KR102302164B1

KR102302164B1 - 고분자 화합물 및 이를 포함하는 경피 전달용 조성물

Info

Publication number: KR102302164B1
Application number: KR1020200085715A
Authority: KR
Inventors: 강재승; 김예진; 김도경; 강래형
Original assignee: 서울대학교산학협력단; 경희대학교 산학협력단; 주식회사 엔테라퓨틱스
Priority date: 2020-07-10
Filing date: 2020-07-10
Publication date: 2021-09-14

Abstract

본 발명은 고분자 화합물 및 이를 포함하는 경피 전달용 조성물에 관한 것으로서, 본 발명의 일 예에 따른 고분자 화합물을 이용하여 활성 물질의 경피 흡수율을 증가시킬 수 있다.

Description

고분자 화합물 및 이를 포함하는 경피 전달용 조성물{Polymer Compound and Composition for Transdermal Delivery Comprising the Same}

본 발명은 고분자 화합물 및 이를 포함하는 경피 전달용 조성물에 관한 것이다.

약물전달시스템이란 기존 의약품의 부작용을 최소화하고 효능을 극대화하기 위하여 필요한 양의 약물을 효율적으로 전달할 수 있도록 제형을 설계하여 약물치료를 최적화하는 기술을 총칭한다. 약물전달시스템은 전달경로, 약물의 종류 및 전달 기술의 형태에 따라 경구형, 주사형, 폐흡입형, 경피형, 점막투여형, 삽입형 등으로 분류될 수 있다. 이 중에서 경피형 약물전달시스템은 피부에 부착하거나 도포하여 약물을 피부를 통해서 전달하는 방식으로 간 초회 통과 (liver first pass effect)로 인한 과도한 약물대사 때문에 경구투여가 어려운 약물의 전신투여를 가능하게 한다. 또한 위장관을 거치지 않으므로 약물흡수에 영향을 미치는 위장관 내의 pH, 효소, 음식물, 위장관의 운동에 무관하게 투여가 가능하여 사용이 간편하고 장시간 연속투여가 가능하며, 혈중 농도를 조절하기 쉽다는 장점이 있다. 하지만 약물의 분자량, 용량, 특성에 따라 경피로의 흡수가 불가능할 수 있으며 피부 자극성이 심한 경우도 응용 불가능하므로 약물 및 전달체의 선택에 있어서 큰 어려움이 있다.

고분자를 이용한 전달체는 1) 높은 체내 안정성을 가지고, 2) 약물의 수용량이 크며, 3) 약물의 방출 속도를 느리게 해 약효를 오래 지속시킬 수 있고, 4) 형태, 크기, 공극률 (porosity)을 쉽게 변화시킬 수 있어, 약물 전달에 매우 유용하다는 장점이 있다. 경피 약물 전달을 위해 현재 가장 보편적으로 사용되고 있는 고분자는, poly(lactic acid) (PLA), poly(glycolic acid) 등의 탄소 기반의 단량체를 사용한 유기 고분자 계열이다. 하지만 유기 고분자는 단량체의 비싼 가격, 고분자의 약한 기계적 물성 및 측쇄사슬의 소수성으로 인한 분해속도 조절의 어려움, 부가적 기능 도입 제한 등의 문제점이 있어, 이를 대체하기 위하여 다양한 형태의 유무기 혼성 고분자 개발이 필요한 실정이나, 실리콘 기반 다기능성 생체적합형 고분자 개발은 매우 초기적인 단계에 머물러 있다.

본 발명자들은 기존 경피 약물전달체인 유기 고분자 전달체의 문제점을 보완할 수 있는 고리형 실란, 예를 들면 2,2,5,5-테트라메틸-2,5-다이실라-1-옥사시클로펜탄을(2,2,5,5-Tetramethyl-2,5-disila-1-oxacyclopentane)을 단량체로 하고, 중합 개시제로 실리콘 고분자를 제조하였으며, 상기 실리콘 고분자는 다양한 분자량 및 점도를 가질 수 있으며, 면역독성이 없는 생체적합적인 특징을 나타내며, 소수성 활성성분의 경피 흡수를 향상시키는 전달체 특성을 가짐을 확인하여, 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 일 예는 고리형 실란, 예를 들면　2,2,5,5-테트라메틸-2,5-다이실라-1-옥사시클로펜탄 (2,2,5,5-Tetramethyl-2,5-disila-1-oxacyclopentane)을 단량체로 하고, 중합 개시제, 예를 들어 유기산, 유기 술폰산, 또는 무기산 등을 사용하여 제조한 유무기 혼성 고분자인 실리콘 고분자 (Silicon Polymer) 전달체 및 이의 제조방법을 제공하기 위한 것이다.

본 발명의 또 다른 일 예는 상기 실리콘 고분자의 제조과정 중 단량체의 양, 개시제의 양, ?철扈? 및 개시제의 비율 (부피비 또는 몰비), 중합 온도, 또는 중합 시간에 따른 고분자의 특성의 변화를 확인하여, 실리콘 고분자의 물성 (예를 들어 분자량, 점도 등)을 조절하는 방법을 제공하기 위한 것이다.

본 발명의 또 다른 일예는, 상기 실리콘 고분자를 이용한, 활성성분의 경피 전달체, 활성성분의 경피 전달용 조성물, 또는 활성성분의 경피 흡수 증가용 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 추가 일예는, 상기 실리콘 고분자를 포함하는 경피 전달체와 활성성분을 포함하는 피부 침투성을 증진시킨 약학 조성물, 또는 화장료 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 추가 일예는, 상기 실리콘 고분자를 포함하는 경피 전달체와 활성성분을 포함하는, 표피, 진피, 및 피하조직으로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 영상화 조성물 및 영상화 방법에 관한 것이다.

본 발명자들은 기존 경피 전달체인 유기 고분자 전달체의 문제점을 보완할 수 있는 고리형 실란, 예를 들면 2,2,5,5-테트라메틸-2,5-다이실라-1-옥사시클로펜탄을(2,2,5,5-Tetramethyl-2,5-disila-1-oxacyclopentane)을 단량체로 하고, 중합 개시제로 실리콘 고분자를 제조하였으며, 상기 실리콘 고분자는 다양한 분자량 및 점도를 가질 수 있으며, 면역독성이 없는 생체적합적인 특징을 나타내며, 활성성분의 경피 흡수를 향상시키는 약물 전달체 특성을 가짐을 확인하여, 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 일 예는 고리형 실란, 예를 들면　2,2,5,5-테트라메틸-2,5-다이실라-1-옥사시클로펜탄 (2,2,5,5-Tetramethyl-2,5-disila-1-oxacyclopentane)을 단량체로 하고, 중합 개시제, 예를 들면 유기산, 유기 술폰산, 또는 무기산 등을 사용하여 제조한 유무기 혼성 고분자인 실리콘 고분자 (Silicon Polymer) 전달체 및 이의 제조방법을 제공하기 위한 것이다. 상기 실리콘 고분자는 경피로 투여되는 활성 물질, 예를 들어 약학 조성물, 또는 화장료 조성물을 고분자 안에 탑재할 수 있는 것을 특징으로 한다. 상기 탑재는 본 발명에 따른 실리콘 고분자와 활성 물질의 혼합, 예를 들어 고분자와 활성 물질 사이의 물리적 혹은 화학적 결합을 형성하는 것일 수 있다.

본 발명의 일 예에 따른 고리형 실란(cyclic silane)을 단량체로 하는 실리콘 고분자는, 단량체와 개시제만으로 상온에서 중합반응이 일어날 수 있고, 상기 실리콘 고분자는 단량체에 비해서 높은 소수성과 높은 열적 안정성을 가진다. 또한 고분자 내부에 소수성 물질, 예를 들면 약물을 높은 효율로 탑재할 수 있다는 장점이 있고, 이를 활용하여 약물 및 다양한 물질을 탑재한 전달시스템으로 활용할 수 있는 장점이 있다.

본 발명의 고리형 실란을 단량체로 하는 실리콘 고분자는 제조 공정이 간단하고, 독성을 나타내지 않는다는 점에서 많은 활용성을 가진다.

또한, 본 발명의 고리형 실란을 단량체로 하는 실리콘 고분자는 경피 약물 전달을 위해 현재 가장 보편적으로 사용되고 있는 전달체인 탄소 기반의 단량체를 사용한 유기 고분자 계열은 단량체의 비싼 가격, 고분자의 약한 기계적 물성 및 측쇄사슬의 소수성으로 인한 분해속도 조절의 어려움, 부가적 기능 도입 제한 등의 문제점이 있기 때문에 이 문제점들을 보완하고 피부 흡수율이 향상된 본 발명은 사업화의 가치를 지니고 있다.

또한, 본 발명의 고리형 실란을 단량체로 하는 실리콘 고분자에 약물 모델을 탑재한 시스템의 경피 흡수 경로를 통한 약물전달의 효율을 확인한 결과, 대조군 대비 높은 흡수율 및 흡수 깊이를 가지므로, 새로운 경피흡수용 약물전달시스템으로 활용될 수 있다. 또한, 상기 실리콘 고분자에 탑재된 약물은, 실리콘 고분자를 사용하지 않고 약물 단독으로 처리하였을 때에 비해서 방출 시간이 연장되고, 피하조직까지 흡수가 되는 탑재 약물의 방출 특성 및 경피 전달 특성을 갖는다.

구체적으로, 상기 실리콘 고분자에 소수성 모델 약물인 오일 레드 O(oil red O)를 탑재하여서 피부로의 흡수 효율이 향상된 약물 전달체를 제조하였고, 마우스에서 피부 흡수 효율을 확인하였을 때에도 대조군에 비해서 오랜 시간 동안 피부로 흡수가 되고, 피부의 진피층을 통과하여 피하조직까지도 약물이 전달되는 것을 확인하였다.

본 발명의 또 다른 일 예는 상기 실리콘 고분자의 제조과정 중 단량체의 양, 개시제의 양, ?철扈? 및 개시제의 비율 (부피비 또는 몰비), 중합 온도, 또는 중합 시간에 따른 고분자의 특성의 변화를 확인하였고, 이에 상기 실리콘 고분자의 물성 (예를 들어 분자량, 점도 등)을 조절하는 방법을 제공하기 위한 것이다.

본 발명의 또 다른 일 예는 본 발명에 따른 실리콘 고분자의 제조하는 과정 중에서 단량체의 양, 개시제의 양, 단량체 및 개시제의 비율, 중합 온도, 또는 중합 시간에 따른 상기 고분자의 특성의 변화를 확인하는 방법을 제공하기 위한 것이다.

본 발명의 또 다른 일 예는 본 발명에 따른 고분자에 활성 물질 (예를 들어, 소수성 약물)을 병용하여, 피부 침투성을 증진시킨 새로운 약물전달시스템 및 이의 영상화 방법을 제공하기 위한 것이다.

또한 고분자 안에 활성성분, 예를 들면 약물을 쉽게 탑재할 수 있다는 장점이 있고, 본 발명에 따른 고리형 실란을 단량체로 하는 실리콘 고분자에 모델 약물을 탑재하였을 때 약물의 경피흡수의 효율을 증진시킨다는 점은 본 발명의 고리형태 실란을 단량체로 하는 실리콘 고분자가 새로운 약물전달시스템의 전달체로 활용할 수 있음을 제시하였기에 향후 기술의 사업화 전망이 분명하다.

이하, 본 발명을 더욱 자세히 설명하고자 한다.

본 발명의 일 예는 하기 화학식 1로 표시되는 실리콘 고분자 화합물에 관한 것이다:

[화학식 1]

상기 화학식 1에서 m은 1 내지 3의 정수, n은 140 내지 460, 140 내지 400, 140 내지 300, 140 내지 250, 또는 141 내지 232의 정수, R1 내지 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬(alkyl), 비닐(vinyl), 아세틸(acetyl), 아로마틱(aromatic), 또는 아지드(azide) 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

상기 알킬은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬인 것일 수 있으며, 예를 들어 상기 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 또는 헥실 등일 수 있다.

상기 아로마틱은 탄소수 6 내지 8의 방향족 화합물, 예를 들어 벤젠, 에틸벤젠, 톨루엔, 또는 자일렌 등일 수 있다.

일 예로, 상기 R1 내지 R4가 모두 메틸이고, m이 1인 경우, 상기 실리콘 고분자 화합물은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물인 것일 수 있다:

[화학식 2]

상기 화학식 2에서 n은 140 내지 460의 정수, 바람직하게는 140 내지 400, 140 내지 300, 또는 140 내지 250의 정수, 더욱 바람직하게는 141 내지 232의 정수이다.

상기 실리콘 고분자 화합물은 하기 화학식 3으로 표시되는 실리콘-함유 테트라하이드로퓨란 화합물을 단량체로 하여 중합된 것일 수 있다:

[화학식 3]

상기 화학식 3에서 m은 1 내지 3의 정수이고, R1 내지 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬(alkyl), 비닐(vinyl), 아세틸(acetyl), 아로마틱(aromatic), 또는 아지드(azide) 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

상기 알킬은 탄소수 1 내지 6의 알킬인 것일 수 있으며, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 또는 펜틸 등일 수 있다.

상기 아로마틱은 탄소수 6 내지 8의 방향족 화합물, 예를 들어 벤젠, 에틸벤젠, 톨루엔, 또는 자일렌 등일 수 있다

일 예로, 상기 화학식 3로 표시되는 화합물은, R1 내지 R4이 모두 메틸이고, m이 1인 경우 하기 화학식 4으로 표시되는 화합물인 것일 수 있다:

[화학식 4]

상기 실리콘 고분자는 소수성이며, 구체적으로 단량체 대비 소수성이 증가한 특징이 있으며, 예를 들어 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물 대비, 상기 화학식 3으로 제조된 실리콘 고분자의 소수성이 증가한 것을 특징으로 할 수 있다. 구체적으로, 상기 실리콘 고분자는 단량체, 예를 들어, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물에 대비하여 물접촉각이 증가한 것일 수 있으며, 예를 들면 상기 고분자 화합물은 70°이상, 75°이상, 80°이상, 85°이상, 90°이상, 91°이상, 92°이상, 또는 93°이상의 물접촉각을 가지는 것일 수 있다.

상기 고분자 화합물은 상온에서 결정 구조를 유지하는 결정화 온도 (crystalline temperature, Tc)를 가지는 것일 수 있다. 예를 들어, 상기 고분자 화합물은 -20 내지 20℃, -20 내지 15℃, -20 내지 10℃, -20 내지 5℃, -20 내지 0℃, -20 내지 -5℃, -20 내지 -8℃, -15 내지 20℃, -15 내지 15℃, -15 내지 10℃, -15 내지 5℃, -15 내지 0℃, -15 내지 -5℃, -15 내지 -8℃, -10 내지 20℃, -10 내지 15℃, -10 내지 10℃, -10 내지 5℃, -10 내지 0℃, -10 내지 -5℃, -10 내지 -8℃, -9 내지 20℃, -9 내지 15℃, -9 내지 10℃, -9 내지 5℃, -9 내지 0℃, -9 내지 -5℃, 또는 -9 내지 -8℃의 결정화 온도를 가지는 것일 수 있다. 상기 상온은 20 내지 25℃, 또는 23 내지 25℃, 일예로 25℃의 온도일 수 있다.

상기 고분자 화합물은 열 안정성을 가지며, 낮은 열 분해율을 가질 수 있다. 구체적으로, 실시예 2의 (2)에서 상기 고분자 화합물의 열 질량 분석 (thermogravimetric analysis; TGA)을 수행하였고, 단량체 대비 열안정성이 증가된 것을 확인하였다. 예를 들어, 상기 고분자 화합물을 25℃ 온도부터 10℃/분의 승온 속도로 30분, 35분, 또는 37.5분 가열 후 중량이, 가열 전 중량 100% 기준으로 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 또는 90% 이상일 수 있다. 이 때, 상기 가열 후 중량의 상한값이 특정되지 않더라도, 단량체 대비 열안정성이 증가된 본원발명의 고분자 화합물의 특징을 통상의 기술자가 명확하게 이해할 수 있을 것이나, 예를 들어 상기 가열 후 중량의 상한값은 100% 이하, 100% 미만, 99% 이하, 98% 이하, 97% 이하, 96% 이하, 95% 이하, 94% 이하, 93% 이하, 92% 이하, 91% 이하, 또는 90% 이하일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 일 예에 따른 고분자 화합물은 중합시에 단량체의 양, 개시제의 양, 단량체와 개시제의 비율, 중합 시간, 또는 중합 온도 등의 변수에 의해 분자량과 점도가 조절되는 것일 수 있다.

상기 고분자 화합물의 분자량은 단량체의 양, 중합 개시제의 양, 단량체 및 중합 개시제의 사용 비율, 중합 시간, 또는 중합 온도에 따라 달라질 수 있다. 구체적으로 단량체 양의 증가, 개시제 양의 증가, 개시제 양에 대한 단량체 양 비율의 증가, 중합시간의 증가, 또는 중합온도의 증가에 의해 상기 고분자 화합물의 분자량이 증가할 수 있다.

상기 고분자 화합물, 또는 상기 경피 전달용 조성물, 또는 상기 경피 흡수율이 증가된 경피 투여 조성물의 분자량은 10,000 내지 100,000 g/mol, 10,000 내지 90,000 g/mol, 10,000 내지 80,000 g/mol, 10,000 내지 75,000 g/mol, 10,000 내지 70,000 g/mol, 10,000 내지 60,000 g/mol, 10,000 내지 50,000 g/mol, 10,000 내지 10,000 내지 40,000 g/mol, 10,000 내지 30,000 g/mol, 10,000 내지 25,000 g/mol, 20,000 내지 100,000 g/mol, 20,000 내지 90,000 g/mol, 20,000 내지 80,000 g/mol, 20,000 내지 75,000 g/mol, 20,000 내지 70,000 g/mol, 20,000 내지 60,000 g/mol, 20,000 내지 50,000 g/mol, 20,000 내지 40,000 g/mol, 20,000 내지 30,000 g/mol, 20,000 내지 25,000 g/mol, 25,000 내지 100,000 g/mol, 25,000 내지 90,000 g/mol, 25,000 내지 80,000 g/mol, 25,000 내지 75,000 g/mol, 25,000 내지 70,000 g/mol, 25,000 내지 60,000 g/mol, 25,000 내지 50,000 g/mol, 25,000 내지 40,000 g/mol, 25,000 내지 30,000 g/mol, 30,000 내지 100,000 g/mol, 30,000 내지 90,000 g/mol, 30,000 내지 80,000 g/mol, 30,000 내지 75,000 g/mol, 30,000 내지 70,000 g/mol, 30,000 내지 60,000 g/mol, 30,000 내지 50,000 g/mol, 30,000 내지 40,000 g/mol, 30,000 내지 35,000 g/mol, 40,000 내지 100,000 g/mol, 40,000 내지 90,000 g/mol, 40,000 내지 80,000 g/mol, 40,000 내지 75,000 g/mol, 40,000 내지 70,000 g/mol, 40,000 내지 60,000 g/mol, 40,000 내지 50,000 g/mol, 또는 40,000 내지 45,000 g/mol 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

상기 고분자 화합물의 점도는 단량체의 양, 중합 개시제의 양, 단량체 및 중합 개시제의 사용 비율, 중합 시간, 또는 중합 온도에 따라 달라질 수 있다. 구체적으로 단량체 양의 증가, 개시제 양의 증가, 개시제 양에 대한 단량체 양 비율의 증가, 중합시간의 변화 (증가 또는 감소), 또는 중합온도의 변화 (증가 또는 감소)에 의해 상기 고분자 화합물의 분자량이 증가할 수 있다. 특히, 상기 개시제 양에 대한 단량체 양 비율이 높을 경우, 예를 들어 개시제에 대한 단량체의 부피가 50배 이상, 또는 100배 이상으로 혼합되어 중합될 경우 고분자 화합물의 점도가 급격히 상승하였으며, 그 이유는 고분자의 합성이 진행됨에 따라 중합체 분자 구조의 사슬 (예를 들어, 주사슬, 측쇄사슬 등)의 다른 분자들과의 얽힘 현상에 의한 것으로 추론되었으나, 본 발명의 고분자 중합체의 급격한 점도 상승 특성이 이러한 이론적 추측에 한정되는 것은 아니다.

상기 고분자 화합물, 또는 상기 경피 전달용 조성물, 또는 상기 경피 흡수율이 증가된 경피 투여 조성물의 점도는 10 내지 20,000 cp, 10 내지 18,000 cp, 10 내지 15,000 cp, 10 내지 10,000 cp, 10 내지 5,000 cp, 10 내지 3,000 cp, 10 내지 1,000 cp, 10 내지 500 cp, 10 내지 300 cp, 100 내지 20,000 cp, 100 내지 18,000 cp, 100 내지 15,000 cp, 100 내지 10,000 cp, 100 내지 5,000 cp, 100 내지 3,000 cp, 100 내지 1,000 cp, 100 내지 500 cp, 또는 100 내지 300 cp 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 점도는 25℃ 온도에서 측정된 점도인 것일 수 있다.

상기 고분자 화합물은 면역 독성을 유발하지 않는 것일 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 일 예에 따른 고분자 화합물의 독성을 실시예 4에서 확인하였으며, 본 발명의 일 예에 따른 고분자 화합물을 도포 후 귀림프절의 크기, 무게, 및 세포수가 유의하게 변화하지 않아 면역반응이 발생하지 않았다.

본 발명의 또 다른 일 예는, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물에 중합 개시제를 첨가하여 상기 화합물의 중합을 유도하는 단계를 포함하는, 상기 화학식 1로 표시되는 고분자 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물 및 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 전술한 바와 같다.

상기 중합 개시제는 단량체의 중합을 개시 및/또는 촉진하는 것으로, 구체적으로 상기 화힉식 1로 표시되는 화합물의 개환(開環) 중합을 개시 및/또는 촉진하는 것일 수 있다.

상기 단량체는 상기 중합 개시제의 1 내지 200배, 1 내지 150배, 1 내지 100배, 1 내지 80배, 1 내지 60배, 1 내지 50배, 1 내지 40배, 1 내지 30배, 1 내지 20배, 1 내지 10배, 1 내지 5배, 5 내지 200배, 5 내지 150배, 5 내지 100배, 5 내지 80배, 5 내지 60배, 5 내지 50배, 5 내지 40배, 5 내지 30배, 5 내지 20배, 5 내지 10배, 10 내지 200배, 10 내지 150배, 10 내지 100배, 10 내지 80배, 10 내지 60배, 10 내지 50배, 10 내지 40배, 10 내지 30배, 10 내지 20배, 20 내지 200배, 20 내지 150배, 20 내지 100배, 20 내지 80배, 20 내지 60배, 20 내지 50배, 20 내지 40배, 20 내지 30배, 30 내지 200배, 30 내지 150배, 30 내지 100배, 30 내지 80배, 30 내지 60배, 30 내지 50배, 30 내지 40배, 40 내지 200배, 40 내지 150배, 40 내지 100배, 40 내지 80배, 40 내지 60배, 40 내지 50배, 50 내지 200배, 50 내지 150배, 50 내지 100배, 50 내지 80배, 또는 50 내지 60배의 부피비로 상기 중합 개시제와 혼합되어 중합되는 것일 수 있다. 예를 들어, 상기 중합 개시제는 상기 단량체의 0.005 내지 1배, 0.005 내지 0.5배, 또는 0.01 내지 0.5배의 부피비로 첨가되어 상기 단량체의 중합을 유도하는 것일 수 있다.

상기 단량체는 상기 중합 개시제의 0.01 내지 800배, 0.01 내지 700배, 0.01 내지 600배, 0.01 내지 500배, 0.01 내지 400배, 0.01 내지 300배, 0.01 내지 200배, 0.01 내지 100배, 0.01 내지 80배, 0.01 내지 60배, 0.01 내지 50배, 0.01 내지 40배, 0.01 내지 30배, 0.01 내지 20배, 0.01 내지 10배, 0.01 내지 5배, 0.1 내지 800배, 0.1 내지 700배, 0.1 내지 600배, 0.1 내지 500배, 0.1 내지 400배, 0.1 내지 300배, 0.1 내지 200배, 0.1 내지 100배, 0.1 내지 80배, 0.1 내지 60배, 0.1 내지 50배, 0.1 내지 40배, 0.1 내지 30배, 0.1 내지 20배, 0.1 내지 10배, 0.1 내지 5배, 1 내지 800배, 1 내지 700배, 1 내지 600배, 1 내지 500배, 1 내지 400배, 1 내지 300배, 1 내지 200배, 1 내지 100배, 1 내지 80배, 1 내지 60배, 1 내지 50배, 1 내지 40배, 1 내지 30배, 1 내지 20배, 1 내지 10배, 1 내지 5배, 5 내지 800배, 5 내지 700배, 5 내지 600배, 5 내지 500배, 5 내지 400배, 5 내지 300배, 5 내지 200배, 5 내지 100배, 5 내지 80배, 5 내지 60배, 5 내지 50배, 5 내지 40배, 5 내지 30배, 5 내지 20배, 5 내지 10배, 10 내지 800배, 10 내지 700배, 10 내지 600배, 10 내지 500배, 10 내지 400배, 10 내지 300배, 10 내지 200배, 10 내지 100배, 10 내지 80배, 10 내지 60배, 10 내지 50배, 10 내지 40배, 10 내지 30배, 10 내지 20배, 20 내지 800배, 20 내지 700배, 20 내지 600배, 20 내지 500배, 20 내지 400배, 20 내지 300배, 20 내지 200배, 20 내지 100배, 20 내지 80배, 20 내지 60배, 20 내지 50배, 20 내지 40배, 20 내지 30배, 30 내지 800배, 30 내지 700배, 30 내지 600배, 30 내지 500배, 30 내지 400배, 30 내지 300배, 30 내지 200배, 30 내지 100배, 30 내지 80배, 30 내지 60배, 30 내지 50배, 또는 30 내지 40배의 몰비 (mole ratio)로 상기 중합 개시제와 혼합되어 중합되는 것일 수 있다. 예를 들어, 상기 중합 개시제는 상기 단량체의 0.001 내지 100배, 0.001 내지 50배, 0.001 내지 30배, 0.001 내지 10배, 0.001 내지 5배, 0.001 내지 2배, 0.001 내지 1.5배, 0.00125 내지 100배, 0.00125 내지 50배, 0.00125 내지 30배, 0.00125 내지 10배, 0.00125 내지 5배, 0.00125 내지 2배, 0.00125 내지 1.5배, 0.01 내지 100배, 0.01 내지 50배, 0.01 내지 30배, 0.01 내지 10배, 0.01 내지 5배, 0.01 내지 2배, 0.01 내지 1.5배, 0.02 내지 100배, 0.02 내지 50배, 0.02 내지 30배, 0.02 내지 10배, 0.02 내지 5배, 0.02 내지 2배, 또는 0.02 내지 1.5배의 몰비 (mole ratio)로 첨가되어 상기 단량체의 중합을 유도하는 것일 수 있다.

상기 중합을 유도하는 단계는, 개시제 부피에 대한 단량체 부피 비율 또는 몰 비율을 조절하여 상기 고분자 화합물의 점도를 증가시키는 것일 수 있으며, 상기 개시제 부피에 대한 단량체 부피 비율 또는 몰 비율을 증가하여 상기 고분자 화합물의 점도를 증가시키는 것일 수 있다. 상기 개시제 부피에 대한 단량체 부피 비율 및 상기 고분자 화합물의 점도는 양의 상관관계를 가지고, 개시제 부피에 대한 단량체 부피 비율이 일정 값 이상으로 증가할 경우 상기 고분자 화합물의 점도가 급격하게 증가하며, 예를 들어 개시제 부피에 대한 단량체 부피 비율이 1:50 이상, 예를 들어 1:50 내지 1:100 일 때 점도가 급격히 증가하는 것일 수 있다.

상기 중합 개시제는 유기산, 유기 술폰산, 무기산 등이 포함될 수 있으며, 구체적으로 트리플루오로아세트산 (trifluoroacetic acid), 인산(Phosphoric acid), 푸마르산(Fumaric acid), 초산(Acetic acid), 탄소수 1 내지 12을 갖는 알킬 술폰산, 황산(sulfonic acid), 염산(hydrochloric acid), 인산(phosphoric acid), 카르복실산(carboxylic acid), 및 설폰산(sulfonic acid)으로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.

일 예로, 상기 중합 개시제는 하기 화학식 5로 표시되는 화합물인 것일 수 있다:

[화학식 5]

상기 화학식 3으로 표시되는 화합물이 중합되는 시간은 목적하는 중합체의 물성에 따라 설정될 수 있으며, 예를 들어 10 내지 100시간, 10 내지 80시간, 10 내지 60시간, 10 내지 50시간, 10 내지 40시간, 10 내지 30시간, 10 내지 24시간, 15 내지 100시간, 15 내지 80시간, 15 내지 60시간, 15 내지 50시간, 15 내지 40시간, 15 내지 30시간, 15 내지 24시간, 20 내지 100시간, 20 내지 80시간, 20 내지 60시간, 20 내지 50시간, 20 내지 40시간, 20 내지 30시간, 또는 20 내지 24시간, 일 예로 24시간, 48시간, 또는 72시간 중합되는 것일 수 있다. 중합 시간에 따라 고분자 중합체의 분자량이 변화할 수 있으며, 구체적으로 중합 시간이 길어짐에 따라 고분자 중합체의 분자량이 증가하는 것일 수 있다.

상기 화학식 3으로 표시되는 화합물이 중합되는 온도는 목적하는 중합체의 물성에 따라 설정될 수 있으며, 예를 들어 10 내지 80℃, 10 내지 70℃, 10 내지 60℃, 10 내지 50℃, 10 내지 40℃, 10 내지 30℃, 20 내지 80℃, 20 내지 70℃, 20 내지 60℃, 20 내지 50℃, 20 내지 40℃, 20 내지 30℃, 30 내지 50℃, 35 내지 45℃, 50 내지 70℃, 또는 55 내지 65℃, 일 예로 25℃, 40℃, 또는 60℃의 온도에서 중합되는 것일 수 있다. 중합 온도에 따라 고분자 중합체의 분자량이 변화할 수 있으며, 구체적으로 중합 온도가 높아짐에 따라 고분자 중합체의 분자량이 증가하는 것일 수 있다.

본 발명의 일 예에 따른 고분자 화합물은 경피로 투여되는 활성 물질의 경피 흡수율을 증가시키는 것일 수 있다. 이에, 본 발명의 또 다른 일 예는, 본 발명에 따른 고분자 화합물을 포함하는 경피 전달용 조성물, 또는 경피 투여 조성물에 관한 것이다. 상기 활성 물질은 경피로 투여되는 것일 수 있으며, 즉 상기 활성 물질은 경피 투여제 또는 경피 투여 제제일 수 있으며, 상기 경피 전달용 조성물은 상기 활성 물질의 경피 흡수를 증가시키는 것일 수 있다. 이에, 본 발명의 또 다른 일 예는, 본 발명에 따른 경피 전달용 조성물 및 활성 물질을 국소적으로 적용하는 것을 포함하는, 활성 물질의 경피 전달 방법에 관한 것이다.

상기 경피 전달용 조성물은, 경피 전달이 필요한 활성 물질, 예를 들어 경피 흡수율의 증가가 필요한 경피로 투여되는 제제를 추가로 포함하는 것일 수 있다. 이에, 본 발명의 또 다른 일 예는, 본 발명에 따른 고분자 화합물 및 활성 물질을 포함하는 경피 전달용 조성물, 또는 경피 흡수율이 증가된 경피 투여 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 일 예에 따른 고분자 화합물은 활성 물질 (예를 들어, 경피 투여 제제)과 함께 투여될 경우, 또는 상기 고분자 화합물의 중합 과정에서 활성 물질이 첨가되어 중합될 경우, 상기 활성 물질의 경피 흡수율을 증가시키는 것일 수 있다. 상기 경피 흡수는, 표피 (epidermis), 진피 (dermis), 및 피하조직(hypodermis)에서 흡수되는 것일 수 있다. 상기 활성 물질은 상기 고분자 화합물에 탑재되어 경피 흡수율이 증가될 수 있으며, 구체적으로 상기 고분자 화합물의 사슬구조에 상기 활성 물질이 탑재되어 경피 흡수율이 증가될 수 있다. 상기 탑재는 상기 고분자 화합물과 상기 활성 물질이 혼합되어 물리적 혹은 화학적으로 결합되는 것을 의미할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 일 예에 따른 고분자 화합물은 활성 물질의 탑재율이 높은 것일 수 있으며, 구체적으로 상기 고분자 화합물의 중합 과정에서 첨가된 활성 물질, 또는 상기 고분자 화합물과 혼합된 활성 물질의 40% 이상, 45% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 또는 60% 이상이 상기 고분자 화합물에 탑재되는 것일 수 있다.

상기 고분자 화합물 및 상기 활성 물질은, 상기 활성 물질의 경피 흡수율을 향상시키기 위한 목적에 따라 적절한 부피비로 병용될 수 있다. 예를 들어, 상기 고분자 화합물 및 상기 활성 물질은 100:1 내지 1:100, 80:1 내지 1:80, 60:1 내지 1:60, 50:1 내지 1:50, 30:1 내지 1:30, 20:1 내지 1:20, 10:1 내지 1:10, 5:1 내지 1:5, 3:1 내지 1:3, 또는 2:1 내지 1:2 의 부피비로 병용될 수 있으며, 일예로 1:1의 부피비로 병용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 일 예에 따른 고분자 화합물 및 활성 물질을 병용하여 경피 투여할 경우, 상기 활성 물질은 피부 흡수율이 증가되어 피하조직까지 흡수될 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 일 예에 따른 고분자 화합물 및 활성 물질을 병용하여 경피 투여할 경우, 상기 활성 물질은 표피 (epidermis), 진피 (dermis), 및 피하조직(hypodermis)에 흡수되는 것일 수 있다.

본 발명의 일 예에 따른 고분자 화합물 및 활성 물질을 병용하여 경피 투여할 경우, 상기 활성 물질의 피부 흡수 지속력이 향상되는 것일 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 일 예에 따른 고분자 화합물 및 활성 물질을 병용하여 경피 투여할 경우, 상기 활성 물질은 피부 도포 후 3시간 이상, 6시간 이상, 12시간 이상, 24시간 이상, 또는 48시간 이상 흡수가 지속되는 것일 수 있다. 이 때, 상기 활성 물질의 흡수 지속 시간의 상한값이 특정되지 않더라도, 활성 물질의 피부 흡수 지속력을 향상시키는 본원발명의 고분자 화합물의 특징을 통상의 기술자가 명확하게 이해할 수 있을 것이나, 예를 들어 240시간 이하, 200시간 이하, 168시간 이하, 150시간 이하, 120시간 이하, 100시간 이하, 또는 72시간 이하일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

상기 활성 물질은, 경피 흡수율의 개선 또는 증가가 필요한 경피로 투여되는 제제라면 제한 없이 포함될 수 있으며, 예를 들어 약학 조성물, 화장료 조성물, 진단 시약 조성물, 또는 영상화제일 수 있다. 상기 활성 물질은 친수성 조성물 또는 소수성 조성물이 모두 포함될 수 있으며, 일 예로 소수성인 것일 수 있다.

상기 약학 조성물은 연고, 크림, 젤, 로션제, 스프레이, 패치, 분무제, 에멀젼, 및 현탁제로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 제형인 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

상기 화장료 조성물은 스킨, 로션, 크림, 에센스, 용액, 외용 연고, 폼, 화장수, 영양 화장수, 유연 화장수, 팩, 유연수, 유액, 선 스크린 크림, 선 오일, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 파우더, 세럼, 에멀젼, 에센스, 파운데이션, 및 마스크팩으로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 제형인 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 또 다른 일 예는, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물 및 활성 물질을 혼합하는 단계; 및 혼합물에 중합 개시제를 첨가하여 상기 화합물의 중합 및 상기 활성 물질의 상기 화합물 또는 상기 화합물의 중합체에의 탑재를 수행하는 단계를 포함하는, 경피 전달용 조성물 또는 경피 흡수율이 증가된 경피 투여 조성물의 제조방법에 관한 것이다. 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물로 중합되는 것일 수 있다. 상기 활성 물질은 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물과 혼합된 뒤, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물의 중합과정에서 중합체에 탑재, 구체적으로 물리적 또는 화학적 결합을 형성하는 과정을 거쳐 경피 흡수율이 증가되는 것일 수 있다. 상기 활성 물질은 전술한 바와 같다.

본 발명의 또 다른 일 예는, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물에 중합 개시제를 첨가하여 상기 화합물의 중합을 유도하는 단계; 및 활성 물질을 첨가하여 혼합하는 단계를 포함하는, 경피 전달용 조성물 또는 경피 흡수율이 증가된 경피 투여 조성물의 제조방법에 관한 것이다. 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물로 중합되는 것일 수 있다. 상기 활성 물질은 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물이 중합된 중합체 (예를 들어, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물)와 혼합되고, 상기 중합체에 탑재되어 경피 흡수율이 증가되는 것일 수 있다. 상기 활성 물질은 전술한 바와 같다.

상기 경피 전달용 조성물 또는 경피 흡수율이 증가된 경피 투여 조성물은, 피부 흡수율이 증가되어 피부 도포 시 피하조직까지 흡수되는 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 경피 흡수율이 증가된 경피 투여 조성물은 표피 (epidermis), 진피 (dermis), 및 피하조직(hypodermis)에 흡수되는 것일 수 있다.

상기 경피 전달용 조성물 또는 경피 흡수율이 증가된 경피 투여 조성물은 피부 흡수 지속력이 향상되어 장시간 흡수되는 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 경피 흡수율이 증가된 경피 투여 조성물은 피부 도포 후 3시간 이상, 6시간 이상, 12시간 이상, 24시간 이상, 또는 48시간 이상 흡수가 지속되는 것일 수 있다. 이 때, 상기 경피 흡수율이 증가된 경피 투여 조성물의 흡수 지속 시간의 상한값이 특정되지 않더라도, 피부 흡수 지속력이 향상된 본원발명의 특징이 명확할 것이나, 예를 들어 240시간 이하, 200시간 이하, 168시간 이하, 150시간 이하, 120시간 이하, 100시간 이하, 또는 72시간 이하일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 또 다른 일 예는, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물 및 활성 물질을 혼합하는 단계; 및 혼합물에 중합 개시제를 첨가하여 상기 화합물의 중합 및 상기 활성 물질의 탑재, 구체적으로 상기 활성성분과 실리콘 고분자 사이의 물리적 혹은 화학적 결합을 수행하는 단계를 포함하는, 활성 물질의 경피 흡수율 증가 방법에 관한 것이다. 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물로 중합되는 것일 수 있다. 상기 활성 물질은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 탑재되어, 경피 흡수율이 상승되는 것일 수 있다.

본 발명의 또 다른 일 예는, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 활성 물질을 혼합하는 단계를 포함하는, 활성 물질의 경피 흡수율 증가 방법에 관한 것이다. 상기 활성 물질은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 탑재되어, 경피 흡수율이 상승되는 것일 수 있다.

본 발명의 일 예에 따른 고리형태 실란을 단량체로 하는 실리콘 고분자는 제조 및 약물의 탑재가 간단하고, 독성을 나타내지 않으며, 체내로의 흡수가 용이하지 않은 약물의 경피 흡수 효율을 높일 수 있어, 새로운 약물전달시스템의 전달체로써 활용이 가능하다. 따라서, 본 발명의 일 예에 따른 고리형태 실란을 단량체로 하는 실리콘 고분자는 경피 흡수력을 증진시킨 약물전달시스템의 개발 및 치료제의 연구에 활용 가능할 것으로 기대된다.

본 발명은 기존 경피 약물전달 시스템의 문제점 보완과 피부 흡수율 증대가 가능한 장점을 가지고 있다. 따라서 약물치료 분야뿐만 아니라 미용 분야에도 적극 활용될 수 있을 것으로 보이며, 기존 화장품의 피부 흡수율을 증가시킬 수 있어 화장품 기능 개선의 부가가치 창출을 기대할 수 있다.

도 1은 본 발명의 일 예에 따른 고분자 화합물을 중합하는 과정을 나타낸 모식도이다.
도 2a는 실시예 1에서 제조된 고분자 화합물의 1H NMR 분석 결과이다
도 2b는 실시예 1에서 제조된 고분자 화합물의 13C NMR 분석 결과이다
도 3은 본 발명의 일 예에 따른 실리콘 고분자 및 단량체를 FTIR을 이용하여서 구조를 분석한 그래프를 나타낸 도면이다.
도 4는 본 발명의 일 예에 따른 고분자 화합물 및 단량체의 물 접촉각을 측정한 결과를 나타낸 도면이다.
도 5는 본 발명의 일 예에 따른 고분자 화합물의 시차 주사 열량측정법 분석 결과를 나타낸 도면이다.
도 6은 본 발명의 일 예에 따른 고분자 화합물 및 단량체의 열문게 분석 결과를 나타낸 도면이다.
도 7a 내지 도 7d는 본 발명의 일 예에 따른 실리콘 고분자의 중합과정에서 단량체의 양, 개시제의 양, 단량체와 개시제의 비율, 중합 시간, 또는 중합 온도를 변화하면서 중합된 실리콘 고분자의 분자량 및 점도 (25 ℃ 기준) 변화를 측정하여 나타낸 도면이다.
도 8은 본 발명의 일 예에 따른 고분자의 면역독성을 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 9는 모델 약물이 탑재된 본 발명의 일 예에 따른 실리콘 고분자의 탑재 효율을 나타낸 도면이다.
도 10a는 약물 모델이 탑재된 본 발명의 일 예에 따른 실리콘 고분자의 점도 분석 결과를 나타낸 도면이다.
도 10b는 약물 모델이 탑재된 본 발명의 일 예에 따른 실리콘 고분자의 분자량 분석 결과를 나타낸 도면이다.
도 11은 모델 약물이 탑재된 본 발명의 일 예에 따른 실리콘 고분자의 방출 거동을 나타낸 도면으로, oil red O가 탑재된 고분자를 마우스의 피부에 도포한 후 일정시간마다 조직을 절편하여 탑재된 oil red O의 경피로의 흡수효율을 확인한 결과를 나타낸 도면이다.

이하, 본 발명을 하기의 실시예에 의하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐이며, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.

실시예 1. 실리콘 고분자의 합성

고리형태 실란을 단량체로 하는 본 발명의 일 예에 따른 실리콘 고분자의 합성 과정을 모식도로 반응식 1 및 도 1에 나타내었다.

[반응식 1]

구체적으로, 실리콘 고분자를 제조하기 위하여 2,2,5,5-테트라메틸-2,5-다이실라-1-옥사시클로펜탄(2,2,5,5-Tetramethyl-2,5-disila-1-oxacyclopentane) 200 μL을 4 mL 바이알(vial)에 넣은 후, 트리플루오로아세트산(Trifluoro aceticacid) 20 μL을 천천히 넣어주고, 교반기를 활용하여 상온(25 °C)에서 24시간 동안 교반을 시켜서 고분자의 중합을 유도하였다. 24시간이 지난 후 중합을 종료(termination)하고, 남아있는 트리플루오로아세트산을 제거하기 위하여, 에탄올 200 μL을 첨가하여 10분 동안 교반시킨 뒤, 상층액을 제거하는 과정을 3회 반복하고, 남아있는 유무기 혼성고분자를 Ep tube에 수득하여서 4 °C 냉장고에 보관하였다. 이 때 중합된 실리콘 고분자를 CS polymer라고 명명하였다.

실시예 2. 실리콘 고분자의 물리적/열적 특성 분석

(1) 물리적 특성 분석

핵자기공명(nuclear magnetic resonance, NMR)과 FTIR (Fourier-transform infrared spectroscopy)을 이용하여서 실시예 1에서 제조된 CS polymer의 구조적인 특성을 분석하였고, 접촉각측정기(contact angle)를 이용하여서 CS polymer의 친수성/소수성 정도를 확인하였다.

도 2a와 도 2b는 본 발명의 일 예에 따른 실리콘 고분자인 CS polymer의 핵자기공명 분석 결과이다. 구체적으로, 단량체와 중합체를 CDCl₃ (δ, 7.26 ppm) 용액에 용해시켜서 분석 시료를 제작하고, 핵자기공명 분광기 FT-NMR 500 MHz (JEOL사 제품)를 이용하여 25℃의 온도에서 1H NMR을 측정하였다. 측정 횟수는 32회였고, CDCl₃의 피크를 7.26 ppm으로 정하여서 기준점을 잡았다. 도 2a에 나타난 바와 같이, 핵자기공명 분석을 하였을 때 단량체의 수소원자(proton, 1H)의 위치가(δ, 0.726, 0.116 ppm) 고리가 열리면서 중합이 된 결과, 중합체의 수소원자의 위치가(δ, 0.760, 0.395, 0.154, 0.030 ppm)으로 이동한 것을 확인하였다. 도 2b는 핵자기공명 분광기 FT-NMR 500 MHz (JEOL사 제품)를 이용하여 25℃의 온도에서 13C NMR을 측정한 결과이다. 측정 횟수는 64회였고, CDCl₃의 피크를 77.2 ppm으로 정하여서 기준점을 잡았다. 단량체의 탄소원자의(carbon, 13C)의 위치가(δ, 9.067, 0.620 ppm)에서 측정이 되었고, 중합체의 경우 (δ, 9.835, -0.196 ppm)로 이동한 것을 확인하였다.

도 3은 본 발명의 일 예에 따른 실리콘 고분자인 CS polymer의 작용기를 분석한 결과이며, 단량체와 중합체를 Thermo Fisher 사의 Attenuated total reflection Fourier transform infrared (FT-IR) spectroscopy를 사용하여서 분석하였다. 단량체의 경우 1420 cm^-1에서 υ(Si-O), 1250 cm^-1에서 υ(Si-C), 1065 cm^-1에서 υ(Si-O) 스트레칭(stretching)을 보이는 것을 확인하여 단량체의 작용기를 분석하였고, 중합체를 분석하였을 때에도 동일한 피크(peak)가 확인되어 단량체의 작용기 이탈이 없이 중합체가 형성된 것을 확인하였다.

도 4는 본 발명의 일 예에 따른 실리콘 고분자인 CS polymer의 접촉각 분석 결과이며, 구체적인 분석 방법은 단량체와 중합체 각각 100 uL을 피펫을 이용해서 슬라이드 글라스(Marienfeld사 제품) 위에 떨어트린 후, 슬라이드 글라스를 기울여서 단량체와 중합체가 균일하게 코팅이 되도록 하였다. 약 1시간 코팅 후 다시 단량체와 중합체를 각각 100 uL 떨어트리고, 위의 과정을 2회 더 반복하여 슬라이드 글라스의 빈 부분이 없도록 코팅을 진행하였다. 그 후 Kruss사의 접촉각 측정기를 이용하여 코팅된 슬라이드 글라스 표면에 증류수를 떨어뜨려 그 접촉각을 분석하였다.

도 2a, 도 3b, 도 3, 및 도 4를 통하여, NMR과 FTIR의 구조 분석 결과 본 발명의 일 예에 따른 실리콘 고분자인 CS polymer는 단량체와 다른 중합된 구조인 것을 확인하였고, 접촉각측정 결과 단량체의 접촉각은 69.0 ± 1.2° 였으나 CS polymer의 경우 93.3 ± 0.7°로 측정되어서, 단량체에 비해서 고분자는 소수성이 증가한 것을 확인하였다.

(2) 열적 특성 분석

시차 주사 열량측정법(Differential Scanning Calorimetry, DSC), 열중량분석기(Thermogravimetric analysis, TGA)를 이용하여서 본 발명의 일 예에 따른 실리콘 고분자인 CS polymer의 열적인 안정도를 분석하여서 도 5와 도 6에 나타내었다.

CS polymer 2.5 mg을 -30°C 부터 250°C 까지 10°C/분의 가열속도로 DSC 기기를 이용하여서 CS polymer의 Tc(결정화 온도, Crystaline temperature)를 측정하였다. 도 5에 나타난 바와 같이, 중합된 CS polymer는 -8.56 °C에서 0.3714 mW의 흡열 피크가 나타났기 때문에 이 온도에서 Tc을 가지고, 따라서 상온에서 실리콘의 결정구조를 유지하는 것을 확인하였다.

또한, 도 6의 열중량분석기 결과에 나타난 바와 같이, 25 °C 부터 500 °C까지 10°C/분의 가열속도로 단량체 (화학식 4) 및 CS polymer (화학식 2)의 TGA (thermogravimetric analysis)를 측정하였을 때, 단량체는 100 °C 이하의 온도에서 열분해된 것을 확인하였으나, CS polymer의 경우 동일한 조건으로 400 °C 온도에 도달할 때까지 약 80%가 열분해되지 않고 유지되어, 고분자의 열적인 안정도를 확인하였다.

실시예 3. 중합 조건의 변화에 따른 실리콘 고분자의 분자량, 점도 분석

본 발명의 일 예에 따른 실리콘 고분자의 중합과정에 있어서 단량체의 양, 개시제의 양, 중합 시간, 중합 온도를 변화하면서 중합된 실리콘 고분자의 분자량 및 점도 (25 ℃ 기준) 변화를 측정하여 도 7에 나타내었다. 중합과정에서 변화를 준 변수를 표 1에 나타내었다.

set	단량체 양 (μL)	개시제 양 (μL)	개시제에 대한 단량체의 몰 비 (mol ratio)	중합 시간 (hour)	중합 온도 (°C)	중합체의 분자량 (g/mol)	중합체의 점도 (cP)
1	200	20	4.08	24	25	22875	231.8
2	500	20	10.21	24	25	24780	714.5
3	1000	20	20.41	24	25	24562	2322.2
4	200	2	40.83	24	25	72245	16523.3
5	200	100	0.82	24	25	26615	25.3
6	200	20	4.08	48	25	28842	200.1
7	200	20	4.08	72	25	25680	191
8	200	20	4.08	24	40	41765	208.6
9	200	20	4.08	24	60	36786	200

(1) 단량체 양에 따른 실리콘 고분자의 분자량 및 점도 변화

표 1의 set 1 내지 3에 나타난 바와 같이, 개시제의 양, 중합 시간, 중합 온도를 고정시킨 상태에서 단량체의 양을 200 ~ 1000 μL로 변화시켜서 실리콘 고분자를 제작하였고, 이 때 분자량과 점도를 측정하여서 도 7a에 나타내었다.

도 7a에 나타난 바와 같이, Set 1의 경우 개시제 20uL 및 단량체 200uL를 사용하여 (개시제:단량체 = 1:10) 실리콘 고분자를 제조하였고, 실리콘 고분자의 분자량은 22,875 g/mol, 점도는 231.8 cP로 나타났다. Set 2의 경우 개시제 20uL 및 단량체 500uL를 사용하여 (개시제:단량체 = 1:25) 실리콘 고분자를 제조하였고, 실리콘 고분자의 분자량은 24,780 g/mol, 점도는 714.5 cP 로 나타났다. Set 3의 경우 개시제 20uL 및 단량체 1,000 uL 를 사용하여 (개시제:단량체 = 1:50) 실리콘 고분자를 제조하였고, 실리콘 고분자의 분자량은 24,562 g/mol, 점도는 2,322.2 cP 로 나타났다.

단량체의 양을 변화하였을 때 (set 1, 2, 3), 단량체의 양이 증가함에 따라 분자량의 변화는 약 2000 g/mol정도를 차이를 보였으며 (도 7a의 상단 그래프), 점도계(rheometer)를 이용하여서 점도를 측정하였을 때에는 단량체의 양이 증가함에 따라서 고분자의 점도로 231.8 cP부터 2322.2 cP까지 증가하는 것을 확인하였다 (도 7a의 하단 그래프). 특히, 점도의 경우 개시제 대비 단량체의 비율 (ratio)이 50:1 이상으로 높아질 경우, 고분자의 합성이 더 많이 일어나 중합체 분자구조의 주사슬과 측쇄사슬이 다른 분자들과의 얽힘현상 (polymer chain entanglement effect, reptation)에 의해 점도가 급격히 증가하는 것으로 추론되었다.

(2) 개시제 양에 따른 실리콘 고분자의 분자량 및 점도 변화

표 1의 set 1, 4, 및 5에 나타난 바와 같이, 단량체의 양, 중합 시간, 중합 온도를 고정시킨 상태에서 개시제의 양을 2 ~ 100 μL로 변화시켜서 실리콘 고분자를 제작하였고, 이 때 분자량과 점도를 측정하여서 도 7b에 나타내었다.

도 7b에 나타난 바와 같이, Set 5의 경우 개시제 100uL 및 단량체 200 uL 를 사용하여 (개시제:단량체 = 1:2) 실리콘 고분자를 제조하였고, 실리콘 고분자의 분자량은 26,615 g/mol, 점도는 25.3 cP로 나타났다. Set 1의 경우, 개시제 20 uL 및 단량체 200 uL를 사용하여 (개시제:단량체 = 1:10) 실리콘 고분자를 제조하였고, 실리콘 고분자의 분자량은 22,875 g/mol, 점도는 231.8cP로 나타났다. Set 4의 경우, 개시제 2 uL 및 단량체 200uL를 사용하여 (개시제:단량체 = 1:100) 실리콘 고분자를 제조하였고, 실리콘 고분자의 분자량은 72,245 g/mol, 점도는 16,523.3 cP 로 나타났다.

개시제의 양을 변화시켰을 때 (set 1, 4, 5), 개시제의 양이 증가함에 따라 분자량이 대체로 증가하였고 (도 7b의 상단 그래프), 점도의 경우 25.3 cP에서 16523.3 cP로 증가하는 것을 확인하였다 (도 7b의 하단 그래프). 특히, 점도의 경우 개시제 대비 단량체의 비율 (ratio)이 100:1 로 높을 경우, 고분자의 분자량이 증가한 것과 함께 얽힘현상에 의해 점도가 급격히 증가하는 것으로 추론되었다.

(3) 중합 시간에 따른 실리콘 고분자의 분자량 및 점도 변화

표 1의 set 1, 6, 및 7에 나타난 바와 같이, 단량체의 양, 개시제의 양, 중합 온도를 고정시킨 상태에서 중합 시간을 24 ~ 72 시간으로 변화시켜서 실리콘 고분자를 제작하였고, 이 때 분자량과 점도를 측정하여서 도 7c에 나타내었다.

도 7c에 나타난 바와 같이, Set 1의 경우 24시간 중합하여 실리콘 고분자를 제조하였고, 실리콘 고분자의 분자량은 22,875 g/mol, 점도는 231.8 cP로 나타났다. Set 6의 경우 48시간 중합하여 실리콘 고분자를 제조하였고, 실리콘 고분자의 분자량은 28,842 g/mol, 점도는 200.1 cP로 나타났다. Set 7의 경우 72시간 중합하여 실리콘 고분자를 제조하였고, 실리콘 고분자의 분자량은 25,680 g/mol, 점도는 191.0 cP로 나타났다.

중합 시간을 변화하였을 때(set 1, 6, 7), 중합시간이 길어짐에 따라 분자량이 증가하였으며, Set 6과 Set 7에서 분자량의 큰 차이가 없어 중합시간을 48시간보다 길게 중합하여도 고분자의 분자량 증가에는 큰 도움이 되지 않았다. 점도의 경우 중합시간 변화에 따라 유의한 차이를 보이지 않았다.

(4) 중합 온도에 따른 실리콘 고분자의 분자량 및 점도 변화

표 1의 set 1, 8, 및 9에 나타난 바와 같이, 단량체의 양, 개시제의 양, 중합 시간을 고정시킨 상태에서 중합 온도을 25 ~ 60 °C로 변화시켜서 실리콘 고분자를 제작하였고, 이 때 분자량과 점도를 측정하여서 도 7d에 나타내었다.

도 7d에 나타난 바와 같이, Set 1의 경우 25℃ 온도에서 중합하여 실리콘 고분자를 제조하였고, 실리콘 고분자의 분자량은 22,875 g/mol, 점도는 231.8 cP로 나타났다. Set 8의 경우 40℃ 온도에서 중합하여 실리콘 고분자를 제조하였고, 실리콘 고분자의 분자량은 41,765 g/mol, 점도는 208.6 cP로 나타났다. Set 9의 경우 60℃ 온도에서 중합하여 실리콘 고분자를 제조하였고, 실리콘 고분자의 분자량은 36,786 g/mo, 점도는 200.0 cP로 나타났다.

중합 온도를 변화하였을 때(set 1, 8, 9), 중합 온도가 높아짐에 따라 분자량이 증가하였으며, 점도는 약간 감소하였으나 유의미한 차이는 보이지 않았다.

실시예 4. 실리콘 고분자의 독성 확인

본 발명의 일 예에 따른 실리콘 고분자인 CS polymer의 생체적합성을 확인하기 위하여 마우스에서의 면역독성을 확인하였으며, 그 결과를 도 8에 나타내었다.

구체적으로, CS polymer를 피부에 도포한 후, 7일이 지난 후 마우스의 체중과 귀림프절(Auricular lymph node)을 적출한 후 크기, 무게, 세포의 숫자를 확인하였고, 자극지수(stimulation index)를 측정하여서 나타내었다. 이때 인산완충생리식염수(phosphate-buffered saline; PBS)를 음성대조군으로 두었고, 헥실 시나믹 알데히드(hexyl cinnamic aldehyde, HCA)와 유게놀(eugenol)을 양성대조군으로 두었다.

도 8에 나타난 바와 같이, 모든 실험군에서 마우스의 체중은 실험과정 중에 있어서 큰 변화가 없었으나, 7일이 지난 후 귀림프절(Auricular lymph node)을 적출한 후 크기를 측정하였을 때 CS polymer는 음성대조군인 PBS와 비슷하게 lymph node의 크기나 무게 변화가 없었고, 세포수를 측정하였을 때에도 양성대조군인 HCA와 eugenol과 달리 면역반응이 일어나지 않아 세포 수의 증가가 없는 것을 확인하였다. 면역반응을 자극지수로 나타내었을 때에도 CS polymer를 처리한 군에서는 PBS 음성대조군과 비슷한 수치인 것을 확인하였다.

실시예 5. 모델 약물(oil red O)의 실리콘 고분자 탑재

본 발명의 일 예에 따른 실리콘 고분자인 CS polymer를 활용하여 경피흡수 형태의 약물전달시스템으로의 가능성을 확인하기 위하여, 모델 약물로써 oil red O (OR)를 탑재하였고, 그 탑재효율 및 PBS상에서의 방출 거동을 분석하여서 도 9에 나타내었다.

(1) 모델 약물의 탑재

모델 약물을 탑재시키기 위해서 2,2,5,5-테트라메틸-2,5-다이실라-1-옥사시클로펜탄 200 μL를 4 mL 바이알(vial)에 넣은 후, oil red O stock (1 mg/mL ethanol) 200 μL을 넣어주었다. 교반기를 활용하여서 10분 동안 교반시켜서 2,2,5,5-테트라메틸-2,5-다이실라-1-옥사시클로펜탄과 oil red O가 충분히 섞이도록 한 후트리플루오로아세트산(Trifluoro aceticacid) 10 μL을 천천히 넣어주고, 교반기를 활용하여 상온 (25 °C)에서 24시간 동안 교반을 시켜서 고분자의 중합 및 고분자 사슬구조 사이에 반데르발스 힘에 의한 약물의 물리적 탑재를 유도하였다. 24시간이 지난 후 중합을 종료(termination)하고, 남아있는 트리플루오로아세트산과 탑재되지 않은 oil red O를 제거하기 위하여, 에탄올 200 μL을 첨가하여 10분 동안 교반시킨 뒤, 상층액을 제거하는 과정을 3회 반복하였다.

(2) 모델 약물의 탑재 효율 분석

Oil red O의 탑재 효율을 측정하기 위하여 각각의 세척 과정으로부터 상층액을 수집하였고, Agilent 사의 UV/Vis spectrophotometer를 사용하여서 oil red O의 흡수 스펙트럼을 측정하여서 표준 곡선과 비교하여 탑재 효율을 분석하였다. 표준 곡선을 확인하기 위하여 oil red O를 에탄올에 녹인 용액을 3.9 ug ~ 62.5 ug까지 제조한 뒤 농도에 대한 UV 스펙트럼을 분석하여 도 9 상단 좌측에 나타내었다. 그 후 520 nm의 파장에서의 peak 값을 측정하여 oil red O에 대한 표준 곡선을 분석하여 도 9 상단 우측에 나타내었다. 이때 측정에 사용한 cell은 1 cm 두께의 standard quartz cell을 이용하였다. 도 9의 하단에 나타난 바와 같이, 모델 약물은 넣어준 양에 대비하여 약 61.35%가 탑재되어, 약물의 탑재가 성공적으로 이루어졌음을 확인하였다.

또한, 도 10a에 나타난 바와 같이, 약물 모델을 탑재한 CS polymer의 점도분석을 진행하였을 때 100 s^-1에서의 점도가 714.736 cP로 측정되었으며, 도 10b에 나타난 바와 같이, 약물 모델을 탑재한 CS polymer의 분자량이 20,502 g/mol로 나타나, 고분자의 중합과 약물의 탑재가 성공적으로 이루어졌음을 확인하였다.

(3) 모델 약물의 방출 거동 분석

CS polymer 안에 탑재된 oil red O의 방출 거동을 확인하기 위하여 모델 약물이 탑재된 CS polymer 200 μL을 PBS 1 mL에 분산 시킨 후 37 °C에서 배양하였다. 일정한 시간이 지난 후, CS polymer와 상분리된 PBS층을 수득하여서 이를 흡수 스펙트럼으로 측정하여서 표준 곡선과 비교하여 방출된 oil red O의 양을 정량하였다. 도 11에 나타난 바와 같이, CS polymer안에 탑재된 oil red O는 약물 방출 7일이 경과한 후에도 계속해서 약물이 방출되었으며, 방출 7일 후까지 탑재된 양의 약 12.3% 가 방출되어, 서방형 제형으로써의 활용 가능성을 확인하였다.

실시예 7. 실리콘 고분자의 피부침투 효율 확인

본 발명의 일 예에 따른 실리콘 고분자인 CS polymer의 경피로의 흡수 효율을 확인하기 위하여, 모델 약물인 Oil red O가 탑재된 CS polymer를 마우스의 피부에 도포 후 일정시간마다 조직을 절편하여 oil red O의 형광을 영상화하여 확인하고 그 결과를 도 12에 나타내었다.

구체적으로, oil red O가 탑재된 CS polymer 100 μL를 마우스의 피부에 도포한 후 0 ~ 48시간 동안 일정 간격으로 마우스의 피부조직을 절편하여서 형광현미경을 이용하여서 oil red O의 형광을 추적하였다. 고분자 안에 탑재된 oil red O와 동일한 양의 oil red O를 단독으로 처리하는 그룹을 대조군으로 두었다.

도 11에서 확인할 수 있듯이, oil red O를 단독으로 처리한 대조군에서는 도포 후 3시간이 지나고 나서 피부조직으로 가장 많이 흡수가 되었으나, 48시간이 지난 후에도 피하조직으로 흡수되지 못하였다. 반면에 CS polymer 안에 탑재된 oil red O는 24시간이 지난 후 피부조직으로 가장 많이 흡수가 되었고, 48시간이 지난 후에도 피하조직까지 흡수가 되는 것을 확인하였다.

기술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시 예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야 한다.

Claims

하기 화학식 1로 표시되는 고분자 화합물:
[화학식 1]

상기 화학식 1에서
m은 1 내지 3의 정수이고,
n은 140 내지 460의 정수이고,
R1 내지 R4는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬(alkyl), 비닐(vinyl), 아세틸(acetyl), 탄소수 6 내지 8의 아로마틱(aromatic), 또는 아지드(azide) 이다.
제1항에 있어서, 상기 고분자 화합물은 70°이상의 물접촉각을 가지는 것인, 고분자 화합물.
제1항에 있어서, 상기 화합물의 분자량은 10,000 내지 100,000 g/mol 인, 고분자 화합물.
제1항에 있어서, 상기 화합물의 25℃ 온도에서의 점도는 10 내지 20,000 cp 인, 고분자 화합물.
제1항에 있어서, 상기 화합물은 면역 독성을 유발하지 않는 것인, 고분자 화합물.
제1항에 있어서, 상기 고분자 화합물은 하기 (1) 내지 (3)으로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 특성을 갖는 것인 고분자 화합물:
(1) 20 내지 25℃ 에서 결정 구조를 유지하는 특성,
(2) -20 내지 20℃의 결정화 온도 (crystalline temperature, Tc)를 가짐, 및
(3) 25℃ 온도에서 10℃/분의 승온 속도로 30분 가열 후 중량이, 가열 전 중량 100% 기준으로 50% 이상임.
제1항에 있어서, 상기 고분자 화합물은 R1 내지 R4가 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 6의 알킬이고, m이 1인 고분자 화합물.
제1항에 있어서, 상기 고분자 화합물은 R1 내지 R4가 메틸기이고, m이 1 인 고분자 화합물.
중합 개시제를 이용하여 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 개환 중합하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1로 표시되는 고분자 화합물의 제조방법:
[화학식 3]

상기 화학식 3에서,
m은 1 내지 3의 정수이고,
R1 내지 R4는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬(alkyl), 비닐(vinyl), 아세틸(acetyl), 탄소수 6 내지 8의 아로마틱(aromatic), 또는 아지드(azide)이다.
[화학식 1]

상기 화학식 1에서
m은 1 내지 3의 정수,
n은 140 내지 460의 정수,
R1 내지 R4는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬(alkyl), 비닐(vinyl), 아세틸(acetyl), 탄소수 6 내지 8의 아로마틱(aromatic), 또는 아지드(azide) 이다.
제9항에 있어서, 상기 화학식 3에서 R1 내지 R4가 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 6의 알킬이고, m이 1인 것인, 제조방법.
제9항에 있어서, 상기 화학식 3에서 R1 내지 R4가 메틸기이고, m이 1인 화합물인 것인, 제조방법.
제9항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 고분자 화합물은, R1 내지 R4가 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 6의 알킬이고, m이 1인 것인, 제조방법.
제9항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 고분자 화합물은 R1 내지 R4가 메틸기이고, m이 1인 것인, 제조방법.
제9항에 있어서, 상기 중합 개시제는 트리플루오로아세트산 (trifluoroacetic acid), 인산(Phosphoric acid), 푸마르산(Fumaric acid), 초산(Acetic acid), 황산(sulfonic acid), 염산(hydrochloric acid), 인산(phosphoric acid), 카르복실산(carboxylic acid), 및 설폰산(sulfonic acid)으로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 것인, 제조방법.
제9항에 있어서, 상기 중합 개시제는 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물의 0.005 내지 1배의 부피비 또는 0.001 내지 2배의 몰비로 첨가되는 것인, 제조방법.
제9항에 있어서, 상기 중합하는 단계는 10 내지 80℃의 온도에서 10 내지 100시간 동안 수행되는 것인, 제조방법.
제9항에 있어서, 상기 중합하는 단계는, 개시제 부피에 대한 단량체 부피 비율의 증가에 의해 상기 고분자 화합물의 점도를 증가시키는 것인, 제조방법:
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 1을 가지는 실리콘 고분자 화합물을 포함하는, 활성 물질의 경피 전달용 조성물.
제18항에 있어서, 상기 경피 전달은 표피 (epidermis), 진피 (dermis), 및 피하조직(hypodermis)에 전달되는 것인, 조성물.
제18항에 있어서, 상기 경피 전달은 피부 도포 후 48시간 이상 지속되는 것인, 조성물.
제18항에 있어서, 상기 조성물은 소수성 활성 물질의 경피 전달을 위한 것인, 조성물.
제18항에 있어서, 상기 조성물은 활성 물질의 경피 전달을 위한 것이고, 상기 활성 물질은 약물, 화장료, 진단 시약, 및 영상화제로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상인, 조성물.
제18항에 있어서, 활성물질을 추가로 포함하는, 조성물.
제23항에 있어서, 상기 활성물질은 화학식 1을 가지는 실리콘 고분자 화합물에 탑재된 것인, 조성물.
제23항에 있어서, 상기 활성물질은 하기 화학식 3으로 표시되는 단량체와 혼합되어 중합하여, 실리콘 고분자에 탑재된 것인, 조성물:
[화학식 3]

상기 화학식 3에서,
m은 1 내지 3의 정수이고,
R1 내지 R4는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬(alkyl), 비닐(vinyl), 아세틸(acetyl), 탄소수 6 내지 8의 아로마틱(aromatic), 또는 아지드(azide)이다.
제23항에 있어서, 상기 조성물은 피부 도포 시 표피 (epidermis), 진피 (dermis), 및 피하조직(hypodermis)에 흡수되는 것인, 조성물.
제23항에 있어서, 상기 조성물은 피부 도포 시 피부 도포 후 48시간 이상 흡수가 지속되어 피하조직(hypodermis)에 흡수되는 것인, 조성물.
제23항에 있어서, 상기 활성 물질은 소수성인, 조성물.
제23항에 있어서, 상기 활성 물질은 약학 조성물, 화장료 조성물, 진단 시약, 및 영상화제로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상인, 조성물.
제25항에 있어서, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물 및 상기 활성물질은 100:1 내지 1:100의 부피비로 혼합되는 것인, 조성물.
제25항에 있어서, 상기 활성 물질의 40% 이상이 탑재되는 것인, 조성물.
하기 화학식 3으로 표시되는 화합물 및 경피 투여제를 혼합하는 단계; 및
혼합물에 중합 개시제를 첨가하여 상기 화합물의 중합 및 상기 경피 투여제를 실리콘 고분자에 탑재하는 단계를 포함하는,
경피 투여제의 경피 흡수율 증가 방법:
[화학식 3]

상기 화학식 3에서,
m은 1 내지 3의 정수이고,
R1 내지 R4는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬(alkyl), 비닐(vinyl), 아세틸(acetyl), 탄소수 6 내지 8의 아로마틱(aromatic), 또는 아지드(azide)이다.
하기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 경피 투여제를 혼합하는 단계를 포함하는, 경피 투여제의 경피 흡수율 증가 방법:
[화학식 1]

상기 화학식 1에서
m은 1 내지 3의 정수이고,
n은 140 내지 460의 정수이고,
R1 내지 R4는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬(alkyl), 비닐(vinyl), 아세틸(acetyl), 탄소수 6 내지 8의 아로마틱(aromatic), 또는 아지드(azide) 이다.
제18항에 따른 경피 전달용 조성물 및 활성 물질을 국소적으로 적용하는 것을 포함하는, 활성 물질의 경피 전달 방법.