KR102382067B1 - 형개와 익지인의 복합 추출물을 유효성분으로 함유하는 아토피성 피부염 치료용 조성물 - Google Patents
형개와 익지인의 복합 추출물을 유효성분으로 함유하는 아토피성 피부염 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 종래의 스테로이드 제제와 비교하여 부작용이 거의 없고 우수한 항염 활성으로 인해 아토피성 피부염을 효과적으로 치료하는 형개와 익지인의 복합 추출물을 유효성분으로 함유하는 아토피성 피부염 치료용 조성물을 제공한다.
Description
본 발명은 아토피성 피부염 치료용 조성물에 관한 것으로서, 더 상세하게는 형개와 익지인의 복합 추출물을 유효성분으로 함유하는 아토피성 피부염 치료용 조성물에 관한 것이다.
아토피성 피부염(AD)은 복잡하고 만성적인 재발성 염증성 질환이다. 병인은 내부 면역 시스템과 외부 요인 사이의 상호 작용을 포함한다(Barbarot S, et al,. results from an international survey. 73:1284-93. 2018). AD 아동의 약 60%는 알레르기성 비염, 음식 알레르기 및 천식을 포함한 하나 이상의 아토피 증후군을 가질 수 있다. 이러한 특징은 "아토피 행진(atopic march)"으로 알려져 있으며, 면역의 과도한 활성화에 관여하지만 병리 생리학에 관한 연구는 진행 중이다(Kowalska-Ol-dzka E, et al., Epidemiology of atopic dermatitis in Europe. 2019;8:126-8. 2016). 그러나 아토피성 피부염의 병인은 아직 명확하지 않다. AD는 알레르겐(allergen)에 노출될 때 염증을 증가시키기 위해 표피 장벽 기능 장애 및 면역 반응의 과 활성화를 초래한다. 진드기(mites)를 포함한 항원은 전-염증성 사이토카인 IL-4 및 IL-13을 분비하기 위해 피부 수지상 세포를 자극하고 Th2 림프구 활성화를 유발한다. IL-4 및 IL-13은 호산구(eosinophils) 및 비만세포(mast cell)의 분비를 촉진하며 혈청 IgE를 증가시킨다. 결과적으로 AD는 피부 장벽을 손상시키고 지속적인 염증을 유발하여 심한 가려움증, 건성 피부, 태선화(lichenification), 습진 및 부종을 유발한다. 현재 아토피성 피부염의 치료제로 사용되는 국소 및 경구 코르티코스테로이드(corticosteroids)는 AD의 치료에 효과적인 1차 약물이지만, 의존성이며 모세관혈관확장증(telangiectasia), 따끔 거림(tingling) 및 피부 위축과 같은 부작용을 유발한다(Hajar et al., J. Am. Acad. Dermatol. 72: 541-549.e2, 2015).
상기 선행기술의 경우, 상술한 바와 같이 다양한 부작용과 약효 내성의 문제가 있고 AD의 근본적인 원인을 치료하는 효과적인 치료제는 현재까지 없다.
본 발명은 상기와 같은 문제점을 포함하여 여러 문제점들을 해결하기 위한 것으로서, 종래의 스테로이드 제제와 비교하여 부작용이 거의 없고 우수한 항염 활성으로 인해 아토피성 피부염을 효과적으로 치료하는 형개와 익지인의 복합 추출물을 유효성분으로 함유하는 아토피성 피부염 치료용 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다. 그러나 이러한 과제는 예시적인 것으로, 이에 의해 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 관점에 따르면, 형개 및 익지인으로 구성되는 복합 한약재의 추출물; 또는 형개 추출물 및 익지인 추출물을 유효성분으로 함유하는 아토피성 피부염 치료용 조성물이 제공된다.
본 발명의 다른 일 관점에 따르면, 형개 및 익지인으로 구성되는 복합 한약재의 추출물; 또는 형개 추출물 및 익지인 추출물을 유효성분으로 함유하는 아토피성 피부염 개선용 건강기능식품이 제공된다.
본 발명의 다른 일 관점에 따르면, 형개 및 익지인으로 구성되는 복합 한약재의 추출물; 또는 형개 추출물 및 익지인 추출물을 유효성분으로 함유하는 아토피성 피부염 개선용 화장료 조성물이 제공된다.
본 발명의 다른 일 관점에 따르면, 1) 형개 및 익지인으로 구성되는 복합 한약재의 추출물; 또는 2) 형개 추출물 및/또는 익지인 추출물을 유효성분으로 함유하는 아토피성 피부염 환자의 장내 균총 개선용 조성물이 제공된다.
상기한 바와 같이 이루어진 본 발명의 형개와 익지인의 복합 추출물을 유효성분으로 함유하는 아토피성 피부염 치료용 조성물은 아세트산염 생산을 감소시켜 장내세균을 활성화시킴에 따라 임상적 중증도를 감소시킬 수 있다. 또한 종래 스테로이드계열의 치료제와 달리 부작용이 적고 저용량으로도 우수한 항-염증성 효과를 나타내므로 아토피와 같은 자가면역질환 치료를 위한 신규 약물 후보물질로 활용가능하다. 물론 이러한 효과에 의해 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.
도 1은 본 발명의 실험 디자인을 개략적으로 나타내는 개요도이다.
도 2a는 본 발명의 AD-MIX 처리에 따른 마우스의 임상 아토피성 피부염 증상의 중증도를 관찰한 사진이다. 처리 후 0주에서 5주까지 등 피부 병변에서 아토피 성 피부염 증상의 변화를 나타낸다.
도 2b는 본 발명의 AD-MIX 처리에 따른 마우스 등 피부의 임상 중증도 점수 결과를 분석한 그래프이다.
도 2c는 본 발명의 AD-MIX 처리에 따른 0주차에서 5주차까지의 평균 임상 아토피성 피부염 증상의 주별 점수 결과를 분석한 그래프이다.
도 2d는 본 발명의 AD-MIX 처리에 따른 0주차에서 5주차 동안 마우스의 긁기 행동(scratching behavior) 점수 결과를 분석한 그래프이다.
도 3a는 본 발명의 AD-MIX 처리에 따른 등 피부의 조직학적 차이와 비만세포의 수를 분석한 것으로 헤마톡실린 및 에오신 염색에 의한 등 피부 조직의 현미경 사진이다. 이미지의 배율은 100X이다
도 3b는 본 발명의 AD-MIX 처리에 따른 등 피부의 조직학적 차이와 비만 세포의 수를 분석한 것으로 표피(E)와 진피(D)의 두께를 분석한 그래프이다.
도 3c는 본 발명의 AD-MIX 처리에 따른 등 피부의 조직학적 차이와 비만 세포의 수를 분석한 것으로 각막 세포 및 피부 표면의 이상 점수 결과를 분석한 그래프이다. 점수가 클수록 세포와 핵 모양이 비정상 일수록 각질 세포 사이의 간격이 넓어지고 피부가 거칠어진다.
도 3d는 본 발명의 AD-MIX 처리에 따른 등 피부의 조직학적 차이와 비만세포의 수를 분석한 것으로 톨루이딘 블루 염색에 의한 비만세포의 현미경 사진이다. 적색 원(피부 조직 영역의 비만 세포의 %)으로 표시된 청색 점으로 인식된 비만세포의 수를 나타낸다.
도 3e는 본 발명의 AD-MIX 처리에 따른 등 피부의 조직학적 차이와 비만세포의 수를 분석한 것으로 비만세포의 양을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다. 각 값은 각 그룹에서 8 마리 마우스의 평균 ± SD를 나타낸다.
도 4a는 본 발명의 AD-MIX 처리에 따른 장 조직 차이와 점액 양을 분석한 것으로 헤마톡실린 및 에오신 염색에 의한 장 조직 절편의 현미경 사진이다. 이미지의 배율은 200X이다. 블루 라인:장암, 블랙라인:대장 융모의 길이, 레드라인:대장 융모 너비.
도 4b는 본 발명의 AD-MIX 처리에 따른 장 조직 차이와 점액 양을 분석한 것으로 융모 길이 및 장 조직 배열을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다. 점수가 높을수록 더 불규칙하고 팽창된 장 세포를 나타낸다.
도 4c는 본 발명의 AD-MIX 처리에 따른 장 조직 차이와 점액 양을 분석한 것으로 Alcian blue-periodic acid-Schiff 염색 후 조직절편의 현미경 사진이다. 뮤신은 대장 조직에서 적색 원으로 표시하였다.
도 4d는 본 발명의 AD-MIX 처리에 따른 장 조직 차이와 점액 양을 분석한 것으로 대장 조직 영역에서 뮤신(mucin)의 백분율을 분석한 그래프이다. 각 값은 각 그룹에서 5마리 마우스의 평균 ± SD를 나타낸다. * P <0.05에서 one-way ANOVA 의해 각 시점에서 그룹간에 유의하게 상이하다. a, b, c 위첨자가 다른 평균은 P <0.05에서 Tukey 테스트를 통해 각 매개 변수의 그룹간에 유의하게 달랐다.
도 4e 본 발명의 AD-MIX 처리에 따른 마우스 등 피부의 전 염증성 사이토 카인의 mRNA 발현 수준 결과를 분석한 그래프이다.
도 5a는 본 발명의 AD-MIX 처리에 따른 장내 미생물(gut microbiomes) 프로파일을 분석한 것으로 분변 박테리아의 상대적인 양(%)을 나타내는 그래프이다. 처리 5주 후, 맹장으로부터의 분변을 수집하고 박테리아 DNA를 NGS 방법으로 분석하였다.
도 5b는 본 발명의 AD-MIX 처리에 따른 장내 미생물(gut microbiomes) 프로파일을 분석한 것으로 아토피성 피부염에 대한 유익 박테리아의 상대적인 양(%)을 나타내는 그래프이다.
도 5c는 본 발명의 AD-MIX 처리에 따른 장내 미생물(gut microbiomes) 프로파일을 분석한 것으로 분변 박테리아의 주요 요인 분석(PCoA) 결과를 나타내는 그래프이다. R2의 대조군 대 Positive-C, AD-STB, AD-AOM 및 AD-MIX는 각 0.0870 (P = 0.016), 0.0863 (P = 0.001), 0.0684 (P = 0.355) 및 0.0700 (P = 0.256). 각 값은 각 그룹에서 5 마리 마우스의 평균 ± SD를 나타냅니다.
도 5d는 본 발명의 AD-MIX 처리에 따른 장내 미생물(gut microbiomes) 프로파일을 분석 결과를 나타내는 그래프이다.
도 2a는 본 발명의 AD-MIX 처리에 따른 마우스의 임상 아토피성 피부염 증상의 중증도를 관찰한 사진이다. 처리 후 0주에서 5주까지 등 피부 병변에서 아토피 성 피부염 증상의 변화를 나타낸다.
도 2b는 본 발명의 AD-MIX 처리에 따른 마우스 등 피부의 임상 중증도 점수 결과를 분석한 그래프이다.
도 2c는 본 발명의 AD-MIX 처리에 따른 0주차에서 5주차까지의 평균 임상 아토피성 피부염 증상의 주별 점수 결과를 분석한 그래프이다.
도 2d는 본 발명의 AD-MIX 처리에 따른 0주차에서 5주차 동안 마우스의 긁기 행동(scratching behavior) 점수 결과를 분석한 그래프이다.
도 3a는 본 발명의 AD-MIX 처리에 따른 등 피부의 조직학적 차이와 비만세포의 수를 분석한 것으로 헤마톡실린 및 에오신 염색에 의한 등 피부 조직의 현미경 사진이다. 이미지의 배율은 100X이다
도 3b는 본 발명의 AD-MIX 처리에 따른 등 피부의 조직학적 차이와 비만 세포의 수를 분석한 것으로 표피(E)와 진피(D)의 두께를 분석한 그래프이다.
도 3c는 본 발명의 AD-MIX 처리에 따른 등 피부의 조직학적 차이와 비만 세포의 수를 분석한 것으로 각막 세포 및 피부 표면의 이상 점수 결과를 분석한 그래프이다. 점수가 클수록 세포와 핵 모양이 비정상 일수록 각질 세포 사이의 간격이 넓어지고 피부가 거칠어진다.
도 3d는 본 발명의 AD-MIX 처리에 따른 등 피부의 조직학적 차이와 비만세포의 수를 분석한 것으로 톨루이딘 블루 염색에 의한 비만세포의 현미경 사진이다. 적색 원(피부 조직 영역의 비만 세포의 %)으로 표시된 청색 점으로 인식된 비만세포의 수를 나타낸다.
도 3e는 본 발명의 AD-MIX 처리에 따른 등 피부의 조직학적 차이와 비만세포의 수를 분석한 것으로 비만세포의 양을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다. 각 값은 각 그룹에서 8 마리 마우스의 평균 ± SD를 나타낸다.
도 4a는 본 발명의 AD-MIX 처리에 따른 장 조직 차이와 점액 양을 분석한 것으로 헤마톡실린 및 에오신 염색에 의한 장 조직 절편의 현미경 사진이다. 이미지의 배율은 200X이다. 블루 라인:장암, 블랙라인:대장 융모의 길이, 레드라인:대장 융모 너비.
도 4b는 본 발명의 AD-MIX 처리에 따른 장 조직 차이와 점액 양을 분석한 것으로 융모 길이 및 장 조직 배열을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다. 점수가 높을수록 더 불규칙하고 팽창된 장 세포를 나타낸다.
도 4c는 본 발명의 AD-MIX 처리에 따른 장 조직 차이와 점액 양을 분석한 것으로 Alcian blue-periodic acid-Schiff 염색 후 조직절편의 현미경 사진이다. 뮤신은 대장 조직에서 적색 원으로 표시하였다.
도 4d는 본 발명의 AD-MIX 처리에 따른 장 조직 차이와 점액 양을 분석한 것으로 대장 조직 영역에서 뮤신(mucin)의 백분율을 분석한 그래프이다. 각 값은 각 그룹에서 5마리 마우스의 평균 ± SD를 나타낸다. * P <0.05에서 one-way ANOVA 의해 각 시점에서 그룹간에 유의하게 상이하다. a, b, c 위첨자가 다른 평균은 P <0.05에서 Tukey 테스트를 통해 각 매개 변수의 그룹간에 유의하게 달랐다.
도 4e 본 발명의 AD-MIX 처리에 따른 마우스 등 피부의 전 염증성 사이토 카인의 mRNA 발현 수준 결과를 분석한 그래프이다.
도 5a는 본 발명의 AD-MIX 처리에 따른 장내 미생물(gut microbiomes) 프로파일을 분석한 것으로 분변 박테리아의 상대적인 양(%)을 나타내는 그래프이다. 처리 5주 후, 맹장으로부터의 분변을 수집하고 박테리아 DNA를 NGS 방법으로 분석하였다.
도 5b는 본 발명의 AD-MIX 처리에 따른 장내 미생물(gut microbiomes) 프로파일을 분석한 것으로 아토피성 피부염에 대한 유익 박테리아의 상대적인 양(%)을 나타내는 그래프이다.
도 5c는 본 발명의 AD-MIX 처리에 따른 장내 미생물(gut microbiomes) 프로파일을 분석한 것으로 분변 박테리아의 주요 요인 분석(PCoA) 결과를 나타내는 그래프이다. R2의 대조군 대 Positive-C, AD-STB, AD-AOM 및 AD-MIX는 각 0.0870 (P = 0.016), 0.0863 (P = 0.001), 0.0684 (P = 0.355) 및 0.0700 (P = 0.256). 각 값은 각 그룹에서 5 마리 마우스의 평균 ± SD를 나타냅니다.
도 5d는 본 발명의 AD-MIX 처리에 따른 장내 미생물(gut microbiomes) 프로파일을 분석 결과를 나타내는 그래프이다.
용어의 정의:
본 문서에서 사용되는 용어 "아토피성 피부염(Atopic dermatitis, AD)"은 주로 유아기 혹은 소아기에 시작되는 심한 가려움증을 동반하는 재발성 만성 피부질환으로, 가족력을 동반하는 매우 흔한 피부 질환이다. 영·유아기, 특히 생후 2개월 전후에 증상이 시작되는데, 이 중 약 50%가 생후 2세 이전에 발생하고, 대부분이 5세 이전에 증상이 나타나는 반면, 성인에서 처음 증상이 나타나는 예는 매우 드물다. 일부 환자에 있어서 성장과 더불어 증상이 완화되거나 자연치유되며, 유아기 발생 환자의 절반 이상이 2세 전에 호전된다. 피부 병변의 모양 및 분포가 특징적인 소견을 보이며 소양증(가려움증), 피부건조증 및 특징적인 습진을 동반한다. 유아기에는 얼굴과 팔다리의 펼쳐진 쪽 부분에 습진으로 시작되지만, 성장하면서 특징적으로 팔이 굽혀지는 부분과 무릎 뒤의 굽혀지는 부위에 습진의 형태로 나타나게 된다. 성인의 경우 접히는 부위 피부가 두꺼워지는 태선화(lichenification)가 나타나고, 유소아기에 비해 사지 이외의 얼굴이나 가슴, 목덜미 등에 습진이 생기는 경우가 많다.
본 문서에서 사용되는 용어 "형개(Schizonepeta tenuifolia Briquet 또는 Nepeta tenuifolia Benth.)"는 Labiatae 식물이며 한약에서 표면 완화제로 분류된다. 주로 d-menthone, dl-menthone 및 d-limonene와 같은 에센셜 오일을 함유하고 있으며 감기, 발열 및 염증 치료에 사용되었다. 또한 항-미생물 및 항-바이러스 활성을 나타내는 것으로 보고되었다
본 문서에서 사용되는 용어 "익지인(Alpinia oxyphylla Miquel.)"은 생강과(Zingiberaceae) 식물의 열매이며 약초로 다양한 증상에 사용된다. 주성분이 세스퀴테르펜(sesquiterpene)인 약 85개의 화합물을 함유하는 것으로 보고되었다. 약리 활동은 주로 항-종양, 노화-방지, 신경 보호, 항-염증 및 항-알레르기 활동을 포함한다(Chen P, et al., Wang P, Jiao z, Xiang LJMmac. Research progress of Alpinia Oxyphylla Miquel's chemical composition and pharmacological activity. 28:617-23. 2013).
발명의 상세한 설명:
본 발명의 일 관점에 따르면, 형개 및 익지인으로 구성되는 복합 한약재의 추출물; 또는 형개 추출물 및 익지인 추출물을 유효성분으로 함유하는 아토피성 피부염 치료용 조성물이 제공된다.
상기 조성물에 있어서, 상기 추출물은 여과법, 열수 추출, 침지 추출, 환류냉각 추출, 초음파 추출 또는 초임계 추출로 제조될 수 있고 상기 추출물은 물, C1 내지 C4의 저급알코올 또는 이들의 혼합물로 추출할 수 있으며 상기 저급알코올은 부틸렌글리콜, 메탄올, 에탄올, 또는 프로판올일 수 있다.
상기 조성물에 있어서, 상기 조성물은 피부 외용 제형을 가질 수 있고 상기 피부 외용 제형은 파우더, 젤, 연고, 크림, 액체 또는 에어로졸 제형을 가질 수 있으며 상기 조성물은 홍반, 가려움증, 건성 피부, 부종, 표피박리, 침윤 및 태선화로 구성되는 군으로부터 선택되는 증상을 개선할 수 있고 상기 조성물은 TNF-α, IL-13 및 IL-4로 구성되는 군으로부터 선택되는 염증성 사이토카인의 발현을 억제할 수 있다.
상기 조성물에 있어서, 상기 추출물은 한방 재료인 형개 및 익지인에 추출용매를 가하여 각각 추출하는 추출물 제조단계; 상기 추출물을 여과하는 여과단계; 및 상기 여과단계의 여과된 용액을 증발시킨 후 농축액을 동결건조하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 일 관점에 따르면, 형개 및 익지인으로 구성되는 복합 한약재의 추출물; 또는 형개 추출물 및 익지인 추출물을 유효성분으로 함유하는 아토피성 피부염 개선용 건강기능식품이 제공된다.
본 발명의 다른 일 관점에 따르면, 형개 및 익지인으로 구성되는 복합 한약재의 추출물; 또는 형개 추출물 및 익지인 추출물을 유효성분으로 함유하는 아토피성 피부염 개선용 화장료 조성물이 제공된다.
본 발명의 다른 일 관점에 따르면, 1) 형개 및 익지인으로 구성되는 복합 한약재의 추출물; 또는 2) 형개 추출물 및/또는 익지인 추출물을 유효성분으로 함유하는 아토피성 피부염 환자의 장내 균총 개선용 조성물이 제공된다.
상기 장내 균총 개선용 조성물에 있어서, 대조군과 비교하여 장내에서 유해한 박테리아인 디설포비브리오 속(Desulfovibrio sp.) 세균의 수준을 감소시키고, 유익한 박테리아인 비피도박테리움 속(Bifidobacterium sp.) 세균, 루미노코커스 속(Ruminococcus sp.) 세균 및 아케르멘시아 속(Akkermensia sp.) 세균의 수준을 증가시킬 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 경구용 제제, 주사용 제제 또는 외용제의 형태로 제형화될 수 있다. 상기 외용제 조성물은 크림, 젤, 연고, 유화액, 현탁액, 분무제 및 경피 전달성 패치제로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있으나, 이로 한정되지 않는다.
상기 외용제는 1일당 0.1 내지 100 ㎎의 양으로 도포될 수 있으며, 구체적으로 1일당 1 내지 50 ㎎의 양으로 도포될 수 있고, 1일 1 내지 수회, 구체적으로 1일 1 내지 3회 도포될 수 있다. 아토피성 피부염 증상이 나아질 때까지 도포할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 용어 "약학적으로 허용가능한"이란 상기 조성물에 노출되는 세포나 인간에게 독성이 없는 특성을 나타내는 것을 의미한다. 상기 담체는 완충제, 보존제, 무통화제, 가용화제, 등장제, 안정화제, 기제, 부형제, 윤활제 등 당업계에 공지된 것이라면 제한없이 사용할 수 있다.
또한 본 발명의 약학적 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 나아가, 연고제, 로션제, 스프레이제, 패취제, 크림제, 산제, 현탁제, 겔제 또는 젤의 형태의 피부 외용제의 형태로 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 형개 및 익지인 복합 추출물 또는 이의 분획물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트 (calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는 데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
한편, 본 발명의 약학조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명의 용어 "투여"란, 적절한 방법으로 개체에게 소정의 물질을 도입하는 것을 의미하며 상기 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경구 투여, 국소 투여, 비내 투여, 폐내 투여, 직장내 투여될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 상기 용어 "개체"란 는 인간을 포함한 쥐, 생쥐, 가축 등의 모든 동물을 의미한다. 바람직하게는, 인간을 포함한 포유동물일 수 있다.
상기 용어 "약학적으로 유효한 양"이란 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 환자의 성별, 연령, 체중, 건강상태, 질병의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로, 및 배출 비율, 치료 기간, 배합 또는 동시에 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 투여는 상기 권장 투여량을 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다.
본 발명의 용어 "기능성 식품"은 건강기능식품에 관한 법률 제6727호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 의미하며, "기능성"이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다.
또한, 본 발명의 용어 "건강기능식품"은 건강보조의 목적으로 특정성분을 원료로 하거나 식품 원료에 들어있는 특정성분을 추출, 농축, 정제, 혼합 등의 방법으로 제조, 가공한 식품을 말하며, 상기 성분에 의해 생체방어, 생체리듬의 조절, 질병의 방지와 회복 등 생체조절기능을 생체에 대하여 충분히 발휘할 수 있도록 설계되고 가공된 식품을 말하는 것으로서, 상기 건강식품용 조성물은 질병의 예방 및 질병의 회복 등과 관련된 기능을 수행할 수 있다.
본 발명의 조성물이 사용될 수 있는 식품의 종류에는 제한이 없다. 아울러 본 발명의 으름 추출물 또는 이의 분획물을 활성성분으로 포함하는 조성물은 당업자의 선택에 따라 식품에 함유될 수 있는 적절한 기타 보조 성분과 공지의 첨가제를 혼합하여 제조할 수 있다. 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 본 발명에 따른 추출물 및 이의 분획물을 주성분으로 하여 제조한 즙, 차, 젤리 및 주스 등에 첨가하여 제조할 수 있다. 또한, 본 발명에 적용될 수 있는 식품에는 예컨대, 특수영양식품(예: 조제유류, 영,유아식 등), 식육가공품, 어육제품, 두부류, 묵류, 면류(예: 라면류, 국수류 등), 건강보조식품, 조미식품(예: 간장, 된장, 고추장, 혼합장등), 소스류, 과자류(예:스낵류), 유가공품(예: 발효유, 치즈 등), 기타 가공식품, 김치, 절임식품(각종 김치류, 장아찌 등), 음료(예: 과실, 채소류 음료, 두유류, 발효음료류 등), 천연조미료(예, 라면스프 등) 등 모든 식품을 포함할 수 있다.
본 발명의 기능성 화장료 조성물은, 본 발명이 목적하고 있는 아토피성 피부염, 접촉성 피부염 또는 건선 등의 피부질환의 증상 개선, 나아가 치료와 예방을 목적으로 사용될 수 있으며, 그 제형에 있어서는 특별히 한정되지 않는다.
본 발명이 기능성 화장료 조성물로 제공되는 경우, 예를 들면, 유연화장수, 영양화장수, 마사지크림, 영양크림, 팩, 젤, 에센스 또는 피부 점착타입 화장료의 제형으로, 또는 로션, 연고, 겔, 크림, 패취 또는 분무제 등의 경피 투여형 제형으로 제제화될 수 있다. 또한, 각 제형의 화장료 조성물에 있어서, 상기한 필수 성분 이외의 다른 성분들은 기타 화장료의 제형 또는 사용목적 등에 따라 당업자가 적의 선정하여 배합할 수 있다.
최근의 연구에 따르면 장내 미생물(intestinal microflora) 장애는 AD 발생과 밀접한 관련이 있다(Fei Y, et al., Research progress on the relationship between atopic dermatitis and intestinal and skin flora. 36. 2019). 대장은 신체에서 가장 큰 "박테리아 저장소"이며, 장내 미생물은 내 독소 및 SCFA(short chain fatty acid)의 생산 및/또는 제거를 조절하여 전신 염증 반응을 조절하는 데 관여한다. 균형 잡힌 생태 환경으로 장 점막에서 장내 미생물 균형(eubiosis)을 확립하는 데 오랜 시간이 걸리고 불균형(dysbiosis) 상태를 다시 되돌리는 것은 어려운 일이다. 장내 미생물 균형은 내장에 안정성을 회복하고 유지하는 능력을 제공하며 외부 병원체의 침입과 성장에 저항한다. 장내 박테리아는 SCFA, 신경 전달물질(neurotransmitters), 염증성 사이토카인 및 숙주 대사, 특히 면역 기능에 영향을 미치는 내 독소를 포함한 다양한 대사물을 생산한다. AD에 영향을 미치는 장내미생물상(intestinal flora)의 특정 메카니즘은 여전히 불분명하지만 장내세균의 불균형(dysbiosis)은 AD 병인에 관여한다. 프로피온산(Propionic acid)은 대식세포 및 수지상 전구체 세포의 생산을 촉진하고, 그들의 식균작용을 강화하며, Th2 세포 분화 및 증식을 억제함으로써 알레르기 질환을 억제할 수 있다. 따라서 장내미생물상의 균형은 AD 증상을 예방하고 완화시킨다.
한편, 아시아에서는 일반적으로 아토피성 피부염의 안전하고 효과적인 치료법으로 한약이 사용된다(Chen H-Y, et al., Identifying chinese herbal medicine network for eczema: implications from a nationwide prescription database. 2015). 또한 Nc/Nga 마우스의 피부 병변의 병리 및 면역학적 변경은 인간 아토피성 피부염과 유사하며 AD 연구를 위해 일반적으로 동물 모델로 사용된다. Nc/Nga 마우스는 자발적으로 AD-유사 병변을 발달시키고 혈장 면역 글로불린 E(IgE) 농도의 특징적인 상승을 나타내지만, 정상 둘레에 걸쳐 피부 병변 커버리지(skin lesion coverage)를 유도하지는 않는다(Park S, et al., Synergistic topical application of salt-processed Phellodendron amurense and Sanguisorba officinalis Linne alleviates atopic dermatitis symptoms by reducing levels of immunoglobulin E and pro-inflammatory cytokines in NC/Nga mice. 12:7657-64. 2015). DNCB의 국소 적용은 Nc/Nga 마우스에서 AD-유사 피부 병변의 발생을 유도할 수 있다.
이에 본 발명자들은 종래 전통적으로 항-염증 활성에 사용된 한약재로 사용된 형개 및 익지인 복합 추출물이 Nc/Nga 마우스에서 DNCB 유발 AD 병변을 향상시킬 수 있는지 조사하였다. 본 발명자들은 동물모델인 Nc/Nga 마우스에서 2,4-디니트로-1-클로로벤젠(DNCB)-유도된 AD 피부 병변에 대한 STB, AOM 및 STB+AOM 복합 추출물의 효과를 평가하였고, 작용 메카니즘을 조사하였다. 1%의 국소 적용에 이어 0.2% DNCB를 국소에 적용하여 Nc/Nga 마우스의 등 피부에서 AD 병변을 유도하였다. DNCB가 처리된 후, 상기 마우스를 부틸렌글리콜(BG) 중 30% 물, 0.01% 덱사메타손, 30% STB, 30% AOM, 15% STB+15% AOM 복합 추출물을 국소 적용방식으로 처리하였다. 각 그룹은 또한 1% 덱스트린, 1% STB, 1% AOM 및 0.5% STB+0.5% AOM(AD-Con, AD-Positive, AD-STB, AD-AOM 및 AD-MIX)를 포함하는 고지방식이를 급이하였고 정상 대조군 마우스에는 DNCB를 처리하지 않았다. 상기 연구는 5주 동안 AD 마우스의 피부 AD 중증도, 긁는 행동 및 체중 변화를 평가했다. 그 결과, AD-Con과 비교하여 AD-STB, AD-AOM 및 AD-MIX 처리군은 임상 AD 증상(적혈구, 가려움증, 부종, 침윤, 태선 및 긁는 행동), 표준화된 면역 화학(혈청 IgE 농도, 비만 세포, 및 호산구 침윤), 개선된 피부 과형성 및 장내 미생물 군집을 향상시키는 것으로 나타났다. AD-STB, AD-AOM, AD-MIX 및 AD-positive 처리는 TNF-α, IL-4 및 IL-13의 피부 mRNA 발현 및 혈청 IgE 농도를 억제하였다. AD-MIX는 임상 AD 증상 및 전-염증성 사이토카인을 가장 효과적으로 감소시켰고 AD-Positive도 감소효과가 있었으나 혈청 GOT 및 GPT 농도는 비정상적으로 높게 나타났다. 또한 AD-STB 및 AD-MIX는 AD-Con과 비교하여 분변 박테리아의 알파-다양성을 증가시키고 혈청 아세테이트 농도를 감소시켰다. 따라서 AD-STB, AD-AOM 및 AD-MIX 복합 추출물은 Th1/Th2 균형을 개선하고 전-염증성 사이토카인을 감소시키고 혈청 SFCA 농도를 조절하여 장내 미생물 군-피부 축으로 장내 면역을 향상시킴에 따라 AD 마우스의 임상 증상을 효과적으로 치료할 수 있다. 또한 AD 마우스에서 장내 미생물 다양성 및 장 조직을 개선하였고 AD-MIX는 AD 증상을 최대한 완화시켰다. 따라서 본 발명의 AD-MIX는 부작용 없이 국소적으로 그리고 전신적으로 AD 증상을 치료하는데 효과적이므로 아토피성 피부염 치료용 천연물 소재로 활용가능하다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 수 있는 것으로, 이하의 실시예는 본 발명의 개시가 완전하도록 하며, 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이다.
실험재료 및 방법
추출물 제조
본 발명자들은 본 발명의 형개(Schizonepeta tenuifolia Briq.) 및 익지인(Alpiniae Oxyphyllae Fructus) 물 및 1,3-부틸렌글리콜(butylene glycol) 추출물을 제조하였다. 상기 형개 및 익지인은 경동 허브 마켓(서울)에서 구매했으며 주영생 박사(우석대학교)를 통해 진위를 확인했다. 그 후 상기 한약재 각각은 물에서 3시간 동안 끓인 후, 여과하였고, 여과 물을 회전식 증발기에서 증발시킨 다음 농축물을 동결 건조하여 실험동물의 경구 투여에 사용하였다. 상기 형개 및 익지인 물 추출물의 수율은 18.8% 및 25.9%로 각 약재 추출물의 총 페놀 화합물을 Folin-Ciocalteu 시약으로 측정하였고 용량은 mg 갈산(gallic acid) 동량 g-1로 표시했다(Yang HJ, et al., Nutrition, 32:129-37. 2016). 전체 플라보노이드는 종래의 방법을 사용하여 측정하였고 루틴이 표준으로 사용되었다(AOAC, Official Methods of Analysis. Method Association of Official Analytical Communities, 19th edition. Arlington: AOAC International. 2012). 또한 등 피부용 허브 로션은 초음파 세정제(Lab Companion; Daejeon, Korea)에서 60℃ 조건으로, 4시간 동안 100 mL 1,3-부틸렌글리콜(BG; Junsei Chemical, Japan)에서 형개 30g 또는 익지인 30g으로 제조하였고 30% BG 추출물을 여과하였으며 상기 여과액을 등 피부에 사용하였다.
동물모델
본 발명에서 사용된 7-8주령의 60마리의 수컷 Nc/Nga 마우스(18g-26g)는 Dae Han Bio Link(Um-Sung, Korea)에서 구입하였다. 상기 마우스는 23±3℃의 온도, 습도 50%±10%, 12시간의 명암주기(08:00-20:00, 20:00-08:00)조건의 동물 시설에 1주일 동안 적응시켰고 개별 케이지에서 음식과 물을 자유롭게 급이하였다.
AD model
AD 모델 제조를 위해 케타민 및 자일라진(각각 100mg 10mg/kg 체중; Bayer AG, Leverkusen, Germany)의 혼합물로 마우스를 마취시켰다. 상기 Nc/Nga 마우스의 등에 있는 털을 완전히 제거하고 AD 병변을 유도하기 위해 2,4-디니트로-1-클로로 벤젠(DNCB; Sigma Co., St. Loise, MO, USA)을 등 피부에 처리하였고 첫날, 용매(아세톤:올리브 오일 = 3:1) 중 1% DNCB(200 ㎕)를 처리하였다. 1% DNCB의 처리 후 0.2 % DNCB(100 ㎕)를 3일 동안 격일로 처리하였다. 그 후, AD 증상을 악화시키기 위해 모든 마우스에게 고지방식이(43% 지방식이)를 급이하였다.
실험 디자인
본 발명의 AD 병변-유도된 Nc/Nga 마우스는 덱스트린(AD-Con), 덱사메타손(AD-positive), 형개(AD-STB), 익지인(AD-AOM) 및 형개+익지인(AD-MIX)의 5개 그룹으로 분류하였다. DNCB 처리하지 않은 Normal-Con 마우스는 1% 덱스트린이 함유된 식이를 급이하였고 등 피부에 아세톤 및 올리브 혼합물을 처리하였다. 상기 마우스의 등 피부에 국소 적용하였고 매일 할당된 본 발명의 생약 추출물을 섭취했다. 1% DNCB의 첫 번째 적용 후, 200 ㎕의 BG(AD-Con), 0.01% 덱사메타손(AD-Positive), 30% STB, 30% AOM, 15% STB+15% AOM 로션을 아침과 저녁에 등 피부에 국소적으로 도포하였다. 고지방식이는 할당된 그룹에 대해 1% 덱스트린, 1% 형개 동결건조 분말, 1% 익지인 동결건조 분말 또는 0.5% 형개 + 0.5% 익지인 동결건조 분말을 공급하였다. 0.2 % DNCB를 적용한 첫날부터 각각의 식이 및 물은 자유롭게 제공하였고 음식 섭취량 및 체중을 매주 측정하였다(도 1).
임상적 평가
본 발명자들은 AD 마우스에서 등 피부의 임상 평가 및 긁는 행동(scratch behavior) 평가를 매주 수행하였다. 등 피부 병변의 사진을 촬영하고 마우스에서 임상 증상의 중증도에 대해 독립적으로 점수를 매겼다. 임상 AD 증상의 중증도는 훈련된 연구자의 주관으로 매주 평가하였다. 평가는 홍반, 가려움증 및 건성 피부, 부종 및 표피박리, 침윤 및 태선화의 중증도로 분류하였고 등급 기준은 0점(무증상), 1점(가벼움), 2점(보통) 및 3점(심함)으로 분류하였다. 각 그룹의 AD 마우스에서 긁는 행동 평가는 각 AD 마우스를 투명한 플라스틱 케이지에 넣고 앞발 및 뒷발(귀, 얼굴, 등) 긁는 행동을 포함하여 10분 동안 모든 AD 마우스의 긁는 행동 수를 시각적으로 평가했다. AD 마우스가 연속으로 3회 이상 긁는 경우, 두 번으로 평가하였고 AD 마우스가 긁는 행동을 지속하면 개입하여 긁는 행동을 멈추게 하였다. 아침(10:00-11:00)에 0.2% DNCB 100 ㎕를 적용하여 피부 병변을 유도하여 긁는 행동을 평가하였고 약물 투여 2시간 후, 및 다음 날 정오(12:00-13:00)에 긁는 횟수를 측정하였다.
샘플 수집 및 혈청 분석
샘플 수집을 위해 처리 5주 후, 케타민 및 자일라진(각각 100 mg 및 10 mg/kg 체중)의 혼합물로 마우스를 마취시켰고 정맥혈을 채취한 후, 마우스의 간 및 부고환 지방을 수집하였으며 정밀 균형 저울(Sartorius, Germany)를 사용하여 칭량하였다. 그 후, 500X조건으로 원심분리하여 수집된 정맥혈로부터 혈청을 분리하였고 신속하게 액체질소에 넣어 급속 냉동시켰다. 또한 분변은 마우스의 맹장에서 수집하였고 후속 생화학적 실험을 위해 샘플을 -70 ℃의 냉동고에 보관하였다. 총 혈청 IgE를 키트 지침에 따라 효소-결합 면역 흡착 분석법(ELISA 키트 II) (BD Biosciences, San Diego, CA, USA)에 의해 정량화하였고 혈청 GOT, GPT 및 TG 농도는 비색 키트(Asan Pharm. CO, LTD, Korea)에 의해 결정되었으며 TBARS 키트(Cayman Chemical, Ann Arbor, Michigan, USA)를 사용하여 피부 조직의 지질 과산화(lipid peroxide) 농도를 측정하였다.
조직병리학적 분석
조직병리학적 분석을 위해 대장 및 등 피부 조직을 10% 포르말린(Sigma-Aldrich，USA)에 고정시키고 자일라진 및 에탄올로 탈수시켰다. 상기 탈수된 조직을 파라핀으로 포매시키고 마이크로톰(Leica Microsystems, Wetzlar, Germany)을 사용하여 파라핀 포매된 조직의 섹션(5 μm)을 제조하였다. 헤마톡실린 및 에오신(H-E; Sigma-Aldrich, USA) 염색을 수행하여 표피 및 진피 두께, 각막 세포의 세포 및 핵의 이상 및 피부 표면을 측정하였고 대장(장 길이, 장 선와, 장 융모 폭)의 장 조직학을 H-E 염색으로 평가하였다. 또한 톨루이딘 블루(Sigma-Aldrich, USA) 염색을 수행하여 조직의 비만세포(mast cell) 수(%)를 계산하였고 대장 조직의 H-E 염색을 사용하여 조직 병리학적 변화를 관찰하였다. 아울러 Alcian Blue-Periodic acid(AB-Pas) 염색법을 사용하여 장에서 뮤신 양(%)을 측정했고 광학 현미경(Axio Imager 2; Carl Zeiss AG, Oberkochen, Germany)으로 100/200배 확대하여 관찰하였으며 병리학적 변화를 보기 위해 카운터 포맷을 포함한 I-Solution 소프트웨어를 사용하여 평가하였다.
피부 TNF-α, IL-4 및 IL-13의 상대적 mRNA 발현
트리졸 시약(Arizion, USA)을 사용하여 피부 조직으로부터 총 RNA를 분리하였고 분광계 260 nm 및 280 nm(Perkin Elmer, USA)를 사용하여 총 RNA의 양 및 순도를 평가하였다. 각각의 RNA 샘플로부터 1 ㎍를 추출하였고 슈퍼 스크립트 Ⅲ를 사용하여 역전사 시켰으며 효소 기록 키트로 각각의 동일한 양의 총 RNA를 cDNA로 합성하였다. 그 후, cDNA를 SYBR Green supermix(Bio-Rad, Richmond, CA) 혼합물과 혼합한 다음, 실시간 PCR 기기(CFX Connect ™ Real-Time PCR Detection System; Bio-Rad Laboratories, Inc.)를 사용하여 증폭시켰다. 또한 Ct 비교 방법을 사용하여 피부를 평가하기 위해, 관련 유전자의 발현 수준을 하우스키핑 유전자 β-액틴의 발현으로 정규화하였고 각 유전자의 상대적인 발현을 Ct 방법으로 평가하였으며 계산 공식은 하기 수식 1과 같다(Livak KJ, et al., Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2-ΔΔCT method. 25:402-8. 2001):
(수식 1)
RQ = 2-Ct(▲ Ct = CtGene- Ct18s, Ct = ▲ CtRecovery-▲ CtControl).
상기 증폭에 사용한 프라이머의 서열 정보를 하기 표 1에 요약하였다.
| 프라이머 | 서열(5'-->3') | 서열번호 |
| Mouse β-actin F | TCCTGTGGCATCCACGAAACT | 1 |
| Mouse β-actin R | GAAGCATTTGCGGTGGACGAT | 2 |
| IL-4 F | GAATGTACCAGGAGCCATATC | 3 |
| IL-4 R | CTCAGTACTACGAGTAATCCA | 4 |
| IL-13 F | CAGCTCCCTGGTTCTCTCAC | 5 |
| IL-13 R | CCACACTCCATACCATGCTG | 6 |
| TNF-α F | CCTGTAGCCCACGTCGTAGC | 7 |
| TNF-α R | TTGACCTCAGCGCTGAGTTG | 8 |
혈청 SCFA 농도 결정
혈청 SCFA 농도는 가스크로마토그래피에 의해 검출되었다. 구체적으로, 처리된 혈청 샘플을 0.45 μm 미세 다공성 필터 막을 통해 여과하고, SCFA의 함량을 Clarus 680 가스크로마토그래피(PerkinElmer, MA, USA)를 사용하여 분석하였다. 분석 조건은 0.25 μm 두께의 장착된 필름을 사용하였고(Elite-FFAP 30 m×0.2 5mm, 유량 1 ml/min, 운반 가스 헬륨) 초기 온도는 100℃로 온도는 분당 10℃에서 180℃까지 증가한 다음 분당 20℃에서 220℃까지 증가하였고 8분 동안 유지하였다. 주입구(injection port) 및 화염 이온화(flame ionization) 검출기의 온도는 각각 220℃ 및 240℃로 조절하였고, 헬륨 운반 가스 유속은 20 ml/분, 기류 속도는 450 ml/분, 수소 유속은 45 ml/분, 주입량은 1 ㎕, 분석은 18분이 소요되었다. 또한, 부티르산, 프로피온산 및 아세트산(Sigma Co, St. Louise, MO, USA)의 표준을 5 mM, 2 mM, 1 mM의 농도로 제조하였다.
장내 미생물의 차세대 염기서열 분석
장내 미생물(gut microbiome)의 조성은 각 마우스의 분변으로부터 측정되었고, 메타 유전자 시퀀싱은 NGS(Next-generation sequencing)를 사용하여 수행되었다. 분변 샘플의 DNA는 제조사의 지침에 따라 QIAamp PowerFecal DNA 키트(Mo Bio, Carlsbad, CA, USA)를 사용하여 추출하였다. 분변에 있는 DNA의 16s RNA가 증폭되고 정제되었으며, Macrogen Ltd(서울, 한국)를 통해 염기서열을 분석하였다(Jeong S-Y, et al., l-glutamine attenuates DSS-induced colitis via induction of MAPK phosphatase-1. 10:288. 2018). 또한 Mothur(v.1.43.0)를 사용하여 fastaq 파일로부터 서열정보를 처리하였고 서열 길이 > 200 bp에 따라 여과하였으며 MiSeq SOP를 사용하여 각 분변 샘플의 박테리아를 식별, 분류 및 계수했다. OTU(Operational Classification Unit)로서 고품질 서열 기반 클러스터링인 Silva's 기준 정렬 박테리아 서열을 사용하여 98% 유사성을 OTU 클러스터링에 대해 선택하였다.
통계 분석
통계 분석은 SPSS 버전 20.0(IBM Corp., Armonk, USA)에 의해 수행되었고 데이터는 평균±표준 편차(SD) 또는 주파수 분포로 표현되었다. 그룹 간의 유의미한 차이는 일원 분산 분석(ANOVA)에 의해 결정되었고, 그룹 간의 다중 비교는 Tukey 테스트에 의해 수행되었다. 장내세균총 군집의 분리는 PCoA 분석의 Mothur에서 AMOVA로 분석하였고 P < 0.05는 유의미한 차이로 간주되었다.
실시예 1: STB 및 AOM의 총 폴리페놀 및 플라보노이드 함량
본 발명자들은 STB 및 AOM의 총 폴리페놀 및 플라보노이드 함량을 분석한 결과 STB는 물 추출물 g 당 68.4 및 14.3 mg 총 폴리페놀 및 플라보노이드를 각각 함유한 반면, AOM은 물 추출물 g 당 41.6 및 8.5 mg을 함유한 것으로 나타났다.
실시예 2: 사료, 약물 섭취, 체중, 지방 무게
AD-AOM 및 AD-MIX 보유 체중은 Normal-Con과 유사했지만 AD-Con에서 최종 체중은 Norma-Con보다 낮았다. 그룹 간에 초기 체중에 유의한 차이가 없었기 때문에 5주간 실험 동안의 체중 증가는 Normal-Con보다 AD-Con 및 AD-Positive에서 낮았으며 AD-Positive, AD-Con, AD-STB, AD-AOM, AD-MIX 및 Normal-Con(P < 0.05)의 오름차순으로 유의하게 증가했다. 그러나 그룹 간 사료 섭취량은 그룹별로 크게 다르지 않았고 식이효율은 비-AD-Con과 비교하여 AD-Con에서 감소하였으며 AD-AOM 및 AD-MIX에서 식이효율이 증가하였다. AD 중증도는 개선된데 반해 식이효율은 AD 중증도와 부분적으로 관련이 있었지만 AD-Positive는 체중 증가가 감소하였다. 최종 체중과 유사하게, AD-Con 마우스는 Normal-Con 마우스보다 더 낮은 수준의 부고환지방, 복막지방 및 총 내장지방을 가졌으며, AD-Positive에서의 질량은 AD-Con과 유사하였다. 총 내장지방 질량은 AD-AOM 및 AD-MIX에서 AD-Con 보다 높았지만 Normal-Con보다 낮게 나타났다(P > 0.05; 표 2 참조). 상기 체성분 및 사료 섭취량 결과를 하기 표 2에 요약하였다.
| 분류 | AD - Con | AD - DEX | AD - STB |
| Final weight (g) | 22.6±1.29ab | 19.3±1.95b | 24.6±1.32ab |
| Weight gain (g) | 1.94±1.03c | 0.31±1.22c | 3.44±0.48bc |
| Food intake (g/day) | 3.37±0.17 | 2.89±0.15 | 3.39±0.26 |
| Efficiency of food | 0.56±0.31c | 0.11±0.42c | 1.02±0.14bc |
| Epididymal fat (g) | 0.60±0.16b | 0.39±0.16b | 0.73±0.11b |
| Retroperitoneal fat (g) | 0.23±0.07b | 0.15±0.07b | 0.28±0.05ab |
| Total visceral fat (g) | 0.83±0.23b | 0.54±0.23b | 1.01±0.15b |
| 분류 | AD - AOM | AD - MIX | Normal-Con |
| Final weight (g) | 24.9±2.76ab | 25.1±1.75a | 27.3±1.70a |
| Weight gain (g) | 5.81±1.28ab | 5.43±0.97ab | 8.43±1.27a |
| Food intake (g/day) | 3.34±0.16 | 3.46±0.17 | 2.99±0.16 |
| Efficiency of food | 1.82±0.46ab | 1.64±0.35b | 2.82±0.38a |
| Epididymal fat (g) | 0.93±0.26ab | 0.86±0.19b | 1.40±0.17a |
| Retroperitoneal fat (g) | 0.31±0.08ab | 0.32±0.08ab | 0.48±0.08a |
| Total visceral fat (g) | 1.25±0.34ab | 1.19±0.27ab | 1.88±0.25a |
실시예 3: AD 피부 병변의 중증도와 자발적 긁는 행동
본 발명자들은 AD 마우스에서 AD 피부 병변의 중증도와 자발적 긁는 행동을 분석하였다. 그 결과, 정상 대조군에서는 임상 AD 증상없이 14일 이내에 모발이 다시 회복되었다(도 2a). DNCB의 유도 후, AD-Con 마우스는 명백한 홍반, 가려움증, 건성 피부, 부종, 표피박리, 침윤 및 태선화를 유도하였다. 임상 증상의 중증도는 모든 AD 그룹에서 7일까지 악화된 후 14일부터 주로 AD-STB, AD-AOM 및 AD-MIX에서 완화되었다. 그러나 AD-Positive는 14, 21 및 35 일에 다른 실험 그룹만큼 임상 증상의 중증도를 개선하지 못했다. 4주 및 5주에 AD-STB, AD-AOM 및 AD-MIX를 처리한 그룹은 AD 마우스의 임상 중증도가 완화되었고(P < 0.05). AD-Positive 마우스의 등 피부는 건조하고 거칠며 AD-Con 만큼 경화되었지만, 등 뒤의 홍반은 감소하였다(도 2a 및 2b). AD-STB 및 AD-AOM의 임상 AD 증상은 5주째에 건성 모발을 제외하고는 임상 증상 없이 완화되었고 AD-MIX는 완전한 모발 성장과 피부에 아무런 증상이 없어 AD-STB 또는 AD-AOM 단독보다 더 잘 조절된 임상 증상을 나타내었다(도 2c). 4주 및 5주에 DNCB 없이 3주까지 24시간의 DNCB 처리 후, 마우스의 긁는 행동을 시각적으로 관찰하고 계수하였다. AD-Con과 비교하여 AD-STB, AD-AOM, AD-MIX 및 AD-Positive 처리는 AD 마우스의 긁는 행동을 감소시켰다(도 2d). AD-Con에서 4주와 5주에 긁는 행동이 감지되었다. 그러나 AD-STB, AD-AOM, AD-MIX 및 AD-Positive 그룹에서 감소하였다. 0.2% DNCB가 적용되지 않았지만 5주째에 대부분 중단되었다(P <0.05).
실시예 4: AD 마우스의 피부 조직 병리학
본 발명자들은 본 발명의 AD-MIX 투여에 따른 AD 마우스의 피부 조직학적 변화(표피 비후, 세포 모양 및 핵, 간격, 피부 표면의 평활도 및 비만세포 포함)를 관찰하였다(도 3a 및 3d). 그 결과, AD-Con은 AD-STB, AD-AOM 보다 두꺼운 표피 및 진피층을 갖고, AD-MIX 및 AD-Positive는 AD-STB, AD-AOM, 및 AD-MIX와 유사한 두께의 표피 및 진피를 나타내었다(P < 0.05)(도 3a, 3c 및 3e). 그러나 AD-STB, AD-AOM 및 AD-MIX의 두께는 Normal-Con 보다 더 컸다. AD-Con과 비교하여, AD-STB와 AD-MIX는 세포 모양과 핵에 대해 더 높은 점수를 나타내었으며, AD-MIX의 점수는 Normal-Con과 유사했다(P > 0.05). AD-MIX는 AD-STB 및 AD-AOM의 개별 처리보다 더 나은 각막세포 배열을 나타내었고, AD-MIX는 Normal-Con과 유사하게 나타났다. AD-STB, AD-AOM 및 AD-MIX에서 피부 표면의 거칠기(roughness)가 개선되었지만 AD-Con에 비해 AD-Positive에서는 향상되지 않았다. AD-Con의 비만세포의 수는 Normal-Con 보다 훨씬 높았으며, 이는 AD-Con과 비교하여 AD-STB 및 AD-AOM 및 AD-MIX 그룹에서 감소했다. AD-MIX에서 비만세포의 수는 처리 그룹 중에서 가장 낮았으며(P < 0.05), AD-MIX의 경우 Normal-Con과 유사했으나 AD-Positive에서 비만세포의 수는 AD-Con과 유사했다.
실시예 5: 대장의 조직 병리학적 분석
본 발명자들은 본 발명의 AD-MIX 투여에 따른 AD 마우스에서 대장의 조직 병리학적 분석을 수행하였다. 그 결과, AD-STB, AD-AOM 및 AD-MIX 그룹에서 대장의 내부 구조는 완전하고 깨끗했으나 AD-Con 대장 융모는 위축되고 손상되었다(도 4a). 실험군의 융모 길이는 AD-Con 보다 높았으며, AD 마우스 그룹 간에 창자움(intestinal crypt) 및 장 융모(intestinal villi)의 폭 사이에는 유의한 차이가 없었다(P < 0.05)(도 4b). 그러나 AD-Con의 창자움은 Normal-Con 보다 높았다. 또한 뮤신(mucin)은 장 점막 상피(intestinal mucosal epithelium)에 분포되었고 AB-pas 염색을 통해 파란색으로 나타났다. AD-Con에서 뮤신의 양은 Normal-Con보다 낮았고 AD-Positive는 AD-Con과 유사했다. AD-STB 및 AD-AOM으로 처리한 후, AD 마우스의 대장에서 뮤신 양의 감소가 개선되었다(P < 0.05; 도 4d).
실시예 6: AD 중증도 지수 및 mRNA 발현 수준
본 발명자들은 본 발명의 AD-MIX 투여에 따른 AD 마우스의 등 피부에서 AD 중증도 지수 및 전-염증성 사이토카인의 mRNA 발현 수준을 조사하였다. 그 결과 혈청 IgE 농도는 다른 그룹보다 AD-Con에서 더 높게 나타났고 AD-Positive 처리는 AD-Con과 비교하여 혈청 IgE 농도를 감소시키지 않았다. AD-STB 및 AD-MIX는 AD-Con과 비교하여 혈청 IgE 농도의 증가를 유의하게 억제하였다. AD-Positive는 AD-Con과 TBARs의 함량이 유사했고 AD-STB, AD-AOM 및 AD-MIX는 TBARs을 AD-Con보다 낮게 감소시켰으나 유의하지는 않았다. AD-Con과 비교하여, AD-STB 및 AD-MIX만이 등 피부 조직에서 TBARs의 함량을 감소시켰다(P < 0.05; 표 3 참조). AD-Con 마우스의 등 피부 조직에서 IL-13, IL-4 및 TNF-α 사이토카인의 mRNA 발현 수준은 Normal-Con보다 훨씬 높게 나타났다. IL-13 및 IL-4 사이토카인의 mRNA 발현에서 AD-Con과 Normal-Con 사이에는 유의한 차이가 없었다. AD-MIX는 Normal-Con과 유사한 발현을 나타내었고 AD-STB, AD-AOM, AD-MIX 및 AD-Positive의 IL-4 mRNA 발현은 AD-Con보다 통계적으로 유의하게 감소하였다(도 4e). 상기 결과는 AD-MIX가 AD-STB, AD-AOM, and AD-Positive 보다 높게 TNF-α, IL-13 및 IL-4 사이토카인의 발현을 억제함을 시사하는 것이다.
실시예 7: 간 손상 지수
본 발명자들은 본 발명의 AD-MIX 투여에 따른 AD 마우스의 간 손상 지수를 분석하였다. 그 결과, AD-Con 그룹의 혈청 GOT 및 GPT 수준은 Normal-Con의 수준보다 높게 나타났다(표 3 참조). AD-AOM, AD-STB 및 AD-MIX는 Normal-Con과 유사한 혈청 GOT 및 GPT 수준을 나타냈으나 AD-Con보다 AD-Positive에서 훨씬 더 높게 나타났다. AD-Positive는 간에서 TG 함량이 가장 높았으며, AD-Con과 Normal-Con 사이에는 유의한 차이가 없었다(P < 0.05). 간 TG 침윤은 AD-Con 보다 AD-STB, AD-AOM, AD-MIX에서 감소되었다. 상기 결과는 AD 자체가 간 손상을 일으켜 덱사메타손이 이를 악화시켰음을 시사하는 것이다. 상기 간 손상 지수 결과를 하기 표 3에 요약하였다.
| 분류 | AD - Con | AD - DEX | AD - STB |
| Serum IgE (mg/dl) | 3121±396.98a | 2662±481.06ab | 1397±328.38c |
| Skin TBARs (mg/dl) | 13.5±1.72ab | 15.0±1.88a | 7.6±1.26bc |
| Serum GOT (mg/dl) | 58.3±7.56b | 98.6±16.93a | 30.7±3.07c |
| Serum GPT (mg/dl) | 10.5±4.93ab | 14.4±4.07a | 1.7±2.67b |
| Liver Triglyceride (mg/g tissue) | 2.77±1.01bc | 7.39±1.81a | 0.98±0.29c |
| 분류 | AD - AOM | AD - MIX | Normal-Con |
| Serum IgE (mg/dl) | 1679±183.18bc | 1335±251.32c | 1380±173.67c |
| Skin TBARs (mg/dl) | 9.4±1.45abc | 6.6±0.82bc | 4.4±0.91c |
| Serum GOT (mg/dl) | 42.7±5.57bc | 32.6±2.44c | 33.5±1.44c |
| Serum GPT (mg/dl) | 5.9±4.04ab | 1.7±2.10b | 1.8±2.17b |
| Liver Triglyceride (mg/g tissue) | 1.66±0.65c | 1.65±0.46c | 3.28±0.60b |
실시예 8: 혈청 SCFA 농도 및 장내세균총
본 발명자들은 본 발명의 AD-MIX 투여에 따른 AD 마우스의 혈청 SCFA 농도 및 장내세균총을 분석하였다(표 4 및 5 참조). 그 결과, 혈청 아세테이트 농도는 Normal-Con보다 AD-Con에서 더 높았으며, Normal-Con과 유사한 농도로 AD-Con과 비교하여 AD-STB, AD-AOM 및 AD-MIX에서 농도가 감소하였다(P < 0.05). 혈청 프로피오네이트(propionate) 및 낙산(butyrate) 농도는 AD-Con과 Normal-Con간에 유의한 차이가 없었다. 그러나 AD-AOM에서 혈청 프로피오네이트 농도가 더 높았고, 혈청 낙산 농도는 다른 그룹보다 AD-STB에서 더 높게 나타났다. AD-MIX는 혈청 프로피오네이트 및 낙산 농도를 증가 시켰지만 AD-Con보다 유의하게 높지는 않았다 아토피성 피부염에 잠재적인 영향을 미치는 박테리아의 속 수준에서, AD-Con은 유해한 박테리아인 디설포비브리오(Desulfovibrio)가 Normal-Con 그룹보다 높았고 디설포비브리오는 AD-STB, AD-AOM 및 AD-MIX에서 낮게 나타났다. AD-positive는 다른 그룹 보다 장내세균(Enterobacteriaceae)이 더 많이 증가하였다. 유익한 박테리아인 Bifidobacterium, Ruminococcus 및 Akkermensia는 AD-CON과 비교하여 AD-STB, AD-AOM 및 AD-MIX에서 증가하였고 Ruminococcus와 Akkermensia는 AD-STB, AD-AOM 및 AD-MIX에서 Normal-Con 보다 증가하였다(도 5a). 분변 박테리아 중에서 AD-STB 및 AD-MIX에서 Shannon 지수에 의해 평가된 분변 박테리아의 알파-다양성은 AD-Con 보다 높게 나타났다(P < 0.05; 도 5b). 가중 UniFrac 거리에 기초한 PCoA 분석에서, AD-Co 박테리아는 AD-Positive 및 AD-STB 그룹에서 분리되었고(각각 P = 0.016 및 P = 0.001) AD-STB 및 AD-MIX는 P = 0.021 및 P = 0.03에서 AD-Positive로부터 분변 박테리아의 유의한 분리를 나타내었다(도 5c 및 5d). 그러나 다른 그룹은 PCoA 분석에서 유의한 분리를 나타내지 않았다. 따라서 상기 결과는 AD-STB, AD-AOM 및 AD-MIX는 박테리아 커뮤니티를 AD로부터 보호하도록 변경했음을 시사하는 것이다. 상기 문정맥 혈청의 SCFA 농도 분석 결과를 하기 표 4에, 장내세균총 분석 결과를 표 5에 요약하였다.
| 분류 | AD - Con | AD - DEX | AD - STB |
| Acetic acid (mM) | 0.107±0.017a | 0.102±0.012a | 0.077±0.001b |
| Propionic acid (mM) | 0.034±0.001b | 0.036±0.003b | 0.043±0.001ab |
| Butyric acid (mM) | 0.028±0.001b | 0.027±0.001b | 0.041±0.007a |
| Total SCFA (mM) | 0.170±0.020 | 0.165±0.015 | 0.161±0.009 |
| 분류 | AD - AOM | AD - MIX | Normal-Con |
| Acetic acid (mM) | 0.080±0.001b | 0.079±0.002b | 0.086±0.03b |
| Propionic acid (mM) | 0.054±0.002a | 0.043±0.0005ab | 0.041±0.005ab |
| Butyric acid (mM) | 0.027±0.001b | 0.038±0.002ab | 0.031±0.001b |
| Total SCFA (mM) | 0.161±0.022 | 0.160±0.004 | 0.158±0.011 |
| 실험군 | 거리 | Df | 제곱의 합 | 평균 제곱 | F.모델 | 변이 (R2) |
Pr (> F) |
Sig |
| AD-Con/AD-Positive | bray-Curis | 1 | 0.596073 | 0.596073 | 1.333799 | 0.086984 | 0.014 | * |
| AD-Con/AD-STB | bray-Curis | 1 | 0.595872 | 0.595872 | 1.322589 | 0.086316 | 0.001 | *** |
| AD-Con/AD-AOM | bray-Curis | 1 | 0.459934 | 0.459934 | 1.028121 | 0.068413 | 0.355 | |
| AD-Con/AD-MIX | bray-Curis | 1 | 0.478192 | 0.478192 | 1.054641 | 0.070054 | 0.26 | |
| AD-Con/Normal-con | bray-Curis | 1 | 0.504229 | 0.504229 | 1.127983 | 0.074563 | 0.158 | |
| AD-positive/AD-STB | bray-Curis | 1 | 0.554096 | 0.554096 | 1.21433 | 0.079815 | 0.021 | * |
| AD-positive/AD-AOM | bray-Curis | 1 | 0.515536 | 0.515536 | 1.137754 | 0.07516 | 0.105 | |
| AD-positive/AD-MIX | bray-Curis | 1 | 0.551142 | 0.551142 | 1.200275 | 0.078964 | 0.033 | * |
| AD-positive/Nor-con | bray-Curis | 1 | 0.494449 | 0.494449 | 1.092026 | 0.072358 | 0.219 | |
| AD-STB/AD-AOM | bray-Curis | 1 | 0.516332 | 0.516332 | 1.13044 | 0.074713 | 0.035 | * |
| AD-STB/AD-MIX | bray-Curis | 1 | 0.490175 | 0.490175 | 1.059115 | 0.07033 | 0.196 | |
| AD-STB/Normal-Con | bray-Curis | 1 | 0.538951 | 0.538951 | 1.180831 | 0.077784 | 0.056 | |
| AD-AOM/AD-MIX | bray-Curis | 1 | 0.429666 | 0.429666 | 0.934798 | 0.062592 | 0.773 | |
| AD-AOM/Normal-con | bray-Curis | 1 | 0.43025 | 0.43025 | 0.949283 | 0.0635 | 0.611 | |
| AD-MIX/Normla-con | bray-Curis | 1 | 0.43332 | 0.43332 | 0.943437 | 0.063134 | 0.673 |
결론적으로, 본 발명의 형개와 익지인의 복합 추출물을 유효성분으로 함유하는 아토피성 피부염 치료용 조성물은 종래 스테로이드 치료제와 달리 장내세균을 활성화시킴에 따라 부작용 없이 저용량으로도 우수한 항-염증성 효과를 나타내므로 아토피성 피부염과 같은 자가면역질환 치료를 위한 신규 약물 후보물질로 활용가능하다.
본 발명은 상술한 실시예를 참고로 설명되었으나 이는 예시적인 것에 불과하며, 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 이로부터 다양한 변형 및 균등한 다른 실시예가 가능하다는 점을 이해할 것이다. 따라서 본 발명의 진정한 기술적 보호 범위는 첨부된 특허청구범위의 기술적 사상에 의하여 정해져야 할 것이다.
<110> PARK, SUN MIN
<120> Composition for treating atopic dermatitis comprising Complex
extract of Schizonepeta Tenuifolia Briq. and Alpinia Oxyphylla
Miq. as an active ingredient
<130> PD20-5958
<160> 8
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Mouse beta-actin F
<400> 1
tcctgtggca tccacgaaac t 21
<210> 2
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Mouse beta-actin R
<400> 2
gaagcatttg cggtggacga t 21
<210> 3
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL-4 F
<400> 3
gaatgtacca ggagccatat c 21
<210> 4
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL-4 R
<400> 4
ctcagtacta cgagtaatcc a 21
<210> 5
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL-13 F
<400> 5
cagctccctg gttctctcac 20
<210> 6
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL-13 R
<400> 6
ccacactcca taccatgctg 20
<210> 7
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TNF-alpha F
<400> 7
cctgtagccc acgtcgtagc 20
<210> 8
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TNF-alpha R
<400> 8
ttgacctcag cgctgagttg 20
Claims (13)
- 형개 및 익지인으로 구성되는 복합 한약재의 추출물; 또는 형개 추출물 및 익지인 추출물을 유효성분으로 함유하는 아토피성 피부염 치료용 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 추출물은 여과법, 열수 추출, 침지 추출, 환류냉각 추출, 초음파 추출 또는 초임계 추출로 제조되는 것인, 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 추출물은 물, C1 내지 C4의 저급알코올 또는 이들의 혼합물로 추출한 것인, 조성물. - 제3항에 있어서,
상기 저급알코올은 부틸렌글리콜, 메탄올, 에탄올, 또는 프로판올인, 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 조성물은 피부 외용 제형을 갖는, 조성물. - 제5항에 있어서,
상기 피부 외용 제형은 파우더, 젤, 연고, 크림, 액체 또는 에어로졸 제형을 갖는, 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 조성물은 홍반, 가려움증, 건성 피부, 부종, 표피박리, 침윤 및 태선화로 구성되는 군으로부터 선택되는 증상을 개선하는, 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 조성물은 TNF-α, IL-13 및 IL-4로 구성되는 군으로부터 선택되는 염증성 사이토카인의 발현을 억제하는, 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 추출물은 한방 재료인 형개 및 익지인에 추출용매를 가하여 각각 추출하는 추출물 제조단계; 상기 추출물을 여과하는 여과단계; 및 상기 여과단계의 여과된 용액을 증발시킨 후 농축액을 동결건조하는 단계를 통해 제조되는, 조성물. - 형개 및 익지인으로 구성되는 복합 한약재의 추출물; 또는 형개 추출물 및 익지인 추출물을 유효성분으로 함유하는 아토피성 피부염 개선용 건강기능식품.
- 형개 및 익지인으로 구성되는 복합 한약재의 추출물; 또는 형개 추출물 및 익지인 추출물을 유효성분으로 함유하는 아토피성 피부염 개선용 화장료 조성물.
- 형개 및 익지인으로 구성되는 복합 한약재의 추출물을 유효성분으로 함유하는 아토피성 피부염 환자의 장내 균총 개선용 조성물.
- 제12항에 있어서,
대조군과 비교하여 장내에서 유해한 박테리아인 디설포비브리오 속(Desulfovibrio sp.) 세균의 수준을 감소시키고, 유익한 박테리아인 비피도박테리움 속(Bifidobacterium sp.) 세균, 루미노코커스 속(Ruminococcus sp.) 세균 및 아케르멘시아 속(Akkermensia sp.) 세균의 수준을 증가시키는, 아토피성 피부염 환자의 장내 균총 개선용 조성물.
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-
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| PLOS ONE 11(11): E0166026. 2016.11.03 |
| 장정 석사학위논문, 호서대학교 식품영양학과 (2019.11.22.)* |
| 학위논문, 조나영, 세명대학교 한의학과, 2017.02.28 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AMND | Amendment | ||
| E601 | Decision to refuse application | ||
| X091 | Application refused [patent] | ||
| AMND | Amendment | ||
| X701 | Decision to grant (after re-examination) | ||
| GRNT | Written decision to grant |