KR102348924B1 - 과당-알지닌을 포함하는 인플라마좀 매개 질환 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
과당-알지닌을 포함하는 인플라마좀 매개 질환 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 과당-알지닌을 유효성분으로 포함하는 인플라마좀 매개 질환 또는 세균성 감염병 예방, 치료 또는 개선용 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 과당-알지닌은 AIM2 인플라마좀 활성을 특이적으로 억제하며, AIM2 인플라마좀 매개 IL-1β 및 IL-18의 분비를 억제하는 효과를 나타냄을 확인함에 따라, 감염병, 염증성 질환 등 AIM2 인플라마좀 매개 질환의 예방, 치료 또는 개선용 조성물로 유용할 수 있다.
Description
본 발명은 과당-알지닌을 유효성분으로 포함하는 AIM2 인플라마좀 매개 질환 또는 세균성 감염병 예방, 치료 또는 개선용 조성물에 관한 것이다.
염증 반응은 손상이나 박테리아, 곰팡이, 바이러스 등 외부 물질에 의해 자극되어 각종 염증 매개 인자 및 면역세포에 의한 효소의 활성화, 염증 매개물질 분비, 체액 침윤, 세포의 이동, 조직 파괴 등 일련의 복합적인 생리적 반응이 일어나는 것을 말하며, 이로 인해 홍반, 부종, 발열, 통증 등과 같은 증상이 수반된다.
IL-1β는 병원균 감염에 의해 유도되는 사이토카인으로서 면역과 염증반응을 조절하여 숙주방어에 관여한다. IL-1β는 먼저 병원체유래의 물질에 의한 자극으로 전사수준의 발현유도에 의해 비활성형(proIL-lβ)으로 생산된 후 단백분해의 숙성 과정을 통해 활성형으로 전환되어야 세포 밖으로 분비되며, 이 두 과정이 엄격히 분리되어 조절받음으로써 IL-1β가 과잉으로 분비되는 것이 통제된다.
AIM2(absent in melanoma 2) 단백질은 세포질에 존재하는 자기 또는 병원성 dsDNA(double stranded DNA, 이중나선 핵산)와 결합하여, 염증성 사이토카인(IL-1β, IL-18)의 분비염증반응을 촉발하는 인플라마좀(inflammasome)을 작동시킨다. AIM2는 다른 기능을 하는 두 개의 영역을 가진다. 두 영역은 각각 N-말단의 퓨린영역(PYD)과 C-말단의 힌영역(HIN)으로 구분된다. PYD는 세포예정사와 염증과 관련된 단백질에서 볼 수 있는 독특한 3차 구조인 죽음접힘구조(death fold)들 가운데 하나로, 같은 염증관련 단백질인 Asc의 PYD와 상호작용해 인플라마좀을 형성한다. 힌영역(HIN)은 올리고뉴클레오타이드나 올리고당과 결합하는 단백질 구조와 유사하며 이중나선 DNA와 직접적으로 상호작용할 수 있다. AIM2 인플라마좀에 의해 매개되는 질환은 세균성 감염병 및 바이러스성 감염병, 핵막손상에 의한 판상증(laminopathy), 방사선 피폭 등이다.
AIM2는 세포질에 있는 DNA를 감지하는 기능이 있으며 사람, 설치류는 AIM2의 유전자를 가지고 있지만 소, 돼지, 고양이, 개, 양, 돌고래는 해당 유전자가 없다. AIM2가 결핍된 포유류들은 DNA를 감지하는 기능이 다른 ALR(aim2 like receptor)으로 대체될 수 있다. AIM2가 감지할 수 있는 이중나선 DNA는 미생물, 숙주, 합성 분자로 다양하다.
AIM2 인플라마좀 조합을 유도하는 것으로 알려진 병원균(세균)으로 야토병균(Francisella tularensis)과 리스테리아균(Listeria monocytogenes)이 있다. 야토병균은 세포내로 DNA가 들어와 AIM2가 쉽게 상호작용하도록 해 AIM2 인플라마좀을 활성화시킨다. 리스테리아균은 NLRP3, NLRC4 인플라마좀보다 주로 AIM2 인플라마좀 활성화를 유도한다. AIM2는 폐렴균(Streptococcus pneumoniae), 결핵균(Mycobacterium tuberculosis), 소결핵균(Mycobacterium bovis), 포르피로모나스 긴기발리스(porphyromonas gingivalis), 라지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 황색포도상구균(Staphylococcus aureus), 우유산균(Brucella abortus), 클라미디아 무리다룸(Chlamydia muridarum) 과 같은 다른 병원성 세균도 인지한다. AIM2가 박테리아의 DNA를 확인하는 방법은 감염성 세균 이식포를 탈출하거나 용균 반응으로 세균의 DNA가 세포질로 나왔을 때다. 이 과정에서 용균반응을 유도하는 단백질을 상향조절하는 1형 인터페론같은 면역반응요소의 도움을 받을 수 있다.
세균에 대한 반응처럼, AIM2는 바이러스의 이중나선 DNA를 찾을 수 있다. 세포가 거대세포바이러스(cytomegalovirus), 백시니바이러스(vaccinia virus), 유두종바이러스(papillomavirus), 엡스타인-바바이러스(Epstein-Bar virus)에 감염되면 AIM2가 이중나선 DNA를 감지해 AIM2 인플라마좀이 활성화된다. 아미노병증, 바이러스감염, 암으로 핵막이 손상되어 세포의 DNA가 핵을 벗어나 세포질에 존재할 때 AIM2와 상호작용하면 인플라마좀을 활성화시킬 수 있다. 다른 원인으로 전리방사선노출 또는 DNA 이중나선을 망가트리는 독소루비신(doxorubicin), 에토포시드(etoposide) 같은 화학 요법 치료로 핵안의 DNA가 손상되었을 때에도 AIM2 인플라마좀이 활성화 된다. AIM2의 이중나선 DNA를 인지하고 면역반응을 유도하는 기능은 DNA 백신을 사용하는 예방접종에 중요한 역할을 한다. AIM2 결핍 마우스는 염증반응이 감소되어 백신의 면역원성이 손상되며, 예방 접종의 보조제로 AIM2를 사용하면 면역글로불린 적정 수준과 T 세포반응을 촉진시킨다.
한편, 과당-알지닌(fructose-alginine, CAS 25020-14-8, MW: 336.34, C12H24N4O7)은 포도당과 알지닌(아미노산)에 열을 가하면 갈색으로 변하는 마밀레이드(Maillard)반응으로 생성되는 물질이다. 홍삼과 조리된 마늘 및 양파에 많이 함유되어 있는 것으로 알려져 있다. 과당-알지닌은 항산화, 항당뇨 효과 등이 있는 것으로 보고된 바 있으나, 인플라마좀 억제 효과에 대해서는 전혀 시사 또는 개시된 바가 없다.
이에, 본 발명자들은 과당-알지닌이 인플라마좀 매개 사이토카인 분비에 미치는 영향을 연구한 결과, AIM2 인플라마좀 억제 효과가 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 과당-알지닌을 유효성분으로 포함하는 인플라마좀 매개 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 과당-알지닌을 유효성분으로 포함하는 인플라마좀 매개 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 과당-알지닌을 유효성분으로 포함하는 세균성 감염병 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 과당-알지닌을 유효성분으로 포함하는 세균성 감염병 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 과당-알지닌을 유효성분으로 포함하는 인플라마좀 매개 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 과당-알지닌을 유효성분으로 포함하는 인플라마좀 매개 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
나아가, 본 발명은 과당-알지닌을 유효성분으로 포함하는 세균성 감염병 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
더 나아가, 본 발명은 과당-알지닌을 유효성분으로 포함하는 세균성 감염병 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 과당-알지닌은 AIM2 인플라마좀 활성을 특이적으로 억제하며, AIM2 인플라마좀 매개 IL-1β 및 IL-18의 분비를 억제하는 효과를 나타냄을 확인함에 따라, 감염병, 염증성 질환 등 AIM2 인플라마좀 매개 질환의 예방, 치료 또는 개선용 조성물로 유용할 수 있다.
도 1은 마우스 골수 유래 대식세포(BMDMs)에서 과당-알지닌(FA) 및 알지닌-과당-포도당(AFG) 처리 농도에 따른 AIM2 인플라마좀(좌측) 및 NLRP3 인플라마좀(우측) 매개 IL-1β분비 수준(ng/ml)을 정량화한 그래프이다.
도 2는 마우스 골수 유래 대식세포(BMDMs)에서 알지닌(arginine), 과당(fructose), 포도당(dextrose) 및 엿당(maltose) 처리에 따른 AIM2 인플라마좀(좌측) 및 NLRP3 인플라마좀(우측) 매개 IL-1β분비 수준(ng/ml)을 정량화한 그래프이다.
도 3은 마우스 골수 유래 대식세포(BMDMs)에서 과당-알지닌(FA) 처리 농도에 따른 AIM2 인플라마좀(좌측) 및 NLRP3 인플라마좀(우측) 매개 IL-18 분비 수준(ng/ml)을 정량화한 그래프이다.
도 4는 마우스 골수 유래 대식세포(BMDMs)에서 과당-알지닌(FA) 처리 농도에 따른 리스테리아균(LM) 감염에 의한 AIM2 인플라마좀 매개 IL-1β분비 수준(ng/ml)을 정량화한 그래프이다.
도 5는 사람 대식세포(PMA 처리 THP-1)에서 과당-알지닌(FA) 처리 농도에 따른 AIM2 인플라마좀 매개 IL-1β 분비 수준(ng/ml)을 정량화한 그래프이다.
도 2는 마우스 골수 유래 대식세포(BMDMs)에서 알지닌(arginine), 과당(fructose), 포도당(dextrose) 및 엿당(maltose) 처리에 따른 AIM2 인플라마좀(좌측) 및 NLRP3 인플라마좀(우측) 매개 IL-1β분비 수준(ng/ml)을 정량화한 그래프이다.
도 3은 마우스 골수 유래 대식세포(BMDMs)에서 과당-알지닌(FA) 처리 농도에 따른 AIM2 인플라마좀(좌측) 및 NLRP3 인플라마좀(우측) 매개 IL-18 분비 수준(ng/ml)을 정량화한 그래프이다.
도 4는 마우스 골수 유래 대식세포(BMDMs)에서 과당-알지닌(FA) 처리 농도에 따른 리스테리아균(LM) 감염에 의한 AIM2 인플라마좀 매개 IL-1β분비 수준(ng/ml)을 정량화한 그래프이다.
도 5는 사람 대식세포(PMA 처리 THP-1)에서 과당-알지닌(FA) 처리 농도에 따른 AIM2 인플라마좀 매개 IL-1β 분비 수준(ng/ml)을 정량화한 그래프이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
인플라마좀 매개 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물
본 발명은 과당-알지닌을 유효성분으로 포함하는 인플라마좀 매개 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "예방"은 본 발명의 조성물의 투여로 특정 질환 의 증상을 억제하거나 진행을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "치료"는 본 발명의 조성물의 투여로 특정 질환의 증상을 호전 또는 이롭게 변경시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에 따른 약학적 조성물에 있어서, 상기 인플라마좀은 AIM2 인플라마좀인 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에서는 상기 과당-알지닌이 여러 인플라마좀 중에서도 AIM2 인플라마좀을 특이적으로 억제하는 효과를 나타내는 것을 확인하였다(실험예 3 내지 5 참조).
본 발명에 따른 약학적 조성물에 있어서, 상기 인플라마좀 매개 질환은 염증성 질환, 세균성 감염병, 바이러스성 감염병, 핵막손상에 의한 판상증(laminopathy) 및 방사선 피폭으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것일 수 있다.
상기 염증성 질환은 가족성 지중해열(familial Mediterranean fever), 고면역 글로불린 D 증후군(hyperimmunoglobulin d syndrome), PAPA 증후군(syndrome 0f pyogenic arthritis, pyodermagangrenosum, and acne), 머클-웰스 증후군(Muckle-Wells syndrome), 신생아발병다발염증성질환(neonatal mutisystem inflammatory disease) 및 크리오피런 관련 주기적 증후군(cryopyrin-associated periodic syndromes) 으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 질환인 것일 수 있다.
상기 세균성 감염병은 리스테리아균(Listeria monocytogenes), 야토병균(Francisella tularensis), 폐렴균(Streptococcus pneumoniae), 결핵균(Mycobacterium tuberculosis), 소결핵균(Mycobacterium bovis), 포르피로모나스 긴기발리스(porphyromonas gingivalis), 라지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 황색포도상구균(Staphylococcus aureus), 우유산균(Brucella abortus) 및 클라미디아 무리다룸(Chlamydia muridarum)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 병원균에 의해 유발되는 감염병인 것일 수 있다.
상기 바이러스성 감염병은 거대세포바이러스(cytomegalovirus), 백시니바이러스(vaccinia virus), 유두종바이러스(papillomavirus) 및 엡스타인-바바이러스(Epstein-Bar virus)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 바이러스에 의해 유발되는 감염병인 것일 수 있다.
바람직하게는, 상기 인플라마좀 매개 질환은 AIM2 인플라마좀 매개 염증성 질환 및 세균성 감염병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것일 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물에 있어서, 상기 조성물은 IL-1β 및 IL-18 중 1종 이상의 생성 또는 분비를 억제하는 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에서는 마우스 대식세포 및 사람 대식세포에서 염증 유발 인자 또는 병원균에 의해 유발된 AIM2 인플라마좀 매개 IL-1β 및 IL-18의 분비가 과당-알지닌에 의해 억제됨을 확인하였다(실험예 3 내지 7 참조).
상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함할 수 있다. 상기에서 "약학적으로 허용되는"이란 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 위장 장애, 현기증 등과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 조성물을 말한다. 약학적으로 허용되는 담체로는, 예를 들면, 락토스, 전분, 셀룰로스 유도체, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등과 같은 경구투여용 담체 및 물, 적합한 오일, 식염수, 수성 글루코스 및 글리콜 등과 같은 비경구 투여용 담체 등이 있으며, 안정화제 및 보존제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 안정화제로는 아황산수소나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르브산과 같은 항산화제가 있다. 적합한 보존제로는 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸- 또는 프로필-파라벤 및 클로로부탄올이 있다. 그 밖의 약학적으로 허용되는 담체로는 다음의 문헌에 기재되어 있는 것을 참고로 할 수 있다(Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th ed, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1995).
본 발명에 따른 약학 조성물은 상술한 바와 같은 약학적으로 허용되는 담체와 함께 당업계에 공지된 방법에 따라 적합한 형태로 제형화 될 수 있다. 즉, 본 발명의 약학 조성물은 공지의 방법에 따라 다양한 비경구 또는 경구 투여용 형태로 제조될 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조된다.
경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환자, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 본 발명의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스(sucrose), 락토오스(lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다. 담체, 부형제, 또는 희석제는 예를 들어, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알기네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 또는 광물유를 포함할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명의 용어, "투여"란 적절한 방법으로 개체에게 소정의 물질을 도입하는 것을 의미하며, 상기 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한, 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경구 투여, 국소 투여, 비내 투여, 폐내 투여, 직장내 투여, 뇌혈관내 투여될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 용어, "개체"란 인간을 포함한 쥐, 생쥐, 가축 등의 모든 동물을 의미한다. 바람직하게는, 인간을 포함한 포유동물일 수 있다.
상기 용어, "약학적으로 유효한 양"이란 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며, 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 환자의 성별, 연령, 체중, 건강 상태, 질병의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로, 및 배출 비율, 치료 기간, 배합 또는 동시에 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 일반적으로 약 0.001~100 mg/kg/day이며, 바람직하게는 0.01~35 mg/kg/day이다. 몸무게가 70 ㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.07~7000 mg/day이며, 바람직하게는 0.7~2500 ㎎/day이며, 투여는 상기 권장 투여량을 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다.
본 발명의 조성물은 상기 인플라마좀 매개 질환 예방 또는 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
인플라마좀 매개 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물
또한, 본 발명은 과당-알지닌을 유효성분으로 포함하는 인플라마좀 매개 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "개선"은 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 적어도 감소시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "건강기능식품"이란 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 정제, 캡슐제, 환제, 액제, 분말 또는 과립 등의 형태로 제조 및 가공한 식품을 말한다. 여기서 '기능성'이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다. 본 발명의 건강기능식품은 통상의 기술분야에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조가능하며, 상기 제조시에는 통상의 기술분야에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한, 상기 건강기능식품의 제형 또한 건강기능식품으로 인정되는 제형이면 제한없이 제조될 수 있다. 본 발명의 건강기능식품 조성물은 다양한 형태의 제형으로 제조될 수 있으며, 일반 약품과는 달리 식품 유래 성분을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고, 휴대성이 뛰어나, 본 발명의 건강기능식품은 인플라마좀 매개 질환 치료제의 효과를 증진시키기 위한 보조제로 섭취가 가능하다.
또한, 본 발명은 과당-알지닌을 유효성분으로 포함하는 인플라마좀 매개 질환 예방 또는 개선용 건강식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 건강기능식품 또는 건강식품 조성물에 있어서, 상기 인플라마좀은 AIM2 인플라마좀인 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에서는 상기 과당-알지닌이 여러 인플라마좀 중에서도 AIM2 인플라마좀을 특이적으로 억제하는 효과를 나타내는 것을 확인하였다(실험예 3 내지 5 참조).
본 발명에 따른 건강기능식품 또는 건강식품 조성물에 있어서, 상기 인플라마좀 매개 질환은 염증성 질환, 세균성 감염병, 바이러스성 감염병, 핵막손상에 의한 판상증(laminopathy) 및 방사선 피폭으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것일 수 있다.
상기 염증성 질환은 가족성 지중해열(familial Mediterranean fever), 고면역 글로불린 D 증후군(hyperimmunoglobulin d syndrome), PAPA 증후군(syndrome 0f pyogenic arthritis, pyodermagangrenosum, and acne), 머클-웰스 증후군(Muckle-Wells syndrome), 신생아발병다발염증성질환(neonatal mutisystem inflammatory disease) 및 크리오피런 관련 주기적 증후군(cryopyrin-associated periodic syndromes) 으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 질환인 것일 수 있다.
상기 세균성 감염병은 리스테리아균(Listeria monocytogenes), 야토병균(Francisella tularensis), 폐렴균(Streptococcus pneumoniae), 결핵균(Mycobacterium tuberculosis), 소결핵균(Mycobacterium bovis), 포르피로모나스 긴기발리스(porphyromonas gingivalis), 라지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 황색포도상구균(Staphylococcus aureus), 우유산균(Brucella abortus) 및 클라미디아 무리다룸(Chlamydia muridarum)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 병원균에 의해 유발되는 감염병인 것일 수 있다.
상기 바이러스성 감염병은 거대세포바이러스(cytomegalovirus), 백시니바이러스(vaccinia virus), 유두종바이러스(papillomavirus) 및 엡스타인-바바이러스(Epstein-Bar virus)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 바이러스에 의해 유발되는 감염병인 것일 수 있다.
바람직하게는, 상기 인플라마좀 매개 질환은 AIM2 인플라마좀 매개 염증성 질환 및 세균성 감염병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것일 수 있다.
본 발명에 따른 건강기능식품 또는 건강식품 조성물에 있어서, 상기 조성물은 IL-1β 및 IL-18 중 1종 이상의 생성 또는 분비를 억제하는 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에서는 마우스 대식세포 및 사람 대식세포에서 염증 유발 인자 또는 병원균에 의해 유발된 AIM2 인플라마좀 매개 IL-1β 및 IL-18의 분비가 과당-알지닌에 의해 억제됨을 확인하였다(실험예 3 내지 7 참조).
본 발명에 따른 상기 건강기능식품 조성물 또는 건강식품 조성물은 상기 인플라마좀 매개 질환을 예방 또는 개선시키기 위한 목적으로 상기 과당-알지닌을 식품, 음료 등의 건강기능식품 또는 건강식품에 첨가한 것일 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 본 발명에 따른 과당-알지닌을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 드링크제, 육류, 소시지, 빵, 비스킷, 떡, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 알코올 음료 및 비타민 복합제, 유제품 및 유가공 제품 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품 및 건강기능식품을 모두 포함한다.
본 발명에 따른 건강식품 및 건강기능식품 조성물은 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 상기 과당-알지닌의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강식품 및 건강기능식품 중의 상기 과당-알지닌의 양은 전체 식품 중량의 0.001 내지 90 중량부로 가할 수 있다. 그러나 건강 유지를 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
본 발명의 건강식품 및 건강기능식품 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 본 발명에 따른 과당-알지닌을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트라이톨 등의 당알코올이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 건강기능성 식품 조성물 100 g당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다.
상기 외에 본 발명에 따른 과당-알지닌을 함유하는 건강식품 및 건강기능식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 건강식품 및 건강기능식품 조성물은 천연 과일쥬스 및 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 유효물질을 함유하는 건강식품 및 건강기능식품 조성물 100 중량부 당 0.1 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
세균성 감염병 예방 또는 치료용 약학적 조성물
나아가, 본 발명은 과당-알지닌을 유효성분으로 포함하는 세균성 감염병 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 약학적 조성물에 있어서, 상기 조성물은 AIM2 인플라마좀 활성을 억제하여 세균성 감염병 예방 또는 치료 효과를 나타내는 것일 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물에 있어서, 상기 조성물은 IL-1β 및 IL-18 중 1종 이상의 생성 또는 분비를 억제하는 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에서는 상기 과당-알지닌이 여러 인플라마좀 중에서도 AIM2 인플라마좀을 특이적으로 억제하는 효과를 나타내는 것을 확인하였으며(실험예 3 내지 5 참조), 마우스 골수 유래 대식세포에서 리스테리아균에 의해 유발된 AIM2 인플라마좀 매개 IL-1β의 분비가 과당-알지닌에 의해 억제됨을 확인하였다(실험예 6 참조).
본 발명에 따른 약학적 조성물에 있어서, 상기 세균성 감염병은 리스테리아균(Listeria monocytogenes), 야토병균(Francisella tularensis), 폐렴균(Streptococcus pneumoniae), 결핵균(Mycobacterium tuberculosis), 소결핵균(Mycobacterium bovis), 포르피로모나스 긴기발리스(porphyromonas gingivalis), 라지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 황색포도상구균(Staphylococcus aureus), 우유산균(Brucella abortus) 및 클라미디아 무리다룸(Chlamydia muridarum)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 병원균에 의해 유발되는 감염병인 것일 수 있다. 바람직하게는, 리스테리아균(Listeria monocytogenes)에 의해 유발되는 감염병인 것일 수 있다. 리스테리아균에 의해 유발되는 감염병은, 예를 들어, 패혈증, 수막염, 뇌수막염 및 자궁내감염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 따른 약학적 조성물에 있어서, 상기 세균성 감염병은 AIM2 인플라마좀 매개 세균성 감염병인 것일 수 있다.
세균성 감염병 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물
더 나아가, 본 발명은 과당-알지닌을 유효성분으로 포함하는 세균성 감염병 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 과당-알지닌을 유효성분으로 포함하는 세균성 감염병 예방 또는 개선용 건강식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 건강기능식품 또는 건강식품 조성물에 있어서, 상기 조성물은 AIM2 인플라마좀 활성을 억제하여 세균성 감염병 예방 또는 개선 효과를 나타내는 것일 수 있다.
본 발명에 따른 건강기능식품 또는 건강식품 조성물에 있어서, 상기 조성물은 IL-1β 및 IL-18 중 1종 이상의 생성 또는 분비를 억제하는 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에서는 상기 과당-알지닌이 여러 인플라마좀 중에서도 AIM2 인플라마좀을 특이적으로 억제하는 효과를 나타내는 것을 확인하였으며(실험예 3 내지 5 참조), 마우스 골수 유래 대식세포에서 리스테리아균에 의해 유발된 AIM2 인플라마좀 매개 IL-1β의 분비가 과당-알지닌에 의해 억제됨을 확인하였다(실험예 6 참조).
본 발명에 따른 건강기능식품 또는 건강식품 조성물에 있어서, 상기 세균성 감염병은 리스테리아균(Listeria monocytogenes), 야토병균(Francisella tularensis), 폐렴균(Streptococcus pneumoniae), 결핵균(Mycobacterium tuberculosis), 소결핵균(Mycobacterium bovis), 포르피로모나스 긴기발리스(porphyromonas gingivalis), 라지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 황색포도상구균(Staphylococcus aureus), 우유산균(Brucella abortus) 및 클라미디아 무리다룸(Chlamydia muridarum)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 병원균에 의해 유발되는 감염병인 것일 수 있다. 바람직하게는, 리스테리아균(Listeria monocytogenes)에 의해 유발되는 감염병인 것일 수 있다. 리스테리아균에 의해 유발되는 감염병은, 예를 들어, 패혈증, 수막염, 뇌수막염 및 자궁내감염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 따른 건강기능식품 또는 건강식품 조성물에 있어서, 상기 세균성 감염병은 AIM2 인플라마좀 매개 세균성 감염병인 것일 수 있다.
이하, 본 발명을 하기의 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 과당-알지닌의 제조
과당-알지닌(fructose-arginine, FA) 제조를 위해 각 100mg의 알지닌과 포도당(dextrose)을 초산(glacial acetic acid) 10ml에 넣고, 중탕으로 80℃에서 1시간 동안 가열하였다.
FA의 갈변(Maillard reaction)을 확인하고 진공 증발기로 잔여 초산을 증발시키고, 물을 10ml 부피에 맞게 더해주었다.
<비교예 1> 알지닌-과당-포도당의 제조
알지닌-과당-포도당(arginine-fructose-glucose, AFG) 제조를 위해 각 100mg의 알지닌과 엿당(maltose)을 초산 10ml에 넣고, 중탕으로 80℃에서 1시간 동안 가열하였다.
AFG의 갈변(Maillard reaction)을 확인하고 진공 증발기로 잔여 초산을 증발시키고, 물을 10ml 부피에 맞게 더해주었다.
<실험예 1> 대식세포 준비
마우스 골수 유래 대식세포(bone marrow-derived macrophages, BMDMs)는 마우스(C57BL/6, 나라바이오택) 넙다리뼈 및 정강이뼈에서 채집한 골수세포에 L929 세포(한국세포주은행)의 배양액을 추가하여 7일간 분화시켜 사용하였다. 분화 배지 조성은 DMEM 배지에 10% 송아지 태아혈청(FBS)과 50%의 L929 배양액(M-CSF 포함)을 첨가하였다.
사람 단핵구 세포주인 THP-1(한국세포주은행)는 PPMI 1640 배지에 10% FBS를 첨가하여 배양하였고, 대식세포분화를 위해서 phorbol 12-myristate 13-acetate (200nM, PMA, InvivoGen)를 첨가하여 24시간 분화시켜 사용하였다.
<실험예 2> 인플라마좀 활성 및 사이토카인 측정
BMDMs과 PMA를 처리한 THP-1세포를 lipopolysaccharide (LPS, 1μg/ml, Sigma-Aldrich Co.)로 3시간동안 전처리하였다.
이후, LPS로 전처리한 상기 세포에 플라스미드 (dsDNA, pcDNA3.1, 1μg/ml)와 jetPRIMETM (2μl/ml, Polyplus-transfection inc)를 1시간 동안 또는 Listeria monocytogenes (한국 미생물 보존센터, MOI 35)를 6시간동안 처리하여 AIM2 인플라마좀을 활성시켰다.
한편, LPS로 전처리한 상기 세포에 adenosine triphosphate (ATP, 5mM, InvivoGen)) 또는 nigericin (NG, 40μM, TOCRIS)을 1시간 동안 처리하여 NLRP3 인플라마좀을 활성 시켰다.
인플라마좀을 활성 시킨 배양 상층액에서 IL-1β (사람 또는 마우스 IL-1beta ELISA 키트, R&D Systems) 또는 IL-18 (마우스 IL-18 ELISA 키트, R&D Systems) 분비를 microplate reader (Synergy H1TM microplate reader, BioTeK)를 이용하여 측정한다.
<실험예 3> 마우스 대식세포에서 AIM2 인플라마좀 매개 IL-1β 분비에 미치는 영향
마우스 대식세포(BMDMs)에 FA 및 AFG을 처리하여, dsDNA 매개 AIM2 인플라마좀 활성 및 ATP 매개 NLRP3 인플라마좀 활성에 의한 IL-1β 분비에 미치는 영향을 확인하였다.
도 1은 마우스 골수 유래 대식세포(BMDMs)에서 과당-알지닌(FA) 및 알지닌-과당-포도당(AFG) 처리 농도에 따른 AIM2 인플라마좀(좌측) 및 NLRP3 인플라마좀(우측) 매개 IL-1β 분비 수준(ng/ml)을 정량화한 그래프이다.
마우스 대식세포(BMDMs)에 과당-알지닌(FA)처리는 dsDNA 매개 AIM2 인플라마좀 활성에 따른 IL-1β 분비를 농도 의존적으로 억제하였다. 반면에, AFG는 AIM2매개 IL-1β 분비에 영향이 없는 것으로 나타났다(도 1 좌측). 한편, AIM2가 아닌 NLRP3 인플라마좀 활성을 위해 BMDMs에 ATP를 처리하여 IL-1β 분비를 유도한 후, FA 및 AFG를 처리한 결과, IL-1β 분비 변화가 관찰되지 않았다(도 1 우측).
결론적으로 FA는 마우스 대식세포의 AIM2 인플라마좀을 선택적으로 억제함을 확인하였다.
<실험예 4> 원재료 물질이 AIM2 인플라마좀 활성에 미치는 영향
FA와 AFG 합성은 알지닌(arginine)과 당류(sugar)에 열을 가해 만들어진다. 따라서 각 원재료 물질이 인플라마좀 활성에 미치는 영향을 알아보았다. 상기 실험예 2 내지 3과 동일한 방법으로, 마우스 대식세포(BMDMs)에 알지닌(arginine), 과당(fructose), 포도당(dextrose) 및 엿당(maltose)을 처리하여, dsDNA 매개 AIM2 인플라마좀 활성 및 ATP 매개 NLRP3 인플라마좀 활성에 의한 IL-1β 분비에 미치는 영향을 확인하였다.
도 2는 마우스 골수 유래 대식세포(BMDMs)에서 알지닌(arginine), 과당(fructose), 포도당(dextrose) 및 엿당(maltose) 처리에 따른 AIM2 인플라마좀(좌측) 및 NLRP3 인플라마좀(우측) 매개 IL-1β 분비 수준(ng/ml)을 정량화한 그래프이다.
도 2에 나타난 바와 같이 AIM2 인플라마좀 활성제인 dsDNA와 NLRP3 인플라마좀 활성제인 NG는 BMDMs에서 정상적으로 IL-1β를 분비하였다. 여기에 더해진 arginine, fructose, dextrose 및 maltose는 인플라마좀 활성에 의한 IL-1β 분비에 아무런 영향이 없었다. 결론적으로 FA 합성에 사용한 원재료 물질은 인플라마좀 활성에 영향이 없음을 확인하였다.
<실험예 5> AIM2 인플라마좀 매개 IL-18 분비에 미치는 영향
인플라마좀 활성에 대한 지시자(indicator) 사이토카인은 IL-1β뿐만 아니라 IL-18도 있다. 마우스 대식세포(BMDMs)에 dsDNA로 AIM2 인플라마좀을 활성시키거나, ATP로 NLRP3 인플라마좀을 활성시킨 후, FA를 처리한 상태에서 IL-18 분비 수준(ng/ml)을 측정하였다.
도 3은 마우스 골수 유래 대식세포(BMDMs)에서 과당-알지닌(FA) 처리 농도에 따른 AIM2 인플라마좀(좌측) 및 NLRP3 인플라마좀(우측) 매개 IL-18 분비 수준(ng/ml)을 정량화한 그래프이다.
그 결과, FA는 AIM2 인플라마좀 활성에 의한 IL-18 분비 역시 감소시켰다. 결과적으로 FA는 BMDMs에서 AIM2를 선택적으로 억제한다는 사실을 다시 한번 더 확인하였다.
<실험예 6> 리스테리아균 감염 마우스 대식세포에서 AIM2 인플라마좀 매개 IL-1β 분비에 미치는 영향
마우스 골수 유래 대식세포(BMDMs)에서 AIM2 인플라마좀 매개 세균성 질환의 원인균 중 가장 잘 알려진 리스테리아균(Listeria monocytogenes, LM)에 의한 IL-1β 분비에 FA가 미치는 영향을 평가하였다.
도 4는 마우스 골수 유래 대식세포(BMDMs)에서 과당-알지닌(FA) 처리 농도에 따른 리스테리아균(LM) 감염에 의한 AIM2 인플라마좀 매개 IL-1β 분비 수준(ng/ml)을 정량화한 그래프이다.
결과적으로 FA는 농도의존적으로 LM 매개 인플라마좀 활성을 억제할 수 있음을 확인하였다.
<실험예 7> 사람 단핵구 세포에서 AIM2 인플라마좀 매개 IL-1β 분비에 미치는 영향
마지막으로 FA의 AIM2 인플라마좀 억제효과를 사람 대식세포(PMA 처리 THP-1)에서 살펴보았다.
도 5는 사람 대식세포(PMA 처리 THP-1)에서 과당-알지닌(FA) 처리 농도에 따른 AIM2 인플라마좀 매개 IL-1β 분비 수준(ng/ml)을 정량화한 그래프이다.
마우스 대식세포에서 나타난 결과와 마찬가지로, 사람 대식세포에서도 FA는 농도의존적으로 dsDNA 매개 IL-1β 분비를 억제하였다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특히 청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.
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- 과당-알지닌을 유효성분으로 포함하는 세균성 감염병 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제10항에 있어서,
상기 조성물은 AIM2 인플라마좀 활성을 억제하여 세균성 감염병 예방 또는 치료 효과를 나타내는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물. - 제10항에 있어서,
상기 조성물은 인플라마좀 매개 IL-1β의 생성 또는 분비를 억제하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물. - 제10항에 있어서,
상기 세균성 감염병은 리스테리아균(Listeria monocytogenes), 야토병균(Francisella tularensis), 폐렴균(Streptococcus pneumoniae), 결핵균(Mycobacterium tuberculosis), 소결핵균(Mycobacterium bovis), 포르피로모나스 긴기발리스(porphyromonas gingivalis), 라지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 황색포도상구균(Staphylococcus aureus), 우유산균(Brucella abortus) 및 클라미디아 무리다룸(Chlamydia muridarum)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 병원균에 의해 유발되는 감염병인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물. - 과당-알지닌을 유효성분으로 포함하는 세균성 감염병 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
- 제14항에 있어서,
상기 조성물은 AIM2 인플라마좀 활성을 억제하여 세균성 감염병 예방 또는 개선 효과를 나타내는 것을 특징으로 하는 건강기능식품 조성물.
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| KR1020200086540A KR102348924B1 (ko) | 2020-07-14 | 2020-07-14 | 과당-알지닌을 포함하는 인플라마좀 매개 질환 예방 또는 치료용 조성물 |
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| KR1020200086540A KR102348924B1 (ko) | 2020-07-14 | 2020-07-14 | 과당-알지닌을 포함하는 인플라마좀 매개 질환 예방 또는 치료용 조성물 |
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| KR1020200086540A KR102348924B1 (ko) | 2020-07-14 | 2020-07-14 | 과당-알지닌을 포함하는 인플라마좀 매개 질환 예방 또는 치료용 조성물 |
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| KR101637476B1 (ko) | 2014-08-21 | 2016-07-08 | 강원대학교산학협력단 | 청고추 추출물을 유효 성분으로 포함하는 인플라마좀 매개 염증성 질환 및 인플루엔자 바이러스 감염 예방, 개선용 조성물 |
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Non-Patent Citations (4)
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| International Journal of Endocrinolofy, 2019, 8919435/1-8, 2019. * |
| POLS, 10(6), e1004209, 2014. |
| Pols, Vol 10 (6) e1004209, 2014 |
| Scientific Reports, 6, 35323/1-10, 2016. * |
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