
диоксид вместо метансульфонамида в сочетании Ульманна. ЖХ-МС (А): Ву = 0.61 мин; [М+Н]+: 307.01.
Кислота 52. 2 2-((2-Хлор-6-(((диметиламино)метил)амино)пиридин-3-ил)окси)уксусная кислота.
Это соединение было получено из трет-бутил 2-((2-хлор-6-йодпиридин-3-ил)окси)ацетата в соответствии с методиками, описанными для кислоты 9 (2-3 стадии) с применением Ν,Ν-диметилсульфамида вместо метансульфонамида в сочетании Ульманна. ЖХ-МС (А): Ву = 0.62 мин; [М+Н]+: 310.10.
Кислота 53. 2-((2-Хлор-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)уксусная кислота.
Это соединение было получено из трет-бутил 2-((2-хлор-6-йодпиридин-3-ил)окси)ацетата в соответствии с методиками, описанными для кислоты 9 (2-3 стадии) с применением 1-метилпиперазина вместо метансульфонамида в сочетании Ульманна. ЖХ-МС (А): Ву = 0.45 мин; [М+Н]+: 286.11.
Кислота 54. 2-((6-(Дифторметил)-2-этилпиридин-3-ил)окси)уксусная кислота.
2-Бром-6-(гидроксиметил)пиридин-3-ол.
Это соединение было получено из 2-бромпиридин-3-ола в соответствии с методиками, описанными для кислоты 23 (1 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.41 мин; [М+Н]+: 204.10.
6-(Г идроксиметил)-2-винилпиридин-3 -ол.
Раствор 2-бром-6-(гидроксиметил)пиридин-3-ола (1.5 г), комплекс винилбороновый ангидридпиридин (2.65 г), К2СО3 (2.03 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0.85 г) в ΌΜΕ (50 мл) перемешивали при 100°С в течение 50 мин. Смесь отфильтровывали при КТ через целит и выпаривали в вакууме. Сырой продукт очищали при помощи КХ (ВисЫ Берасоге, 5 г картридж, растворитель А: ДХМ, растворитель В: МеОН, градиент в % В: от 1 до 7, скорость потока: 10 мл/мин) с получением 910 мг масла желтоватого цвета. ЖХ-МС (А): Ву = 0.30 мин; [М+Н]+: 152.01.
2-Этил-6-(гидроксиметил)пиридин-3-ол.
Раствор 6-(гидроксиметил)-2-винилпиридин-3-ола (0.9 г) и Рб/С (90 мг) в МеОН (60 мл) перемешивали под атмосферой водорода (нормальное давление) при КТ в течение 15 мин. Смесь отфильтровывали через целит и выпаривали в вакууме. Сырой продукт очищали при помощи КХ (ВисЫ Берасоге, 20 г картридж, растворитель А: ДХМ, растворитель В: МеОН, градиент в % В: от 1 до 7, скорость потока: 20 мл/мин) с получением 551 мг твердого вещества желтоватого цвета. ЖХ-МС (А): Ву = 0.30 мин; [М+Н]+: 154.07.
6-Этил-5-гидроксипиколинальдегид.
Это соединение было получено из 2-этил-6-(гидроксиметил)пиридин-3-ола в соответствии с методиками, описанными для альдегида 1 (2 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.49 мин; [М+Н]+: 152.06.
трет-Бутил 2-((2-этил-6-формилпиридин-3-ил)окси)ацетат.
Это соединение было получено из 6-этил-5-гидроксипиколинальдегида в соответствии с методиками, описанными для кислоты 1 (1 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.87 мин; [М+Н]+: 266.13.
трет-Бутил 2-((6-(дифторметил)-2-этилпиридин-3-ил)окси)ацетат.
К раствору трет-бутил 2-((2-этил-6-формилпиридин-3-ил)окси)ацетата (58 мг) в ДХМ (5 мл) добавляли при 0°С ЭЛБТ (64 мкл) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Смесь разбавляли с ДХМ и нас. водн. №-1НСО3. Слои разделяли и водн. фазу промывали два раза с ДХМ. Объединенные орг. слои промывали с водн. нас. №С1, высушивали над М§БО4, отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырой продукт очищали при помощи КХ (ВисЫ Берасоге, 5 г картридж, растворитель А: ЭА, растворитель В: гептан, градиент в % В: от 1 до 4, скорость потока: 10 мл/мин) с получением 41 мг твердого вещества желтоватого цвета. ЖХ-МС (А): Ву = 0.93 мин; [М+Н]+: 288.18.
2-((6-(Дифторметил)-2-этилпиридин-3 -ил)окси)уксусная кислота.
Это соединение было получено из трет-бутил 2-((6-(дифторметил)-2-этилпиридин-3ил)окси)ацетата в соответствии с методиками, описанными для кислоты 1 (2 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.66 мин; [М+Н]+: 232.14.
Кислота 55. 3-(Карбоксиметокси)-2-этил-6-метилпиридин 1-оксид.
Метил 2-((2-этил-6-метилпиридин-3 -ил)окси)ацетат.
Это соединение было получено из 2-этил-6-метилпиридин-3-ола в соответствии с методиками, описанными для кислоты 17 (1 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.47 мин; [М+Н]+: 210.07.
2- Этил-3 -(2-метокси-2-оксоэтокси)-6-метилпиридин 1 -оксид.
Раствор метил 2-((2-этил-6-метилпиридин-3-ил)окси)ацетата (335 мг) и МСРВА (470 мг) в ДХМ (6 мл) перемешивали при КТ в течение 15 мин. Смесь выпаривали в вакууме. Сырой продукт очищали при помощи КХ (ВисЫ Берасоге, 10 г картридж, растворитель А: ЭА, растворитель В: гептан, градиент в % В: от 2 до 15, скорость потока: 9 мл/мин) с получением 314 мг бесцветного твердого вещества. ЖХ-МС (А): Ву = 0.59 мин; [М+Н]+: 226.30.
3- (Карбоксиметокси)-2-этил-6-метилпиридин 1-оксид.
Раствор 2-этил-3-(2-метокси-2-оксоэтокси)-6-метилпиридин 1-оксида (210 мг) в МеОН (10 мл) и 2.5 М водн. №ОН (1 мл) перемешивали при КТ в течение 30 мин. МеОН выпаривали в вакууме и смесь разбавляли с ДХМ и 3 М водн. НС1. Слои разделяли и водн. фазу выпаривали в вакууме. Бесцветное твердое вещество обрабатывали посредством МеОН, отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырой продукт (200 мг) использовали в следующей стадии без очистки. ЖХ-МС (А): Ву = 0.47 мин; [М+Н]+: 212.34.
Кислота 56. 2-((4-Хлор-1-метил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-ил)окси)уксусная кислота.
- 114 029391
Метил 2-((4-хлор-1-метил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-ил)окси)ацетат.
Это соединение было получено из 4-хлор-1-метил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-ола в соответствии с методиками, описанными для кислоты 17 (1 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.87 мин; [М+Н]+: 272.97.
2-((4-Хлор-1-метил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-ил)окси)уксусная кислота.
Это соединение было получено из метил 2-((4-хлор-1-метил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-3ил)окси)ацетата в соответствии с методиками, описанными для кислоты 55 (3 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.75 мин; [М+Н]+: 258.89.
Кислота 57. 2-(Изохинолин-7-илокси)уксусная кислота.
Этил 2-(изохинолин-7-илокси)ацетат.
Раствор изохинолин-7-ола (200 мг), этилбромацетата (1.07 мл) и С§СО3 (1.8 г) в МеСN (2 мл) перемешивали при КТ в течение 48 ч. Смесь разбавляли с ЭА и водн. нас. №С1. Слои разделяли и водн. фазу промывали два раза с ЭА. Объединенные орг. слои промывали посредством водн. нас. №С1, высушивали над Мд§О4, отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырой продукт очищали при помощи ФХ (растворитель: ДХМ/МеОН, 95/5) с получением 655 мг масла желтого цвета. ЖХ-МС (А): Ву = 0.52 мин; [М+Н]+: 232.17.
2-(Изохинолин-7-илокси)уксусная кислота.
Это соединение было получено из этил 2-(изохинолин-7-илокси)ацетата в соответствии с методиками, описанными для кислоты 18 (3 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.39 мин; [М+Н]+: 204.21.
Кислота 58. 2-(2-Этил-4-фторфенокси)уксусная кислота.
Это соединение получали из 2-этил-4-фторфенола в соответствии с методиками, описанными для кислоты 1. ЖХ-МС (А): Ву = 0.77 мин; [М+Н]+: невидимый.
Кислота 59. 2-(2-Хлор-3-(трифторметил)фенокси)уксусная кислота.
Это соединение получали из 2-хлор-3-(трифторметил)фенола в соответствии с методиками, описанными для кислоты 18. ЖХ-МС (А): Ву =1.14 мин; [М+Н]+: невидимый.
Кислота 60. 2-(2-Хлор-5-метилфенокси)уксусная кислота.
Это соединение получали из 2-хлор-5-метилфенола в соответствии с методиками, описанными для кислоты 18. ЖХ-МС (А): Ву = 0.73 мин; [М+Н]+: невидимый.
Кислота 61. 2-((2-Хлор-4-этилпиримидин-5-ил)окси)уксусная кислота.
2-Хлор-4-этил-5-метоксипиримидин.
К раствору 2,4-дихлор-5-метоксипиримидина (4 г) и ацетилаценонат железа(111) (790 мг) в ТГФ (40 мл) добавляли при 0°С 2.0 М раствор хлорида этилмагния в ТГФ (13.4 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при КТ. Смесь разбавляли с ТВМЕ и 1 Ν НС1. Слои разделяли и водн. фазу промывали два раза посредством ТВМЕ. Объединенные орг. слои промывали посредством водн. нас. NаНСО3 и при помощи водн. нас. №С1, высушивали над Мд§О4, отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырой продукт очищали при помощи КХ (ВисЫ 8ерасоге, 50 г картридж, растворитель А: гептан, растворитель В: ЭА, градиент в % В: от 1 до 8, скорость потока: 30 мл/мин) с получением 2.8 г бесцветного твердого вещества. ЖХ-МС (А): Ву = 0.72 мин; [М+Н]+: 173.02.
2-Хлор-4 -этилпиримидин-5 -ол.
Это соединение получали из 2-хлор-4-этил-5-метоксипиримидина в соответствии с методиками, описанными для кислоты 18. ЖХ-МС (А): Ву = 0.59 мин; [М+Н]+: 159.06.
трет-Бутил 2-((2-хлор-4-этилпиримидин-5-ил)окси)ацетат.
Это соединение получали из 2-хлор-4-этилпиримидин-5-ола в соответствии с методиками, описанными для кислоты 4 (4 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.89 мин; [М+Н]+: 273.11.
2-((2-Хлор-4-этилпиримидин-5-ил)окси)уксусная кислота.
Это соединение было получено из трет-бутил 2-((2-хлор-4-этилпиримидин-5-ил)окси)ацетата в соответствии с методиками, описанными для кислоты 1 (2 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.59 мин; [М+Н]+: 217.04.
Кислота 62. 2-((4-Этил-2-(метилсульфонамидо)пиримидин-5-ил)окси)уксусная кислота. трет-Бутил 2-((4-этил-2-(метилтио)пиримидин-5-ил)окси)ацетат.
Раствор трет-бутил 2-((2-хлор-4-этилпиримидин-5-ил)окси)ацетата (391 мг) и тиометилата натрия (160 мг) в ТГФ (10 мл) перемешивали при 60°С в течение 24 ч. Смесь разбавляли с ЭА и водн. нас. ΝΉ4Ο. Слои разделяли и водн. фазу промывали два раза посредством ЭА. Объединенные орг. слои промывали посредством водн. нас. №С1, высушивали над Мд§О4, отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырой продукт очищали при помощи КХ (ВисЫ 8ерасоге, 5 г картридж, растворитель А: гептан, растворитель В: ЭА, градиент в % В: от 2 до 20, скорость потока: 10 мл/мин) с получением 273 мг масла желтоватого цвета. ЖХ-МС (А): Ву = 0.93 мин; [М+Н]+: 285.10.
трет-Бутил 2-((4-этил-2-(метилсульфонил)пиримидин-5-ил)окси)ацетат.
К раствору трет-бутил 2-((4-этил-2-(метилтио)пиримидин-5-ил)окси)ацетат (270 мг) в ДХМ (20 мл) добавляли 39%-ый раствор перуксусной кислоты в уксусной кислоте (0.5 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ и дополнительно добавляли раств. перуксусной кислоты (0.45 мл) через 90 мин и соответственно 3 ч. Смесь разбавляли с водн. нас. NаНСО3 и ДХМ. Слои разделяли и водн. фазу промывали два раза при помощи ДХМ. Объединенные орг. слои высушивали над Мд§О4, отфильтровывали и выпа- 115 029391
ривали в вакууме. Сырое твердое вещество (261 мг) использовали в следующей стадии без очистки. ЖХМС (А): Ву = 0.81 мин; [М+Н]+: 317.06.
трет-Бутил 2-((4-этил-2-(метилсульфонамидо)пиримидин-5-ил)окси)ацетат.
Раствор трет-бутил 2-((4-этил-2-(метилсульфонил)пиримидин-5-ил)окси)ацетата (300 мг) и метансульфонамида монокалиевая соль (380 мг) в ДМСО перемешивали в микроволновой установке при 100°С в течение 1 ч. Смесь разбавляли с водн. нас. NаНСОз и ЭА. Слои разделяли и водн. фазу промывали два раза с ЭА. Объединенные орг. слои высушивали над М§8О4, отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырой продукт очищали при помощи КХ (ВисЫ 8ерасоге, 10 г картридж, растворитель А: гептан, растворитель В: ЭА, градиент в % В: от 1 до 30, скорость потока: 10 мл/мин) с получением 58 мг бесцветного твердого вещества. ЖХ-МС (А): Ву = 0.80 мин; [М+Н]+: 332.06.
2-((4-Этил-2-(метилсульфонамидо)пиримидин-5 -ил)окси)уксусная кислота.
Это соединение было получено из трет-бутил 2-((4-этил-2-(метилсульфонамидо)пиримидин-5ил)окси)ацетата в соответствии с методикой, описанной для кислоты 1 (2 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.51 мин; [М+Н]+: 276.06.
Кислота 63. 2-((2-Метокси-6-(метилсульфонамидо)пиридин-3-ил)окси)уксусная кислота.
6-Йод-2-метокси-3-(метоксиметокси)пиридин.
Раствор 2-хлор-6-йод-3-(метоксиметокси)пиридина (400 мг) и метилата натрия (97 мг) в ДМСО (12 мл) перемешивали при 90°С в течение 90 мин. Смесь разбавляли с ЭА и водн. нас. ЫН4С1. Слои разделяли и водн. фазу промывали два раза с ЭА. Объединенные орг. слои промывали посредством водн. нас. №С1, высушивали над М§8О4, отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырой продукт очищали при помощи КХ (ВисЫ 8ерасоге, 10 г картридж, растворитель А: гептан, растворитель В: ЭА, градиент в % В: от 2 до 12, скорость потока: 15 мл/мин) с получением 323 мг масла желтоватого цвета. ЖХ-МС (А): Ву = 0.85 мин; [М+Н]+: 295.93.
трет-Бутил 2-((6-йод-2-метоксипиридин-3-ил)окси)ацетат.
Это соединение было получено из 6-йод-2-метокси-3-(метоксиметокси)пиридина в соответствии с методиками, описанными для кислоты 2 (стадии 2-3). ЖХ-МС (А): Ву = 0.95 мин; [М+Н]+: 366.01.
трет-Бутил 2-((2-метокси-6-(метилсульфонамидо)пиридин-3-ил)окси)ацетат.
Это соединение было получено из трет-бутил 2-((6-йод-2-метоксипиридин-3-ил)окси)ацетата в соответствии с методикой, описанной для кислоты 9 (2 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.77 мин; [М+Н]+: 333.05.
2-((2-Метокси-6-(метилсульфонамидо)пиридин-3-ил)окси)уксусная кислота.
Это соединение было получено из трет-бутил 2-((2-метокси-6-(метилсульфонамидо)пиридин-3ил)окси)ацетата в соответствии с методикой, описанной для кислоты 1 (2 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.49 мин; [М+Н]+:277.04.
Кислота 64. 2-((2-Хлор-6-(Щ-метилсульфамоил)амино)пиридин-3-ил)окси)уксусная кислота.
Это соединение было получено из трет-бутил 2-((2-хлор-6-йодпиридин-3-ил)окси)ацетата в соответствии с методикой, описанной для кислоты 52 (стадии 1-2) с применением ^метилсульфамид вместо У^диметилсульфамида в сочетании Ульманна. ЖХ-МС (А): Ву = 0.52 мин; [М+Н]+: 295.95.
Кислота 65. 2-((6-(1,1-Диоксидоизотиазолидин-2-ил)-2-этилпиридин-3-ил)окси)уксусная кислота.
Это соединение было получено из кислоты 51 в соответствии с методикой, описанной для кислоты 50 (1 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.65 мин; [М+Н]+: 301.26.
Кислота 66. 2-((6-(Циклопропилкарбамоил)-2-этилпиридин-3-ил)окси)уксусная кислота. трет-Бутил 2-((2-хлор-6-(циклопропилкарбамоил)пиридин-3-ил)окси)ацетат.
Это соединение было получено из 6-хлор-5-(метоксиметокси)пиколиновой кислоты в соответствии с методикой, описанной для кислоты 48 (стадии 1-3) с применением циклопропиламина вместо N метилциклопропиламина в амидном сочетании. ЖХ-МС (А): Ву = 0.87 мин; [М+Н]+: 327.05.
2-((6-(Циклопропилкарбамоил)-2-этилпиридин-3-ил)окси)уксусная кислота.
Это соединение было получено из трет-бутил 2-((2-хлор-6-(циклопропилкарбамоил)пиридин-3ил)окси)ацетата в соответствии с методиками, описанными для кислоты 50. ЖХ-МС (А): Ву = 0.67 мин; [М+Н]+: 265.14.
Кислота 67. 3-(Карбоксиметокси)-2-хлорпиридин 1-оксид.
2- Хлор-3-(2-метокси-2-оксоэтокси)пиридин 1-оксид.
Это соединение было получено из метил 2-((2-хлорпиридин-3-ил)окси)ацетата (относительно синтеза см. кислоту 20) в соответствии с методиками, описанными для кислоты 55 (1 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.45 мин; [М+Н]+: 218.27.
3- (Карбоксиметокси)-2-хлорпиридин 1-оксид.
Это соединение было получено из 1-оксида 2-хлор-3-(2-метокси-2-оксоэтокси)пиридина в соответствии с методиками, описанными для кислоты 17 (3 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.32 мин; [М+Н]+: 204.30.
Кислота 68. 2-((2-Хлор-6-(циклопропилкарбамоил)пиридин-3-ил)окси)уксусная кислота.
Это соединение было получено из 6-хлор-5-(метоксиметокси)пиколиновой кислоты в соответствии с методиками, описанными для кислоты 15 с применением циклопропиламина вместо диметиламина в амидном сочетании. ЖХ-МС (А): Ву = 0.61 мин; [М+Н]+: 271.16.
- 116 029391
Кислота 69. 2-((2-Циклопропил-6-(циклопропилкарбамоил)пиридин-3-ил)окси)уксусная кислота.
3-(Бензилокси)-2-хлор-6-йодпиридин.
Смесь 2-хлор-6-йодпиридин-3-ола (40.4 г), К2СО3 (33 г) и бензилбромида (20 мл) в ДМФА (320 мл) перемешивали при 60°С течение 2 ч. Смесь разбавляли при КТ с ЭА и водн. нас. МН4С1. Слои разделяли и водн. фазу промывали два раза посредством ЭА. Объединенные орг. слои промывали с водн. нас. №С1, высушивали над М§§О4, отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырой продукт перемешивали со смесью гептан/ЭА (95/5) при КТ в течение 10 мин и отфильтровывали с получением 43.2 г бесцветного твердого вещества. ЖХ-МС (А): Ву = 0.97 мин; [М+Н]+: 345.79.
5-(Бензилокси)-6-хлорпиколиновая кислота.
Это соединение было получено из 3-(бензилокси)-2-хлор-6-йодпиридина в соответствии с методикой, описанной для кислоты 11 (1 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.77 мин; [М+Н]+: 263.99.
5- (Бензилокси)-6-хлор-Ы-циклопропилпиколинамид.
Это соединение было получено из 5-(бензилокси)-6-хлорпиколиновой кислоты в соответствии с методиками, описанными для кислоты 15 (1 стадия) с применением циклопропиламин вместо диметиламина в амидном сочетании. ЖХ-МС (А): Ву = 0.90 мин; [М+Н]+: 302.99.
6- Хлор-И-циклопропил-5-гидроксипиколинамид.
Это соединение было получено из 3-(бензилокси)-2-хлор-6-йодпиридина в соответствии с методикой, описанной для кислоты 54 (3 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.62 мин; [М+Н]+: 213.07.
Х6-Дициклопропил-5-гидроксипиколинамид.
Смесь 6-хлор-Ы-циклопропил-5-гидроксипиколинамида (100 мг), циклопропилбороновой кислоты (175 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладия (102 мг) и К2СО3 (62 мг) в диоксане (6 мл) перемешивали при 120°С в течение 3 дней. Смесь отфильтровывали, и растворитель выпаривали в вакууме. Сырой продукт очищали посредством препаративной ЖХ-МС (I) с получением 50 мг твердого вещества желтоватого цвета. ЖХ-МС (А): Ву = 0.70 мин; [М+Н]+: 219.13.
2-((2-Циклопропил-6-(циклопропилкарбамоил)пиридин-3-ил)окси)уксусная кислота.
Это соединение было получено из Х6-дициклопропил-5-гидроксипиколинамида в соответствии с методиками, описанными для кислоты 1. ЖХ-МС (А): Ву = 0.70 мин; [М+Н]+: 277.13.
Кислота 70. 2-((2-Циклопропил-6-(метилсульфонамидо)пиридин-3-ил)окси)уксусная кислота.
Это соединение было получено из трет-бутил 2-((2-хлор-6-(метилсульфонамидо)пиридин-3ил)окси)ацетата (кислота 9) в соответствии с методиками, описанными для кислоты 69 (стадия 5 и 7). ЖХ-МС (А): Ву = 0.62 мин; [М+Н]+: 287.10.
Кислота 71. 2-((2-Хлор-6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)окси)уксусная кислота. трет-Бутил 2-((2-хлор-6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)окси)ацетат.
Смесь трет-бутил 2-((2-хлор-6-йодпиридин-3-ил)окси)ацетата (см. синтез кислоты 9, 1 стадия) (100 мг), метансульфинат натрия (33 мг) и Си1 (155 мг) в ДМСО (5 мл) перемешивали при 100°С в течение 30 мин. Смесь разбавляли при КТ с ЭА и водн. нас. ΝΉ4Ο. Слои разделяли и водн. фазу промывали два раза с ЭА. Объединенные орг. слои промывали посредством водн. нас. №С1, высушивали над М§§О4, отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (растворитель А: гептан, растворитель В: ЭА, градиент в % В: от 5 до 100) с получением 70 мг бесцветного твердого вещества. ЖХ-МС (А): Ву = 0.82 мин; [М+Н]+: 322.05.
2-((2-Хлор-6-(метилсульфонил)пиридин-3 -ил)окси)уксусная кислота.
Это соединение было получено из трет-бутил 2-((2-хлор-6-(метилсульфонил)пиридин-3ил)окси)ацетата в соответствии с методикой, описанной для кислоты 1 (2 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.51 мин; [М+Н]+: 265.39.
Кислота 72. 2-((2-Хлор-6-Щ-метилсульфамоил)пиридин-3-ил)окси)уксусная кислота.
Метил 3-((5-(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтокси)-6-хлорпиридин-2-ил)сульфонил)пропаноат.
Это соединение было получено из трет-бутил 2-((2-хлор-6-йодпиридин-3-ил)окси)ацетата (см. синтез кислоты 9) и 3-метокси-3-оксопропан-1-сульфинат натрия в соответствии с методикой, описанной для кислоты 71 (1 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.86 мин; [М+Н]+: 394.12.
2-((2-Хлор-6-Щ-метилсульфамоил)пиридин-3-ил)окси)уксусная кислота.
Смесь метил 3-((5-(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтокси)-6-хлорпиридин-2-ил)сульфонил)пропаноата (100 мг) и 0.5 М метанолата натрия в МеОН (0.5 мл) перемешивали при КТ в течение 15 мин, растворитель выпаривали в вакууме и сырой продукт растворяли в ТГФ (4 мл). Добавляли Т тригидрат хлорамина (120 мг) и смесь перемешивали при КТ в течение 15 мин.
Добавляли метиламин в метаноле (33%-ный раствор, 0.254 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 19 ч. Смесь разбавляли при КТ с ЭА и водн. нас. ΝΉ4Ο. Слои разделяли и водн. фазу промывали два раза посредством ЭА. Объединенные орг. слои промывали с водн. нас. №С1, высушивали над М§§О4, отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырой продукт очищали посредством препаративной ЖХ-МС (I) с получением 55 мг масла желтоватого цвета. ЖХ-МС (А): Ву = 0.82 мин; [М+Н]+: 336.99.
2-((2-Хлор-6-Щ-метилсульфамоил)пиридин-3-ил)окси)уксусная кислота.
Это соединение было получено из 2-((2-хлор-6-Щ-метилсульфамоил)пиридин-3-ил)окси)уксусная кислота в соответствии с методикой, описанной для кислоты 1 (2 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.52 мин;
- 117 029391
[М+Н]+: 281.03.
Кислота 73. 2-((2-Хлор-6-(N,N-диметилсульфамоил)пиридин-3-ил)окси)уксусная кислота.
Это соединение было получено из метил 3-((5-(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтокси)-6-хлорпиридин-2ил)сульфонил)пропаноата (см. синтез кислоты 72, 1 стадия) в соответствии с методиками, описанными для кислоты 72 (стадия 2 и 3) с применением диметиламина вместо метиламина в стадии аминирования. ЖХ-МС (Α): Ву = 0.63 мин; [М+Н]+: 295.04.
Кислота 74. 2-((1-Метил-1Н-индол-4-ил)окси)уксусная кислота.
Это соединение было получено из 1-метил-1Н-индол-4-ола в соответствии с методиками, описанными для кислоты 4 (стадия 4 и 5). ЖХ-МС (Α): Ву = 0.68 мин; [М+Н]+: 206.11.
Кислота 75. 2-((7-Метокси-2-метилхинолин-4-ил)окси)уксусная кислота.
Это соединение было получено из 7-метокси-2-метилхинолин-4-ола в соответствии с методиками, описанными для кислоты 4 (стадия 4 и 5). ЖХ-МС (Α): Ву = 0.48 мин; [М+Н]+: 248.18.
Кислота 76. 2-((7-Хлор-8-метилхинолин-4-ил)окси)уксусная кислота Это соединение было получено из 7-хлор-8-метилхинолин-4-ол в соответствии с методиками, описанными для кислоты 4 (стадия 4 и 5). ЖХ-МС (Α): Ву = 0.50 мин; [М+Н]+: 252.06.
Кислота 77. 2-((5,8-Дифторхинолин-4-ил)окси)уксусная кислота.
Это соединение было получено из 5,8-дифторхинолин-4-ола в соответствии с методиками, описанными для кислоты 4 (стадия 4 и 5). ЖХ-МС (Α): Ву = 0.44 мин; [М+Н]+: 240.10.
Кислота 78. 1-((2-Этил-6-метилпиридин-3-ил)окси)циклопропан-1-карбоновая кислота.
Метил 4-бром-2-((2-этил-6-метилпиридин-3 -ил)окси)бутаноат.
Смесь 2-этил-6-метилпиридин-3-ола (500 мг), метил 2,4-дибромбутаноат (0.670 мл) и К2СО3 (655 мг) в ДМФА (5 мл) перемешивали при КТ в течение 4 ч. Смесь разбавляли с ЭА и водн. 1 N ΗΟ1. Слои разделяли и водн. фазу промывали два раза с ЭА. Объединенные орг. слои промывали посредством водн. нас. №С1, высушивали над МдЗО4, отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырой продукт очищали при помощи КХ (ВисЫ Зерасоге, 20 г картридж, растворитель А: гептан, растворитель В: ЭА, градиент в % В: от 2 до 15, скорость потока: 20 мл/мин) с получением 748 мг бесцветного масла. ЖХ-МС (Α): Ву = 0.61 мин; [М+Н]+: 315.93.
Метил 1 -((2-этил-6-метилпиридин-3 -ил)окси)циклопропан-1 -карбоксилат.
К раствору метил 4-бром-2-((2-этил-6-метилпиридин-3-ил)окси)бутаноата (740 мг) в ТГФ (10 мл) добавляли при -20°С трет-бутилат калия (276 мг) и смесь перемешивали в течение 5 мин. Смесь разбавляли с ЭА и водой. Слои разделяли и водн. фазу промывали два раза с ЭА. Объединенные орг. слои промывали с водн. нас. №С1, высушивали над МдЗО4, отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырой продукт очищали при помощи КХ (ВисЫ Зерасоге, 20 г картридж, растворитель А: гептан, растворитель В: ЭА, градиент в % В: от 2 до 15, скорость потока: 20 мл/мин) с получением 239 мг бесцветного масла. ЖХ-МС (Α): Ву = 0.54 мин; [М+Н]+: 236.06.
1 -((2-Этил-6-метилпиридин-3 -ил)окси)циклопропан-1-карбоновая кислота.
Это соединение было получено из метил 1-((2-этил-6-метилпиридин-3-ил)окси)циклопропан-1карбоксилата в соответствии с методикой, описанной для кислоты 17 (3 стадия). ЖХ-МС (Α): Ву = 0.50 мин; [М+Н]+: 252.06.
Кислота 79. 1 -((2-Хлор-6-(((метилтио)перокси)амино)пиридин-3 -ил)окси)циклопропан-1 карбоновая кислота.
трет-Бутил 4-бром-2-((2-хлор-6-йодпиридин-3-ил)окси)бутаноат.
К раствору 2-хлор-6-йодпиридин-3-ола (500 мг) в ДМФА (10 мл) добавляли при 0°С NаΗ (115 мг, 60% дисперсия в минеральном масле) и смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 мин. Добавляли метил 2,4-дибромбутаноат (0.400 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 6 ч. Смесь разбавляли с гептаном и водн. нас. NаΗСОз. Слои разделяли и водн. фазу промывали два раза гептаном. Объединенные орг. слои промывали с водн. нас. №С1, высушивали над МдЗО4, отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырой продукт очищали при помощи КХ (ВисЫ Зерасоге, 20 г картридж, растворитель А: гептан, растворитель В: ЭА, градиент в % В: от 1 до 5, скорость потока: 20 мл/мин) с получением 417 мг бесцветного масла. ЖХ-МС (Α): Ву = 1.02 мин; [М+Н]+: 475.82.
трет-Бутил 1-((2-хлор-6-йодпиридин-3-ил)окси)циклопропан-1-карбоксилат.
Это соединение было получено из трет-бутил 4-бром-2-((2-хлор-6-йодпиридин-3-ил)окси)бутаноата в соответствии с методикой, описанной для кислоты 78 (2 стадия). ЖХ-МС (Α): Ву = 0.98 мин; [М+Н]+: 396.02.
трет-Бутил 1-((2-хлор-6-(((метилтио)перокси)амино)пиридин-3-ил)окси)циклопропан-1-карбоксилат.
Это соединение было получено из трет-бутил 1-((2-хлор-6-йодпиридин-3-ил)окси)циклопропан-1карбоксилата в соответствии с методикой, описанной для кислоты 9 (2 стадия). ЖХ-МС (Α): Ву = 0.86 мин; [М+Н]+: 363.11.
1-((2-Хлор-6-(((метилтио)перокси)амино)пиридин-3-ил)окси)циклопропан-1-карбоновая кислота.
Это соединение было получено из трет-бутил 1-((2-хлор-6-(((метилтио)перокси)амино)пиридин-3ил)окси)циклопропан-1-карбоксилата в соответствии с методикой, описанной для кислоты 1 (2 стадия).
- 118 029391
ЖХ-МС (А): Ву = 0.63 мин; [М+Н]+: 306.89.
Кислота 80. 1-((2-Хлор-6-(диметилкарбамоил)пиридин-3-ил)окси)циклопропан-1-карбоновая кислота.
5-(1-трет-Бутоксикарбонил)циклопропокси)-6-хлорпиколиновая кислота.
Это соединение было получено из трет-бутил 1-((2-хлор-6-йодпиридин-3-ил)окси)циклопропан-1карбоксилата (относительно синтеза см. кислоту 79, 2 стадия) в соответствии с методикой, описанной для кислоты 11 (1 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.80 мин; [М+Н]+: 314.02.
1 -((2-Хлор-6-(диметилкарбамоил)пиридин-3 -ил)окси)циклопропан-1 -карбоновая кислота.
Это соединение было получено из 5-(1-трет-бутоксикарбонил)циклопропокси)-6-хлорпиколиновой кислоты в соответствии с методиками, описанными для кислоты 15 (стадия 1 и 4). ЖХ-МС (А): Ву = 0.61 мин; [М+Н]+: 285.07.
Кислота 81. 2-((2-Хлор-6-(((метилтио)перокси)амино)пиридин-3-ил)окси)-2-метилпропановая кислота.
Это соединение было получено из 2-хлор-6-йодпиридин-3-ола и трет-бутил-2-бром-2метилпропаноата в соответствии со способом синтеза, описанным для кислоты 9 (стадия 1-3). ЖХ-МС (А): Ву = 0.65 мин; [М+Н]+: 308.96.
Кислота 82. 2-((2-Хлор-6-(диметилкарбамоил)пиридин-3-ил)окси)-2-метилпропановая кислота.
5-((1-(трет-Бутокси)-2-метил-1-оксопропан-2-ил)окси)-6-хлорпиколиновая кислота.
Это соединение было получено из трет-бутил 2-((2-хлор-6-йодпиридин-3-ил)окси)-2метилпропаноата (относительно синтеза см. кислоту 81, 1 стадия) в соответствии с методикой, описанной для кислоты 11 (1 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.83 мин; [М+Н]+: 316.03.
2-((2-Хлор-6-(диметилкарбамоил)пиридин-3-ил)окси)-2-метилпропановая кислота.
Это соединение было получено из 5-((1-(трет-бутокси)-2-метил-1-оксопропан-2-ил)окси)-6хлорпиколиновой кислоты в соответствии с методиками, описанными для кислоты 15 (стадия 1 и 4). ЖХМС (А): Ву = 0.63 мин; [М+Н]+: 287.08.
Нижеследующие соединения получали при помощи модифицированных способов синтеза. Если четко не указано иное, используемые условия ЖХ-МС представляли собой ЖХ-МС (А).
Пример 1.4.11. Метил 3-((6-хлор-5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2-ил)сульфонил)пропаноат.
Раствор 1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло-[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6-йодпиридин-3-ил)окси)этанона (150 мг), СЫ (135 мг) и 3-метокси-3оксопропан-1-сульфината натрия (124 мг) в ДМСО (1.5 мл) перемешивали при 130°С в течение 2.5 ч. Добавляли нас. водн. ΝΉ4Ο (5 мл) при КТ и смесь перемешивали в течение 1 ч. Смесь разбавляли с ЭА и нас. водн. №-1НСО3,. Слои разделяли и водн. фазу промывали два раза с ЭА. Объединенные орг. слои промывали посредством водн. нас. №С1, высушивали над Мд§О4, отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырой продукт очищали при помощи ФХ (растворитель: ДХМ/МеОН, 95/5) с получением 107 мг твердого вещества бежевого цвета. ЖХ-МС (А): Ву = 0.88 мин; [М+Н]+: 642.49.
Пример 1.4.12. 6-Хлор-5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2-сульфонамид.
5 М раствор метилата натрия МеОН (0.3 мл) добавляли при КТ к раствору метил 3-((6-хлор-5-(2-(5(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)2-оксоэтокси)пиридин-2-ил)сульфонил)пропаноата (95 мг) в ДМСО (1.5 мл). Через 15 мин раствор гидроксиламин-сульфоновой кислоты (307 мг) и ацетат натрия (187 мг) добавляли в воду при 0°С и смесь перемешивали при КТ в течение 60 ч. ЭА добавляли, орг. слой промывали водой, высушивали над Мд§О4, отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырой продукт очищали посредством препаративной ЖХ-МС (I) с получением 16 мг твердого вещества бежевого цвета. ЖХ-МС (А): Ву = 0.80 мин; [М+Н]+: 571.31.
Пример 1.4.13. 1-(5-(4-Хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6-((2-гидроксиэтил)-(метил)амино)пиридин-3-ил)окси)этанон.
Это соединение было получено в соответствии с методикой Ульманна из 1-(5-(4-хлор-2фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-хлор6-йодпиридин-3-ил)окси)этанон с применением 2-(метиламино)этанола вместо морфолина. ЖХ-МС (А): Ву = 0.85 мин; [М+Н]+: 565.40.
Пример 1.4.14. 1-(5-(4-Хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6-((2-метоксиэтил)(метил)амино)пиридин-3-ил)окси)этанон.
Это соединение было получено в соответствии с методикой Ульманна (см. синтез кислоты 4, 2 стадия) из 1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6-йодпиридин-3-ил)окси)этанона с применением 2-метоксиметилэтанамин вместо морфолина. ЖХ-МС (А): Ву = 0.95 мин; [М+Н]+: 579.44.
- 119 029391
Пример 1.4.15. 1-(5-(4-Хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6-(2,5-диметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)этанон.
Это соединение было получено в соответствии с методикой Ульманна (см. синтез кислоты 4, 2 стадия) из 1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазо-о[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6-йодпиридин-3-ил)окси)этанона с применением 2,5диметилпирролидина вместо морфолина. ЖХ-МС (А): Ву = 1.04 мин; [М+Н]+: 589.49.
Пример 1.4.16. ^(6-Хлор-5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2-ил)циклопропанесульфонамид.
Это соединение было получено в соответствии с методикой Ульманна (см. синтез кислоты 4, 2 стадия) из 1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6-йодпиридин-3-ил)окси)этанона с применением циклопропанесульфонамида вместо морфолина. ЖХ-МС (А): Ву = 0.87 мин; [М+Н]+: 612.99.
Пример 1.4.17. 1-(6-Хлор-5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2-ил)пирролидин-2-он.
Это соединение было получено в соответствии с методикой Ульманна (см. синтез кислоты 4, 2 стадия) из 1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6-йодпиридин-3-ил)окси)этанона с применением пирролидин-2-она вместо морфолина. ЖХ-МС (А): Ву = 0.91 мин; [М+Н]+: 574.99.
Пример 1.4.18. 1-(5-(4-Хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо [4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-3 -ил)окси)этанон.
Это соединение было получено в соответствии с методикой Ульманна (см. синтез кислоты 4, 2 стадия) из 1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6-йодпиридин-3-ил)окси)этанона с применением 3,3-дифторазетидина вместо морфолина. ЖХ-МС (А): Ву = 0.95 мин; [М+Н]+: 583.42.
Пример 1.4.20. 1-(5-(4-Хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6-((38,58)-3,5-диметилпиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)этанон.
Это соединение было получено в соответствии с методикой Ульманна (см. синтез кислоты 4, 2 стадия) из 1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6-йодпиридин-3-ил)окси)этанон с применением (38,58)-3,5диметилпиперидина вместо морфолина. ЖХ-МС (А): Ву = 0.97 мин; [М+Н]+: 605.14.
Пример 1.4.22. 2-((6-Амино-2-хлорпиридин-3-ил)окси)-1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон.
Это соединение было получено в соответствии с методикой Ульманна (см. синтез кислоты 4, 2 стадия) из 1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6-йодпиридин-3-ил)окси)этанона с применением трет-бутилкарбамата вместо морфолина. ЖХ-МС (А): Ву = 0.80 мин; [М+Н]+: 507.02.
Пример 1.4.23. 6-Хлор-5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-^(цианометил)пиколинамид.
6-Хлор-5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиколиновая кислота.
Эта кислота была получена в соответствии с методикой, описанной для примера 1.46.1 из метил 6хлор-5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиколината. ЖХ-МС (А): Ву = 0.78 мин; [М+Н]+: 535.85.
6-Хлор-5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-^(цианометил)пиколинамид.
Это соединение было получено в соответствии с методикой амидного сочетания 2 из 6-хлор-5-(2-(5(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)2-оксоэтокси)пиколиновой кислоты и цианамида. ЖХ-МС (А): Ву = 0.86 мин; [М+Н]+: 561.73.
Пример 1.4.25. 6-Хлор-5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3': 2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)^-гидроксипиколинамид.
К раствору 6-хлор-5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиколиновой кислоты (33 мг) в толуоле (1 мл) добавляли при КТ оксалилхлорид (5.8 мкл) и ДМФА (2 капли). Смесь перемешивали в течение 1 ч. Раствор ОГРЕА (15.6 мкл) и гидрохлорид гидроксиламина (2.2 мг) в ДМФА (1 мл) добавляли и смесь перемешивали в течение ночи. Суспензию отфильтровывали, и сырой продукт очищали посредством препаративной ЖХ-МС (I) с получением 9 мг бесцветного твердого вещества. ЖХ-МС (А): Ву = 0.75 мин; [М+Н]+: 550.98.
Пример 1.4.26. 3-Хлор-4-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)бензамид.
К раствору 3-хлор-4-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)бензонитрила (81 мг) и К2СО3 (26 мг) в ДМСО (4 мл) добавляли по каплям Н2О2 при КТ и смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавля- 120 029391
ли при 5°С с ЭА и 10% водн. №-ь82О3. Слои разделяли и водн. фазу промывали два раза с ЭА. Объединенные орг. слои промывали с водн. нас. №С1, высушивали над Мд§О4, отфильтровывали и выпаривали в вакууме.
Сырой продукт растворяли в МеСN и отфильтровывали осадок белого цвета с получением 45 мг бесцветного порошка. ЖХ-МС (А): Ву = 0.80 мин; [М+Н]+: 533.98.
Пример 1.4.27. 1-(5-(4-Хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6-(метиламино)пиридин-3-ил)окси)этанон.
Это соединение было получено из 1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6-йодпиридин-3-ил)окси)этанона в соответствии с методикой, описанной для кислоты 5 (2 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.86 мин; [М+Н]+: 521.01.
Пример 1.4.28. 1-(5-(4-Хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6-циклопропилпиридин-3-ил)окси)этанон.
Раствор 1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6-йодпиридин-3-ил)окси)этанона (50 мг), циклопропилбороновой кислоты (7 мг), палладий(11)ацетат (1.3 мг), трициклогексилфосфин (3 мг) и ортофосфат калия моногидрат (28 мг) в толуоле (3 мл) перемешивали в запечатанной пробирке при 100°С в течение 3 дней и дополнительно добавляли цикло-пропилбороновую кислоту (7 мг), палладий(11)ацетат (1.3 мг), трициклогексилфосфин (3 мг) в первый и второй день соответственно.
Реакционную смесь отфильтровывали, выпаривали в вакууме, и сырой продукт очищали посредством препаративной ЖХ-МС (I) с получением 7 мг бесцветного твердого вещества. ЖХ-МС (А): Ву = 0.95 мин; [М+Н]+: 531.78.
Пример 1.4.29. 1-(5-(4-Хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-(2-хлор-4-(3,3-дифторазетидин-1-ил)фенокси)этанон.
2-(2-Хлор-4-йодфенокси)уксусная кислота.
Это соединение было получено в соответствии с методикой, описанной для кислоты 1 (2 стадия) из трет-бутил 2-(2-хлор-4-йодфенокси)ацетата. ЖХ-МС (А): Ву = 0.79 мин; [М+Н]+: невидимый.
1-(5-(4-Хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин6(5Н)-ил)-2-(2-хлор-4-йодофенокси)этанон.
Это соединение была получена в соответствии со способом С из 5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридина и 2-(2-хлор-4йодофенокси)уксусной кислоты. ЖХ-МС (А): Ву = 1.00 мин; [М+Н]+: 616.99.
1-(5-(4-Хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин6(5Н)-ил)-2-(2-хлор-4-(3,3-дифторазетидин-1-ил)фенокси)этанон.
Это соединение получали из 1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-(2-хлор-4-йодофенокси)этанона в соответствии с методиками, описанными для кислоты 4 (2 стадия) с применением 3,3-дифторазетидина вместо морфолина. ЖХ-МС (А): Ву = 0.98 мин; [М+Н]+: 582.07.
Пример 1.4.30. N-(3-Хлор-4-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)фенил)циклопропанесульфонамид
Это соединение получали из 1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-(2-хлор-4-йодофенокси)этанона в соответствии с методиками, описанными для кислоты 4 (2 стадия) с применением циклопропанесульфонамид вместо морфолина. ЖХ-МС (А): Ву = 0.89 мин; [М+Н]+: 611.85.
Пример 1.4.32. 1-(5-(4-Хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)этанон.
Это соединение получали из 1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6-йодпиридин-3-ил)окси)этанона в соответствии с методиками, описанными для кислоты 4 (2 стадия) с применением 4,4дифторпиперидина вместо морфолина. ЖХ-МС (А): Ву = 1.00 мин; [М+Н]+: 613.11.
Пример 1.4.33. 2-((6-(2-Окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-2-хлорпиридин-3-ил)окси)-1-(5-(4хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон.
Это соединение получали из 1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6-йодпиридин-3-ил)окси)этанона в соответствии с методиками, описанными для кислоты 4 (2 стадия) с применением 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептана вместо морфолина. ЖХ-МС (А): Ву = 0.90 мин; [М+Н]+: 589.10.
Пример 1.4.34. 1-(5-(4-Хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-(2-хлор-4-циклопропилфенокси)этанон.
Это соединение получали из 1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-(2-хлор-4-йодофенокси)этанона в соответствии с методи- 121 029391
ками, описанными для примера 1.4.28. ЖХ-МС (А): Ву = 1.00 мин; [М+Н]+: 532.80.
Пример 1.4.35. 1-(6-Хлор-5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2-ил)пиперазин-2-он.
трет-Бутил 4-(6-хлор-5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2-ил)-3-оксопиперазин-1карбоксилат.
Это соединение получали из 1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6-йодпиридин-3-ил)окси)этанона в соответствии с методиками, описанными для кислоты 4 (2 стадия) с применением трет-бутил 3оксопиперазин-1-карбоксилата вместо морфолина. ЖХ-МС (А): Ву = 0.95 мин; [М+Н]+: 690.07.
1-(6-Хлор-5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло-[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2-ил)пиперазин-2-он.
Это соединение была получена в соответствии с методикой, описанной для кислоты 1 (2 стадия) из трет-бутил 4-(6-хлор-5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2-ил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилата. ЖХ-МС (А): Ву = 0.67 мин; [М+Н]+: 589.75.
Пример 1.4.37. 1-(5-(4-Хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо [4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)пиридин-3 -ил)окси)этанон.
Это соединение получали из 1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6-йодпиридин-3-ил)окси)этанона в соответствии с методиками, описанными для кислоты 4 (2 стадия) с применением 3,3дифторпирролидина вместо морфолина. ЖХ-МС (А): Ву = 0.98 мин; [М+Н]+: 597.43.
Пример 1.4.41. 6-Хлор-5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-^метоксипиколинамид.
Это соединение было получено в соответствии со способом С из 6-хлор-5-(2-(5-(4-хлор-2фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиколиновой кислоты и О-метилгидроксиламина. ЖХ-МС (А): Ву = 0.82 мин; [М+Н]+: 564.86.
Пример 1.9.1. 5-(6-(2-((2-Хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)-Ц^диметилтиофен-3-карбоксамид.
Этот амид был получен в соответствии со способом С из 5-(6-(2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)тиофен-3-карбоновой кислоты (пример 1.46.1) и диметиламина. ЖХ-МС (А): Ву = 0.79 мин; [М+Н]+: 602.49.
Пример 1.9.2. 5-(6-(2-((2-Хлор-6-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)-Ц^диметилтиофен-3-карбоксамид.
Метил 5-(2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5ил)тиофен-3 -карбоксилат.
Это соединение было получено в соответствии со способом А из альдегида 7. ЖХ-МС (А): Ву = 0.51 мин; [М+Н]+: 335.87.
трет-Бутил 5-(4-(метоксикарбонил)тиофен-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-карбоксилат.
Это соединение было получено в соответствии с методикой, описанной для альдегида 22 (2 стадия) из метил 5-(2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)тиофен-3карбоксилата. ЖХ-МС (А): Ву = 0.92 мин; [М+Н]+: 435.85.
5-(6-(трет-Бутоксикарбонил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с] пиридин-5 -ил)тиофен-3 -карбоновая кислота.
Это соединение было получено в соответствии с методикой, описанной для кислоты 17 (3 стадия) из трет-бутил 5-(4-(метоксикарбонил)тиофен-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-карбоксилата. ЖХ-МС (А): Ву = 0.80 мин; [М+Н]+: 420.83.
трет-Бутил 5-(4-(диметилкарбамоил)тиофен-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-карбоксилат.
Это соединение было получено в соответствии с методикой, описанной для альдегида 26 (1 стадия) из 5-(6-(трет-бутоксикарбонил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло-[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-5-ил)тиофен-3-карбоновой кислоты с применением диметиламина вместо диэтиламина. ЖХМС (А): Ву = 0.81 мин; [М+Н]+: 448.05.
Х^Диметил-5-(2-метил-5, 6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5ил)тиофен-3 -карбоксамид.
Это соединение было получено в соответствии с методикой, описанной для кислоты 1 (2 стадия) из трет-бутил 5-(4-(диметилкарбамоил)тиофен-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-карбоксилата. ЖХ-МС (А): Ву = 0.47 мин; [М+Н]+: 348.00.
- 122 029391
5-(6-(2-((2-Хлор-6-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)А^-диметилтиофен-3-карбоксамид.
Это соединение было получено в соответствии со способом С из Х^диметил-5-(2-метил-5,6,7,8тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)тиофен-3-карбоксамида и кислоты 21. ЖХ-МС (А): Ву = 0.84 мин; [М+Н]+: 607.82.
Пример 1.9.3. 5-(6-(2-(2-Хлор-4-(трифторметил)фенокси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)А^-диметилтиофен-3-карбоксамид.
Это соединение было получено в соответствии со способом С из Х^диметил-5-(2-метил-5,6,7,8тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)тиофен-3-карбоксамида и кислоты 19.. ЖХ-МС (А): Ву = 0.90 мин; [М+Н]+: 583.72.
Пример 1.9.4. 5-(6-(2-((2-Хлор-6-(метилсульфонамидо)пиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)А^-диметилтиофен-3-карбоксамид.
Это соединение было получено в соответствии со способом С из Х^диметил-5-(2-метил-5,6,7,8тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)тиофен-3-карбоксамида и кислоты 9. ЖХ-МС (А): Ву = 0.71 мин; [М+Н]+: 609.64.
Пример 1.9.5. 6-Хлор-5-(2-(5-(4-(диметилкарбамоил)тиофен-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)А^-диметилпиколинамид.
Это соединение было получено в соответствии со способом С из Х^диметил-5-(2-метил-5,6,7,8тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)тиофен-3-карбоксамида и кислоты 15. ЖХ-МС (А): Ву = 0.70 мин; [М+Н]+: 587.92.
Пример 1.9.6. 6-Хлор-5-(2-(5-(4-(диметилкарбамоил)тиофен-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)А-метилпиколинамид.
Это соединение было получено в соответствии со способом С из Х^диметил-5-(2-метил-5,6,7,8тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)тиофен-3-карбоксамида и кислоты 22. ЖХ-МС (А): Ву = 0.73 мин; [М+Н]+: 575.89.
Пример 1.22.1. 2-((2-Хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)-1-(5-(2-(диметиламино)тиазол-5-ил)-2метил-7,8-дигидро[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон.
5-(2-Бромтиазол-5-ил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин.
Это соединение было получено в соответствии со способом А из 2-бромтиазол-5-карбальдегида. ЖХ-МС (А): Ву = 0.48 мин; [М+Н]+: 357.84.
трет-Бутил 5-(2-бромтиазол-5-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо-[4,5с]пиридин-6(5Н)-карбоксилат.
Это соединение было получено в соответствии с методикой, описанной для альдегида 22 (2 стадия) из 5-(2-бромтиазол-5-ил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридина. ЖХ-МС (А): Ву = 0.92 мин; [М+Н]+: 457.96.
трет-Бутил 5-(2-(диметиламино)тиазол-5-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-карбоксилат.
К раствору трет-бутил 5-(2-бромтиазол-5-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо-[4,5-с]пиридин-6(5Н)-карбоксилата (300 мг) в ДМФА (6 мл) добавляли 2 М Ме2^Ж в ТГФ (1.0 мл) и К2С03 (273 мг) и смесь перемешивали при 60°С в течение 3 дней. Смесь разбавляли с нас. водн. ΝΚ-ιΟ и ЭА. Слои разделяли и водн. фазу промывали два раза с ЭА. Объединенные орг. слои высушивали над М§§04, отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырой продукт очищали при помощи КХ (ВисЫ §ерасоге, 5 г картридж, растворитель: ДХМ, скорость потока: 10 мл/мин) с получением 145 мг бесцветного твердого вещества. ЖХ-МС (А): Ву = 0.68 мин; [М+Н]+: 420.93.
Х^Диметил-5-(2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с|пиридин-5ил)тиазол-2-амин.
Это соединение было получено в соответствии с методикой, описанной для кислоты 1 (2 стадия) из трет-бутил 5-(2-(диметиламино)тиазол-5-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло-[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-карбоксилата. ЖХ-МС (А): Ву = 0.42 мин; [М+Н]+: 321.26.
2-((2-Хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)-1-(5-(2-(диметиламино)тиазол-5-ил)-2-метил-7',8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон.
Это соединение было получено в соответствии со способом С из Х^диметил-5-(2-метил-5,6,7,8тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)тиазол-2-амина и кислоты 4. ЖХ-МС (А): Ву = 0.69 мин; [М+Н]+: 574.96.
Пример 1.22.2. 2-((2-Хлор-6-(диметиламино)пиридин-3-ил)окси)-1-(5-(2-(диметиламино)тиазол-5ил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон.
Это соединение было получено в соответствии с методикой амидного сочетания 2 из Ν,Ν-диметил5-(2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)тиазол-2-амина и кислоты 16. ЖХ-МС (А): Ву = 0.70 мин; [М+Н]+: 532.88.
- 123 029391
Пример 1.22.3. 2-((2-Хлор-6-(трифторметил)пиридин-3 -ил)окси) -1-(5 -(2-(диметиламино)тиазол-5 ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон.
Это соединение было получено в соответствии со способом С из ^^диметил-5-(2-метил-5,6,7,8тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)тиазол-2-амина и кислоты 10. ЖХ-МС (А): Ву = 0.74 мин; [М+Н]+: 557.83.
Пример 1.22.4. 2-((2-Хлор-5-фторпиридин-3-ил)окси)-1-(5-(2-(диметиламино)тиазол-5-ил)-2-метил7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон.
Это соединение было получено в соответствии со способом С из ^^диметил-5-(2-метил-5,6,7,8тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)тиазол-2-амиа и кислоты 1. ЖХ-МС (А): Ву = 0.65 мин; [М+Н]+: 507.96
Пример 1.22.5. 2-(2-Хлор-4-(трифторметил)фенокси)-1-(5-(2-(диметиламино)тиазол-5-ил)-2-метил7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон.
Это соединение было получено в соответствии со способом С из ^^диметил-5-(2-метил-5,6,7,8тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)тиазол-2-амина и кислоты 19. ЖХ-МС (А): Ву = 0.79 мин; [М+Н]+: 556.78.
Пример 1.22.6. ^(6-Хлор-5-(2-(5-(2-(диметиламино)тиазол-5-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2-ил)метансульфонамид.
Это соединение было получено в соответствии со способом С из ^^диметил-5-(2-метил-5,6,7,8тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)тиазол-2-амина и кислоты 9. ЖХ-МС (А): Ву = 0.62 мин; [М+Н]+: 582.81.
Пример 1.22.7. 2-((2-Хлорпиридин-3-ил)окси)-1-(5-(2-(диметиламино)тиазол-5-ил)-2-метил-7,8дигидро[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон.
Это соединение было получено в соответствии со способом С из ^^диметил-5-(2-метил-5,6,7,8тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)тиазол-2-амина и кислоты 20. ЖХ-МС (А): Ву = 0.62 мин; [М+Н]+: 489.81.
Пример 1.22.8. 2-((2-Хлор-6-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)-1-(5-(2-(диметиламино)тиазол-5-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон.
Это соединение было получено в соответствии со способом С из ^^диметил-5-(2-метил-5,6,7,8тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)тиазол-2-амина и кислоты 21. ЖХ-МС (А): Ву = 0.73 мин; [М+Н]+: 580.85.
Пример 1.22.9. 6-Хлор-5-(2-(5-(2-(диметиламино)тиазол-5-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-^^диметилпиколинамид.
Это соединение было получено в соответствии со способом С из ^^диметил-5-(2-метил-5,6,7,8тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)тиазол-2-амина и кислоты 15. ЖХ-МС (А): Ву = 0.60 мин; [М+Н]+: 560.77.
Пример 1.36.1. 2-((2-Хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)-1-(5-(5-((диметиламино)метил)тиофен2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон.
Тиофен-2-карбальдегид.
Это соединение было получено в соответствии с методикой, описанной для альдегида 1 (2 стадия) из тиофен-2-илметанола. ЖХ-МС (А): Ву = 0.56 мин; [М+Н]+: невидимый.
2-(Тиофен-2-ил)-1,3-диоксолан.
Это соединение было получено в соответствии с методикой, описанной для альдегида 15 (1 стадия) из тиофен-2-карбальдегида. ЖХ-МС (А): Ву = 0.66 мин; [М+Н]+: невидимый.
5-(1,3 -Диоксолан-2 -ил)тиофен-2-карбальдегид.
Это соединение было получено в соответствии с методикой, описанной для альдегида 22 (3 стадия) из 2-(тиофен-2-ил)-1,3-диоксолана. ЖХ-МС (А): Ву = 0.64 мин; [М+МеСК]+: 226.28.
5-(2-Метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)тиофен-2карбальдегид.
Это соединение было получено в соответствии со способом А из 5-(1,3-диоксолан-2-ил)тиофен-2карбальдегида. ЖХ-МС (А): Ву = 0.47 мин; [М+Н]+: 305.23.
5-(6-(2-((2-Хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)тиофен-2-карбальдегид.
Этот амид был получен в соответствии со способом С из 5-(2-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)тиофен-2-карбальдегида и кислоты 4. ЖХ-МС (А): Ву = 0.78 мин; [М+Н]+: невидимый.
2-((2-Хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)-1-(5-(5-((диметиламино)метил)тиофен-2-ил)-2-метил7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон.
Это соединение было получено из 5-(6-(2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)ацетил)-2метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)тиофен-2-карбальдегида и диметиламина в соответствии с методикой, описанной для альдегида 5 (3 стадия). ЖХ-МС (А): Ву =
- 124 029391
0.67 мин; [М+Н]+: 588.52.
Пример 1.37.1. 2-(6-(2-((2-Хлор-6-(метилкарбамоил)пиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)-Х№диметилтиазол-5-карбоксамид.
Метил 2-(2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)тиазол5-карбоксилат.
Это соединение было получено в соответствии со способом А из альдегида 13. ЖХ-МС (А): Ву = 0.50 мин; [М+Н]+: 336.04.
трет-Бутил 5-(5-(метоксикарбонил)тиазол-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-карбоксилат.
Это соединение было получено в соответствии с методикой, описанной для альдегида 22 (2 стадия) из метил 2-(2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)тиазол-5карбоксилата ЖХ-МС (А): Ву = 0.90 мин; [М+Н]+: 436.00.
2-(6-(трет-Бутоксикарбонил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо-[4,5с]пиридин-5-ил)тиазол-5-карбоновая кислота.
Это соединение было получено в соответствии с методикой, описанной для кислоты 17 (3 стадия) из трет-бутил 5-(5-(метоксикарбонил)тиазол-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-карбоксилата ЖХ-МС (А): Ву = 0.76 мин; [М+Н]+: 421.98.
трет-Бутил 5-(5-(диметилкарбамоил)тиазол-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-карбоксилат.
Этот амид был получен в соответствии со способом С из 2-(6-(трет-бутоксикарбонил)-2-метил5.6.7.8- тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо-[4,5-с]пиридин-5-ил)тиазол-5-карбоновой кислоты и диметиламина. ЖХ-МС (А): Ву = 0.78 мин; [М+Н]+: 449.07.
^^Диметил-2-(2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5ил)тиазол-5-карбоксамид.
Это соединение было получено в соответствии с методикой, описанной для кислоты 1 (2 стадия) из трет-бутил 5-(5-(диметилкарбамоил)тиазол-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло-[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-карбоксилата. ЖХ-МС (А): Ву = 0.45 мин; [М+Н]+: 348.83.
2-(6-(2-((2-Хлор-6-(метилкарбамоил)пиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с] пиридин-5-ил)-Х^диметилтиазол-5-карбоксамид.
Это соединение было получено в соответствии со способом С из Х^диметил-2-(2-метил-5,6,7,8тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)тиазол-5-карбоксамида и кислоты 22. ЖХ-МС (А): Ву = 0.70 мин; [М+Н]+: 574.92.
Пример 1.37.2. 2-(6-(2-((2-Хлор-6-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил5.6.7.8- тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)-Х^диметилтиазол-5-карбоксамид.
Это соединение было получено в соответствии со способом С из Х^диметил-2-(2-метил-5,6,7,8тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)тиазол-5-карбоксамида и кислоты 21. ЖХ-МС (А): Ву = 0.82 мин; [М+Н]+: 608.08.
Пример 1.37.3. 2-(6-(2-((2-Хлор-6-(метилсульфонамидо)пиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)-Х№диметилтиазол-5-карбоксамид.
Это соединение было получено в соответствии со способом С из Х^диметил-2-(2-метил-5,6,7,8тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)тиазол-5-карбоксамида и кислоты 9. ЖХ-МС (А): Ву = 0.69 мин; [М+Н]+: 610.90.
Пример 1.37.4. 2-(6-(2-((2-Хлор-6-(диметилкарбамоил)пиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)-Х№диметилтиазол-5-карбоксамид.
Это соединение было получено в соответствии со способом С из Х^диметил-2-(2-метил-5,6,7,8тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)тиазол-5-карбоксамида и кислоты 15. ЖХ-МС (А): Ву = 0.67 мин; [М+Н]+: 588.92.
Пример 1.37.5. 2-(6-(2-((2-Хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)-Х№диметилтиазол-5-карбоксамид.
Это соединение было получено в соответствии со способом С из Х^диметил-2-(2-метил-5,6,7,8тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)тиазол-5-карбоксамида и кислоты 4. ЖХ-МС (А): Ву = 0.77 мин; [М+Н]+: 602.98.
Пример 1.38.1. 4-(6-(2-((2-Хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)тиофен-2-карбоновая кислота.
5-(5-(1,3-Диоксолан-2-ил)тиофен-3-ил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3,4]тиадиазоло-[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин.
Это соединение было получено в соответствии со способом А из 5-(1,3-диоксолан-2-ил)тиофен-3карбальдегида. ЖХ-МС (А): Ву = 0.51 мин; [М+Н]+: 348.87.
1-(5-(5-(1,3-Диоксолан-2-ил)тиофен-3-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)этанон.
Это соединение было получено в соответствии со способом С из 5-(5-(1,3-диоксолан-2-ил)тиофен- 125 029391
3-ил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридина и кислоты 4. ЖХ-МС (А): Ву = 0.85 мин; [М+Н]+: 603.50.
4-(6-(2-((2-Хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)тиофен-2-карбальдегид.
Это соединение было получено в соответствии с методикой, описанной для альдегида 5 (4 стадия) из 1-(5-(5-(1,3-диоксолан-2-ил)тиофен-3-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4]тиадиазоло-[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)этанона. ЖХ-МС (А): Ву = 0.84 мин; [М+Н]+: 559.38.
4- (6-(2-((2-Хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)тиофен-2-карбоновая кислота.
К раствору 4-(6-(2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8тетрагидро[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)тиофен-2-карбальдегида (70 мг) в ШиОН (0.5 мл) и 2-метилбут-2-ен (0.05 мл) добавляли при 0°С хлорит натрия (17 мг) и фосфат натрия (0.15 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при КТ. Смесь разбавляли с 1 Ν №ЮН и ТВМЕ. Слои разделяли и водн. фазу промывали два раза с ЭА. Объединенные орг. слои высушивали над Мд§О4, отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырой продукт очищали посредством препаративной ЖХ-МС (I) с получением 35 мг твердого вещества желтого цвета. ЖХ-МС (А): Ву = 0.77 мин; [М+Н]+: 575.41.
Пример 1.40.1. 6-Хлор-5-(2-(5-(5-(диметилкарбамоил)фуран-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)^^-диметилпиколинамид.
5- (2-Метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)фуран-2-карбоновая кислота.
Это соединение было получено в соответствии со способом А из 5-формилфуран-2-карбоновой кислоты. ЖХ-МС (А): Ву = 0.41 мин; [М+Н]+: 304.96.
5- (6-(трет-Бутоксикарбонил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-5-ил)фуран-2-карбоновая кислота.
Это соединение было получено в соответствии с методикой, описанной для альдегида 22 (2 стадия) из 5-(2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)фуран-2карбоновой кислоты. ЖХ-МС (А): Ву = 0.76 мин; [М+Н]+: 404.96.
трет-Бутил 5-(5-(диметилкарбамоил)фуран-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-карбоксилат.
Это соединение было получено в соответствии со способом С из 5-(6-(трет-бутоксикарбонил)-2метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3,4]тиадиазоло-[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)фуран-2-карбоновой кислоты. ЖХ-МС (А): Ву = 0.80 мин; [М+Н]+: 431.95.
Щ^Диметил-5-(2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5ил)фуран-2-карбоксамид.
Это соединение было получено в соответствии с методикой, описанной для кислоты 1 (2 стадия) из трет-бутил 5-(5-(диметилкарбамоил)фуран-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4]тиадиазоло-[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-карбоксилата. ЖХ-МС (А): Ву = 0.46 мин; [М+Н]+: 332.10.
6- Хлор-5-(2-(5-(5-(диметилкарбамоил)фуран-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-^^диметилпиколинамид.
Это соединение было получено в соответствии со способом С из ^^диметил-5-(2-метил-5,6,7,8тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)фуран-2-карбоксамида и кислоты 15. ЖХ-МС (А): Ву = 0.69 мин; [М+Н]+: 571.89.
Пример 1.40.2. 5-(6-(2-((2-Хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)-Щ^диметилфуран-2-карбоксамид.
Это соединение было получено в соответствии со способом С из ^^диметил-5-(2-метил-5,6,7,8тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)фуран-2-карбоксамида и кислоты 4. ЖХ-МС (А): Ву = 0.79 мин; [М+Н]+: 585.93.
Пример 1.41.1. Этил 2-(6-(2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)тиазол-4-карбоксилат.
Это соединение было получено в соответствии с методикой, описанной для кислоты 17 (3 стадия) из этил 2-(6-(2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)тиазол-4-карбоксилата (пример 1.27.1). ЖХ-МС (А): Ву = 0.73 мин; [М+Н]+: 576.38.
Пример 1.43.1. 2-(6-(2-((2-Хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)-Щ^диметилоксазол-4-карбоксамид.
2-(6-(2-((2-Хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо [4,5-с]пиридин-5-ил)оксазол-4-карбоновая кислота.
Это соединение было получено в соответствии с методикой, описанной для кислоты 17 (3 стадия) из метил 2-(6-(2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)оксазол-4-карбоксилата. ЖХ-МС (А): Ву = 0.72 мин; [М+Н]+: 560.39.
- 126 029391
2-(6-(2-((2-Хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)-N,N-диметилоксазол-4-карбоксамид.
Это соединение было получено в соответствии со способом С) из 2-(6-(2-((2-хлор-6морфолинопиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-5-ил)-ККдиметилоксазол-4-карбоксамида. ЖХ-МС (А): Ву = 0.76 мин; [М+Н]+: 587.52.
Пример 1.44.1. 2-(6-(2-(2-Хлор-4-(трифторметил)фенокси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)-N-метилтиазол-4-карбоксамид.
2-(6-(2-(2-Хлор-4-(трифторметил)фенокси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)тиазол-4-карбоновая кислота.
Это соединение было получено в соответствии с методикой, описанной для кислоты 17 (3 стадия) из этил 2-(6-(2-(2-хлор-4-(трифторметил)фенокси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)тиазол-4-карбоксилата (пример 1.27.3). ЖХ-МС (А): Ву = 0.84 мин; [М+Н]+: 557.95.
2-(6-(2-(2-Хлор-4-(трифторметил)фенокси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)-N-метилтиазол-4-карбоксамид.
Это соединение было получено в соответствии со способом С из 2-(6-(2-(2-хлор-4(трифторметил)фенокси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)тиазол-4-карбоновой кислоты с применением метиламин вместо диметиламина. ЖХ-МС (А): Ву = 0.90 мин; [М+Н]+: 571.02.
Пример 1.44.2. 2-(6-(2-((2-Хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)-N-метилтиазол-4-карбоксамид.
Это соединение было получено в соответствии со способом С из 2-(6-(2-((2-хлор-6морфолинопиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)тиазол-4-карбоновой кислоты (пример 1.41.1) с применением метиламин вместо диметиламина. ЖХ-МС (А): Ву = 0.79 мин; [М+Н]+: 589.13.
Пример 1.45.1. 2-((2-Хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)-1-(5-(5-(гидроксиметил)тиофен-3-ил)2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон.
Это соединение выделяли в виде побочного продукта путем получения примера 1.69.1. ЖХ-МС (А): Ву = 0.77 мин; [М+Н]+: 561.13.
Пример 1.46.1. 5-(6-(2-((2-Хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)тиофен-3-карбоновая кислота.
К раствору метил 5-(6-(2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси) ацетил)-2-метил-5,6,7,8тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)тиофен-3-карбоксилата (40 мг) в метаноле (1 мл) добавляли 1 N водн. NаОН (0.2 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 27 ч. Смесь выпаривали в вакууме. Смесь разбавляли с ДХМ и нас. водн. НС1. Слои разделяли и водн. фазу промывали два раза при помощи ДХМ. Объединенные орг. слои промывали при помощи водн. нас. №С1, высушивали над Мд§О4, отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырой продукт (38 мг соли белого цвета) использовали в следующей стадии без очистки. ЖХ-МС (А): Ву = 0.78 мин; [М+Н]+: 574.87.
Пример 1.48.1. 2-(6-(2-((2-Хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)тиазол-4-карбоксамид.
Это соединение было получено в соответствии со способом С из 2-(6-(2-((2-хлор-6морфолинопиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)тиазол-4-карбоновой кислоты (пример 1.41.1) с применением аммиака вместо диметиламина. ЖХ-МС (А): Ву = 0.74 мин; [М+Н]+: 575.21.
Пример 1.49.1. 2-((2-Хлор-6-морфолинопиридин-3 -ил)окси)-1 -(5 -(2-(3,3-дифторазетидин-1 ил)тиазол-5-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон.
трет-Бутил 5-(2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)тиазол-5-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-карбоксилат.
К раствору трет-бутил 5-(2-бромтиазол-5-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-карбоксилата (50 мг) в ДМФА (1 мл) добавляли гидрохлорид 3-3дифторазетидина (28 мг) и К2СО3 (76 мг) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. Дополнительно добавляли гидрохлорид 3-3-дифторазетидина (28 мг) и ЭРЕА (0.04 мл) и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 70 ч. Смесь разбавляли с нас. водн. КН4С1 и ЭА. Слои разделяли и водн. фазу промывали два раза с ЭА. Объединенные орг. слои промывали посредством нас. водн. №С1, высушивали над Мд§О4, отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырой продукт очищали при помощи КХ (ВисЫ §ерасоге, 2 г картридж, растворитель А: гептан, растворитель В: ЭА, градиент в % В: от 1 до 26, скорость потока: 8 мл/мин) с получением 66 мг масла желтого цвета. ЖХ-МС (А): Ву = 0.88 мин; [М+Н]+: 469.07.
- 127 029391
5-(2-(3,3-Дифторазетидин-1-ил)тиазол-5-ил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин.
Это соединение было получено в соответствии с методикой, описанной для кислоты 1 (2 стадия) из трет-бутил 5-(2-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)тиазол-5-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-карбоксилата. ЖХ-МС (А): Ву = 0.51 мин; [М+Н]+: 368.90.
2-((2-Хлор-6-морфолинопиридин-3 -ил)окси)-1 -(5-(2-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)тиазол-5-ил)-2метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон.
Это соединение было получено в соответствии со способом С из 5-(2-(3,3-дифторазетидин-1ил)тиазол-5-ил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридина и кислоты 4. ЖХ-МС (А): Ву = 0.86 мин; [М+Н]+: 622.94.
Пример 1.51.1. 2-((2-Хлор-6-морфолинопиридин-3 -ил)окси)-1 -(5-(3 -(этиламино)-1,4-диметил-1Нпиразол-5-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон.
трет-Бутил (1,4-диметил-5-(2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо-[4,5с] пиридин-5 -ил) -1Н-пиразол-3 -ил)(этил)карбамат.
Это соединение было получено в соответствии со способом А из трет-бутилэтил(5-формил-1,4диметил-1Н-пиразол-3-ил)карбамата и альдегида 22. ЖХ-МС (А): Ву = 0.62 мин; [М+Н]+: 432.44.
трет-Бутил (5-(6-(2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8тетрагидро[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)-1,4-диметил-1Н-пиразол-3ил)(этил)карбамат.
Это соединение было получено в соответствии со способом С из трет-бутил (1,4-диметил-5-(2метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)-1Н-пиразол-3ил)(этил)карбамата и кислоты 4. ЖХ-МС (А): Ву = 0.93 мин; [М+Н]+: 686.67.
2-((2-Хлор-6-морфолинопиридин-3 -ил)окси)-1 -(5-(3 -(этиламино)-1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-2метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон.
Это соединение было получено в соответствии с методикой, описанной для кислоты 1 (2 стадия) из трет-бутил (5-(6-(2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)-1,4-диметил-1Н-пиразол-3-ил)(этил)карбамата. ЖХ-МС (А): Ву = 0.70 мин; [М+Н]+: 585.99.
Пример 1.52.1. 1-(5-(2-Амино-5-фтортиазол-4-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)этанон.
трет-Бутил (5-фтор-4-((метокси(метил)амино)метил)тиазол-2-ил)карбамат.
К раствору трет-бутил (4-((метокси(метил)амино)метил)тиазол-2-ил)карбамата (1 г) в ТГФ (45 мл) добавляли при -78°С иВиН 1.6 М в гексанах (4.9 мл). Смесь перемешивали при -78°С в течение 3 ч, добавляли ^фторбензолсульфонимид (NР8I) (1.8 г) и смеси давали нагреться до -10°С. Смесь разбавляли с 1 N НС1, слои разделяли и водн. фазу экстрагировали при помощи ЕьО. Объединенные орг. слои промывали посредством нас. водн. NаНСОз и нас. водн. №С1, высушивали над М§8О4, отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырой продукт очищали при помощи КХ (ВисЫ 8ерасоге, 20 г картридж, растворитель А: гептан, растворитель В: ЭА, градиент в % В: от 1 до 6, скорость потока: 10 мл/мин) с получением 249 мг масла желтого цвета. ЖХ-МС (А) Ву = 0.55 мин; [М+Н]+: 188.09.
трет-Бутил (5-фтор-4-формилтиазол-2-ил)карбамат.
Смесь трет-бутил (4-((метокси(метил)амино)метил)тиазол-2-ил)карбамата (125 мг) в ТГФ (6 мл) и №С1О (0.86 мл) в воде (0.6 мл) перемешивали при КТ в течение 16 ч. Растворитель выпаривали в вакууме. Смесь разбавляли с ДХМ и нас. водн №НСО3, слои разделяли и водн. фазу экстрагировали при помощи ДХМ. Объединенные орг. слои промывали, отфильтровывали через фазовый разделитель и выпаривали в вакууме. Сырой продукт (135 мг, масло желтого цвета) использовали в следующей стадии без очистки. ЖХ-МС (А): Ву = 0.78 мин; [М+Н]+: невидимый.
трет-Бутил (5-фтор-4-(2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин5-ил)тиазол-2-ил)карбамат.
Это соединение было получено в соответствии со способом А из трет-бутил (5-фтор-4формилтиазол-2-ил)карбамата. ЖХ-МС (А): Ву = 0.64 мин; [М+Н]+: 410.92.
трет-Бутил (4-(6-(2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)-5-фтортиазол-2-ил)карбамат.
Это соединение было получено в соответствии со способом С из трет-бутил (5-фтор-4-(2-метил5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)тиазол-2-ил)карбамата и кислоты 4. ЖХ-МС (А): Ву = 0.94 мин; [М+Н]+: 665.15.
1-(5-(2-Амино-5-фтортиазол-4-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо-[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)этанон.
Это соединение было получено в соответствии с методикой, описанной для кислоты 1 (2 стадия) из трет-бутил (4-(6-(2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)-5-фтортиазол-2-ил)карбамата. ЖХ-МС (А): Ву = 0.76 мин; [М+Н]+: 564.93.
- 128 029391
Пример 1.63.1. 1-(5-(4-(2Н-Тетразол-5-ил)тиофен-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)этанон.
Метил 5-(2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5ил)тиофен-3 -карбоксилат.
Это соединение было получено в соответствии со способом А из метил 5-формилтиофен-3карбоксилата (альдегид 7). ЖХ-МС (Α): Ву = 0.51 мин; [М+Н]+: 334.96.
трет-Бутил 5-(4-(метоксикарбонил)тиофен-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-карбоксилат.
Это соединение было получено в соответствии с методикой, описанной для альдегида 22 (2 стадия) из метил 5-(2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)тиофен-3карбоксилата. ЖХ-МС (Α): Ву = 0.93 мин; [М+Н]+: 434.90.
5-(6-(трет-Бутоксикарбонил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с] пиридин-5 -ил)тиофен-3 -карбоновая кислота.
Это соединение было получено в соответствии с методикой, описанной для кислоты 17 (3 стадия) из трет-бутил 5-(4-(метоксикарбонил)тиофен-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-карбоксилата. ЖХ-МС (Α): Ву = 0.80 мин; [М+Н]+: 420.81.
трет-Бутил 5-(4-карбамоилтиофен-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-карбоксилат.
Это соединение было получено в соответствии со способом С из 5-(6-(трет-бутоксикарбонил)-2метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло-[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)тиофен-3-карбоновой кислоты и аммиака. ЖХ-МС (Α): Ву = 0.71 мин; [М+Н]+: 419.98.
трет-Бутил 5-(4-цианотиофен-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо-[4,5с]пиридин-6(5Н)-карбоксилат.
Раствор трет-бутил 5-(4 -карбамоилтиофен-2 -ил) -2 -метил-7,8 -дигидро -[1,3,4]тиадиазо ло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-карбоксилат 270 мг) и реагент Бургесса (176 мг) перемешивали при КТ в течение 3 ч. Смесь разбавляли с нас. водн. NаΗСОз, слои разделяли и водн. слой промывали при помощи ДХМ. Объединенные орг. слои высушивали над МдЗО4, отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырой продукт очищали при помощи КХ (ВисЫ Зерасоге, 5 г картридж, растворитель А: гептан, растворитель В: ЭА, градиент в % В: от 5 до 55, скорость потока: 10 мл/мин) с получением 206 мг бесцветного твердого вещества. ЖХ-МС (Α): Ву = 0.92 мин; [М+Н]+: 401.99.
5-(2-Метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)тиофен-3карбонитрил.
Это соединение было получено в соответствии с методикой, описанной для кислоты 1 (2 стадия) из трет-бутил 5-(4-цианотиофен-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо-[4,5с]пиридин-6(5Н)-карбоксилата. ЖХ-МС (Α): Ву = 0.47 мин; [М+Н]+: 302.00.
5-(6-(2-((2-Хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)тиофен-3-карбонитрил.
Это соединение было получено в соответствии со способом С из 5-(2-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)тиофен-3-карбонитрила и кислоты 4. ЖХ-МС (Α): Ву = 0.88 мин; [М+Н]+: 555.90.
1-(5-(4-(2Н-Тетразол-5-ил)тиофен-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)этанон.
Раствор 5-(6-(2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8тетрагидро[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)тиофен-3-карбонитрил (44 мг), №N3 (8 мг) и N^0 (7 мг) в ДМФА (2 мл) перемешивали при 110°С в течение 36 ч. Дополнительно добавляли №N3 (16 мг) и смесь перемешивали при 150°С в течение 36 ч. Смесь разбавляли с водой и ЭА, слои разделяли и водн. слой промывали при помощи ЭА. Объединенные орг. слои высушивали над МдЗО4, отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырой продукт очищали посредством препаративной ЖХ-МС (I) с получением 10 мг масла оранжевого цвета. ЖХ-МС (Α): Ву = 0.79 мин; [М+Н]+: 599.15.
Пример 1.69.1. 2-((2-Хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)-1-(5-(5-((диметиламино)метил)тиофен3-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон.
К раствору 4-(6-(2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)тиофен-2-карбальдегида (35 мг) в МсОΗ (1 мл) добавляли диметиламин в этаноле (0.012 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Добавляли боргидрид натрия (4 мг) и полученную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Смесь разбавляли с 1 N водн. NаОΗ и ЭА, слои разделяли и водн. слой промывали при помощи ЭА. Объединенные орг. слои высушивали над МдЗО4, отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырой продукт очищали посредством препаративной ЖХ-МС (I) с получением 12 мг бесцветного твердого вещества. ЖХ-МС (Α): Ву = 0.66 мин; [М+Н]+: 588.44.
- 129 029391
Пример 1.70.1. 2-((2-Хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)-1-(5-(3-фтор-5-(1Н-тетразол-5ил)тиофен-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо-[4,5-с]пиридин-6(5Н)ил)этанон.
4- Фтор-5-(2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)тиофен-2-карбонитрил.
Это соединение было получено в соответствии со способом А из 4-фтор-5-формилтиофен-2карбонитрила (альдегид 28). ЖХ-МС (А): Ву = 0.50 мин; [М+Н]+: 320.10.
5- (6-(2-((2-Хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)-4-фтортиофен-2-карбонитрил.
Это соединение было получено в соответствии со способом С из 4-фтор-5-(2-метил-5,6,7,8тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)тиофен-2-карбонитрила и кислоты 4. ЖХ-МС (А): Ву = 0.91 мин; [М+Н]+: 573.97.
2-((2-Хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)-1-(5-(3-фтор-5-(1Н-тетразол-5-ил)тиофен-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон.
Это соединение было получено в соответствии с методикой, описанной для примера 1.63.1 (8.стадия) из 5-(6-(2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8тетрагидро[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)-4-фтортиофен-2-карбонитрила. ЖХМС (А): Ву = 0.82 мин; [М+Н]+: 616.85.
Пример 1.84.1. 6-Хлор-^циклопропил-5-(2-(5-(2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиколинамид.
4- (2-(Бензилокси)этокси)-2-фторбензальдегид.
Смесь 2-фтор-4-гидроксибензальдегида (400 мг) и бензил 2-бромэтилового эфира (0.677 мл) в ДМФА (10 мл) перемешивали при 60°С течение 2 ч. Смесь разбавляли при КТ с водой и ДХМ, слои разделяли и водн. слой промывали при помощи ДХМ. Объединенные орг. слои высушивали над Мд§О4, отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырой продукт очищали при помощи КХ (ВисЫ §ерасоге, 20 г картридж, растворитель А: гептан, растворитель В: ЭА, градиент в % В: от 5 до 10, скорость потока: 8 мл/мин) с получением 760 мг бесцветного масла. ЖХ-МС (А) Ву = 0.91 мин; [М+Н]+: 275.13.
5- (4-(2-(Бензилокси)этокси)-2-фторфенил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин.
Это соединение было получено в соответствии со способом А из 4-(2-(бензилокси)этокси)-2фторбензальдегида. ЖХ-МС (А): Ву = 0.67 мин; [М+Н]+: 439.12.
5- (2-(5-(4-(2-(Бензилокси)этокси)-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-6-хлор-№циклопропилпиколинамид.
Это соединение было получено в соответствии со способом С из 5-(4-(2-(бензилокси)этокси)-2фторфенил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридина и кислоты 68. ЖХ-МС (А): Ву = 0.95 мин; [М+Н]+: 691.33.
6- Хлор^-циклопропил-5-(2-(5-(2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиколинамид.
Смесь 5-(2-(5-(4-(2-(бензилокси)этокси)-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-6-хлор-^циклопропилпиколинамида (34 мг) и йодтриметилсилана (0.18 мл) в СНС13 (0.8 мл) перемешивали при КТ в течение 20 ч. Добавляли МеОН (0.1 мл) и растворитель выпаривали в вакууме. Смесь разбавляли с водн. нас. бисульфидом натрия и ЭА, слои разделяли и водн. слой промывали при помощи ЭА. Объединенные орг. слои высушивали над Мд§О4, отфильтровывали и выпаривали в вакууме. Сырой продукт очищали посредством препаративной ЖХ-МС (I) с получением 14 мг бесцветного твердого вещества. ЖХ-МС (А): Ву = 0.76 мин; [М+Н]+: 601.16.
Пример 1.84.2. ^(6-Хлор-5-(2-(5-(2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2-ил)метансульфонамид.
№(5-(2-(5-(4-(2-(Бензилокси)этокси)-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-6-хлорпиридин-2-ил)метансульфонамид.
Это соединение было получено в соответствии со способом С из 5-(4-(2-(бензилокси)этокси)-2фторфенил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридина и кислоты 9. ЖХ-МС (А): Ву = 0.90 мин; [М+Н]+:701.31.
^(6-Хлор-5-(2-(5-(2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2-ил)метансульфонамид.
Это соединение было получено из ^(5-(2-(5-(4-(2-(бензилокси)этокси)-2-фторфенил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-6-хлорпиридин-2ил)метансульфонамида в соответствии с методикой, описанной для примера 1.84.1 (4 стадия). ЖХ-МС (А): Ву = 0.71 мин; [М+Н]+: 611.17.
- 130 029391
Таблица 2
Пример № 1С50 ,НМ1 Пример № 1С50 [нм1 Пример № 1С50 ,НМ1
1.4.11 57 1.4.37 3 1.37.4 40
1.4.12 57 1.4.41 6 1.37.5 9
1.4.13 5 1.9.1 5 1.38.1 113
1.4.14 3 1.9.2 32 1.40.1 90
1.4.15 6 1.9.3 77 1.40.2 12
1.4.16 7 1.9.4 32 1.41.1 65
1.4.17 2 1.9.5 22 1.43.1 26
1.4.18 3 1.9.6 99 1.44.1 311
1.4.20 3 1.22.1 7 1.44.2 5
1.4.22 10 1.22.2 25 1.45.1 33
1.4.23 247 1.22.3 136 1.46.1 18
1.4.25 14 1.22.4 79 1.48.1 5
1.4.26 10 1.22.5 130 1.49.1 15
1.4.27 6 1.22.6 39 1.51.1 58
1.4.28 6 1.22.7 81 1.52.1 6
1.4.29 6 1.22.8 19 1.63.1 23
1.4.30 10 1.22.9 9 1.69.1 51
1.4.32 3 1.36.1 384 1.70.1 13
1.4.33 2 1.37.1 176 1.84.1 14
1.4.34 4 1.37.2 51 1.84.2 16
1.4.35 6 1.37.3 40
II. Биологические анализы.
Степени ингибирующей активности триптофангидроксилазы 1 измеряли для каждого примерного соединения с применением нижеследующей методики.
Биохимический анализ ίη νίΐΐΌ с применением флуоресцентного считывания.
Для выработки фермента полноразмерную ТРН1 человека клонируют в плазмиде рЕТ20Ъ(+) (Νσνаβеη) и экспрессируют в Е. соН. Бактериальные клетки разрывают ультразвуком на льду и лизат очищают центрифугированием. Полученный белок в осадке подвергают реэкстрагированию и ТРН1 очищают от полученного лизата при помощи аффинной хроматографии с использованием аналога птеринового ко-субстрата, иммобилизованного в полимере колонки. Белок дополнительно очищают с помощью эксклюзионной хроматографии для удаления белковых агрегатов. Активность ТРН1 определяют с применением флуоресцентного анализа. Анализ активности фермента проводят при температуре 15°С в атмосфере кислорода в течение 60 мин в объеме 64 мкл. Реакцию осуществляют в буфере 0,1 М трис-НС1, доведенном до рН 7.6, содержащем 1 мМ ЭТТ, 0.2 мг/мл каталазы, 100 мкМ (±)-6-метил-5,6,7,8тетрагидроптерина дигидрохлорида, 40 мкМ Б-триптофана, и 40-80 нм ТРН1. Реакцию инициируют путем объединения Б-триптофана со всеми другими заместителями реакции и останавливают гашением при помощи перхлорной кислоты (НС104). Количество 5-гидрокси-Б-триптофана, вырабатываемое в течение ферментативной реакции, определяют с помощью флуоресцентного считывания. Флуоресценция, как определено при 540 нм, при возбуждении на 300 нм длины волны возрастает пропорционально образованному 5-гидрокси-Б-триптофана. Соединения получают в виде 10 мМ исходного раствора в ДМСО, затем разбавляют в 384-луночных планшетах с применением ДМСО с последующей передачей разведений в планшет для анализа. Флуоресценцию измеряют для каждой лунки и флуоресценцию с 540 нм длиной волны сравнивают с флуоресценцией базового раствора вместо соединения. Степени ингибирующей активности примерных соединений по отношению к белку ТРН1 определяют путем вычисления значения 1С50 (концентрация соединения, необходимая для ингибирования 50% активности фермента). Расчетные значения 1С50 - в зависимости от суточного выполнения биохимического анализа. Отклонения этого типа известны специалистам в данной области техники. В случае, когда значения 1С50 были определены несколько раз для того же самого соединения, то задают среднее значение. Значения 1С50 примерных соединений представлены в табл. 1 и 2.
- 131 029391

Claims (19)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I)
    в которой X представляет собой СН или Ν;
    К представляет собой водород, (С1-4)алкил, (С3-6)циклоалкил или (С1-3)трифторалкил;
    К1а и К1Ь независимо представляют собой водород, метил, этил или К1а и К1Ь вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо;
    К2 представляет собой арил или гетероарил, причем указанный арил или гетероарил независимо является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным, и заместители независимо выбирают из
    (С1-4)алкила;
    (С1-4)алкокси;
    (С3-6)циклоалкила, необязательно содержащего один или два кольцевых атома кислорода;
    (С1-3)фторалкила;
    (С1-3)фторалкокси;
    галогена;
    циано;
    -(СН^п-ХК^К22, причем η представляет собой целое число 0 или 1; и
    К21 и К22 независимо представляют собой водород или (С1-3)алкил; или
    К21 и К22 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют от 4- до 7-членное насыщенное кольцо, причем указанное кольцо необязательно содержит один кольцевой атом кислорода и указанное кольцо необязательно замещено посредством одного или двух заместителей фтора;
    карбокси;
    ОТ 0/1 00 0/1
    -СО-ХК К , причем К и К независимо представляют собой водород или (С1-4)алкил;
    -СО-(С1-4)алкокси;
    -ХК^-СО-К26, причем К25 представляет собой водород или (С1-4)алкил и К26 представляет собой
    27 28 07 28
    (С1-4)алкил или группу -ΝΙ! К , причем К и К независимо представляют собой водород или (С1-4)алкил;
    гидрокси-(С1-4)алкила;
    (С1-3)алкокси-(С1-4)алкила;
    гидрокси-(С2-4)алкокси;
    (С1-3)алкокси-(С2-4)алкокси;
    фенила;
    5-членного гетероарила или
    3 -метоксиоксетан-3 -ила;
    К3 представляет собой арил или гетероарил, причем указанный арил или гетероарил независимо является незамещенным или моно-, ди-, три- или тетразамещенным, причем заместители независимо выбирают из
    -№К4-5О2^-К5,
    причем К4 представляет собой водород или (С1-3)алкил; Υ представляет собой прямую связь и К5 представляет собой (С1-4)алкил или (С3-6)циклоалкил; или
    К4 представляет собой водород или (С1-3)алкил; Υ представляет собой -Ν!Υ-, причем !Υ представляет собой водород или (С1-3)алкил; и К5 представляет собой (С1-4)алкил; или
    К4 и К5 вместе с азотом и -5О2^-группой, к которой они присоединены, образуют 5-, 6- или 7членное кольцо, причем Υ представляет собой прямую связь или -Ν!Υ-, причем представляет собой (С1-3)алкил;
    -СО-ХК6К7, причем К6 и К7 независимо представляют собой водород, (С1-4)алкил или (С3-6)циклоалкил; или К6 представляет собой водород и К7 представляет собой гидрокси, метокси или циано;
    О О 01 ОО
    -8О2-К , причем К представляет собой (С1-5)алкил, -(С2-4)алкилен-СО-(С1-3)алкокси или -№К К , причем К81 и К82 независимо представляют собой водород или (С1-4)алкил;
    (С1-4)алкила;
    (С1-4)алкокси;
    (С1-3)фторалкила;
    (С1-3)фторалкокси;
    (С3-6)циклоалкила, необязательно монозамещенного посредством диметиламино;
    галогена;
    циано;
    - 132 029391
    (С1-3)алкокси-(С1-4)алкила;
    (С1-3)алкокси-(С2-4)алкокси;
    -СО-(С1-4)алкокси;
    5-членного гетероарила;
    -(СН2)т-МК9К10; причем т представляет собой целое число 0 или 1; и
    К9 и К10 независимо представляют собой водород, (С1-4)алкил, (С2-3)фторалкил, гидрокси-(С2-4)алкил или (С1-4)алкокси-(С2-4)алкил; или
    К9 и К10 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют насыщенное от 4- до 7-членное моноциклическое кольцо или насыщенную 7- или 8-членную бициклическую мостиковую или конденсированную кольцевую систему; причем независимо указанное кольцо или кольцевая система необязательно содержит кольцевой атом кислорода или группу -ΝΚ11-, причем К11 представляет собой (С1-4)алкил; и причем указанное кольцо или кольцевая система независимо необязательно замещена посредством
    одного или двух заместителей фтора; или одного или двух заместителей метила; или
    одного оксозаместителя, присоединенного к кольцевому атому углерода в альфа-положении к кольцевому атому азота;
    причем в конкретном случае, когда К3 представляет собой гетероарил, который представляет собой пиридинил, такой пиридинил может дополнительно присутствовать в форме соответствующего Ν-оксида;
    где термины "арил","гетероарил" и "5-членный гетероарил" имеют следующие значения:
    "арил" означает фенил или нафтил,
    "гетероарил" означает 5-10-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее от одного до максимально четырех гетероатомов, где каждый независимо выбран из кислорода, азота и серы, и
    "5-членный гетероарил" означает фуранил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиофенил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил или тетразолил;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1, в котором абсолютная конфигурация атома углерода, несущего заместитель К2, является такой, как изображена в формуле (1Е)
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, в котором К1а и К1Ь, оба, представляют собой водород; или его фармацевтически приемлемая соль.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, в котором X представляет собой Ν; или его фармацевтически приемлемая соль.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-4, в котором К представляет собой (С1-4)алкил, (С3-6)циклоалкил или (С1-3)трифторалкил; или его фармацевтически приемлемая соль.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-5, в котором К2 представляет собой арил или гетероарил, причем указанный арил или гетероарил независимо является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным, и заместители независимо выбирают из
    (С1-4)алкила;
    (С1-4)алкокси;
    (С3-6)циклоалкила, необязательно содержащего один или два кольцевых атома кислорода;
    (С1-3)фторалкила;
    (С1-3)фторалкокси;
    галогена;
    -(СН2)п-Ж21К22,
    причем п представляет собой целое число 0 или 1 и К21 и К22 независимо представляют собой водород или (С1-3)алкил или
    п представляет собой целое число 0 и К21 и К22 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют от 4- до 7-членное насыщенное кольцо, причем указанное кольцо необязательно содержит один кольцевой атом кислорода и указанное кольцо необязательно замещено посредством одного или двух заместителей фтора;
    карбокси;
    23 24 23 24
    -СО-№К К , причем К и К независимо представляют собой водород или (С1-4)алкил;
    -СО-(С1-4)алкокси;
    -ЫК25-СО-К26, причем К25 представляет собой водород или (С1-4)алкил и К26 представляет собой (СЕ4)ал27 28 27 28
    кил или группу -ΝΗ К , причем К и К независимо представляют собой водород или (СЕ4)алкил;
    - 133 029391
    гидрокси-(С1-4)алкила;
    гидрокси-(С2-4)алкокси;
    фенила;
    тетразолила или
    3-метоксиоксетан-3-ила;
    где термины "арил" и "гетероарил" имеют значения, определенные в п.1; или его фармацевтически приемлемая соль.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-5,
    причем К2 представляет собой фенил, причем указанный фенил является моно-, ди- или тризамещенным, и заместители независимо выбирают из
    (С1-4)алкила;
    (С3-6)циклоалкила;
    (С1-3)фторалкила или галогена; или
    К2 представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, причем указанный гетероарил является моноили дизамещенным, и заместители независимо выбирают из
    (С1-4)алкила;
    (С3-6)циклоалкила;
    (С1-3)фторалкила или галогена;
    где термин "5-членный гетероарил" имеет значения, определенные в п.1, и где "6-членный гетероарил" означает пиридинил, пиримидинил, пиридазинил или пиразинил;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  8. 8. Соединение по любому из пп.1-7, в котором К3 представляет собой фрагмент
    кзь
    причем Ζ1 и Ζ2 независимо представляют собой СН или Ν;
    К3а представляет собой
    ^ЮЗО^-К5,
    причем К4 представляет собой водород или (С1-3)алкил; Υ представляет собой прямую связь и К5 представляет собой (С1-4)алкил или (С3-6)циклоалкил; или
    К4 представляет собой водород или (С1-3)алкил; Υ представляет собой -Ν^-, причем Ε.Υ представляет собой водород или (С1-3)алкил; и К5 представляет собой (С1-4)алкил; или
    К4 и К5 вместе с азотом и -8О2А-группой, к которой они присоединены, образуют 5-, 6- или 7членное кольцо, причем Υ представляет собой прямую связь или -ΝΒΥ-, причем Ε.Υ представляет собой (С!-3)алкил;
    -СО-МКК7, причем К6 и К7 независимо представляют собой водород, (С!-4)алкил или (С3-6)циклоалкил;
    о о οι 27 £1 27
    -8О2-К , причем К представляет собой -ΝΕ К , причем К и К независимо представляют собой водород или (С!-4)алкил;
    (С!-4)алкил;
    (С1-3)фторалкил;
    (С3-6)циклоалкил, необязательно монозамещенный посредством диметиламино;
    галоген;
    циано;
    -СО-(С!-4)алкокси;
    5-членный гетероарил;
    причем т представляет собой целое число 0 или 1; и
    К9 и К10 независимо представляют собой водород, (С1-4)алкил, (С2-3)фторалкил, гидрокси-(С2-4)алкил или (С!-4)алкокси-(С2-4)алкил; или
    К9 и К10 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют насыщенное от 4- до 7-членное моноциклическое кольцо или насыщенную 7- или 8-членную бициклическую мостиковую или конденсированную кольцевую систему; причем независимо указанное кольцо или кольцевая система необязательно содержит кольцевой атом кислорода или группу -МК11-, причем К11 представляет собой (С1-4)алкил; и причем указанное кольцо или кольцевая система независимо необязательно замещена посредством
    одного или двух заместителей фтора; или одного или двух заместителей метила; или
    одного оксозаместителя, присоединенного к кольцевому атому углерода в альфа-положении к кольцевому атому азота; и
    К3Ь представляет собой (С!-4)алкил; галоген; (С3-6)циклоалкил или (С!-3)фторалкил;
    - 134 029391
    где термин "5-членный гетероарил" имеет значения, определенные в п.1; или его фармацевтически приемлемая соль.
  9. 9. Соединение по п.8, причем Ζ1 представляет собой Ν и Ζ2 представляет собой СН; или его фармацевтически приемлемая соль.
  10. 10. Соединение по любому из пп.8 или 9, причем К3а представляет собой
    ^К41-8О2-К51, причем К41 представляет собой водород или (С1-3)алкил и К51 представляет собой (С1-4)алкил или (С3-6)циклоалкил; или
    ^К43-8О2-К53, причем К43 и К53 вместе с азотом и -§О2-группой, к которой они присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членное кольцо;
    -СО-МК6К7, причем К6 и К7 независимо представляют собой водород, (С1-4)алкил или (С3-6)циклоалкил;
    К3Ь представляет собой (С1-4)алкил; галоген или (С3-6)циклоалкил; или его фармацевтически приемлемая соль.
  11. 11. Соединение по любому из пп.1-7,
    в котором К3 представляет собой 2-хлор-4-(диметилкарбамоил)фенил или
    К3 представляет собой 2-хлор-6-(карбамоил)пиридин-3-ил, 2-хлор-6-(метилкарбамоил)пиридин-3ил, 2-хлор-6-(диметилкарбамоил)пиридин-3-ил, 2-хлор-6-(диэтилкарбамоил)пиридин-3-ил, 2-хлор-6(циклопропил-(метил)карбамоил)пиридин-3 -ил, 6-(циклопропилкарбамоил)-2-этилпиридин-3 -ил, 2-хлор6-(метилсульфонамидо)пиридин-3 -ил, 2-хлор-6-Щ-метил-метилсульфонамидо)пиридин-3 -ил, 2-хлор-6(1,1-диоксоизотиазолидин-2-ил)пиридин-3-ил, 2-хлор-6-(циклопропилсульфонамидо)пиридин-3-ил, 2хлор-6-(Щ-метилсульфамоил)амино)пиридин-3-ил, 2-хлор-6-(Щ^-диметилсульфамоил)амино)пиридин3-ил, 2-этил-6-(метилсульфонамидо)пиридин-3-ил или 6-(1,1-диоксоизотиазолидин-2-ил)-2-этилпиридин3-ил;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  12. 12. Соединение по п.1, выбранное из группы, которая включает
    1-(5-(3,4-диметоксифенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин6(5Н)-ил)-2-(нафталин-2-илокси)этанон;
    1- (5-(2-циклопропилпиримидин-5-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-этил-6-метилпиридин-3-ил)окси)этанон;
    2- (2-хлор-4-морфолинофенокси)-1-(5-(2-циклопропилпиримидин-5-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    1- (5-(2-циклопропил-4-метилпиримидин-5-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-этил-6-метилпиридин-3-ил)окси)этанон;
    2- (2-хлор-4-морфолинофенокси)-1-(5-(2-циклопропил-4-метилпиримидин-5-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    2-(4-хлор-2-метилфенокси)-1-(2-метил-5-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    2-((2-этилпиридин-3-ил)окси)-1-(2-метил-5-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)-1-(2-метил-5-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)-1-(2-метил-5-(2-фенилоксазол-4-ил)-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    2-((2-этилпиридин-3-ил)окси)-1-(2-метил-5-(2-фенилоксазол-4-ил)-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    ^(5-(6-(2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)тиофен-2-ил)ацетамид;
    2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)-1-(5-(5-циклопропил-3-фторпиридин-2-ил)-2-метил7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    2-((2-хлор-6-(метил(2,2,2-трифторэтил)амино)пиридин-3-ил)окси)-1-(5-(5-циклопропил-3-фторпиридин-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    2-((2-хлор-4,5-дифтор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)-1-(5-(5-циклопропил-3 -фторпиридин-2-ил)2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    2-((2-хлор-4-фтор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)-1-(5-(5-циклопропил-3-фторпиридин-2-ил)-2метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    ^(6-хлор-5-(2-(5-(5-циклопропил-3-фторпиридин-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2-ил)метансульфонамид;
    1- (5-(5-циклопропил-3-фторпиридин-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-этил-6-метилпиридин-3-ил)окси)этанон;
    2- ((2-хлор-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)-1-(5-(5-циклопропил-3 -фторпиридин-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    6-хлор-5-(2-(5-(5-циклопропил-3-фторпиридин-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]ими- 135 029391
    дазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиколинонитрил;
    1- (5-(5-циклопропил-3-фторпиридин-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-фтор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)этанон;
    2- ((2-хлор-5-фтор-6-йодпиридин-3-ил)окси)-1-(5-(5-циклопропил-3-фторпиридин-2-ил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    2-((2-хлор-5-фторпиридин-3-ил)окси)-1-(5-(5-циклопропил-3-фторпиридин-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    6-хлор-5-(2-(5-(5-циклопропил-3-фторпиридин-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-Ц№диметилпиколинамид;
    2-((2-хлор-5-фтор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)-1-(5-(5-циклопропил-3-фторпиридин-2-ил)-2метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    2-((2-хлор-6-(диметиламино)пиридин-3-ил)окси)-1-(5-(6-(дифторметокси)-4-метилпиридин-3-ил)-2метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    2- ((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)-1-(5-(6-(дифторметокси)-4-метилпиридин-3-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    1-(5-(6-(дифторметокси)-4-метилпиридин-3-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-этил-6-метилпиридин-3-ил)окси)этанон;
    1-(5-(6-хлор-2-фторпиридин-3-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6-(диметиламино)пиридин-3-ил)окси)этанон;
    4-(2-(5-(6-хлор-2-фторпиридин-3-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-3-метилбензолсульфонамид;
    1-(5-(6-хлор-2-фторпиридин-3-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6-(метиламино)пиридин-3-ил)окси)этанон;
    1-(5-(6-хлор-2-фторпиридин-3-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)этанон;
    6-хлор-5-(2-(5-(6-хлор-2-фторпиридин-3-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиколинонитрил;
    3- хлор-4-(2-(5-(6-хлор-2-фторпиридин-3-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)бензонитрил;
    1- (5-(6-хлор-2-фторпиридин-3-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-(2-хлор-4-(трифторметил)фенокси)этанон;
    2- ((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)-1-(5-(4-((диметиламино)метил)тиазол-2-ил)-2-метил7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    2-(6-(2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)-^^диметилтиазол-4-карбоксамид;
    2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)-1-(5-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-ил)-2-метил7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    2-((2-хлор-6-(морфолинометил)пиридин-3-ил)окси)-1-(5-(2-фторпиридин-3-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)ил)этанон;
    2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)-1-(5-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)тиофен-2-ил)-2-метил7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    метил 5-(6-(2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)тиофен-3-карбоксилат; 2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)-1-(5-(2-(диметиламино)тиазол-5-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    2-((2-хлор-6-(диметиламино)пиридин-3-ил)окси)-1-(5-(2-(диметиламино)тиазол-5-ил)-2-метил-7,8дигидро[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    2-((2-хлор-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)-1-(5-(2-(диметиламино)тиазол-5-ил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    2-((2-хлор-5-фторпиридин-3 -ил)окси)-1 -(5 -(2-(диметиламино)тиазол-5 -ил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон; 2-(2-хлор-4-(трифторметил)фенокси)-1-(5-(2-(диметиламино)тиазол-5-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    №(6-хлор-5-(2-(5-(2-(диметиламино)тиазол-5-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2-ил)метансульфонамид;
    2-((2-хлорпиридин-3-ил)окси)-1-(5-(2-(диметиламино)тиазол-5-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    2-((2-хлор-6-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)-1-(5-(2-(диметиламино)тиазол-5-ил)-2метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    6-хлор-5-(2-(5-(2-(диметиламино)тиазол-5-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-^^диметилпиколинамид;
    2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)-1-(5-(3-фтортиофен-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиа- 136 029391
    золо[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    6-хлор-5-(2-(5-(3-фтортиофен-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-^метилпиколинамид;
    2-((4-хлор-2-(диметиламино)пиримидин-5-ил)окси)-1-(5-(3-фтортиофен-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    метил 1-этил-5-(2-(5-(3-фтортиофен-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-1Н-пиразол-3-карбоксилат;
    1- этил-5-(2-(5-(3-фтортиофен-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-Ц^диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамид;
    (К)-6-хлор-Ц№диэтил-5-(2-(5-(3-фтортиофен-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиколинамид;
    (К)-2-((2-хлор-6-(оксазол-2-ил)пиридин-3-ил)окси)-1-(5-(3-фтортиофен-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    4- (2-(5-(3-фтортиофен-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-3-метилбензолсульфонамид;
    2- ((2-хлор-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)-1-(5-(3-фтортиофен-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон; ^(6-хлор-5-(2-(5-(3-фтортиофен-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2-ил)метансульфонамид;
    2-(2-хлор-4-(трифторметил)фенокси)-1 -(5-(3 -фтортиофен-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    6-хлор-5-(2-(5-(3-фтортиофен-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-Ц^диметилпиколинамид;
    2-(4-(аминометил)-2-хлорфенокси)-1-(5-(3-фтортиофен-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    2-((2-хлор-6-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)-1-(5-(3-фтортиофен-2-ил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    ^(6-хлор-5-(2-(5-(3-фтортиофен-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2-ил)циклопропанесульфонамид;
    5- (6-(2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)-4-фтор-Ц^диметилтиофен-2-карбоксамид;
    6- хлор-5-(2-(5-(5-(диметилкарбамоил)-3-фтортиофен-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-^метилпиколинамид;
    (К)-6-хлор-5-(2-(5-(5-(диметилкарбамоил)-3-фтортиофен-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-Ц№диметилпиколинамид а);
    5-(6-(2-((2-хлор-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)-4-фтор-Ц^диметилтиофен-2-карбоксамид;
    5-(6-(2-(2-хлор-4-(трифторметил)фенокси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)-4-фтор-Ц^диметилтиофен-2-карбоксамид;
    5-(6-(2-((2-хлор-6-цианопиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)-4-фтор-Ц^диметилтиофен-2-карбоксамид;
    5-(6-(2-((2-хлорпиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)-4-фтор-Ц№диметилтиофен-2-карбоксамид;
    5- (6-(2-((2-хлор-6-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)-4-фтор-Ц^диметилтиофен-2-карбоксамид;
    6- хлор-5-(2-(5-(5-(диметилкарбамоил)-3-фтортиофен-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-Ц^диметилпиколинамид;
    5-(6-(2-(2-хлор-4-цианофенокси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)-4-фтор-Ц^диметилтиофен-2-карбоксамид;
    5-(6-(2-((2-хлор-6-(метилсульфонамидо)пиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)-4-фтор-Ц^диметилтиофен-2-карбоксамид; 5-(6-(2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)-4-фтор-^метилтиофен-2-карбоксамид;
    5-(6-(2-(2-хлор-4-(трифторметил)фенокси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)-4-фтор-^метилтиофен-2-карбоксамид;
    5- (6-(2-((2-хлор-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)-4-фтор^-метилтиофен-2-карбоксамид;
    6- хлор-5-(2-(5-(3-фтор-5-(метилкарбамоил)тиофен-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-Ц^диметилпиколинамид;
    5- (6-(2-((2-хлор-6-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)-4-фтор^-метилтиофен-2-карбоксамид;
    6- хлор-5-(2-(5-(3-фтор-5-(метилкарбамоил)тиофен-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазо- 137 029391
    ло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиколинамид;
    5-(6-(2-((2-хлор-6-(метилсульфонамидо)пиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)-4-фтор^-метилтиофен-2-карбоксамид;
    5-(6-(2-(2-хлор-4-цианофенокси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)-4-фтор-^метилтиофен-2-карбоксамид;
    5- (6-(2-((2-хлор-5-фторпиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)-4-фтор-^метилтиофен-2-карбоксамид;
    метил 5-(6-(2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)фуран-2-карбоксилат;
    этил 2-(6-(2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)тиазол-4-карбоксилат;
    этил 2-(6-(2-((2-хлор-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)тиазол-4-карбоксилат;
    этил 2-(6-(2-(2-хлор-4-(трифторметил)фенокси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)тиазол-4-карбоксилат;
    метил 2-(6-(2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)тиазол-5-карбоксилат;
    метил 2-(6-(2-(2-хлор-4-(трифторметил)фенокси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)тиазол-5-карбоксилат;
    метил 2-(6-(2-((2-хлор-6-(циклопропанесульфонамидо)пиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)тиазол-5-карбоксилат;
    метил 2-(6-(2-((2-хлор-6-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)тиазол-5-карбоксилат;
    этил 2-(6-(2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)оксазол-4-карбоксилат;
    2-(2-хлор-4-(морфолинометил)фенокси)-1-(5-(2-фтор-4-метоксифенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    2-((2-хлор-6-(морфолинометил)пиридин-3-ил)окси)-1-(5-(2-фтор-4-метоксифенил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    этил 5-(6-(2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)тиазол-2-карбоксилат;
    этил 5-(6-(2-(2-хлор-4-(трифторметил)фенокси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)тиазол-2-карбоксилат;
    этил 5-(6-(2-(2-хлор-4-цианофенокси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)тиазол-2-карбоксилат;
    2-(2-хлор-4-(трифторметил)фенокси)-1-(5-(3-фтор-5-метилпиридин-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    ^(3-хлор-4-(2-(5-(3-фтор-5-метилпиридин-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)фенил)метансульфонамид;
    (К)-2-((2-хлор-6-(3-метокси-3-метилазетидин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)-1-(5-(3-фтор-5-метилпиридин-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    (К)-2-((2-хлор-6-(1-(диметиламино)циклопропил)пиридин-3-ил)окси)-1-(5-(3-фтор-5-метилпиридин2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    2-((2-хлор-6-(оксазол-2-ил)пиридин-3-ил)окси)-1-(5-(3-фтор-5-метилпиридин-2-ил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    6- хлор-^циклопропил-5-(2-(5-(3-фтор-5-метилпиридин-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-^метилпиколинамид;
    (К)-№(6-хлор-5-(2-(5-(3-фтор-5-метилпиридин-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2-ил)-№метилметансульфонамид;
    (К)-№(6-этил-5-(2-(5-(3-фтор-5-метилпиридин-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2-ил)метансульфонамид;
    (К)-2-((2-хлор-6-( 1,1 -диоксидоизотиазолидин-2-ил)пиридин-3 -ил)окси)-1 -(5 -(3 -фтор-5метилпиридин-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)ил)этанон;
    (К)-2-((2-хлор-4-этилпиримидин-5-ил)окси)-1-(5-(3-фтор-5-метилпиридин-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    (К)-№(4-этил-5-(2-(5-(3-фтор-5-метилпиридин-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиримидин-2-ил)метансульфонамид;
    2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)-1-(5-(3-фтор-5-метилпиридин-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    (К)-№(5-(2-(5-(3-фтор-5-метилпиридин-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-6-метоксипиридин-2-ил)метансульфонамид;
    - 138 029391
    6-хлор-5-(2-(5-(3-фтор-5-метилпиридин-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиколинонитрил;
    3-хлор-4-(2-(5-(3-фтор-5-метилпиридин-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)бензонитрил;
    2-((2-хлор-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)-1-(5-(3-фтор-5-метилпиридин-2-ил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    6-хлор-5-(2-(5-(3-фтор-5-метилпиридин-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-^метилпиколинамид;
    6-хлор-5-(2-(5-(3-фтор-5-метилпиридин-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-У^диметилпиколинамид;
    №(6-хлор-5-(2-(5-(3-фтор-5-метилпиридин-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2-ил)метансульфонамид;
    №(6-хлор-5-(2-(5-(3-фтор-5-метилпиридин-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2-ил)циклопропанесульфонамид;
    2- ((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)-1-(2-метил-5-(4-метилтиазол-5-ил)-7,8-дигидро[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    3- хлор-4-(2-(2-метил-5-(4-метилтиазол-5-ил)-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)бензонитрил;
    2-(2-хлор-4-(трифторметил)фенокси)-1-(2-метил-5-(4-метилтиазол-5-ил)-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    2-((2-хлор-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)-1-(2-метил-5-(4-метилтиазол-5-ил)-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон; (К)-6-хлор-У№диметил-5-(2-(2-метил-5-(4-метилтиазол-5-ил)-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиколинамид;
    1-(5-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)этанон;
    1- (5-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-3 -ил)окси)этанон;
    6-хлор-5-(2-(5-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-У^диметилпиколинамид;
    6-хлор-5-(2-(5-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиколинамид;
    6-хлор-5-(2-(5-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-^метилпиколинамид;
    №(6-хлор-5-(2-(5-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2-ил)метансульфонамид;
    №(3-хлор-4-(2-(5-(5-хлор-3-фторпиридин-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)фенил)метансульфонамид;
    5-(6-(2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)-У^диметилтиазол-2-карбоксамид;
    5-(6-(2-((2-хлор-6-(диметилкарбамоил)пиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)^^-диметилтиазол-2-карбоксамид;
    5- (6-(2-((2-хлор-6-(метилсульфонамидо)пиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)^^-диметилтиазол-2-карбоксамид;
    2- ((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)-1-(5-(3-фторпиридин-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    6- хлор-5-(2-(5-(3-фторпиридин-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-У^диметилпиколинамид;
    6-хлор-5-(2-(5-(3-фторпиридин-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-^метилпиколинамид;
    ^(6-хлор-5-(2-(5-(3-фторпиридин-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2-ил)метансульфонамид;
    2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)-1-(5-(5-((диметиламино)метил)тиофен-2-ил)-2-метил7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    2-(6-(2-((2-хлор-6-(метилкарбамоил)пиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)^^-диметилтиазол-5-карбоксамид; 2-(6-(2-((2-хлор-6-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)-У^диметилтиазол-5-карбоксамид;
    2-(6-(2-((2-хлор-6-(метилсульфонамидо)пиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)^^-диметилтиазол-5-карбоксамид;
    2-(6-(2-((2-хлор-6-(диметилкарбамоил)пиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)^^-диметилтиазол-5-карбоксамид;
    - 139 029391
    2-(6-(2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)-N,N-диметилтиазол-5-карбоксамид;
    4-(6-(2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)тиофен-2-карбоновая кислота;
    N-(6-хлор-5-(2-(2-метил-5-(тиазол-5-ил)-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2-ил)метансульфонамид;
    6-хлор-N,N-диметил-5-(2-(2-метил-5-(тиазол-5-ил)-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиколинамид;
    2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)-1-(2-метил-5-(тиазол-5-ил)-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6-(морфолинометил)пиридин-3-ил)окси)этанон;
    1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6-йодпиридин-3-ил)окси)этанон;
    метил 3-((6-хлор-5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2-ил)сульфонил)пропаноат;
    6-хлор-5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2-сульфонамид;
    1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6-((2-гидроксиэтил)(метил)амино)пиридин-3-ил)окси)этанон;
    1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6-((2-метоксиэтил)(метил)амино)пиридин-3-ил)окси)этанон;
    1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6-(2,5-диметилпирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)этанон;
    N-(6-хлор-5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2-ил)циклопропанесульфонамид;
    1-(6-хлор-5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2-ил)пирролидин-2-он;
    1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)пиридин-3 -ил)окси)этанон;
    6-хлор-5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиколинамид;
    1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин6(5Н)-ил)-2-((2-этил-6-метилпиридин-3-ил)окси)этанон;
    1- (5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6-((3§,5§)-3,5-диметилпиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)этанон;
    6-хлор-5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-Кметилпиколинамид;
    2- ((6-амино-2-хлорпиридин-3-ил)окси)-1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    6-хлор-5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-К(цианометил)пиколинамид;
    3- хлор-4-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)бензонитрил;
    6-хлор-5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-N-гидроксипиколинамид;
    3-хлор-4-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)бензамид;
    1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6-(метиламино)пиридин-3-ил)окси)этанон;
    1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6-циклопропилпиридин-3-ил)окси)этанон;
    1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин6(5Н)-ил)-2-(2-хлор-4-(3,3-дифторазетидин-1 -ил)фенокси)этанон;
    1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин6(5Н)-ил)-2-(2-хлор-4-морфолинофенокси)этанон;
    N-(3-хлор-4-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)фенил)циклопропанесульфонамид;
    метил 5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-1-этил-1Н-пиразол-3-карбоксилат;
    1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)этанон;
    - 140 029391
    2-((6-(2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-2-хлорпиридин-3-ил)окси)-1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин6(5Н)-ил)-2-(2-хлор-4-циклопропилфенокси)этанон;
    1- (6-хлор-5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2-ил)пиперазин-2-он;
    2- ((4-хлор-2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)окси)-1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)этанон;
    1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6-(метил(2,2,2-трифторэтил)амино)пиридин-3-ил)окси)этанон;
    ^(6-хлор-5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2-ил)метансульфонамид;
    1- (5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)этанон;
    2- ((4-хлор-2-(диметиламино)пиримидин-5-ил)окси)-1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    6-хлор-5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-^метоксипиколинамид;
    6-хлор-5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-^^диметилпиколинамид;
    1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6-(3-метокси-3-метилазетидин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)этанон;
    1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6-(1-(диметиламино)циклопропил)пиридин-3-ил)окси)этанон;
    1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин6(5Н)-ил)-2-((2,4-диметилпиримидин-5-ил)окси)этанон;
    6-хлор-5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-^циклопропил^-метилпиколинамид;
    1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6-(оксазол-2-ил)пиридин-3-ил)окси)этанон;
    ^(6-хлор-5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2-ил)-^метилметансульфонамид;
    1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6-( 1,1 -диоксидоизотиазолидин-2-ил)пиридин-3 -ил)окси)этанон;
    1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин6(5Н)-ил)-2-((2-этилпиридин-3-ил)окси)этанон;
    ^(6-хлор-5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2-ил)^^-диметилсульфамид;
    ^(5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-6-этилпиридин-2-ил)метансульфонамид;
    ^(6-хлор-5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2-ил)-№-метилсульфамид;
    1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин6(5Н)-ил)-2-((6-(дифторметил)-2-этилпиридин-3-ил)окси)этанон;
    1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6-(диметиламино)пиридин-3-ил)окси)этанон;
    метил 6-хлор-5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиколинат;
    6-хлор-5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиколинонитрил;
    6-хлор-5-(2-(5-(5-(диметилкарбамоил)фуран-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-^№диметилпиколинамид;
    5- (6-(2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)-^^диметилфуран-2-карбоксамид;
    этил 2-(6-(2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)тиазол-4-карбоксилат;
    6- хлор^^-диметил-5-(2-(2-метил-5-(5-(метилкарбамоил)фуран-2-ил)-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиколинамид;
    5-(6-(2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)^-метилфуран-2-карбоксамид;
    - 141 029391
    2-(6-(2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)-^^диметилоксазол-4-карбоксамид;
    2-(6-(2-(2-хлор-4-(трифторметил)фенокси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)^-метилтиазол-4-карбоксамид;
    2-(6-(2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)^-метилтиазол-4-карбоксамид;
    2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)-1-(5-(5-(гидроксиметил)тиофен-3-ил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    5- (6-(2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)тиофен-3-карбоновая кислота;
    1- (4-(6-(2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)тиазол-2-ил)-3-этилмочевина;
    2- (6-(2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)тиазол-4-карбоксамид;
    2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)-1-(5-(2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)тиазол-5-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    2-(2-хлор-4-морфолинофенокси)-1-(5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)-1-(5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)-1-(5-(4-(3-метоксиоксетан-3-ил)тиофен-2-ил)-2-метил7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)-1-(5-(3-(этиламино)-1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-2метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    1- (5-(2-амино-5-фтортиазол-4-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)этанон;
    2- ((2-хлор-6-(оксазол-2-ил)пиридин-3-ил)окси)-1-(5-(2-фтор-4-метилфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    ^(6-хлор-5-(2-(5-(2-фтор-4-метилфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2-ил)метансульфонамид;
    6- хлор-^циклопропил-5-(2-(5-(2-фтор-4-метилфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-^метилпиколинамид;
    (8)-^(6-хлор-5-(2-(5-(2-фтор-4-метилфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2-ил)метансульфонамид Ь);
    6-хлор-5-(2-(5-(4-(дифторметокси)-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-Ц№диметилпиколинамид;
    6-хлор-5-(2-(5-(2,4-дифторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-^^диметилпиколинамид;
    6-хлор-5-(2-(5-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-Ц№диметилпиколинамид;
    6-хлор-5-(2-(5-(2,5-дифторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-^^диметилпиколинамид;
    6-хлор-5-(2-(5-(3-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-^^диметилпиколинамид;
    6-хлор-Ц№диметил-5-(2-(2-метил-5-(2-метилтиазол-5-ил)-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиколинамид;
    1-(5-(4-циклопропил-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-(2,4-дифторфенокси)этанон;
    1- (5-(4-циклопропил-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-(4-фтор-2-метилфенокси)этанон;
    2- ((2-хлорпиридин-3-ил)окси)-1-(5-(4-циклопропил-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    4-(2-(5-(4-циклопропил-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)бензолсульфонамид;
    1-(5-(4-циклопропил-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)этанон;
    4-(2-(5-(4-циклопропил-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-3-метилбензолсульфонамид;
    1-(5-(4-циклопропил-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((6-(диметиламино)-2-метилпиридин-3-ил)окси)этанон;
    1-(5-(4-циклопропил-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-метил-6-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)этанон;
    - 142 029391
    2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)-1-(5-(4-циклопропил-2-фторфенил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    (5-(4-циклопропил-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)(1-((2-этил-6-метилпиридин-3-ил)окси)циклопропил)метанон;
    2-хлор-3-(2-(5-(4-циклопропил-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-1-оксид;
    2- (2-хлор-4-фторфенокси)-1-(5-(4-циклопропил-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    3- (2-(5-(4-циклопропил-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-2-этил-6-метилпиридин-1-оксид;
    метил 6-хлор-5-(2-(5-(4-циклопропил-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиколинат;
    2-((2-хлор-6-(диметиламино)пиридин-3-ил)окси)-1-(5-(4-циклопропил-2-фторфенил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    6-хлор-5-(2-(5-(4-циклопропил-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиколинонитрил;
    2-((2-хлор-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)-1-(5-(4-циклопропил-2-фторфенил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    6-хлор-5-(2-(5-(4-циклопропил-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)А^-диметилпиколинамид;
    №(6-хлор-5-(2-(5-(4-циклопропил-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2-ил)метансульфонамид;
    1- (5-(4-циклопропил-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2,4-диметилпиримидин-5-ил)окси)этанон;
    6-хлорА-циклопропил-5-(2-(5-(4-циклопропил-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло-[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)А-метилпиколинамид;
    2- ((2-хлор-6-(оксазол-2-ил)пиридин-3-ил)окси)-1-(5-(4-циклопропил-2-фторфенил)-2-метил-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    1-(5-(4-циклопропил-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2,6-диметилпиридин-3-ил)окси)этанон;
    1-(5-(4-циклопропил-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)этанон;
    1-(5-(4-циклопропил-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-фторпиридин-3-ил)окси)этанон;
    1- (5-(4-циклопропил-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-метилпиридин-3-ил)окси)этанон;
    2- (4-хлор-2-этилфенокси)-1-(5-(4-циклопропил-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    1-(5-(4-циклопропил-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-этил-6-метилпиридин-3-ил)окси)этанон;
    1- (5-(4-циклопропил-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-этилпиридин-3-ил)окси)этанон;
    6-хлорАХ-диметил-5-(2-(2-метил-5-(2-фенилтиазол-5-ил)-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиколинамид;
    6-хлор-5-(2-(5-(2,3-дифтор-4-метилфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)АХ-диметилпиколинамид;
    ^(6-хлор-5-(2-(5-(2,3-дифтор-4-метилфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо-[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2-ил)метансульфонамид;
    2- ((2-хлор-6-( 1,1 -диоксидоизотиазолидин-2-ил)пиридин-3 -ил)окси)-1 -(5-(2,3-дифтор-4-метилфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    2-((2-хлор-4-этилпиримидин-5-ил)окси)-1-(5-(2,3-дифтор-4-метилфенил)-2-метил-7,8-дигидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон; ^(5-(2-(5-(2,3-дифтор-4-метилфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-6-этилпиридин-2-ил)метансульфонамид;
    6-хлор-5-(2-(5-(2,3-дифторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)А^-диметилпиколинамид;
    1- (5-(4-(2Н-тетразол-5-ил)тиофен-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло-[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)этанон;
    5-(6-(2-((2-хлор-6-(метилсульфонамидо)пиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1.3.4] тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)А^-диэтил-4-фтортиофен-2-карбоксамид;
    2- ((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)-1-(5-(5-(3-метоксиоксетан-3-ил)тиазол-2-ил)-2-метил7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    - 143 029391
    2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)-1-(5-(2,4-диметилоксазол-5-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)-1-(5-(2,5-диметилоксазол-4-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    6-хлор-5-(2-(5-(2,4-диметилтиазол-5-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-\/Ы-диметилпиколинамид;
    ^(6-хлор-5-(2-(5-(2,4-диметилтиазол-5-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2-ил)метансульфонамид;
    2-((2-хлор-6-(оксазол-2-ил)пиридин-3-ил)окси)-1-(5-(2,4-диметилтиазол-5-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    6-хлор-И-циклопропил-5-(2-(5-(2,4-диметилтиазол-5-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-Ы-метилпиколинамид;
    2-((2-хлор-6-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)пиридин-3-ил)окси)-1-(5-(2,4-диметилтиазол-5-ил)2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    ^(6-хлор-5-(2-(5-(2,4-диметилтиазол-5-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2-ил)-Ы-метилметансульфонамид;
    ^(5-(2-(5-(2,4-диметилтиазол-5-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-6-этилпиридин-2-ил)метансульфонамид;
    (К)-1-(5-(2,4-диметилтиазол-5-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((6-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)-2-этилпиридин-3 -ил)окси)этанон;
    2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)-1-(5-(5-((диметиламино)метил)тиофен-3-ил)-2-метил7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    2-((2-этилпиридин-3-ил)окси)-1-(2-метил-5-(2-морфолинотиазол-5-ил)-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)-1-(2-метил-5-(2-морфолинотиазол-5-ил)-7,8-дигидро[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    2-((2-хлорпиридин-3-ил)окси)-1-(2-метил-5-(2-морфолинотиазол-5-ил)-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    2-((2-хлор-6-(диметиламино)пиридин-3-ил)окси)-1-(2-метил-5-(2-морфолинотиазол-5-ил)-7,8дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)-1-(5-(3-фтор-5-(1Н-тетразол-5-ил)тиофен-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо-[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    №циклопропил-6-этил-5-(2-(5-(3-фтортиофен-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиколинамид;
    ^(6-этил-5-(2-(5-(3-фтортиофен-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2-ил)метансульфонамид;
    ^(6-хлор-5-(2-(5-(2-этил-4-метилтиазол-5-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо-[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2-ил)метансульфонамид;
    №(6-хлор-5-(2-(5-(2-изопропил-4-метилтиазол-5-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2-ил)метансульфонамид;
    ^(5-(2-(5-(2,5-дифтор-4-метилфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-6-этилпиридин-2-ил)метансульфонамид;
    ^(6-хлор-5-(2-(5-(2,5-дифтор-4-метилфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2-ил)метансульфонамид;
    №(6-хлор-5-(2-(5-(5-фтор-3-метилпиридин-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2-ил)метансульфонамид;
    ^(6-хлор-5-(2-(2-метил-5-(4-метил-2-(трифторметил)тиазол-5-ил)-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2-ил)метансульфонамид;
    2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)-1-(5-(4-((диметиламино)метил)тиофен-2-ил)-2-метил7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    1- (5-(4-((диметиламино)метил)тиофен-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-этилпиридин-3-ил)окси)этанон;
    2- (4-хлор-2-метилфенокси)-1-(5-(4-((диметиламино)метил)тиофен-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    2-((2-хлор-6-(диметиламино)пиридин-3-ил)окси)-1-(5-(4-((диметиламино)метил)тиофен-2-ил)-2метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    2-((2-хлор-6-(метил(2,2,2-трифторэтил)амино)пиридин-3-ил)окси)-1-(5-(4-((диметиламино)метил)тиофен-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)ил)этанон;
    5-(6-(2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)-уН-диметилтиофен-3-карбоксамид;
    5-(6-(2-((2-хлор-6-(3,3-дифторазетидин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетра- 144 029391
    гидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)-N,N-диметилтиофен-3-карбоксамид;
    5-(6-(2-(2-хлор-4-(трифторметил)фенокси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)-N,N-диметилтиофен-3-карбоксамид;
    5- (6-(2-((2-хлор-6-(метилсульфонамидо)пиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)-N,N-диметилтиофен-3-карбоксамид;
    6- хлор-5-(2-(5-(4-(диметилкарбамоил)тиофен-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэΊΌкси)-N,N-диметилпиколинамид;
    6-хлор-5-(2-(5-(4-(диметилкарбамоил)тиофен-2-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэΊΌкси)-N-метилпиколинамид;
    N-(6-хлор-5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2-ил)метансульфонамид;
    3-хлор-4-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)бензонитрил;
    1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)ил)-2-((2-хлор-6-(оксазол-2-ил)пиридин-3-ил)окси)этанон;
    N-(6-хлор-5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-этил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2-ил)метансульфонамид;
    3-хлор-4-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-этил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)бензонитрил;
    1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-этил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6-(оксазол-2-ил)пиридин-3-ил)окси)этанон;
    1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-этил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиридин-3 -ил)окси)этанон;
    N-(6-хлор-5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-циклопропил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло-[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2-ил)метансульфонамид;
    3-хлор-4-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-циклопропил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло-[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)бензонитрил;
    1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-циклопропил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6-(оксазол-2-ил)пиридин-3-ил)окси)этанон;
    1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-циклопропил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)окси)этанон;
    N-(6-хлор-5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2-ил)метансульфонамид;
    N-(5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-(Ίрифторметил)-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-6-этилпиридин-2-ил)метансульфонамид;
    1- (5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((6-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)-2-этилпиридин-3 -ил)окси)этанон;
    (8)-1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((6-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)-2-этилпиридин-3-ил)окси)этанон с);
    2- ((6-( 1,1 -диоксидоизотиазолидин-2-ил)-2-этилпиридин-3 -ил)окси)-1 -(5-(3 -фтор-5-метилпиридин-2ил)-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    N-(6-этил-5-(2-(5-(3-фтор-5-метилпиридин-2-ил)-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2-ил)метансульфонамид;
    N-(6-этил-5-(2-(5-(2-фтор-4-метилфенил)-2-(Ίрифторметил)-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2-ил)метансульфонамид;
    1-(5-(2,4-диметилтиазол-5-ил)-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((6-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)-2-этилпиридин-3-ил)окси)этанон;
    N-(5-(2-(5-(2,4-диметилтиазол-5-ил)-2-(трифторметил)-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-6-этилпиридин-2-ил)метансульфонамид;
    1- (5-(3,4-диметоксифенил)-7,8-дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-(нафталин-2-илокси)этанон;
    2- (2-хлор-4-(морфолинометил)фенокси)-1-(5-(3,4-диметоксифенил)-7,8-дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    2-(2,4-дихлорфенокси)-1-(5-(3,4-диметоксифенил)-7,8-дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    2-(4-хлор-2-метилфенокси)-1-(5-(2-фтор-4-метилфенил)-7,8-дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    2-((2-этилпиридин-3-ил)окси)-1-(5-(2-фтор-4-метилфенил)-7,8-дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    2-((2-хлорпиридин-3-ил)окси)-1-(5-(2-фтор-4-метилфенил)-7,8-дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    2-(2-этил-4-фторфенокси)-1-(5-(2-фтор-4-метилфенил)-7,8-дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5- 145 029391
    с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    2-((2-этил-6-метилпиридин-3-ил)окси)-1-(5-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)-7,8дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    1-(5-(бензо[Д]тиазол-2-ил)-7,8-дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-(ртолилокси)этанон;
    1-(5-(бензо[Д]тиазол-2-ил)-7,8-дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-(отолилокси)этанон;
    1-(5-(бензо[Д]тиазол-2-ил)-7,8-дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-(2,4дихлорфенокси)этанон;
    1-(5-(бензо[Д]тиазол-2-ил)-7,8-дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-(4-хлор2- метилфенокси)этанон;
    1-(5-(бензо[Д]тиазол-2-ил)-7,8-дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-(2-хлор3- (трифторметил)фенокси)этанон;
    1-(5-(бензо[Д]тиазол-2-ил)-7,8-дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2хлорпиридин-3-ил)окси)этанон;
    1-(5-(бензо[Д]тиазол-2-ил)-7,8-дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((4хлор-1-метил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-ил)окси)этанон;
    1-(5-(бензо[Д]тиазол-2-ил)-7,8-дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2хлор-6-(морфолинометил)пиридин-3-ил)окси)этанон;
    1- (5-(бензо[Д]тиазол-2-ил)-7,8-дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-(изохинолин-7-илокси)этанон;
    2- (2-хлор-3 -(трифторметил)фенокси)-1 -(5-(1-фенил- 1Н-пиразол-4-ил)-7,8-дигидротиазоло [2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    2-(2,4-дихлорфенокси)-1-(5-(1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)-7,8-дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    1-(5-(1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)-7,8-дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-(ртолилокси)этанон;
    1- (5-(1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)-7,8-дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-(отолилокси)этанон;
    2- (2-хлор-4-(морфолинометил)фенокси)-1 -(5-( 1 -фенил-1Н-пиразол-4-ил)-7,8дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    2-((2-хлор-6-(морфолинометил)пиридин-3-ил)окси)-1-(5-(1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)-7,8-дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    2-(4-хлор-2-метилфенокси)-1-(5-(1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)-7,8-дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    2-(2-хлор-4-(трифторметил)фенокси)-1 -(5-(1-фенил- 1Н-пиразол-4-ил)-7,8-дигидротиазоло [2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    2-((2-этилпиридин-3-ил)окси)-1-(5-(1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)-7,8-дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    2-(2,4-дихлорфенокси)-1-(5-(тиено[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-7,8-дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    2-(4-хлор-2-метилфенокси)-1-(5-(тиено[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-7,8-дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    2-((2-хлорпиридин-3-ил)окси)-1-(5-(тиено[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-7,8-дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    2-((2-хлор-6-(морфолинометил)пиридин-3-ил)окси)-1-(5-(тиено[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-7,8дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    2-(2-хлор-5-метилфенокси)-1-(5-(тиено[2,3-Ь]пиридин-2-ил)-7,8-дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    ((2-этил-6-метилпиридин-3-ил)окси)-1-(5-(1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-ил)-7,8дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    2-(2-хлор-4-(трифторметил)фенокси)-1-(5-(1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-ил)-7,8дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    2-(4-хлор-2-метилфенокси)-1-(5-(1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-ил)-7,8-дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    2-(4-хлор-2-этилфенокси)-1-(5-(1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-ил)-7,8-дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    1-(5-(4-(дифторметил)-2-фторфенил)-7,8-дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)2-((2-этилпиридин-3-ил)окси)этанон;
    1- (5-(4-(дифторметил)-2-фторфенил)-7,8-дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)2-((2-этил-6-метилпиридин-3-ил)окси)этанон;
    2- ((2-хлорпиридин-3-ил)окси)-1-(5-(4-(дифторметил)-2-фторфенил)-7,8-дигидротиазоло[2',3':2,3]имида- 146 029391
    зо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    2-((2-этил-6-метилпиридин-3-ил)окси)-1-(5-(2-метил-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-7,8-дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    2-(2-хлор-4-(морфолинометил)фенокси)-1-(5-(2-фторпиридин-3-ил)-7,8-дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    1-(5-(2-фторпиридин-3-ил)-7,8-дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-(2(трифторметил)фенокси)этанон;
    1-(5-(2-фторпиридин-3-ил)-7,8-дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-(ртолилокси)этанон;
    1- (5-(2-фторпиридин-3-ил)-7,8-дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-(отолилокси)этанон;
    2- (4-хлор-2-метилфенокси)-1-(5-(2-фторпиридин-3-ил)-7,8-дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    2-((5-хлор-1-метил-4-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-ил)окси)-1-(5-(2-фторпиридин-3-ил)-7,8дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    ((2-хлор-6-(морфолинометил)пиридин-3-ил)окси)-1-(5-(2-фторпиридин-3-ил)-7,8-дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    2-(2-хлор-4-(морфолинометил)фенокси)-1-(5-(2-фтор-4-метоксифенил)-7,8-дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    2-((2-хлор-6-(морфолинометил)пиридин-3-ил)окси)-1-(5-(2-фтор-4-метоксифенил)-7,8-дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    1- (5-(2-фтор-4-метоксифенил)-7,8-дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2(изохинолин-7-илокси)этанон;
    2- (2-этил-4-фторфенокси)-1-(5-(2-фтор-4-метоксифенил)-7,8-дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-7,8-дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-(2-этил4-фторфенокси)этанон;
    1-((5К)-5-(4-хлор-2-фторфенил)-4а,5-дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(7Н)-ил)-2(2-хлор-4-морфолинофенокси)этанон;
    1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-7,8-дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-(4-хлор2-метилфенокси)этанон;
    1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-7,8-дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2хлорпиридин-3-ил)окси)этанон;
    1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-7,8-дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2хлор-6-(морфолинометил)пиридин-3-ил)окси)этанон;
    1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-7,8-дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)этанон;
    1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-7,8-дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2этилпиридин-3-ил)окси)этанон;
    ^(6-хлор-5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-7,8-дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2-ил)метансульфонамид;
    1- (5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7,8-дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2((2-этил-6-метилпиридин-3-ил)окси)этанон;
    2- (2,4-дихлорфенокси)-1-(5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7,8-дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    2-(2-хлор-4-(трифторметил)фенокси)-1-(5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7,8-дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    2-(4-хлор-2-метилфенокси)-1-(5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7,8-дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    2-(4-хлор-2-этилфенокси)-1-(5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7,8-дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)-1-(5-(4-циклопропил-2-фторфенил)-7,8дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    2-((2-хлор-6-(трифторметил)пиридин-3-ил)окси)-1-(5-(5-циклопропил-3 -фторпиридин-2-ил)-7,8дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    6-хлор-5-(2-(5-(5-циклопропил-3-фторпиридин-2-ил)-7,8-дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиколинонитрил;
    ^(6-хлор-5-(2-(5-(3-фтортиофен-2-ил)-7,8-дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2-ил)циклопропанесульфонамид;
    6-хлор-5-(2-(5-(3-фтортиофен-2-ил)-7,8-дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)2-оксоэтокси)^^-диметилпиколинамид;
    6-хлор-5-(2-(5-(3-фтортиофен-2-ил)-7,8-дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)- 147 029391
    2-оксоэтокси)-Ы-метилпиколинамид;
    ^(6-хлор-5-(2-(5-(3-фтортиофен-2-ил)-7,8-дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2-ил)метансульфонамид;
    ^(3-хлор-4-(2-(5-(3-фтортиофен-2-ил)-7,8-дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)ил)-2-оксоэтокси)фенил)метансульфонамид;
    5- (6-(2-(2-хлор-4-(метилсульфонамидо)фенокси)ацетил)-5,6,7,8-тетрагидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)-4-фтор-ЫХ-диметилтиофен-2-карбоксамид;
    6- хлор-5-(2-(5-(5-(диметилкарбамоил)-3-фтортиофен-2-ил)-7,8-дигидротиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-ЫХ-диметилпиколинамид;
    ^(6-хлор-5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-(фторметил)-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2-ил)метансульфонамид;
    ^(5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-(фторметил)-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-6-этилпиридин-2-ил)метансульфонамид;
    2-((6-( 1,1 -диоксидоизотиазолидин-2-ил)-2-этилпиридин-3 -ил)окси)-1 -(5-(3 -фтор-5-метилпиридин-2ил)-2-(фторметил)-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)этанон;
    ^(6-этил-5-(2-(5-(3-фтор-5-метилпиридин-2-ил)-2-(фторметил)-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2-ил)метансульфонамид;
    №(6-хлор-5-(2-(5-(2-фтор-4-метилфенил)-2-(фторметил)-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2-ил)метансульфонамид;
    №(6-этил-5-(2-(5-(2-фтор-4-метилфенил)-2-(фторметил)-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2-ил)метансульфонамид;
    ^циклопропил-5-(2-(5-(2,4-диметилтиазол-5-ил)-2-(фторметил)-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-6-этилпиколинамид;
    №(5-(2-(5-(2,4-диметилтиазол-5-ил)-2-(фторметил)-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-6-этилпиридин-2-ил)метансульфонамид;
    1-(5-(2,4-диметилтиазол-5-ил)-2-(фторметил)-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((6-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)-2-этилпиридин-3 -ил)окси)этанон;
    ^(6-хлор-5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-(дифторметил)-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2-ил)метансульфонамид;
    ^(5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-(дифторметил)-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-6-этилпиридин-2-ил)метансульфонамид;
    1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-(дифторметил)-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((6-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)-2-этилпиридин-3 -ил)окси)этанон;
    (8)-Щ6-хлор-5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-(дифторметил)-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2-ил)метансульфонамид ,1);
    №(6-хлор-5-(2-(2-(дифторметил)-5-(2-фтор-4-метилфенил)-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2-ил)метансульфонамид;
    ^циклопропил-5-(2-(2-(дифторметил)-5-(2,4-диметилтиазол-5-ил)-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-6-этилпиколинамид;
    1-(2-(дифторметил)-5-(2,4-диметилтиазол-5-ил)-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((6-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)-2-этилпиридин-3 -ил)окси)этанон;
    6-хлор-И-циклопропил-5-(2-(5-(2-фтор-4-метоксифенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиколинамид;
    №(6-хлор-5-(2-(5-(2-фтор-4-метоксифенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2-ил)метансульфонамид;
    ^(5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-6-циклопропилпиридин-2-ил)метансульфонамид;
    №(6-хлор-5-(1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6-карбонил)циклопропокси)пиридин-2-ил)метансульфонамид;
    5- (2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-Ы,6-дициклопропилпиколинамид;
    ^(6-хлор-5-((1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-метил-1-оксопропан-2-ил)окси)пиридин-2-ил)метансульфонамид;
    6- хлор-5-(1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбонил)циклопропокси)-ЫХ-диметилпиколинамид;
    6-хлор-5-((1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-метил-1-оксопропан-2-ил)окси)-ЫХ-диметилпиколинамид;
    1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6-(метилсульфонил)пиридин-3 -ил)окси)этан-1 -он;
    6-хлор-5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-Ы-метилпиридин-2-сульфонамид;
    6-хлор-5-(2-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5- 148 029391
    с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-N,N-диметилпиридин-2-сульфонамид;
    1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин6(5Н)-ил)-2-((1-метил-1Н-индол-4-ил)окси)этан-1-он;
    1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин6(5Н)-ил)-2-((7-метокси-2-метилхинолин-4-ил)окси)этан-1-он;
    1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин6(5Н)-ил)-2-((7-хлор-8-метилхинолин-4-ил)окси)этан-1-он;
    1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин6(5Н)-ил)-2-((5,8-дифторхинолин-4-ил)окси)этан-1-он;
    N-(5-(2-(5-(2,4-диметилтиазол-5-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-4-этилпиримидин-2-ил)метансульфонамид;
    N-(6-хлор-5-(2-(5-(2-фтор-4-(ΊрифΊΌрметокси)фенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2-ил)метансульфонамид;
    6-хлор-N-циклопропил-5-(2-(5-(2-фтор-4-(трифторметокси)фенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиколинамид;
    N-(5-(2-(5-(4-(аминометил)-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-6-хлорпиридин-2-ил)метансульфонамид;
    5- (2-(5-(4-(аминометил)-2-фторфенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)-6-хлор-N-циклопропилпиколинамид;
    метил-4-(6-(2-((2-хлор-6-(метилсульфонамидо)пиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)-3-фторбензоат;
    метил-4-(6-(2-((2-хлор-6-(циклопропилкарбамоил)пиридин-3-ил)окси)ацетил)-2-метил-5,6,7,8тетрагидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-5-ил)-3-фторбензоат;
    N-(6-хлор-5-(2-(5-(2-фтор-4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2-ил)метансульфонамид;
    6- хлор-N-циклопропил-5-(2-(5-(2-фтор-4-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиколинамид;
    6-хлор-N-циклопропил-5-(2-(5-(2-фтор-4-(2-метоксипропан-2-ил)фенил)-2-метил-7,8-дигидро[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиколинамид;
    N-(6-хлор-5-(2-(5-(2-фтор-4-(2-метоксипропан-2-ил)фенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2-ил)метансульфонамид;
    N-(6-хлор-5-(2-(5-(2-фтор-4-(метоксиметил)фенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2-ил)метансульфонамид;
    6-хлор-N-циклопропил-5-(2-(5-(2-фтор-4-(метоксиметил)фенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиколинамид;
    6-хлор-N-циклопропил-5-(2-(5-(2-фтор-4-(2-метоксиэтокси)фенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиколинамид;
    N-(6-хлор-5-(2-(5-(2-фтор-4-(2-меΊΌксиэтокси)фенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2-ил)метансульфонамид;
    6-хлор-N-циклопропил-5-(2-(5-(2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиколинамид;
    N-(6-хлор-5-(2-(5-(2-фтор-4-(2-гидроксиэтокси)фенил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-оксоэтокси)пиридин-2-ил)метансульфонамид;
    1-(5-(5-(1,3-диоксолан-2-ил)тиофен-3-ил)-2-метил-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((2-хлор-6-морфолинопиридин-3-ил)окси)этан-1-он и
    1-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-2-(фторметил)-7,8-дигидро-[1,3,4]тиадиазоло[2',3':2,3]имидазо[4,5-с]пиридин-6(5Н)-ил)-2-((6-( 1,1 -диоксидоизотиазолидин-2-ил)-2-этилпиридин-3 -ил)окси)этан-1-он;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  13. 13. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве действующего начала одно или несколько соединений по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один терапевтически инертный наполнитель.
  14. 14. Применение соединения по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства.
  15. 15. Применение соединения по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемой соли в предупреждении или лечении заболеваний или расстройств, выбранных из заболеваний легких, включая интерстициальную болезнь легких, хроническую обструктивную болезнь легких, легочную эмболию, легочную гипертензию, включая легочную артериальную гипертензию, радиационную пневмонию, астму и синдром острой дыхательной недостаточности у взрослых; остеопороз; заболевания желудочнокишечного тракта, включая воспалительное заболевание кишечника, постинфекционный синдром раздраженного кишечника, целиакию, идиопатический запор и синдром раздраженного кишечника; неспецифический язвенный колит; карциноидный синдром; миксоматоз митрального клапана; тромбоз; нарушения сна; боль; диабет 1 и 2 типов; иммунные нарушения; болезни печени; острую и хроническую ги- 149 029391
    пертензию; злокачественное новообразование, включая рак груди, рак предстательной железы, и нейроэндокринные опухоли с повышенной выработкой серотонина; субарахноидальное кровоизлияние; брюшную мигрень; КРЕСТ-синдром; синдром Жильбера; тошноту; серотониновый синдром; функциональные поражения аноректальной области; функциональное вздутие и воспалительные заболевания, включая рассеянный склероз и системный склероз.
  16. 16. Применение соединения по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для предупреждения или лечения заболевания или нарушения, характеризующегося измененной скоростью метаболизма триптофан-серотонин.
  17. 17. Способ лечения заболевания или нарушения, характеризующегося измененной скоростью метаболизма триптофан-серотонин, включающий в себя введение нуждающемуся в этом субъекту соединения по п.1 или 12 в свободной или фармацевтически приемлемой солевой форме.
  18. 18. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-12, включающий в себя ацилирование соединения формулы (IV)
    в которой К и X являются такими, как определено для соответствующего соединения формулы (I).
  19. 19. Соединение формулы (IV)
    причем К2 и X являются такими, как определено для соединений формулы (I) по одному из пп.1-11.
EA201600394A 2013-11-19 2014-11-18 Трициклические соединения пиперидина EA029391B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IB2013060237 2013-11-19
PCT/EP2014/074885 WO2015075023A1 (en) 2013-11-19 2014-11-18 Tricyclic piperidine compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201600394A1 EA201600394A1 (ru) 2016-10-31
EA029391B1 true EA029391B1 (ru) 2018-03-30

Family

ID=51903926

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201600394A EA029391B1 (ru) 2013-11-19 2014-11-18 Трициклические соединения пиперидина

Country Status (14)

Country Link
US (1) US9765092B2 (ru)
EP (1) EP3071578B1 (ru)
JP (1) JP6466937B2 (ru)
KR (1) KR102390234B1 (ru)
CN (1) CN105745214B (ru)
AR (1) AR098436A1 (ru)
AU (1) AU2014352008B2 (ru)
CA (1) CA2926600A1 (ru)
EA (1) EA029391B1 (ru)
ES (1) ES2663124T3 (ru)
MX (1) MX368635B (ru)
PL (1) PL3071578T3 (ru)
TW (1) TWI658043B (ru)
WO (1) WO2015075023A1 (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA119247C2 (uk) 2013-09-06 2019-05-27 РОЙВЕНТ САЙЕНСИЗ ҐмбГ Спіроциклічні сполуки як інгібітори триптофангідроксилази
EP3071567B1 (en) 2013-11-19 2017-09-06 Actelion Pharmaceuticals Ltd Tricyclic imidazole compounds as inhibitors of tryptophan hydroxylase
US9611201B2 (en) 2015-03-05 2017-04-04 Karos Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing (R)-1-(5-chloro-[1,1′-biphenyl]-2-yl)-2,2,2-trifluoroethanol and 1-(5-chloro-[1,1′-biphenyl]-2-yl)-2,2,2-trifluoroethanone
CN106905261B (zh) * 2015-12-14 2020-10-30 杭州健昵福生物科技有限公司 1，3，4-硒二唑衍生物的合成方法
TW201818964A (zh) 2016-09-30 2018-06-01 瑞士商諾伊曼特醫療公司 使用色胺酸羥化酶抑制劑之方法
CN111004171A (zh) * 2019-12-18 2020-04-14 南开大学 3-氟吡啶-2-甲醇的一种新合成方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007089335A2 (en) * 2005-12-29 2007-08-09 Lexicon Pharmaceutical Inc. Multicyclic amino acid derivatives and methods of their use

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002105085A (ja) * 2000-09-28 2002-04-10 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規イミダゾチアゾール誘導体
AU2002214505A1 (en) 2000-11-09 2002-05-21 Biovitrum Ab New use of 4, 5, 6, 7-tetrahydroimidazo-(4,5-c)pyridine derivatives
KR100880133B1 (ko) * 2004-06-09 2009-01-23 에프. 호프만-라 로슈 아게 항바이러스성 화합물로서의 옥타히드로-피롤로[3,4-ｃ]유도체 및 그의 용도
EP1957488B1 (en) * 2005-11-30 2009-09-09 F.Hoffmann-La Roche Ag 3-amino-2-arylpropyl azaindoles and uses thereof
UA99270C2 (en) 2006-12-12 2012-08-10 Лексикон Фармасьютикалз, Инк. 4-phenyl-6-(2,2,2-trifluoro-1-phenylethoxy)pyrimidine-based compounds and methods of their use
BRPI0815079A2 (pt) * 2007-08-15 2015-02-03 Actelion Pharmaceuticals Ltd Composto dericado de 1,2-diamido-etileno, composição farmacêutica que contém e uso desse composto
EP2382202A1 (en) * 2008-12-23 2011-11-02 F. Hoffmann-La Roche AG Dihydropyridone amides as p2x7 modulators
JP2013512859A (ja) * 2009-12-03 2013-04-18 大日本住友製薬株式会社 トール様受容体（ｔｌｒ）を介して作用するイミダゾキノリン
WO2014195847A2 (en) 2013-06-03 2014-12-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel use of stable isotope labeled l-tryptophan

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007089335A2 (en) * 2005-12-29 2007-08-09 Lexicon Pharmaceutical Inc. Multicyclic amino acid derivatives and methods of their use

Also Published As

Publication number Publication date
CN105745214A (zh) 2016-07-06
WO2015075023A1 (en) 2015-05-28
MX2016006509A (es) 2016-08-04
CN105745214B (zh) 2019-02-19
AR098436A1 (es) 2016-05-26
MX368635B (es) 2019-10-09
KR102390234B1 (ko) 2022-04-22
EA201600394A1 (ru) 2016-10-31
TW201605868A (zh) 2016-02-16
JP2016537376A (ja) 2016-12-01
AU2014352008A1 (en) 2016-07-07
PL3071578T3 (pl) 2018-07-31
AU2014352008B2 (en) 2018-08-16
ES2663124T3 (es) 2018-04-11
CA2926600A1 (en) 2015-05-28
EP3071578B1 (en) 2018-01-10
US20160272655A1 (en) 2016-09-22
KR20160077216A (ko) 2016-07-01
EP3071578A1 (en) 2016-09-28
TWI658043B (zh) 2019-05-01
JP6466937B2 (ja) 2019-02-06
US9765092B2 (en) 2017-09-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA029391B1 (ru) Трициклические соединения пиперидина
RU2537945C2 (ru) Триазиновые, пиримидиновые и пиридиновые аналоги и их применение в качестве терапевтических агентов и диагностических проб
US8383620B2 (en) Phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and methods of use
KR101507182B1 (ko) 포스포이노시타이드 3-키나제 억제제 화합물 및 그의 사용 방법
ES2372540T3 (es) Activadores de glucocinasa.
US20210188868A1 (en) Heterocyclic compounds as kinase inhibitors, compositions comprising the heterocyclic compound, and methods of use thereof
WO2015140133A1 (en) Piperidine-dione derivatives
CN105001226A (zh) 三环杂环化合物和jak抑制剂
JP2017508766A (ja) ＴｒｋＡキナーゼ阻害薬、その組成物および方法
TWI819225B (zh) 作為ｅｅｄ抑制劑之咪唑并嘧啶及其用途
CA3129829A1 (en) Thieno[3,2-b] pyrrole[3,2-d]pyridazinone derivatives and their use as pkm2 derivatives for the treatment of cancer, obesity and diabetes related disorders
CN101918079A (zh) 蛋白激酶抑制剂及其用途
JP2018517683A (ja) 三環式ピペリジン化合物
JP6561055B2 (ja) 三環式イミダゾール化合物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM