KR102319165B1 - N-아세틸 디펩티드 및 n-아세틸 아미노산의 제조 방법 - Google Patents

N-아세틸 디펩티드 및 n-아세틸 아미노산의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 아미노산과 아세트산 무수물 또는 아세틸 클로리드를 반응시켜 N-아세틸 디펩티드 및 N-아세틸 아미노산을 형성하는 단계를 포함하는, N-아세틸 디펩티드 및 N-아세틸 아미노산을 제조하는 방법을 제공한다.

Description

N-아세틸 디펩티드 및 N-아세틸 아미노산의 제조 방법{Method for preparing N-acetyl dipeptide and N-acetyl amino acid}
N-아세틸 디펩티드 및 N-아세틸 아미노산의 제조 방법에 관한 것이다. 본 결과물은 농림축산식품부의 재원으로 농림식품기술기획평가원의 농생명산업기술개발사업의 지원을 받아 연구되었다(과제번호 117030-3).
동일하거나 서로 다른 두 아미노산이 펩티드 결합으로 연결된 디펩티드는 동물 영양, 제약, 화장품 등의 다양한 분야에서 주요 원료로 사용되는 물질 중 하나이다. 높은 생체 이용성을 바탕으로 디펩티드는 제약분야의 항체 의약품으로 활용되고, 세포 활성화 및 활성 산소 억제 기능을 바탕으로 기능성 화장품 원료로 활용되고 있다. 동물 영양 분야에서는 아미노산 및 디펩티드가 단백질 공급원의 역할을 하는 사료 첨가제로 활용되는데, 디펩티드의 동물에 대한 높은 흡수율과 안정된 물성은 사료로서의 활용 가치를 높여준다. 또한, 디펩티드 유도체인 N-아세틸 디펩티드는 동물의 소화기관에서 소화작용에 의해 분해되어 디펩티드와 아세트산으로 분해되며, 이를 통해 디펩티드의 기능 뿐만 아니라, 체내 에너지원으로 사용되는 아세트산의 추가 기능을 동시에 나타낼 수 있다.
이러한 디펩티드를 합성하기 위한 기존의 방법은 액상 디펩티드 합성 방법 및 아미노산의 N-아세틸화 반응을 기초로 하는 방법이 있다. 전자의 방법은 작용기의 보호 및 탈보호를 포함하는 두 단계 이상의 반응 및 고가의 커플링화제의 사용이 요구된다. 아미노산의 N-아세틸화 반응을 기초로 하는 방법 또한 중간체인 아즈락톤(azlactone)을 합성하는 반응이 선행되는 두 단계의 반응으로 진행되며, 100℃ 이상의 고온에서 진행된다. 더욱이, N-아세틸화 반응에서는 아미노산으로부터 N-아세틸 아미노산이 90% 이상의 고수율로 합성되는 반면, 디펩티드는 10% 미만으로 합성된다.
상기 기존의 방법은 고가의 커플링화제 사용과 여러 단계 반응으로 인해 제조 비용이 올라가고 제조 시간이 오래 걸리는 단점이 있으며, 디펩티드 또는 N-아세틸 아미노산을 주된 물질로 만드는 제조 방법으로서 다양한 조성비의 디펩티드 혼합물을 만드는데 어려움이 있다. 따라서, 디펩티드 제조 공정을 단일 단계로 단순화하여 제품 생산 비용 및 시간을 절감하면서, 디펩티드의 조성비를 조절할 수 있는 제조 공정의 개발이 요구되고 있다.
대한민국 등록특허 제10-1723649호.
일 양상은 N-아세틸 디펩티드 및 N-아세틸 아미노산의 제조 방법을 제공한다.
일 양상은 아미노산과 아세트산 무수물(acetic anhydride) 또는 아세틸 클로리드(acetyl chloride)를 반응시켜 N-아세틸 디펩티드 및 N-아세틸 아미노산을 형성하는 단계를 포함하는 N-아세틸 디펩티드 및 N-아세틸 아미노산을 제조하는 방법을 제공한다.
본 명세서에서 사용된 용어, "아미노산"은 아미노기와 카르복실기를 포함하는 모든 유기물을 지칭할 수 있다. 상기 아미노산은 단백질을 구성하는 중요 성분으로, 하기 화학식 1로 표시되는 것일 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112019116158411-pat00001
.
상기 화학식 1에서 R은 아미노산 곁사슬(side chain)로, 수소 또는 탄소수 1 이상의 치환기일 수 있으나, 이에 제한되지 않고, 아미노산 곁사슬로 알려지 치환기들을 모두 포함할 수 있다.
상기 아미노산은, L-아미노산일 수 있으며, 예를 들어, 알라닌(Alanine), 시스테인(Cysteine), 아스파르트산(Aspartic acid), 글루탐산(Glutamic acid), 페닐알라닌(Phenylalanine), 글리신(Glycine), 히스티딘(Histidine), 이소류신(Isoleucine), 리신(Lysine), 류신(Leucine), 메티오닌(Methionine), 아스파라긴(Asparagine), 프롤린(Proline), 글루타민(Glutamine), 아르기닌(Arginine), 세린(Serine), 트레오닌(Threonine), 발린(Valine), 트립토판(Tryptophan), 또는 티로신(Tyrosine)일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어, "N-아세틸 아미노산"은 아미노산의 아미노기의 질소 원자에 아세틸기가 결합된 아미노산을 의미할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어, "디펩티드"는 펩티드 결합에 의하여 아미노산 2 개가 결합한 중합체를 의미하며, 상기 화학식 1의 아미노산 2 개가 결합한 중합체를 의미할 수 있다. 상기 디펩티드는 제1 아미노산의 카르복실기와 제2 아미노산의 아미노기로부터 하나의 물 분자가 제거되고 펩티드 결합을 이루는 탈수 축합 반응에 의해 형성될 수 있다. 상기 디펩티드는 동일하거나 상이한 아미노산 2개가 결합한 분자일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어, "N-아세틸 디펩티드"는 펩티드 결합에 의하여 아미노산 2 개가 결합한 중합체의 질소 원자에 아세틸기가 결합된 디펩티드로, 하기 화학식 2로 표시되는 것일 수 있다.
[화학식 2]
Figure 112019116158411-pat00002
.
상기 화학식 2에서 R1 및 R2는 아미노산 곁사슬로, 수소 또는 탄소수 1 이상의 치환기일 수 있으나, 이에 제한되지 않고, 아미노산 곁사슬로 알려진 치환기들을 모두 포함할 수 있다. 또한, 상기 R1 및 R2는 서로 동일하거나 상이한 것일 수 있다.
상기 아세트산 무수물은 카복실산무수물의 하나로, 아세트산 2분자에서 물 1분자가 빠져나가면서 결합된 유기산 무수물일 수 있다. 상기 아세트산 무수물은 분자량 102.09, 녹는점 －73℃, 끓는점 140.0℃, 비중 1.0871(15℃)인 것일 수 있고, 무수 아세트산, 또는 에타노익 안히드리드(Ethanoic anhydride)로도 불린다.
상기 아세틸 클로리드는 아세트산에서 유도된 염화아실이며 카복실산 염화물의 한 종류일 수 있다. 상기 아세틸 클로리드는 화학식이 CH3COCl이고, 무색의 액체로, 분자량 78.50, 녹는점 －112℃, 끓는점 51℃, 비중 1.104인 것일 수 있으며, 염화 아세틸로도 불린다.
상기 방법에 있어서, N-아세틸 디펩티드 및 N-아세틸 아미노산은 상기 반응의 반응산물 또는 최종산물로서, 상기 방법은 단일 반응을 통하여 N-아세틸 디펩티드 및 N-아세틸 아미노산을 수득할 수 있다.
상기 아미노산과 아세트산 무수물 또는 아세틸 클로리드를 반응시켜 N-아세틸 디펩티드 및 N-아세틸 아미노산을 형성하는 단계의 반응은 용매 중에서 수행될 수 있다. 구체적으로, 상기 용매는 상온에서 액상의 형태를 유지하는 유기산일 수 있다. 상기 유기산은 산성을 띠는 유기화합물을 총칭한다. 상기 유기산은 아스코르브산, 요산, 카르복실산, 설폰산, 설핀산, 페놀 등을 포함할 수 있다. 구체적인 예를 들어, 상기 용매는 카르복실산일 수 있다. 상기 카르복실산은 분자 내에 카르복실기를 가지는 화합물을 총칭한다. 상기 카르복실산은 1 분자 내에 들어 있는 카르복실기의 개수에 따라 모노카르복실산, 디카르복실산, 트리카르복실산 등으로 구분하며, 카르복실기에 결합되어 있는 원자단에 따라 지방족 카르복실산과 방향족 카르복실산 등으로 구분하기도 한다. 상기 카르복실산은 포름산(메탄산), 아세트산(에탄산), 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 팔미트산, 스테아르산, 올레산, 벤조산, 부티르산, 카프로익산, 단쇄 지방산, 살리실산 등을 포함할 수 있다. 그러나, 이에 제한되는 것은 아니다.
보다 구체적인 예를 들어, 상기 용매는 아세트산일 수 있다. 상기 아세트산은 화학식 CH3COOH로서, 초산, 빙초산, 또는 에탄산으로 불린다. 상기 아세트산은 강한 자극성의 냄새가 나는 무색의 액체로, 분자량 60.05, 녹는점 16.6℃, 끓는점 117.8℃, 비중 1.0492인 것일 수 있다.
상기 용매는 상기 아미노산 질량의 0.05배 내지 10배, 구체적으로, 0.05배 내지 8배, 0.05배 내지 5배, 0.05배 내지 3배, 0.05배 내지 1배, 0.05배 내지 0.5배, 0.05배 내지 0.1배, 0.1배 내지 10배, 0.1 내지 8배, 0.1배 내지 5배, 0.1배 내지 3배, 0.1배 내지 1배, 0.1배 내지 0.5배일 수 있다. 그러나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 아미노산과 아세트산 무수물 또는 아세틸 클로리드를 반응시켜 N-아세틸 디펩티드 및 N-아세틸 아미노산을 형성하는 단계의 반응은 촉매의 존재 하에서 수행될 수 있다. 상기 촉매는 상기 반응에서 반응속도를 증가시키거나 반응산물의 조성비에 영향을 줄 수 있다.
상기 촉매는 칼슘염, 암모늄염, 인산, 인산염, 또는 알칼리염일 수 있다. 상기 칼슘염은 칼슘 클로리드, 칼슘 아세테이트, 칼슘 프로피오네이트, 칼슘 니트레이트, 칼슘 술페이트, 칼슘 카르보네이트, 칼슘 히드록시드 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 구체적으로, 상기 칼슘염은 칼슘 클로리드, 또는 칼슘 히드록시드일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 암모늄염은 암모늄 클로리드, 암모늄 니트레이트, 암모늄 술페이트, 암모늄 카르보네이트 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 알칼리염은 알칼리 금속의 수산화물과 산의 중화에 의해 생기는 염으로, 알칼리 금속염으로도 불리는 것일 수 있다. 상기 알칼리염은 소듐 클로리드, 또는 포타슘 클로리드일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 촉매의 몰 비는 반응시키는 아미노산 대비 0.01 내지 0.5일 수 있다. 구체적으로, 상기 촉매의 몰 비는 아미노산 대비, 0.01 내지 0.4, 0.01 내지 0.3, 0.01 내지 0.2, 0.01 내지 0.1, 0.01 내지 0.05, 0.02 내지 0.5, 0.02 내지 0.4, 0.02 내지 0.3, 0.02 내지 0.2, 0.02 내지 0.1, 0.02 내지 0.05, 0.02 내지 0.04, 0.03 내지 0.5, 0.03 내지 0.5, 0.03 내지 0.4, 0.03 내지 0.3, 0.03 내지 0.2, 0.03 내지 0.1, 0.03 내지 0.05, 0.03 내지 0.04일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 상기 촉매는 반응시키는 아미노산의 몰 수 대비 1% 내지 50%의 몰 수로 사용되는 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 촉매는 반응시키는 아미노산의 몰 수 대비 1% 내지 40%, 1% 내지 30%, 1% 내지 20%, 1% 내지 10%, 1% 내지 5%, 2% 내지 50%, 2% 내지 40%, 2% 내지 30%, 2% 내지 20%, 2% 내지 10%, 2% 내지 5%, 2% 내지 4%, 3% 내지 50%, 3% 내지 40%, 3% 내지 30%, 3% 내지 20%, 3% 내지 10%, 3% 내지 5%, 3% 내지 4%의 몰 수로 사용되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 아미노산과 아세트산 무수물 또는 아세틸 클로리드를 반응시켜 N-아세틸 디펩티드 및 N-아세틸 아미노산을 형성하는 단계의 반응은 0℃ 내지 50℃, 5℃ 내지 40℃, 10℃ 내지 35℃, 구체적으로는 10℃ 내지 30℃, 보다 구체적으로, 12℃ 내지 30℃, 15℃ 내지 30℃, 17℃ 내지 30℃, 18℃ 내지 30℃, 20℃ 내지 30℃, 22℃ 내지 30℃, 25℃ 내지 30℃, 27℃ 내지 30℃, 또는 28℃ 내지 30℃에서 수행될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 반응은 3 내지 12 시간 동안, 구체적으로, 4 내지 12 시간, 5 내지 12 시간, 6 내지 12 시간, 7 내지 12 시간, 8 내지 12 시간, 9 내지 12 시간, 10 내지 12 시간, 11 내지 12 시간, 또는 12 시간 동안 수행될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 반응은 교반하면서 수행되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니고, 반응이 종료되어 N-아세틸 디펩티드 및 N-아세틸 아미노산이 생성될 때까지 적절한 시간으로 수행되는 것일 수 있다.
상기 N-아세틸 디펩티드 및 N-아세틸 아미노산을 제조하는 방법에 있어서, 상기 N-아세틸 디펩티드 및 N-아세틸 아미노산을 형성하는 단계 후, 상기 단계에서 수득된 반응산물이 포함된 반응액을 농축하여 농축액을 얻는 단계 또는, 상기 반응산물이 포함된 반응액 또는 상기 농축액을 결정화하여 결정을 얻는 단계를 더 포함하는 것일 수 있다.
상기 농축액을 얻는 단계는 반응산물이 포함된 반응액을 50℃ 내지 90℃, 구체적으로, 50℃ 내지 85℃, 50℃ 내지 80℃, 50℃ 내지 75℃, 55℃ 내지 90℃, 55℃ 내지 85℃, 55℃ 내지 80℃, 55℃ 내지 75℃, 60℃ 내지 90℃, 60℃ 내지 85℃, 60℃ 내지 80℃, 60℃ 내지 75℃, 65℃ 내지 90℃, 65℃ 내지 85℃, 65℃ 내지 80℃, 또는 65℃ 내지 75℃에서 감압하여 농축하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 감압은 10 torr 내지 50 torr, 구체적으로, 10 torr, 15 torr, 20 torr, 25 torr, 30 torr, 35 torr, 40 torr, 45 torr, 또는 50 torr 이하에서 수행될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 결정을 얻는 단계는 당업계에 알려진 통상의 기술이 적용될 수 있다. 예를 들어, 상기 결정을 얻는 단계는 반응산물이 포함된 반응액 또는 이를 농축하여 얻은 농축액을 염화나트륨 수용액, 또는 에틸 아세테이트 및 염화나트륨 혼합 용액 등을 이용하여 희석한 후, 온도를 낮춘 후 교반하여 수행될 수 있다. 상기 온도를 낮추는 공정은 예를 들어, 5℃ 내지 40℃, 5℃ 내지 35℃, 5℃ 내지 30℃, 5℃ 내지 25℃, 5℃ 내지 20℃, 또는 5℃ 내지 15℃로 낮추는 것일 수 있다. 상기 결정을 얻는 단계에서 생성된 결정은 당업계에 알려진 통상의 기술에 따라 분리될 수 있으며, 예를 들어, 감압 여과를 통하여 분리될 수 있다.
상기 방법에 있어서, 반응산물이 포함된 반응액 내 N-아세틸 아미노산에 대한 N-아세틸 디펩티드의 몰 비, 즉 선택도는 0.5 이상일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "선택도"는 N-아세틸 아미노산에 대한 N-아세틸 디펩티드의 몰 비를 의미할 수 있고, 하기 계산식 1에 의해 계산되는 값일 수 있다.
[계산식 1]
선택도 = NALM-Met의 몰%(Mol%) / NALM의 몰%.
상기 N-아세틸 아미노산에 대한 N-아세틸 디펩티드의 몰 비는 0.5 내지 9.0, 구체적으로, 1.0 내지 9.0, 2.0 내지 9.0, 2.5 내지 9.0, 3.0 내지 9.0, 3.5 내지 9.0, 4.0 내지 9.0, 5.0 내지 9.0, 6.0 내지 9.0, 0.5 내지 0.7, 0.7 내지 0.8, 0.8 내지 0.9, 0.9 내지 1.0, 1.0 내지 1.5, 1.5 내지 2.0, 2.0 내지 2.5, 2.5 내지 3.0, 3.0 내지 3.5, 3.5 내지 4.0, 4.0 내지 4.5, 4.5 내지 5.0, 5.0 내지 5.5, 5.5 내지 6.0, 6.0 내지 6.5, 6.5 내지 7.0, 7.0 내지 7.5, 7.5 내지 8.0, 8.0 내지 8.5, 또는 8.5 내지 9.0일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 N-아세틸 아미노산에 대한 N-아세틸 디펩티드의 선택도는 아미노산과 아세트산 무수물 또는 아세틸 클로리드를 반응시켜 N-아세틸 디펩티드 및 N-아세틸 아미노산을 형성하는 단계에서, 아미노산 대비 사용되는 촉매의 몰 비, 아미노산 대비 사용되는 용매의 질량 비, 또는 반응 온도 등을 조절함으로써 달라지는 것일 수 있다.
예를 들어, 일 구체예에서, 용매로 사용한 아세트산의 질량이 증가할수록 N-아세틸 아미노산에 대한 N-아세틸 디펩티드의 선택도가 감소할 수 있다. 상기 아세트산의 질량의 증가에 따른 N-아세틸 디펩티드의 선택도의 감소는, 아미노산의 질량에 대한 아세트산의 질량의 배수를 x, N-아세틸 디펩티드의 선택도를 y로 할 때, 0<a<1인, 하기 계산식 2의 지수함수 관계로, x 값이 증가할수록 y 값은 ax만큼 감소하는 것일 수 있다.
[계산식 2]
Figure 112019116158411-pat00003
.
상기 아미노산과 아세트산 무수물 또는 아세틸 클로리드를 반응시켜 N-아세틸 디펩티드 및 N-아세틸 아미노산을 형성하는 단계에 있어서, 반응시키는 아미노산 및 사용되는 용매의 종류에 따라 달라지는 a값을 구한다면, 상기 반응에서 용매의 질량을 조절함으로써 원하는 선택도의 N-아세틸 디펩티드를 제조할 수 있고, 요구되는 N-아세틸 디펩티드의 선택도에 따라 용매의 질량을 조절할 수 있다.
일 양상의 아미노산과 아세트산 무수물 또는 아세틸 클로리드를 반응시켜 N-아세틸 디펩티드 및 N-아세틸 아미노산을 제조하는 방법은 단일 반응으로 보다 경제적으로 N-아세틸 디펩티드 및 N-아세틸 아미노산을 제조할 수 있다. 또한, 상기 제조 방법을 이용하여, N-아세틸 아미노산에 대한 N-아세틸 디펩티드의 선택도를 조절할 수 있다.
도 1은 아세트산의 사용량에 따른 N-아세틸 아미노산에 대한 N-아세틸 디펩티드의 선택도 변화를 나타낸 그래프이다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 촉매 종류에 따른 N-아세틸 메티오닌 디펩티드(NALM-Met)의 선택도
촉매 종류에 따른 N-아세틸 메티오닌 디펩티드 (이하, 'NALM-Met') 및 N-아세틸 메티오닌(이하, 'NALM')의 선택도를 비교하기 위해, 메티오닌(0.67mol), 아세트산 무수물(0.70mol) 및 아세트산(1.83mol)을 혼합하고, 여기에 염 촉매로 Ca(OH)2, CaCl2, Cu(OH)2CO3, CuSO4, NH4Cl, CH3CO2Na, H3PO4, 및 NaCl 중 1종을 0.025mol 투입하여 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 대조군으로는 동일 조건 하에서 염을 첨가하지 않은 실험군을 사용하였다. TLC로 확인 후, 반응이 완료되면 샘플을 취해 500배 희석 후 HPLC 분석하여 농도를 확인한 후, N-아세틸 메티오닌 디펩티드(NALM-Met)의 선택도를 하기 계산식에 따라 계산하였으며, 그 결과를 표 1에 나타내었다.
[계산식 1]
선택도 = NALM-Met의 몰%(Mol%) / NALM의 몰%.
촉매 종류 반응액 내 N-아세틸 디펩티드와 N-아세틸 아미노산 조성
NALM-Met(mol%) NALM(mol%) 선택도
대조군 38.55 56.44 0.68
Ca(OH)2 70.99 19.33 3.67
CaCl2 65.66 19.4 3.38
Cu(OH)2CO3 15.87 67.99 0.23
CuSO4 19.33 66.3 0.29
NH4Cl 35.12 46.86 0.75
CH3CO2Na 41.28 44.02 0.94
H3PO4 39.86 50.12 0.80
NaCl 37.45 58.54 0.64
실험 결과, 표 1의 촉매 중 Ca(OH)2 또는 CaCl2의 칼슘염을 촉매로 투입한 경우에 대조군 대비 선택도가 각각 약 5.4배 또는 약 5.0배 증가함을 확인하였다. CuSO4 또는 Cu(OH)2CO3의 구리염 형태의 첨가제를 투입한 경우에는, 대조군 대비 NALM-Met 선택도가 낮아졌다. 따라서, NALM-Met 선택도를 높이기 위해서는 칼슘염(Ca2+) 형태의 촉매를 사용하는 것이 바람직하다는 것을 확인하였다.
실시예 2. Ca(OH) 2 사용량에 따른 NALM-Met의 선택도
실시예 1에서 대조군 대비 N-아세틸 메티오닌 디펩티드 선택도 개선이 가장 우수한 Ca(OH)2 사용량에 따른 선택도를 비교하기 위해, 메티오닌(0.67mol), 아세트산 무수물(0.70mol) 및 아세트산(1.83mol)을 혼합하고, 여기에 Ca(OH)2를 메티오닌 몰 수 대비 0, 2.5, 3.75, 5, 10, 20, 또는 40% 투입하여, 상온에서 4시간 교반하였다. 대조군으로는 Ca(OH)2을 사용하지 않은 실험군을 사용하였다. TLC로 확인 후, 반응이 완료되면 샘플을 취해 500배 희석 후 HPLC 분석하여 농도를 확인한 후, 상기 계산식 1에 따라 선택도를 계산하였으며, 그 결과를 표 2에 나타내었다.
Ca(OH)2 투입% 반응액 내 N-아세틸 디펩티드와 N-아세틸 아미노산 조성
NALM-Met(mol%) NALM(mol%) 선택도
0.00% (대조군) 38.55 56.44 0.68
2.50% 74.73 19.17 3.90
3.75% 74.86 18.67 4.01
5.00% 68.28 18.58 3.67
10.00% 72.18 23.18 3.11
20.00% 66.93 27.30 2.45
40.00% 62.84 34.10 1.84
실험 결과, Ca(OH)2를 투입한 모든 실험군에서 대조군 대비 NALM-Met 선택도가 개선되었고, 그 효과는 3.75% 투입하였을 때 가장 우수한 것을 확인하였다.
실시예 3. 아세트산 사용량에 따른 NALM-Met의 선택도
용매인 아세트산의 사용량에 따른 N-아세틸 메티오닌 디펩티드의 선택도를 비교하기 위해, 메티오닌(0.67mol), 아세트산 무수물(0.70mol) 및 Ca(OH)2 (0.025mol)을 혼합하고, 여기에 아세트산을 메티오닌의 질량 대비 0.1, 0.5, 1.0, 3.0, 5.0, 또는 10.0배수의 질량으로 투입하여 상온에서 4시간 교반하였다. TLC로 확인 후, 반응이 완료되면 샘플을 취해 500배 희석 후 HPLC 분석하여 농도를 확인한 후, 상기 계산식 1에 따라 선택도를 계산하였으며, 그 결과를 표 3 및 도 1에 나타내었다.
아세트산 투입 배수 반응액 내 N-아세틸 디펩티드와 N-아세틸 아미노산 조성
NALM-Met(mol%) NALM(mol%) 선택도
0.1배수 76.12 8.65 8.80
0.5배수 73.10 13.34 5.48
1.0배수 71.44 19.36 3.69
3.0배수 57.69 37.02 1.56
5.0배수 49.45 44.89 1.10
10.0배수 27.54 63.98 0.43
실험 결과, 아세트산 사용량과 NALM-Met 선택도는 유의적으로 지수 함수 관계에 있음을 알 수 있었다. 이는 아세트산의 사용량을 조절하여, 반응액 내 NALM-Met 및 NALM의 조성비를 목적에 맞게 조절할 수 있음을 의미한다.
실시예 4. 반응 온도에 따른 NALM-Met의 선택도
반응 온도에 따른 N-아세틸 메티오닌 디펩티드 선택도를 비교하기 위해, 메티오닌(0.67mol), 아세트산 무수물(0.70mol), 아세트산(1.83mol) 및 Ca(OH)2 (0.025mol)을 혼합하고, 10℃또는 상온(25℃)에서 교반하였다. TLC로 반응 진행을 확인한 결과, 10℃에서는 12시간 후 반응이 완료되었고 상온에서는 4시간 후 반응이 완료되었다. 반응이 완료되면 샘플을 취해 500배 희석 후 HPLC 분석하여 농도를 확인한 후, 상기 계산식 1에 따라 선택도를 계산하였으며, 그 결과를 표 4에 나타내었다.
반응온도 반응액 내 N-아세틸 디펩티드와 N-아세틸 아미노산 조성
NALM-Met(mol%) NALM(mol%) 선택도
10℃ 74.44 14.18 5.25
25℃ 65.91 19.91 3.31
실험 결과, 반응 온도의 상승은 NALM으로의 전환 비율을 높이며 NALM-Met 선택도를 낮추었다. 하지만 상온 반응의 경우 반응 완료까지 4시간이 소요되었지만 10℃ 반응은 총 12시간이 소요되며 반응시간을 크게 증가시켰다. 반응시간을 길게 하거나 반응 온도를 냉각시키는 조건은 공정의 효율성 및 경제성을 저하시키므로, N-아세틸 메티오닌 디펩티드의 선택도를 높이기 위한 방법으로는 반응 온도 조절보다는 용매 사용량을 조절하는 방법이 더 바람직할 것임을 알 수 있었다.
실시예 5. N-아세틸 메티오닌 디펩티드(NALM-Met)의 제조
상기 실시예 1 내지 4에서 선택도를 높인 결과에 따라, N-아세틸 메티오닌 디펩티드(NALM-Met)를 얻기 위하여, 메티오닌(0.67mol), 아세트산 무수물(0.70mol), 아세트산(1.83mol) 및 Ca(OH)2 (0.025mol)을 혼합하고 상온에서 4시간 교반하였다. TLC로 확인 후, 반응이 완료되면 반응액을 70℃에서 25 torr로 감압하여 농축하였다. 농축액에 증류수(300g)와 NaCl(0.67mol)을 투입하고, 7℃로 냉각하여 12시간 교반하여 결정화하였다. 생성된 결정을 감압 여과하여 목적한 반응산물인 N-아세틸 메티오닌 디펩티드를 수득하였으며, 수율은 80.5%였고, 최종 수득된 고체 결정에 대한 NALM-Met 함량은 88.6 w/w%, NALM 함량은 2.76 w/w%였다.
실시예 6. N-아세틸 페닐알라닌 디펩티드(NALP-Phe) 제조
N-아세틸 페닐알라닌 디펩티드(NALP-Phe)에서 약어 NALP는 N-아세틸-페닐알라닌을 의미하고, Phe는 페닐알라닌을 의미한다. 페닌알라닌(0.67mol), 아세트산 무수물(0.70mol), 아세트산(2.74mol) 및 Ca(OH)2 (0.025mol)을 혼합하고 상온에서 6시간 교반하였다. TLC로 확인 후, 반응이 완료되면 반응액을 70℃에서 25torr로 감압하여 농축하였다. 농축액에 증류수(300g)와 NaCl(0.67mol)을 투입하고, 7℃로 냉각하여 12시간 교반하여 결정화하였다. 생성된 결정을 감압 여과하여 목적한 반응산물인 N-아세틸 페닐알라닌 디펩티드(NALP-Phe)를 수득하였으며, 수율은 82.61%였고, 최종 수득된 고체 결정에 대한 NALP-Phe 함량은 87.62 w/w%, NALP 함량은 3.37 w/w%였다.
실시예 7. N-아세틸 발린 디펩티드(NALV-Val) 제조
N-아세틸 발린 디펩티드(NALV-Val)에서 약어 NALV은 N-아세틸-발린을 의미하고, Val은 발린을 의미한다. 발린(0.67mol), 아세트산 무수물(0.70mol), 아세트산(1.83mol) 및 Ca(OH)2 (0.025mol)을 혼합하고 상온에서 2시간 교반하였다. TLC로 확인 후, 반응이 완료되면 반응액을 70℃에서 25 torr로 감압하여 농축하였다. 농축액에 ethyl acetate(300g)와 NaCl(0.67mol)을 투입하고, 7℃로 냉각하여 12시간 교반하여 결정화하였다. 생성된 결정을 감압 여과하여 목적한 반응산물인 N-아세틸 발린 디펩티드(NALV-Val)를 수득하였으며, 수율은 61.25%였고, 최종 수득된 고체 결정에 대한 NALV-Val 함량은 90.62 w/w%, NALV 함량은 1.31 w/w%였다.
실시예 8. 아세트산무수물 또는 아세틸 클로리드 사용에 따른 선택도
반응물에 따른 N-아세틸 메티오닌 디펩티드 선택도를 비교하기 위해, 메티오닌(0.67mol), Ca(OH)2 (0.025mol) 및 아세트산(1.83mol)을 혼합하고, 여기에 아세트산무수물(0.70mol) 또는 아세틸 클로리드(0.70mol)를 투입하여, 상온에서 4시간 교반하였다. TLC로 확인 후, 반응이 완료되면 샘플을 취해 500배 희석 후 HPLC 분석하여 농도를 확인한 후, 상기 계산식 1에 따라 선택도를 계산하였으며, 그 결과를 표 5 에 나타내었다.
반응물 반응액 내 N-아세틸 디펩티드와 N-아세틸 아미노산 조성
NALM-Met(mol%) NALM(mol%) 선택도
아세트산 무수물 74.73 19.17 3.90
아세틸 클로리드 59.68 23.95 2.48
실험결과, 아미노산과의 반응물로서 아세틸 클로리드를 사용한 경우에도 NALM 대비 NALM-Met이 높은 선택도로 반응되는 결과를 확인하였다.

Claims (15)

  1. 아미노산과 아세트산 무수물(acetic anhydride) 또는 아세틸 클로리드(acetyl chloride)를 반응시켜 N-아세틸 디펩티드 및 N-아세틸 아미노산을 형성하는 단계를 포함하고,
    상기 반응은 칼슘염, 암모늄염, 인산, 인산염, 또는 알칼리염인 촉매의 존재 하에서 수행되는 것인, N-아세틸 디펩티드 및 N-아세틸 아미노산을 제조하는 방법.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 반응은 유기산 용매 중에서 수행되는 것인 방법.
  3. 청구항 2에 있어서, 상기 용매는 카르복실산인 것인 방법.
  4. 청구항 2에 있어서, 상기 용매는 아세트산인 것인 방법.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 청구항 1에 있어서, 상기 칼슘염은 칼슘 클로리드 또는 칼슘 히드록시드인 것인 방법
  8. 청구항 1에 있어서, 상기 아미노산은 알라닌, 시스테인, 아스파르트산, 글루탐산, 페닐알라닌, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 리신, 류신, 메티오닌, 아스파라긴, 프롤린, 글루타민, 아르기닌, 세린, 트레오닌, 발린, 트립토판, 또는 티로신인 것인 방법.
  9. 청구항 1에 있어서, 상기 촉매의 몰 비는 아미노산 대비 0.01 내지 0.4 인 것인 방법.
  10. 청구항 2에 있어서, 상기 용매는 상기 아미노산의 질량의 0.1배 내지 5배인 것인 방법.
  11. 청구항 1에 있어서, 상기 반응은 10℃ 내지 30℃에서 수행되는 것인 방법.
  12. 청구항 1에 있어서, 상기 반응은 3 시간 내지 12 시간 동안 수행되는 것인 방법.
  13. 청구항 1에 있어서, 상기 N-아세틸 디펩티드 및 N-아세틸 아미노산을 형성하는 단계 후, 상기 단계에서 수득된 반응산물이 포함된 반응액을 농축하여 농축액을 얻는 단계 또는, 상기 반응산물이 포함된 반응액 또는 상기 농축액을 결정화하여 결정을 얻는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  14. 청구항 1에 있어서, 상기 N-아세틸 아미노산에 대한 N-아세틸 디펩티드의 몰비가 0.5 이상인 것인 방법.
  15. 청구항 1에 있어서, 상기 N-아세틸 아미노산에 대한 N-아세틸 디펩티드의 몰비가 0.5 내지 9.0인 것인 방법.
KR1020190144529A 2018-11-12 2019-11-12 N-아세틸 디펩티드 및 n-아세틸 아미노산의 제조 방법 KR102319165B1 (ko)

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