KR20170121866A - 밀리타리스 동충하초 추출물, 그 제조방법 및 이로부터 분리된 코디세핀을 유효성분으로 포함하는 간암 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
밀리타리스 동충하초 추출물, 그 제조방법 및 이로부터 분리된 코디세핀을 유효성분으로 포함하는 간암 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
밀리타리스 동충하초 추출물, 그 제조방법 및 이로부터 분리된 코디세핀을 유효성분으로 하는 간암 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 밀리타리스 동충하초의 성장단계별 코디세핀의 함량을 밝힘으로써 코디세핀 함량이 강화된 간암 예방 또는 치료용 조성물을 제공할 수 있다.
Description
본 발명은 밀리타리스 동충하초 추출물의 제조방법, 및 이로부터 분리된 코디세핀을 유효성분으로 하는 간암 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 항암효능이 우수한 밀리타리스 동충하초 추출물, 그 추출방법 및 상기 동충하초의 주성분인 코디세핀을 유효성분으로 하여 간암을 예방 또는 치료하는 약학적 조성물 및 건강기능성 식품 조성물에 관한 것이다.
동충하초(冬蟲夏草)란 겨울에는 곤충의 몸에 있다가 여름에는 풀처럼 나오는 모습에서 연유되어 명명된 일종의 버섯이다. 이렇게 곤충에 침입하여 이를 기주로 충체 위에 자실체를 형성하는 동충하초 중 일부 종들은 고대로부터 중국에서 불로장생의 비약으로 결핵, 천식, 황달의 치료 및 아편중독의 해독제, 병후의 보양 및 강장제, 면역 기능 강화제로서 이용되어 온 고가의 한방약재이다. 이렇게 전통적으로 약용으로 이용되고 있는 대표적인 동충하초로는 유충을 기주로 자실체를 형성하는 중국산 동충하초인 Ophiocordyceps sinensis와 밀리타리스 동충하초(Cordyceps militaris)가 대표적으로 현재 약용으로 이용되고 있다. 특히 밀리타리스 동충하초(C. militaris)라고 불리는 종은 주로 나비목(Lepidpotera)의 유충 또는 번데기를 기주로 하여 주황색의 곤봉형자좌를 형성하는 곤충기생균(Entomopathogenic fungi)의 일종으로 인공재배가 활발하게 이루어지고 있다.
한편, 동충하초에 대한 효능으로 생리활성 물질인 코디세핀(Cordycpin)이 알려져 있는데 3-deoxyadenosine 계통의 천연 화합물로서 항세균, 항종양 및 항암 효과가 있음이 임상실험에서 밝혀졌으며, 본 발명에서의 코디세핀은 분자식C10H13N5O3 및 하기 [화학식1]의 구조를 가진다:
[화학식1]
한국특허출원 제10-1999-0054999호는 동충하초로부터 분리 추출된 항암제용 코디세핀과 그 제조방법에 관한 것으로서, 인간의 고형암주에 대한 동충하초버섯(Cordyceps militaris)의 기주 및 자실체로부터 유래된 천연물질과 그 용도에 대한 것이다. 동충하초 버섯의 건체를 메탄올로 열탕추출한 후 여과하여 메탄올추출물을 제조하고 상기 메탄올추출물을 분획화하여 분리되는 코디세핀은 인간고형암주인 A549, SK-OV-3(Ovarian cancer), SK-MEL-2(Melanoma), XF498(CNS cancer), HCT15(Colon cancer)에 대한 50% 유효농도는 각각 강한 세포독성을 나타내므로 고형암 세포주에 의해 야기되는 다양한 암에 대한 예방 및 치료제로서 유용하다고 개시하고 있으며, 한국특허출원 제10-2013-0088704호는 동충하초로부터 간기능을 향상시키는 물추물물의 효능효과를 개시하고 있다. 그러나, 상기 문헌에서 동충하초버섯(Cordyceps militaris)의 성장단계별 코디세핀 함량에 따른 HepG2(Lung cancer)에 대한 항암 효과에 대한 언급은 없다.
이에 본 발명자들은 밀리타리스 동충하초의 성장단계별 코디세핀 함량을 밝혀내고자 노력하였다. 그 결과, 상기 밀리타리스 동충하초의 성장단계별 코디세핀의 함량을 밝히고, 그에 따른 간암세포의 항암효과 기작을 규명하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로, (a) 밀리타리스 동충하초를 배지에 접종하고 배양하는 단계; (b) 상기 단계 (a)에서 배양한 밀리타리스 동충하초를 수득하고 분쇄하여 분말화하는 단계; 및 (c) 상기 단계 (b)에서 분말화된 밀리타리스 동충하초를 에탄올 및 물 혼합 용매로 추출하는 단계; 를 포함하는 밀리타리스 동충하초 추출물 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 제조방법으로 제조된 간암의 항암활성을 가지는 밀리타리스 동충하초 추출물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 하기 [화학식1]의 코디세핀을 유효성분으로 포함하는 간암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
[화학식1]
본 발명의 또 다른 목적은 상기 코디세핀을 유효성분으로 포함하는 간암 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물을 제공하는 것이다.
그러나, 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
따라서, 본 발명은 (a) 밀리타리스 동충하초를 배지에 접종하고 배양하는 단계; (b) 상기 단계 (a)에서 배양한 밀리타리스 동충하초를 수득하고 분쇄하여 분말화하는 단계; 및 (c) 상기 단계 (b)에서 분말화된 밀리타리스 동충하초를 에탄올 및 물 혼합 용매로 추출하는 단계; 를 포함하는 밀리타리스 동충하초 추출물 제조방법을 제공한다.
상기 본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 (a) 단계의 배양은 6주 내지 12주 동안 수행하는 것일 수 있다.
상기 본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 (b) 단계의 용매는 에탄올 및 물의 혼합 비율이 2:1 내지 1:2(w:w) 인 것일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 방법으로 제조된 간암의 항암활성을 가지는 밀리타리스 동충하초 추출물을 제공한다.
상기 본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 추출물은 10 내지 50mg/g의 코디세핀을 유효성분으로 포함하는 것일 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 [화학식1]의 코디세핀을 유효성분으로 포함하는 간암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식1]
상기 본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 코디세핀은 밀리타리스 동충하초 추출물로부터 유래된 것일 수 있다.
상기 본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 추출물은 에탄올 및 물이 2:1 내지 1:2(w:w)의 비율로 혼합된 혼합용매인 것일 수 있다.
또한, 본 발명은 코디세핀을 유효성분으로 포함하는 간암 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물을 제공한다.
상기 본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 코디세핀은 밀리타리스 동충하초로부터 유래된 것일 수 있다.
본 발명은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로, 본 발명은 밀리타리스 동충하초의 성장시기별 코디세핀의 함량을 측정하여, 상기 코디세핀의 함량이 강화된 간암의 항암활성을 갖는 밀리타리스 동충하초 추출물 및 그 제조방법을 제공하고자 한다.
또한, 동충하초는 이미 건강식품으로 승인된 품목으로 이로부터 추출된 본 발명의 코디세핀 역시 독성 및 부작용 등의 문제가 전혀 없다.
따라서, 본 발명은 인체에 무해한 코디세핀을 유효성분으로 하는 간암 예방 및 치료용 약학적 조성물뿐만 아니라 기능개선용 건강식품 등에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 아데노신과 코디세핀을 일정 농도로 희석하여 HPLC 분석한 결과에 따른 표준곡선을 나타낸 것이다.
도 2는 밀리타리스 동충하초 및 50 % 에탄올 추출물에 대한 HPLC분석 결과이다.
도 3은 간암 세포주에 대한 CME(50% 에탄올 추출물)의 항암효과를 비교한 그래프이다.
도 4는 대조군, Sorafenib 및 CME의 AMPK 활성측정 결과이다.
도 2는 밀리타리스 동충하초 및 50 % 에탄올 추출물에 대한 HPLC분석 결과이다.
도 3은 간암 세포주에 대한 CME(50% 에탄올 추출물)의 항암효과를 비교한 그래프이다.
도 4는 대조군, Sorafenib 및 CME의 AMPK 활성측정 결과이다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
상술한 바와 같이, 종래 밀리타리스 동충하초의 물추출물로부터 간기능을 향상시킬 수 있다는 연구가 있으나, 밀리타리스 동충하초의 성장단계별 추출물의 함량에 따른 효과적인 간암 치료제 개발이 시급한 실정이다.
본 발명은 밀리타리스 동충하초의 성장단계별 코디세핀의 함량을 측정하여, 상기 코디세핀의 함량이 강화된 간암의 항암활성을 갖는 밀리타리스 동충하초 추출물 및 그 제조방법을 제공함으로써 상술한 문제의 해결을 모색하였다. 이를 통해 간암 세포사멸을 촉진하여 항암효과를 갖는 간암 예방 및 치료용 조성물을 제공하며, 종래 합성 약학적 조성물보다 인체에 무해하여 장기간 사용하는데 인체에 무리가 없는 조성물을 제공하는 효과가 있다.
상기 밀리타리스 동충하초에는 glucose, galactose, gluconic acid, xylitol, xylonic acid, phenylalanine, proline, alanine, mannose, mannitol(cordycepic acid), fructose, adenosine, histidine, myo-inositol, uridine, serine, glycine, isoleucine, threonine, fumaric acid, lysine, asparagine, succinic acid, glutamine, gamma aminobutyric acid(GABA), proline 등 27 개의 대사산물 및 생리활성물질로 구성되어 있으며, 특히 지표성분인 코디세핀(cordycepin)이 간암에 대한 예방 및 치료 효과가 있음을 확인하였다.
본 발명은 밀리타리스 동충하초의 에탄올 및 물 혼합 용매 추출물을 제공하는 것으로,
이를 위하여 본 발명은 (a) 밀리타리스 동충하초를 배지에 접종하고 배양하는 단계; (b) 상기 단계 (a)에서 배양한 밀리타리스 동충하초를 수득하고 분쇄하여 분말화하는 단계; 및 (c) 상기 단계 (b)에서 분말화된 밀리타리스 동충하초를 에탄올 및 물 혼합 용매로 추출하는 단계; 를 포함하는 밀리타리스 동충하초 추출물 제조방법을 제공한다.
상기 (a) 단계의 배양은 6주 내지 12주 동안 수행하는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
상기 (b) 단계의 용매는 에탄올 및 물의 혼합 비율이 2:1 내지 1:2(w:w) 인 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
특히, 상기 방법에 의해 제조된 밀리타리스 동충하초 50 % 에탄올 추출물은 표1에 나타난 바와 같이, 밀리타리스 동충하초에서 아데노신 함량은 재배시기와 상관없이 일정수준을 유지하는 것으로 관찰되었지만, 코디세핀 함량은 재배시기가 길어질수록 증가(1.6배/2주)하였으며 특히 10주차의 시료에서 코디세핀 함량이 9.2배 농축되어 코디세핀 함량이 높은 추출물을 제조할 수 있음을 확인할 수 있다.
|
|
Contents, mg/g (n=3) | |||
| Adenosine | Cordycepin | |||
| 밀리타리스 동충하초 |
6주 | 0.53 ± 0.012 | 1.69 ± 0.009 | |
| 8주 | 0.44 ± 0.013 | 2.76 ± 0.011 | ||
| 10주 | 0.41 ± 0.037 | 4.45 ± 0.036 | ||
| 50% 에탄올 추출물 |
6주 | 0.07 ± 0.022 | 11.76 ± 0.276 | |
| 8주 | 1.13 ± 0.030 | 28.16± 1.076 | ||
| 10주 | 0.27 ±0.089 | 41.08 ± 0.490 | ||
또한, 본 발명은 상기 방법으로 제조된 간암의 항암활성을 가지는 밀리타리스 동충하초 추출물을 제공한다.
상기 추출물은 10 내지 50mg/g의 코디세핀을 유효성분으로 포함하는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
상기 동충하초 추출물은 물, C1 내지 C2의 저급 알코올 또는 이들의 혼합물을 용매로 하여 추출하는 것이 바람직하며, 상기 저급 알코올은 에탄올 또는 메탄올인것이 바람직하다.
상기 동충하초 추출물은 하기의 단계들을 포함하는 제조방법에 의해 제조되는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다:
1) 밀리타리스 동충하초에 추출용매를 가하여 추출하는 단계;
2) 단계 1)의 추출물을 여과하는 단계; 및
3) 단계 2)의 여과한 추출물을 감압 농축한 후 건조하는 단계.
상기 방법에 있어서, 단계 1)의 밀리타리스 동충하초는 재배한 것 또는 시판되는 것 등 제한없이 사용할 수 있다.
상기 방법에 있어서, 동충하초 추출물의 추출 방법으로는 여과법, 열수 추출, 침지 추출, 환류냉각 추출 및 초음파추출 등 당업계의 통상적인 방법을 이용할 수 있다. 상기 추출용매는 건조된 동하초 분량의 2 내지 50 배 첨가하여 추출하는 것이 바람직하다. 추출온도는 20 내지 50인 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다. 또한, 추출시간은 10 내지 100 시간인 것이 바람직하며, 구체적으로 24 내지 96 시간이 더욱 바람직하고, 보다 구체적으로 72 시간이 가장 바람직하나 이에 한정하지 않는다.
상기 방법에 있어서, 단계 3)의 감압농축은 진공감압농축기 또는 진공회전증발기를 이용하는 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다. 또한, 건조는 감압건조, 진공건조, 비등건조, 분무건조 또는 동결건조하는 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다.
상기 방법에 있어서, 단계 3)의 감압농축은 진공감압농축기 또는 진공회전증발기를 이용하는 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다. 또한, 건조는 감압건조, 진공건조, 비등건조, 분무건조 또는 동결건조하는 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다.
상기 분획물은 동충하초 추출물에 추가적으로 유기용매를 가하여 제조한 분획물인 것이 바람직하며, 상기 유기용매는 헥산, 에틸 아세테이트 및 부탄올로 구성되는 군으로부터 선택 되어진 하나 또는 그 이상인 것이 바람직하고, 구체적으로는 에틸 아세테이트인 것이 더욱 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
또한, 본 발명은 하기 [화학식1]의 코디세핀을 유효성분으로 포함하는 간암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식1]
본 발명의 조성물은 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 상기 조성물을 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다.
경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제 또는 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제 또는 좌제 등이 포함된다. 비수성용제 및 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구 또는 비경구로 투여될 수 있으며, 비경구 투여시 피부외용 또는 복강내, 직장, 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 주사 방식을 선택하는 것이 바람직하며, 가장 바람직하게는 피부외용으로 사용한다.
본 발명의 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서, "약제학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 조성물의 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도에 따라 그 범위가 다양하며, 일일 투여량은 밀리타리스 추출물의 양을 기준으로 0.01 내지 1000 ㎎/㎏이고, 바람직하게는 30 내지 500 ㎎/㎏이고, 더욱 바람직하게는 50 내지 300 ㎎/㎏이며, 하루 1 ~ 6 회 투여될 수 있다. 그러나 투여 경로, 비만의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 코디세핀을 유효성분으로 포함하는 간암 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물을 제공한다. 상기 코디세핀의 구체적인 내용은 전술한 바와 같다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 드링크제, 육류, 소시지, 빵, 비스킷, 떡, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 알코올 음료 및 비타민 복합제, 유제품 및 유가공 제품 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강기능식품을 모두 포함한다.
본 발명의 동충하초 추출물은 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강식품 중의 상기 화합물의 양은 전체 식품 중량의
0.1 내지 90 중량부로 가할 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
본 발명의 건강 기능성 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다.
상기 외에 본 발명의 동충하초 추출물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 동충하초은 천연 과일 쥬스 및 과일 주스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 동충하초 추출물 100 중량부 당 0.1 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명하기로 한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예
실시예
1.
밀리타리스
동충하초
50 %
에탄올 추출물 제조방법
고압멸균된 현미 배지에 액체 배지를 활용하여 종균배양을 한 것을 접종한 후, 25에 배양하기 시작하여 각각 6주, 8주 10주차에 해당되는 시료를 취하여 동결건조하여 사용하였다.
동결건조된 밀리타리스 동충하초 시료를 마쇄한 후, 시료 양의 40배에 해당되는 50% 에탄올 용매를 이용하여 마이크로파 시료용해장치 (Microwave Assisted Extraction) 65 상에서 30 min 동안 추출하였다. 추출액은 Whatman #2 여과지를 이용하여 여과한 후, 회전농축기를 이용하여 농축하고 동결건조 하여 50% 에탄올 추출물을 제조하였다.
실시예
2. 아데노신, 코디세핀 함량 측정
2-1. 50 % 에탄올 추출물의 아데노신, 코디세핀 함량 측정
밀리타리스 동충하초를 6주, 8주 10주 동안 각각 배양하여 얻은 시료에서 생리활성물질로 알려져 있는 아데노신(adenosine)과 코디세핀(cordycepin)의 함량을 측정하기 위하여 Sigma사(St Lous, MO)로부터 표준물질을 구입하였고, HPLC 분석조건은 표 2와 같이 KNAUER HPLC System을 이용하였다. 컬럼은 Macherey-Nagel사의 Nucleoshell RP 18 컬럼을 사용하였고. 이동상은 초순수와 ACN(acetonitrile) 혼합액(95:5)을 사용하였다. 밀리타리스 동충하초는 100㎎/㎖, 50% 에탄올 추출물은 10㎎/㎖의 농도가 되도록 초순수를 이용해 제조한 후, 1시간동안 sonication 시켜 추출한 후 PTFE 재질의 0.2㎛ filter로 여과하여 사용하였다. 도 1에서 아데노신과 코디세핀을 일정 농도로 희석하여 HPLC 분석한 결과를 보여주고 있으며, 아데노신과 코디세핀은 0~100ppm의 농도 범위에서 각각의 농도와 peak의 면적에 대한 표준곡선을 그렸을 때, 결정계수가 아데노신은 0.9987, 코디세핀은 0.9996으로 계산되어 각각의 표준곡선이 직선에 가깝게 측정이 되었다.
| 항 목 | 분석 조건 |
| HPLC System | AZURA KNAUER Corp. |
| Analysis software | DataApex, ClarityChrom |
| Column | Macherey-Nagel, Nucleoshell RP18 2.7μ,150×4.6mn |
| Mobile Phase | Acetonitrile-water(5:95,v/v) |
| Column Temp | 30℃ |
| Flow-rate | 0.65ml/min |
| Injection volume | 20㎕ |
| Wavelength | 260nm |
2-2. 에탄올 조성별 아데노신, 코디세핀 함량 측정
에탄올 조성을 달리해서 (에탄올 0, 25, 50, 75, 95%) 동일한 조건으로 동충하초 추출물을 제조한 후, HPLC로 아데노신 (adenosine), 코디세핀 (cordycepin) 함량을 측정하였다. 본 실험에서는 Macherey-Nagel 사의 컬럼이 아니라, Phenomenex 사의 컬럼을 이용했을 뿐, 전처리 및 분석 조건은 동일하였다 (표 3).
| 항 목 | 분석 조건 |
| HPLC System | AWURA KNAUER Corp. |
| Analysis software | DataApex, ClarityChrom |
| Column | Phenomenex,Gemini 5μ C18 110A, 250×4.6nm 5μm |
| Mobile phase | acetonitrile-water(5:95,v/v) |
| Column Temp | 30℃ |
| Flow-rate | 0.65ml/min |
| Injection volume | 20㎕ |
| Wavelenght | 260nm |
에탄올 조성을 달리하여 추출한 동충하초 추출물을 HPLC로 분석하였고, 표준곡선을 이용하여 아데노신과 코디세핀 함량을 계산한 결과는 표 4와 같았다. 코디세핀은 75% 에탄올 추출물에서 함량이 가장 높았으나 50% 에탄올 추출물과 유의차가 없었으며, 아데노신은 50% 에탄올 추출물에서 높게 나왔음을 확인할 수 있었다. 다만, 아데노신과 코디세핀 함량이 상기 실시예 2-1의 측정결과보다 낮게 나온 것은, 상기 실시예 2-1에서 사용된 컬럼보다 100mm 더 긴 컬럼을 사용하였기에 표준물질의 분리가 더 잘되었고(peak의 면적이 높게 나옴) 이로 인해서 동충하초 시료에서는 상대적으로 낮게 계산된 것으로 사료된다.
| 에탄올 함량 (%) |
Contents, mg/g (n=3) | |
| Adenosine | Cordycepin | |
| 0 | 1.98 ± 0.062 | 22.35 ± 0.807 |
| 25 | 0.24 ± 0.042 | 34.45 ± 3.171 |
| 50 | 0.24 ± 0.121 | 36.82 ± 0.070 |
| 75 | 0.21 ± 0.067 | 36.89 ± 2.558 |
| 95 | 0.07 ± 0.061 | 29.55 ± 1.833 |
실시예
3. 생리활성 실험
3-1. 간암세포의 사멸효과 확인(MTT assay)
HepG2 cell line (간암세포)을 10% FBS가 첨가된 DMEM배지를 이용하여 96well plate에 각 well 당 1×104 cell이 되도록 파종하였다. 24hr 이후에 1% FBS인 배지로 바꿔주어 starvation 하였다. 24hr 이후에 다시 1% FBS인 배지로 바꿔준 후에 밀리타리스 동충하초 추출물을 일정 농도로 희석하여 첨가하고, 24시간 배양한 후, MTT(3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5- diphenyl-tetrazolium bromide) 시약을 최종 농도 1㎎/㎖이 되도록 넣고 2hr 배양시켰다. 형성된 formazan dye를 2-propanol을 이용하여 용해시켜 570nm 흡광도에서 측정하여 cell viability를 계산하였다. Assay에 사용한 동충하초 시료는 20㎎/㎖의 농도가 되도록 증류수에 녹인 후, serum free media를 이용하여 희석하여 사용하였다. 그 결과, 도 3과 같이 코디세핀 함량이 41.08㎎/g으로 제일 높은 10주차의 추출물이 10㎍/㎖의 낮은 농도에서도 50%의 사멸효과를 나타내었으며, 다른 주차의 추출보다 사멸효과가 가장 좋은 것으로 관찰할 수 있었다.
3-2. 간암세포의 항암효과 기작 규명(Western blotting)
간암세포인 HepG2 cell을 60mm dish에서 70~80%가 되도록 배양한 후, 1% FBS가 들어있는 배지로 24hr 배양하였다. HepG2 cell에 밀리타리스 동충하초 추출물을 일정 농도로 투여하고 6hr 배양한 후 lysis buffer를 넣어 세포를 용해시키고, 15,000×g에서 20분간 원심 분리하여 western blot 시료를 얻어냈다. BCA법으로 세포 lysate의 단백질 농도를 측정하여, SDS-PAGE를 실행하였다. PVDF membrane으로 단백질을 transfer 시킨 후, 5% non-fat skim milk를 사용해 membrane을 blocking시키고, 표적 단백질 항체 (phospho-AMPK, total-AMPK, β-actin) 용액을 사용해 1차 처리하고, TBS-T로 washing한 후 2차 항체를 붙였다. 최대한 TBS-T로 붙지 않은 항체를 씻어주고, membrane에 ECL 용액 (Bio-Rad laboratories, Inc.)을 넣어 반응시켜 Davinch-Chemi imaging system을 이용하여 감광하였고, 현재 간암 치료제로 사용되고 있는 sorafenib과 비교하였다. 그 결과, 도 4에서와 같이, 10주차 밀리타리스 동충하초의 50% 에탄올 추출물 (CME) 10㎍/㎖을 처리하고 6시간 후에 AMPK의 활성이 증가된 것으로 확인되어 간암 치료제로서의 개발 가능성을 보여주고 있다
Claims (10)
- (a) 밀리타리스 동충하초를 배지에 접종하고 배양하는 단계;
(b) 상기 단계 (a)에서 배양한 밀리타리스 동충하초를 수득하고 분쇄하여 분말화하는 단계; 및
(b) 상기 단계 (b)에서 분말화된 밀리타리스 동충하초를 에탄올 및 물 혼합 용매로 추출하는 단계; 를 포함하는 밀리타리스 동충하초 추출물 제조방법.
- 제 1항에 있어서, 상기 (a) 단계의 배양은 6주 내지 12주 동안 수행하는 것을 특징으로 하는 밀리타리스 동충하초 추출물 제조방법.
- 제 1항에 있어서, 상기 (b) 단계의 용매는 에탄올 및 물의 혼합 비율이 2:1 내지 1:2(w:w) 인 것을 특징으로 하는 동충하초 추출물 제조방법.
- 제 1항의 방법으로 제조된 간암의 항암활성을 가지는 밀리타리스 동충하초 추출물.
- 제 4항에 있어서, 상기 추출물은 10 내지 50mg/g의 코디세핀을 유효성분으로 포함하는 밀리타리스 동충하초 추출물.
- 하기 [화학식1]의 코디세핀을 유효성분으로 포함하는 간암 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
[화학식1]
.
- 제 6항에 있어서, 상기 코디세핀은 밀리타리스 동충하초 추출물로부터 유래된 것을 특징으로 하는 간암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 6항에 있어서, 상기 추출물은 에탄올 및 물이 2:1 내지 1:2(w:w)의 비율로 혼합된 혼합용매인 것을 특징으로 하는 간암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 코디세핀을 유효성분으로 포함하는 간암 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물.
- 제 9항에 있어서, 상기 코디세핀은 밀리타리스 동충하초로부터 유래된 것을 특징으로 하는 건강기능성 식품 조성물.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020160050661A KR20170121866A (ko) | 2016-04-26 | 2016-04-26 | 밀리타리스 동충하초 추출물, 그 제조방법 및 이로부터 분리된 코디세핀을 유효성분으로 포함하는 간암 예방 또는 치료용 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020160050661A KR20170121866A (ko) | 2016-04-26 | 2016-04-26 | 밀리타리스 동충하초 추출물, 그 제조방법 및 이로부터 분리된 코디세핀을 유효성분으로 포함하는 간암 예방 또는 치료용 조성물 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20170121866A true KR20170121866A (ko) | 2017-11-03 |
Family
ID=60383835
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020160050661A KR20170121866A (ko) | 2016-04-26 | 2016-04-26 | 밀리타리스 동충하초 추출물, 그 제조방법 및 이로부터 분리된 코디세핀을 유효성분으로 포함하는 간암 예방 또는 치료용 조성물 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20170121866A (ko) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101999273B1 (ko) * | 2018-01-10 | 2019-07-12 | 한국과학기술연구원 | 고순도 코디세핀의 제조 방법, 고함량의 코디세핀을 함유하는 동충하초 및 그로부터 얻어지는 고순도 코디세핀 |
| KR20190101792A (ko) | 2018-02-23 | 2019-09-02 | 주식회사 바이오아라 | 코디세핀의 함량이 증가된 동충하초의 제조방법 및 그 방법에 의해 제조된 동충하초 |
| KR20210006158A (ko) | 2019-07-08 | 2021-01-18 | 강윤아 | 고농도 코디세핀을 함유하는 동충하초 배양방법 |
| WO2021167166A1 (ko) * | 2020-02-21 | 2021-08-26 | 재단법인 전남생물산업진흥원 | 리사이클 액체크로마토그래피를 이용한 동충하초로부터 고순도 코디세핀의 대량정제 방법 |
| CN115702911A (zh) * | 2021-08-06 | 2023-02-17 | 天明制药股份有限公司 | 北虫草萃取物及其用于抗氧化及抗疲劳的用途 |
-
2016
- 2016-04-26 KR KR1020160050661A patent/KR20170121866A/ko unknown
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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