KR102232077B1 - 사상의학에 따라 처방가능한 한약 비만치료 타블릿 제제 - Google Patents

Abstract

본 발명의 일 실시예에 따른 사상의학에 따라 처방가능한 한약 비만치료 타블릿 제제.에페드린 함량이 자연상태의 마황의 경우인 0.5~2.5%(w/w)보다 큰 3.0~4.0%(w/w)이 되게 농축하고, 상기 에페드린 함량을 3.0~4.0%(w/w)에서 일정하게 한 마황산제와, 상기 마황산제의 부작용을 방지하기 위하여 사상의학 체질에 따라 처방한 체질별 부작용방지산제를 포함하며, 상기 마황산제와 상기 체질별 부작용방지산제의 무게비율을 8~10:1 내지 9~11:1로 한다.

Description

사상의학에 따라 처방가능한 한약 비만치료 타블릿 제제{HERBAL MEDICINE TABLET FOR USING A WEIGHT LOSS AGENT}

본 발명은 사상의학에 따라 처방 가능한 한약 비만치료 태블릿 제제에 관한 것으로, 보다 상세하게는 원하는 처방과 동일한 함량의 약재를 사용하면서도 체중 감량이라는 임상적 유효성을 확인할 수 있고, 다이어트 한약재 성분 중에 최초로 지표 성분을 정량화하여 약물의 이상 반응을 제어함으로써 한약재의 안전성을 유지하고, 사상의학에 따른 체질과 체중/비만도를 고려한 정량화 및 표준화된 용법으로 제조하여, 개인 맞춤의 치료 및 체중/비만도별 안정적인 치료율을 유지할 수 있으며, 한약재 특유의 냄새나 쓴맛, 과다한 복용량 등 복용의 불편함 등 기존 한약 다이어트제의 문제점을 해결할 수 있는 사상의학에 따라 처방 가능한 한약 비만치료 태블릿 제제(이하, "감비정"으로 혼용사용)에 관한 것이다.

마황(麻黃)은 마황과의 다년생 관목식물로 그 초질경을 말려 약용하는 것으로, 한의학에서 주로 발열, 해수, 천식, 부종 등의 여러 가지 병증에 사용되어온 약재이다.

마황의 주성분은 L-ephedrine, pseudoephedrine, norephedrine, norpseudoephedrine 등의 알칼로이드로 구성되어 있으며, 이 중 에페드린(ephedrine)이 총 알카로이드의 30 내지 90% 로 가장 많다.

에페드린은 교감신경계 흥분작용이 있어 식욕을 억제 시키고, 열 생산 및 대사량을 증가시키며, 소장에서 콜레스테롤 흡수를 저해하며, 지방조직에서 에너지 소비를 증가시켜 체지방 분해를 가속화 시킨다.

에페드린의 교감신경계 흥분작용으로 인하여 마황은 두통, 빈맥, 혈압 상승, 오심, 구역 등 심혈관계, 자율신경계, 소화기계 증상을 유발하는 것과 관련이 있어, 국내에서도 미국과 마찬가지로 식품으로서의 사용은 금지되어있으며, 한의사의 전문적인 처방 하에 의약품으로서 사용되고 있다.

마황의 부작용으로 인한 안정성 우려로 인해, 국내에서도 마황의 사용과 그 용량에 대한 문제가 한의사 업계 안팎에서 제기되어 2007년 한방 비만 학회에서 비만치료 및 체중감량에 적절한 마황 사용에 대한 임상 진료지침을 개발하였다.

하지만 에페드린의 1일 최대 허용 용량만이 기재가 되어 있을 뿐 구체적이고 명확한 기준은 제시되지 않아 실제 임상에서 유용성이 부족한 측면이 있다.

마황 중의 총알칼로이드 함량은 0.5~2.5%로, 대한 약전에서는 마황에 함유된 총 알칼로이드(에페드린 및 가성에페드린) 함량을 최저기준 0.7% 이상 되어야 한다고 규정하고 있다.

하지만, 마황의 총 알칼로이드 중 에페드린의 함량은 채취시기나 생육 환경 등에 따라 30~90%에 이르는 편차를 보이고, 또한 마황 전탕시의 에페드린 추출량을 비교하였을 때, 마황이 배합된 방제 전탕액 내의 에페드린 양은 마황 단독 전탕액의 73~96%에 해당하여 약재의 원산지부터, 배합, 전탕과정 이나 흡수분포의 조건에 따라 실제 에페드린 함량이 상당한 차이를 보이고 있으며, 이는 복용자의 혈중농도가 달라질 수 있으므로 약물의 안정성 측면, 치료의 안전성 측면에서 모두 상당히 불안정한 요소로 작용하고 있다.

일반적으로, 한방 체질의학에서는 장부(臟腑) 기능의 강약(强弱)에 따라 체질을 구분하며, 특히 태음인, 소음인, 소양인의 경우에는 체질생리적인 특성이 비만에 중요한 영향을 끼친다. 태음인의 경우 간대폐소(肝大肺小)하여, 영양 흡수력이 왕성하고 살찌기 쉬운 반면에 열과 노폐물의 발산 및 배출 능력은 떨어지고, 소음인의 경우 신대비소(腎大脾小)하여 소화 흡수력이 약하고 근육량이 부족해 대사력이 떨어지며, 소양인의 경우 비대신소(脾大腎小)하여 스트레스에 의한 폭식이 심하고 해독 및 배설 기능이 떨어져, 체질을 고려한 비만 처방이 매우 필요하다. 구체적인 체질에 따른 비만의 병태 생리적 특징을 살펴보면 다음과 같다.
태음인의 비만 특성을 살펴보면, 타체질에 비해 소화 기능과, 장관 흡수력이 왕성하며, 체질 중 평균 BMI가 가장 높고, 중등도 비만이나 고도 비만이 가장 많다. 체중변화 폭이 크며 부종이 심하고, 내장지방과 옆구리, 엉덩이, 허벅지에 지방이 많은 체형이며, 복부비만율(WHR, waist-hip ratio)이 높고, 대사 순환이 저하되어 고혈압, 중풍, 고지혈증, 지방간 등 성인병이 흔히 동반되며, 태음인은 간이 실하고, 대하며, 폐가 허하고 소하며 습한 체질로써, 피부, 폐, 호흡기가 약하여 아토피, 알러지성 피부염, 비염, 기관지 천식, 두드러기 등이 발생하기 쉬운 문제점이 있다.

또한, 소음인의 비만 특성을 살펴보면, 타체질에 비해 위장 기능이 허약하고 장관의 운동 능력이 떨어져 소화장애가 쉽게 발생하며, 변비나 설사가 흔히 동반이 되며, 체질 중 평균 BMI는 가장 낮지만, 운동량이 부족하고 신진대사 부진으로 이한 근육량 부족으로 한국형 비만(마른 비만)이 발생하는 경우가 많다. 따라서, 근육량 부족에서 기인한 기초 대사량의 저하가 많으며, 체력이 약하고 예민하여 만성적인 피로를 호소하는 허약형 체질들이 가장 많다. 저근육량으로 인한 대사기능의 저하는 일반적으로 다이어트시 가장 부작용(어지럼증, 피로감 등의 저혈당 증상)을 많이 호소하는 체질에 속하며, 체질적으로 양기가 부족하여 혈액순환이 떨어져서 손발이 차고 추위를 잘 탄다. 체형에서는 상체가 빈약하며 전체적으로 왜소해 보이며, 상대적으로 복부, 허벅지 하체 비만이 많고, 하체 부종을 많이 호소한다.

소양인의 비만 특성을 살펴보면, 소양인은 비장(지라)가 실하고, 크며, 콩팥(腎)이 허(虛)하고 소(小)하며 대표적인 열증 체질로, 소화력은 좋으나 스트레스에 대한 조절력이 떨어져서 스트레스성 폭식, 폭음으로 인한 위염, 소화장애가 나타날 수 있다. 술을 자주 먹는 경우 또는 야식이 잦은 경우에는 역류성 식도염, 위궤양 등 질환에 노출되기 쉽다. 소화는 잘되지만, 배설이 잘 안되어 변비에 걸릴 확률이 타체질에 비해 높다. 주로 상체에 체지방이 집중되고 하체가 빈약하여 비만으로 인한 요추의 퇴행성 질환, 퇴행성 슬관절염 등이 발생할 수 있다. 상체가 실하고 하체는 날씬하며, 복부가 앞으로 동그랗게 팽만된 체형이 많다.

한편, 한약제는 동일한 질병에 대하여도, 약제별, 환자의 체질과 병증의 정도에 따라 다양하게 혼합비를 갖도록 하여 제조하는 것이 큰 장점이자 특징이지만,대부분의 한약제는 탕제, 환제, 산제, 과립제, 농축 액상제, 증류제 등으로 사용되어 추출액의 수율이 일정하지 않을 뿐만 아니라 임상적 유효성을 확인하기 어렵고, 복용 후 특유의 한약 냄새나 쓴맛 및 과다한 양으로 먹기가 불편하며 보관이 불편하여 다이어트 한약제를 쉽게 이용하지 못하게 하는 문제점이 있었다.

본 발명은 이러한 문제점을 해소하기 위하여 안출된 것으로, 본 발명의 목적은 체중 감량의 임상적 유효성을 확인할 수 있고, 다이어트 한약제제 성분 중에 최초로 지표 성분을 정량화하여 채취시기나 생육환경, 배합, 전탕과정이나 흡수분포의 조건에 상관없이 약물의 안정성 유지와 동시에 이상반응 제어로 치료의 안전성 유지할 수 있으며, 다른 양약이나 한약제제와 비교하여 치료기간을 3개월 이내로 단축할 수 있고, 사상의학에 따른 체질, 체중, 비만도를 고려한 정량화 및 표준화된 용법으로, 개인 맞춤의 치료 및 체중/비만도별 안정적인 치료율을 유지할 수 있으며, 한약제 특유의 냄새나 쓴맛, 과다한 복용량 등 복용의 불편함 등 기존 한약 다이어트제의 문제점을 해결할 수 있는 사상의학에 따라 처방가능한 한약 비만치료 타블릿 제제을 제공하는 것이다.

본 발명의 일 실시예에 따른 사상의학에 따라 처방가능한 한약 비만치료 타블릿 제제은 에페드린 함량이 자연상태의 마황의 경우인 0.5~2.5%(w/w)보다 큰 3.0~4.0%(w/w)이 되게 농축하고, 상기 에페드린 함량을 3.0~4.0%(w/w)에서 일정하게 한 마황산제와, 상기 마황산제의 부작용을 방지하기 위하여 사상의학 체질에 따라 처방한 체질별 부작용방지산제를 포함하며, 상기 마황산제와 상기 체질별 부작용방지산제의 무게비율을 8~10:1 내지 9~11:1로 한다.

본 발명의 일 실시예에 따른 사상의학에 따라 처방가능한 한약 비만치료 타블릿 제제는,
에페드린 함량이 자연상태의 마황의 경우인 0.5~2.5%(w/w)보다 큰 3.0~4.0%가 되게 농축하고, 상기 에페드린 함량을 3.0~4.0%(w/w)로 일정하게 한 마황산제와, 상기 마황산제의 부작용을 방지하기 위하여 사상의학 체질에 따라 처방한 체질별 부작용방지산제를 포함하며, 상기 마황산제와 상기 체질별 부작용방지산제의 무게비율을 8~10:1 내지 9~11:1로 하며,
상기 체질별 부작용 방지산제는 태음인의 경우 의이인 3 건율 2 숙지황 1 생강 1 택사 1 길경 1 오미자 1 맥문동 1 갈근 1 고본 1 산조인 1 석창포 1 대황 2 의 무게비율로 포함하며, 소양인의 경우는 석고 2 형개 1 길경 2 활석 4 박하 1 방풍 1 연교 1 치자 1 황금 2 적작약 1 천궁 1 감초 3 대황 1 망초 1 백출 1 당귀 1의 무게 비율로 포함하고, 소음인의 경우 숙지황 1.5 백출 1.5 백작약 1.5 감초 1.5 황기 1.5 육계 1.5 당귀 1.5 천궁 1.5 복령 1.5 인삼 0.15 생강 1.5의 무게 비율로 포함하며,
붕해제 또는 경도제로 크로스카르멜로오스나트륨, 미결정셀룰로우스, 스테아르산마그네슘 중 적어도 하나를 함유하며, 장방형 형태이면서도 일반 장방형 타블릿 제제의 크기의 절반 정도인 5.00±0.30mm이며, 30분 이내의 붕해시간을 갖고, 경도도 12.0kp 정도로 이루어지는 것을 특징으로 한다.

상기 에페드린 함량을 3.0~4.0%(w/w)로 일정하게 한 경우, 상기 마황산제의 무게는 태음인의 경우 약 360g, 소음인의 경우 297g, 소양인의 경우 약 360g 정도가 바람직한 하며, 상기 마황산제의 무게에 대하여 상기 체질별 부작용방지산제의 무게 비율이 태음인 8~10:1, 소음인 9~11:1, 소양인 8~10:1정도가 바람직하다.

본 발명의 일 실시예에 따른 사상의학에 따라 처방가능한 한약 비만치료 타블릿 제제는 붕해제 또는 경도제 역할을 하는 크로스카르멜로오스나트륨, 미결정셀룰로우스, 스테아르산마그네슘이 더 포함되며, 장방형 형태이면서도 일반 장방형 타블릿 제제의 크기의 절반 정도인 5.00±0.30mm이며, 30분 이내의 붕해시간을 갖고, 경도도 12.0kp 정도로 이루어질 수 있다.

본 발명의 일 실시예에 따른 사상의학에 따라 처방가능한 한약 비만치료 타블릿 제제의 상기 마황산제는 유압식 전탕과정을 통해서 7브릭스로 1차적으로 농축 및 정량화된 후 저온진공농축과정을 통하여 30 내지 35브릭스로 2차적으로 농축 및 정량화된 후 동결건조되어 이루어지며, 상기 동결건조의 동결조건은 -30~-40℃ 의 온도에서 동결시간은 8시간으로 하되, 건조조건은 30~40℃의 온도에서, 최소 60시간 이상으로 한 것이다.

본 발명의 일 실시예에 따르면, 체중 감량의 임상적 유효성을 확인할 수 있고, 다이어트 한약제제 성분 중에 최초로 지표 성분을 정량화하여 채취시기나 생육환경, 배합, 전탕과정이나 흡수분포의 조건에 상관없이 약물의 안정성 유지와 동시에 이상반응 제어로 치료의 안전성 유지할 수 있으며, 다른 양약이나 한약제제와 비교하여 치료기간을 3개월 이내로 단축할 수 있고, 사상의학에 따른 체질, 체중, 비만도를 고려한 정량화 및 표준화된 용법으로, 개인 맞춤의 치료 및 체중/비만도별 안정적인 치료율을 유지할 수 있으며, 한약제 특유의 냄새나 쓴맛, 과다한 복용량 등 복용의 불편함 등 기존 한약 다이어트제의 문제점을 해결할 수 있는 사상의학에 따라 처방가능한 한약 비만치료 타블릿 제제을 제공할 수 있다.

도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 사상의학에 따라 처방가능한 한약 비만치료 타블릿 제제의 사진이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 사상의학에 따라 처방가능한 한약 비만치료 타블릿 제제을 3개월 복용 후 체중 감량률을 분석한 그래프이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 사상의학에 따라 처방가능한 한약 비만치료 타블릿 제제을 3개월 복용 후의 체지방량의 변화를 분석한 그래프이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 사상의학에 따라 처방가능한 한약 비만치료 타블릿 제제의 리파제 억제능 실험을 분석한 그래프이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 사상의학에 따라 처방가능한 한약 비만치료 타블릿 제제용 마황산제와 체질별 부작용방지산제의 제조방법을 나타내는 플로우챠트이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 사상의학에 따라 처방가능한 한약 비만치료 타블릿 제제의 제조방법을 나타내는 플로우챠트이다.
도 7a 내지 도 7c는 각각 본 발명의 일 실시예에 따른 사상의학에 따라 처방가능한 한약 비만치료 타블릿 제제용 마황산제를 제조하기 위하여 산지 및 채집시기가 다른 4가지 마황에 대하여 유압식 전탕과정에서 10개씩의 로트에 대해 2시간마다 에페드린 함량을 측정한 그래프이다.
도 8a 및 도 8b는 도 7a 내지 도 7c에 나타낸 결과를 이용하여 본 발명의 일 실시예에 따른 사상의학에 따라 처방가능한 한약 비만치료 타블릿 제제용 마황산제 제조시 브릭스와 에페드린함량의 패턴 관계를 설명하기 위한 그래프이다.

아래에서는 첨부한 도면을 참고로 하여 본 발명의 실시예에 대하여 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다. 그리고 도면에서 본 발명을 명확하게 설명하기 위해서 설명과 관계없는 부분은 생략하였으며, 명세서 전체를 통하여 유사한 부분에 대해서는 유사한 도면 부호를 붙였다.

명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.

먼저 도 1에 도시된 바와 같이, 본 발명의 일 실시예에 따른 사상의학에 따라 처방가능한 한약 비만치료 타블릿 제제은 일반 타블릿 제제 제재와 같이 경도를 가지며, 물과 함께 복용시 위에 부담을 주지 않고 빠르게 붕해되며, 한약제재의 특성상 커지거나 거친 표면 등으로 복용시 목넘김이 나쁘지 않게 장방형 형태이면서도 일반 장방형 타블릿 제제의 크기의 절반 정도인 5.00±0.30mm이며, 30분 이내의 붕해시간을 갖고, 경도도 12.0kp 정도로 구성하였다.

본 발명의 일 실시예에 따른 사상의학에 따라 처방가능한 한약 비만치료 타블릿 제제을 이와 같이 구성하기 위하여 본 출원인의 한의원에 내원한 환자 100을 대상으로 이하의 실험예 1을 실시하였다.

[실험예 1]

본 발명의 일 실시예에 따른 사상의학에 따라 처방가능한 한약 비만치료 타블릿 제제을 구성하기 위하여 시중에 나와 있는 원형, 장방형, 세모형, 네모형 타블릿 제제제모양, 타블릿 제제제의 일반크기, 1/2 일반크기 정도, 1/2 일반크기 이하, 붕해도 시간 20분, 30분, 40분, 한시간 이상, 손에 묻어나는 정도 및 경도의 선호도를 매우좋음, 좋음, 보통, 나쁨으로 설문하여 [표 1]에 나타냈다.

[표 1]은 본 발명의 일 실시예에 따른 사상의학에 따라 처방가능한 한약 비만치료 타블릿 제제의 크기, 붕해도, 손에 묻어나는 정도 및 경도에 대한 선호도 조사 결과를 나타낸 표이다.

	매우 좋음	좋음	보통	나쁨
모양	장방형 7	장방형 17	장방형 34	42명이 다른 모양 선호
크기	1/2 일반크기 정도 20	1/2 일반크기 정도 31	1/2 일반크기 정도 19	30면이 일반크기 정도나 1/2 일반크기 이하를 선호
붕해도	30분 이내 18	30분 이내 23	30분 이내 29	20분 이내를 선호
손에 묻어나는 정도 및 경도	손에 묻어나지 않고 잘 깨지지 않을 정도 17	손에 묻어나지 않고 잘 깨지지 않을 정도 24	손에 묻어나지 않고 잘 깨지지 않을 정도 27

[표 1]에 나타난 바와 같이, 장방형 형상에 대한 선호도가 일반인들 100명중 58명이 보통 이상이며, 크기에 대해서는 일반 크기보다 작거나 1/2 정도에 대해 70명이 보통 이상을 표시하였고, 하중 경도와 붕해도는 일반 타블릿 제제 정도의 경도와 붕해도에 대해서도 68명이 손에 묻어나지 않고 잘 깨지지 않을 정도의 경도에 대해 선호하였으며, 70명이 30분 이내에 물에 붕해되는 것을 선호하는 것을 알 수 있었다. 결과적으로, 본 발명의 일 실시예에 따른 사상의학에 따라 처방가능한 한약 비만치료 타블릿 제제은 장방형 타블릿 제제으로 1달 분씩 플라스틱 통에 담아 처방할 수 있으며, 식후에 물과 함께 먹으면 되며, 한약제재이지만, 공기 노출시 변질에 대한 우려도 없고, 부피가 크지 않고, 손으로 집을 때 묻어나는 등의 문제나 한약 특유의 냄새, 목넘김 나쁨의 문제 없이, 빠른 붕해로 일반적인 한약제재를 먹는 경우 발생할 수 있는 문제점 등을 해소할 수 있었다.

한편, 본 발명의 일 실시예에 따른 사상의학에 따라 처방가능한 한약 비만치료 타블릿 제제은 비만감소효과를 제공하는 표적물질(유효성분)인 에페드린 함량을 자연상태의 마황의 경우인 0.5~2.5%(w/w)보다 3.0~4.0%(w/w) 로 높였으며, 에페드린 함량을 일정하게 하여 약효 안정성을 달성한 마황산제와, 상기 마황산제의 부작용을 완화하기 위하여 사상의학 체질, 즉, 소음인, 태음인, 소양인, 태양인의 특성을 고려하여 처방된 체질별 부작용방지산제와, 일반 타블릿 제제제의 경도와 붕해시간을 제공하기 위한 붕해제를 포함하며, 상기 마황산제와 상기 체질별 부작용방지산제(이하, 감비산과 혼용사용함)의 무게비율을 8~10:1 내지 9~11:1로 하였다.

대한한의학회지 2017년 9월호에 게제된 논문에 따르면 [비만 치료에서 마황 및 에페드린의 유효성, 안전성에 대한 고찰 - RCT 연구를 중심으로 -] 마황 마황 및 ephedrine 투여군은 20주 이상 복용시 대조군에 비해 체중 및 체지방 감량 효과를 나타냈으며, 해외학술지 'International Journal of Obesity' 에 2000년에 실린 논문 “Safety and efficacy of treatment with an ephedrine/caffeine mixture. The first double-blind placebo-controlled pilot study in adolescents.”에 의하면, 대조군에 비해 에페드린, 카페인 복합 처방에서 유의한 체중 감소 효과 보이는 것으로 나타났으며, 해외학술지 “Obesity” 에 2013년에 실린 논문 “The Effect of Leptin, Caffeine/Ephedrine and their Combination Upon Visceral Fat Mass and Weight Loss.”에 따르면 25주의 연구기간 동안 에페드린이 포함된 복합 제제가 렙틴 단독 제제 보다 유의한 체중 감소 효과를 보이는 것으로 나타나는 등, 대부분의 경우에 6개월 정도 처방을 유지해야 하는 불편함이 있었으며, 에페드린의 복용이 4 개월 이후부터는 약효가 있다고 느끼는 플라세보 효과가 감소하는 문제점이 있음을 알 수 있다.

본 발명의 일 실시예에 따른 사상의학에 따라 처방가능한 한약 비만치료 타블릿 제제은 미국 FDA에서 OTC 의약품의 경우 pseudoephedrine 240mg/day, ephedrine 150mg/day 까지 허용하고 있으며, 비만 환자의 약물치료에서 3개월 내에 초기 체중의 5%를 감량했을 경우 해당 약물의 유효성을 인정하며 10%를 감량했을 경우 성공적인 체중 감량으로 보고 있고, 특히 5-10%의 체중 감량만으로도 비만 관련 질환의 개선과 합병증을 감소시킬 수 있으므로, 대한 비만학회에서 나온 임상 진료 지침에서는 비만환자의 체중 감량 목표를 성인을 기준으로 대부분 3-6개월에 걸쳐 초기 체중의 5-10% 감량을 목표로 하고 있는 점을 고려하여 미국 FDA 허용 에페드린 함량인 150mg/day 범위 내에서 3개월 내에 유효한 비만감소효과를 낼 수 있도록 하였다.

또한, 본 발명의 일 실시예에 따른 사상의학에 따라 처방가능한 한약 비만치료 타블릿 제제은 이하 실험예 4의 리파제활성 실험을 진행하여 에페드린 함량이 증가할수록 리파제활성이 억제됨을 확인하였고, 실험예 2을 통하여 가능한 에페드린 함량을 미국 FDA 허용 에페드린 함량인 150mg/day 범위 내에서 소음인, 소양인, 태음인, 태양인으로 구분되는 각 체질에 대하여 3개월 내에 유효한 체중감소효과를 나타내면서 부작용이 거의 없거나 적게 하는 적정한 마황산과 체질별 부작용방지산제의 무게 비율을 결정할 수 있었다.

먼저 각각의 사상의학에 기반한 체질별 마황산의 부작용을 없애기 위한 체질별 부작용방지산제의 처방은 각각 다음과 같다.

아래 [표 2]에 나타낸 바와 같이, 체질별 부작용방지산제의 처방전은 마황 무게 1을 기준으로 하여, 체질별 다이어트시 발생하는 부작용을 고려하여 이를 보완하는 약리효과를 나타내는 것으로 오랜 임상경험과, 사상체질학회지, 대한한방내과학회지, 본초강목, 대한한의학방제학회지, 학위논문 등을 통하여 확인된 각 약재로 구성하였다.

[표 2]는 사상의학 체질별 부작용과, 이를 방지하기 위한 체질별 부작용방지산제의 처방 및 각 약재의 약리효과를 나타내는 표이다.
아래 각각의 체질별 부작용 방지산제 처방전에서 숫자는 이들의 무게 비율(%(w/w))을 의미한다.
여기서, 태음인 체질별부작용방지산제 처방전: 의이인 3 건율 2 숙지황 1 생강 1 택사 1 길경 1 오미자 1 맥문동 1 갈근 1 고본 1 산조인 1 석창포 1 대황 2는 각각의 무게비율을 의미하는 것으로, 예를들어 태음인의 경우 에페드린 함량을 360g으로 하는 경우에, 마황산제 대비 체질별부작용방지산제의 무게 비율이 8~10:1이므로 360: X=9:1로, 약 40g이 필요하며, 40g 대하여 각각 3:2:1:1:1:1:1:1: 1:1:1:1:2로 의이인, 건율, 숙지황, 생강, 택사, 길경, 오미자, 맥문동, 갈근, 고본, 산조인, 석창포, 대황을 각각 7g, 4.5g, 2.4g, 2.4g, 2.4g, 2.4g 2.4g, 2.4g, 2.4g, 2.4g, 2.4g, 2.4g, 4.5g과 같이 포함하는 것을 알 수 있다.

체질별 부작용	체질별부작용방지산제	각 약재의 약리 효과
태음인(목체질) 피부, 폐, 호흡기가 약하여 아토피, 알러지성 피부염, 비염, 기관지 천식, 두드러기 등의 발생	목체질 체질별부작용방지산제 처방전: 의이인 3 건율 2 숙지황 1 생강 1 택사 1 길경 1 오미자 1 맥문동 1 갈근 1 고본 1 산조인 1 석창포 1 대황 2	위장관 내분비세포의 기능조절 항지질효과, 항산화효과, 알레르기 반응에 항염증효과 항비만 효과
소양인(토체질) 임상학적으로 변비, 여드름, 비뇨기 염증 등 발생	토체질 체질별부작용방지산제 처방전: 석고 2 형개 1 길경 2 활석 4 박하 1 방풍 1 연교 1 치자 1 황금 2 적작약 1 천궁 1 감초 3 대황 1 망초 1 백출 1 당귀 1.	체중 감소, 지질대사 개선, 열 대사 증가, 변비 개선, 지방축적 억제 효과
소음인(수체질) 다이어트시 어지럼증, 피로감 등의 저혈당 증상을 가장 많이 호소	수체질 체질별부작용방지산제 처방전: 숙지황 1.5 백출 1.5 백작약 1.5 감초 1.5 황기 1.5 육계 1.5 당귀 1.5 천궁 1.5 복령 1.5 인삼 0.15 생강 1.5	면역활성 효능, 산화적 스트레스에 대한 세포보호효과, 혈당 강하효과, 항염증 효과, 아토비피부염치료, 진통, 진정작용, 장관에서 부교감 작용 효과 등

실험예 2는 미국 FDA 1일 허용 에페드린 함량의 범위내에서 최대값인 에페드린 함량을 3.0~4.0%(w/w)로 일정하게 하고 체질별 마황산의 양 및 상기 마황산에 대한 상기 체질별 안정성 체질별 부작용방지산제의 무게 비율을 달리하여 2017년 한해 동안 본 출원인의 한의원에 내원한 환자들을 대상으로 진행하고 분석보고서를 작성하였다. 2017년 한해 동안 본 출원인의 한의원에 내원한 환자의 분석보고서에 의하면, 상기 마황산의 양은 대략 마황의 채집시기 및 채집 장소에 따라 다르겠지만, 에페드린 함량을 3.0~4.0%(w/w)로 일정하게 한 경우, 태음인 약 360g, 소음인 297g, 소양인 약 360g 정도에 대해 상기 마황산에 대한 상기 체질별 안정성 체질별 부작용방지산제의 무게 비율이 태음인 8~10:1, 소음인 9~11:1, 소양인 8~10:1정도가 되게 할 때, 각 체질별 조성물을 3개월 복용 후 다시 내원한 환자 278명을 대상으로 감량률 및 부작용 등을 분석하였을 때 [표 3]및 [표 4]에 표시한 바와 같이, 상기 에페드린 함량을 3.0~4.0%(w/w)로 일정한 한 경우의 체질별 유효범위내 체중효과를 나타내는 것으로 분석되었다.

[표 3]은 사상의학 체질별 적합한 마황산 무게를 실험한 결과를 나타내는 표이다.

마황산 무게(g)	400	380	360	340	320	300	280
태음인	유효범위내 체중 감소 부작용 호소	유효범위내 체중 감소 부작용 호소	유효범위내 체중 감소 부작용 호소	유효범위 내 체중 감소 미달	유효범위 내 체중 감소 미달	유효범위 내 체중 감소 미달	유효범위 내 체중 감소 미달
소음인	유효범위내 체중 감소 부작용 호소	유효범위내 체중 감소 부작용 호소	유효범위내 체중 감소 부작용 호소	유효범위내 체중 감소 부작용 호소	유효범위내 체중 감소 부작용 호소	유효범위내 체중 감소 부작용 호소	유효범위 내 체중 감소 미달
소양인	유효범위내 체중 감소 부작용 호소	유효범위내 체중 감소 부작용 호소	유효범위내 체중 감소	유효범위 내 체중 감소 미달	효범위 내 체중 감소 미달	효범위 내 체중 감소 미달	효범위 내 체중 감소 미달

[표 3]의 결과에 따라 상기 에페드린 함량을 3.0~4.0%(w/w)로 일정한 한 경우의 체질별 유효범위내 체중감소효과를 나타내는 마황산의 무게를 결정하고, 유효범위 내 체중 감소를 나타낸 마황산 무게에 대하여 상기 체질별 안정성 체질별 부작용방지산제의 무게를 달리하여 유효범위 내 체중 감소를 나타내면서도 부작용을 호소하지 않는 지에 대해서 분석하였다. 여기서 내원한 환자들 중 1인이라도 부작용을 호소한 경우에는 부작용 호소라고 표시하였으며, 유효범위 내 체중 감소여부는 3개월 후 측정 시 5%보다 작은 체중감소를 나타낸 경우를 의미한다.

[표 4]는 체질별 부작용방지산제 무게와 체질별 체중 감소여부 및 부작용 여부를 나타낸다.

체질별 부작용방지산제 무게	20g	30g	40g	50g	60g	70g	80g
태음인 (마황산 360g)	유효범위내 체중 감소 부작용 호소	유효범위내 체중 감소 부작용 호소	유효범위내 체중 감소	유효범위 내 체중 감소 미달	유효범위 내 체중 감소 미달 부작용 호소	유효범위 내 체중 감소 미달	유효범위 내 체중 감소 미달 부작용 호소
소음인 (마황산 300g)	유효범위내 체중 감소 부작용 호소	유효범위내 체중 감소	유효범위내 체중 감소 부작용 호소	유효범위내 체중 감소 미달 부작용 호소	유효범위내 체중 감소 미달 부작용 호소	유효범위내 체중 감소 부작용 호소	유효범위 내 체중 감소 미달 부작용 호소
소양인 (360g)	유효범위내 체중 감소 부작용 호소유효범위내 체중 감소 부작용 호소	효범위내 체중 감소 부작용 호소유효범위내 체중 감소 부작용 호소	효범위내 체중 감소 유효범위내 체중 감소	효범위 내 체중 감소 미달 유효범위 내 체중 감소 미달	효범위 내 체중 감소 미달 부작용 호소효범위 내 체중 감소 미달	효범위 내 체중 감소 미달효범위 내 체중 감소 미달	효범위 내 체중 감소 미달 부작용 호소효범위 내 체중 감소 미달

즉, 태음인의 경우 마황산 360g에 대하여 유효범위내 체중 감소를 나타냈지만, 마황산과 체질별 부작용방지산제의 비를 8~10:1 보다 커지는 경우에 유효범위내 체중 감소 미달이 되는 경우가 발생하기도 하고, 부작용을 호소하는 사람들이 나타남을 알 수 있었다. 또한, 소음인의 경우 마황산 300g에 대하여 유효범위내 체중 감소를 나타냈지만, 마황산과 체질별 부작용방지산제의 비를 9~11:1 보다 커지는 경우에 유효범위내 체중 감소 미달이 되는 경우가 발생하기도 하고, 부작용을 호소하는 사람들이 나타남을 알 수 있었다.

또한, 소음인의 경우 마황산 300g에 대하여 유효범위내 체중 감소를 나타냈지만, 마황산과 체질별 부작용방지산제의 비를 9~11:1보다 커지는 경우에 유효범위내 체중 감소 미달이 되는 경우가 발생하기도 하고, 부작용을 호소하는 사람들이 나타남을 알 수 있었다.

한펴, 실험예 2에 사용되고, [표 3]및 [표 4]의 결과를 나타낸 2017년 본 출원인의 한의원에 내원한 환자들의 키, 초기 제중, 체지방량 및 초기근육량은 다음과 같다.

[표 5]는 2017년 본워 내원환자의 키, 초기체중, 초기 제치방량, 초기 근육량에 대한 정보를 정리한 표이다.

항목	평균	표준편차	최소값	최대값
키(cm)	161.37	6.49	142.00	186.80
초기 체중(kg)	72.23	15.16	50.08	161.64
초기 체지방량(kg)	28.12	8.82	12.60	67.86
초기 근육량(kg)	24.01	4.75	17.10	54.7

이에 각각의 체질을 고려하여 실험예 2의 결과와 같이 상기 마황산에 대한 체질별 부작용방지산제의 무게 비를 고려하여 처방된 사상의학에 따라 처방가능한 한약 비만치료 타블릿 제제을 3개월(엄밀히 10주-12주) 복용 후 278명을 대상으로 체중 감량률을 분석한 결과 도 2에 도시된 바와 같이, 평균 6.88kg을 감량하였고, 그 차이는 통계적으로 유의하였다(p-value=0.000). 비만치료에서의 감량 성공은 자신의 체중에서 5-10%를 감량한 것으로 정의하는데, 본 조성물의 감량률은 평균 9.37%를 감량한 것으로 나타나 의학적, 임상적 측면 모두에서 성공적인 감량에 가깝다고 볼 수 있다.

또한, [표 6]에 나타낸 바와 같이, 상기 278명 중 243명의 환자(87.4%)가 자신의 체중의 5% 이상을 감량하였고, 278명 중 115명의 환자(41.4%)가 자신의 체중의 10% 이상을 감량하였다. 따라서 누베베한의원에 내원한 환자 중 87.4%(100명 중 87명)의 환자가 자신의 체중에서 5% 이상을 감량할 수 있는 것을 알 수 있다.

[표 6]은 본원 내원 환자들의 체중 감량 퍼센트 분포를 나타내는 표이다.

구분	환자수	퍼센트
5% 이상 감량	243명	87.4%
10% 이상 감량	115명	41.4%

도 3에 도시된 바와 같이, 초기 체지방량과 3개월 복용 후의 체지방량의 변화를 비교한 결과, 평균 5.77kg의 체지방량을 감량하였고 차이는 통계적으로 유의하였다(p-value=0.000). 근육량에서는 평균 0.56kg의 감소가 있었고, 이 또한 통계적으로 유의한 차이가 있었다(p-value=0.000). 하지만 p-value는 표본크기에 영향을 받는 확률값으로 표본크기가 커지면 0에 가까워지는 경향을 보인다. 즉, 표본의 크기가 충분하거나 큰 자료에서는 아주 작은 차이에도 유의하다는 결과를 낼 수 있기 때문에, 통계적 유의성만을 확인하는 것이 아니라 결과의 차이에 실질적인 유의성이 있는지 분석자의 판단이 필요한 부분이다. 근육량에서는 실제 치료 전후로 0.56kg 정도의 변화가 관찰 되었던 바, 임상적으로 본원의 체중 감량 효과는 체지방 감량효과에서부터 주로 비롯된다고 볼 수 있다. 또한,[표 7]에 나타낸 바와 같이, 정상 체중인 환자는 첫 진료 때보다 평균 7.99%를 감량하였고, 고도비만인 환자는 첫 진료 때보다 평균 9.89%를 감량하였다. 본 조성물은 정상 체중에서도 유효한 체중 감소 효과가 있지만 특히 비만환자(비만,고도비만 포함)에서 성공적인 감량을 나타내고 있다.

[표 7]은 본원 내원 환자들의 비만상태에 대한 체중 감량 퍼센트를 정리한 표이다.

구분	체중 감량 퍼센트
정상	평균 7.99% 감량
과체중	평균 8.02% 감량
비만	평균 9.36% 감량
고도비만	평균 9.89% 감량

또한, [표 8]에 나타낸 바와 같이, 비만도와 상관없이 체중대별 분석에서는 278명의 환자 중 50kg대의 환자 수는 39명, 60kg 대의 환자 수는 117명, 70kg대의 환자 수는 66명, 80kg대의 환자 수는 26명, 90kg대와 100kg 이상인 환자 수는 각각 15명이었다. [표 8]은 비만도와 상관없이 체중대별 체중감량을 나타내는 표이다.

체중	평균 감량 체중	감량체중 표준편차	평균 감량률	감량률 표준편차
50kg대	4.74kg	1.94kg	8.33%	3.35%
60kg대	5.80kg	2.28kg	8.93%	3.46%
70kg대	7.67kg	2.79kg	10.25%	3.55%
80kg대	7.75kg	4.05kg	9.12%	4.77%
90kg대	9.78kg	5.26kg	10.37%	5.52%
100kg대	12.89kg	4.84kg	11.06%	3.88%
합계	6.87kg	3.51kg	9.37%	3.81%

[표 8]에 나타낸 바와 같이, 50kg대부터 100kg 이상으로 체중이 증가할수록 평균 감량 체중 또한 같이 증가하고 있음을 알 수 있다. 하지만 평균 감량률에서는 70kg대인 환자의 평균 감량률이 10.25%로 80kg대 환자의 평균 감량률보다 더 높은 것을 볼 수 있다. 70kg대의 환자의 감량률 최소값과 최대값은 각각 3.27%와 20.96% 이었으며, 80kg대의 환자의 감량률 최소값과 최대값은 각각 -0.99%와 18.27%이었고 0.60%를 감량한 환자도 있었다. 80kg대의 환자 중 체중이 증가한 환자와 0%대의 환자를 제외 하면 평균 감량률은 9.89%로 증가하였다. 따라서 80kg대 환자 중 체중이 증가한 환자가 존재하였으며 이것이 평균 감량률에 영향을 미쳤다고 볼 수 있다. 임상적 데이터를 바탕으로, 본 조성물의 감량 효과는 의학적, 임상적인 의미에서 성공적인 감량에 가까우며, 소요된 시간을 고려했을 때 여타 다른 약물(양약, 한약제제) 보다 10주라는 단기간에 신속한 감량이 이루어 지고 있다.

이는 복합제제의 공정 속에서도 마황을 단독으로 추출하고, 지표 성분을 정량화 하여 약물의 안정성을 유지 하였고, 체중과 비만도를 고려하여 지표성분의 함량을 조절함으로써 치료의 안전성을 기하면서도, 우수한 수준의 치료율을 유지하며, 복용 기간을 감소시켜 결과적으로 치료율 개선에 도움이 되었음을 나타낸다.

한편, 본 발명의 일 실시예에 따른 사상의학에 따라 처방가능한 타블릿 제제형 비만 치료용 한약 조성물중 일반적으로 태음인의 경우 비만이 민감한 문제가 되고 있으므로, 태음인용 사상의학에 따라 처방가능한 한약 비만치료타블릿 제제의 리파제 저해효능 시험을 실시하였다.

[실험예 4]

태음인용 사상의학에 따라 처방가능한 한약 비만치료타블릿 제제의 리파제 활성 측정은 4-디니트로페닐 부티레이트 (4-dinitrophenyl butyrate)를 기질로 하여 측정하였다.

미국 Sigma사의 돼지(porcine) 췌장 리파제를 구입하여 (0.5 mg/mL)을 0.1몰 인산 칼륨 완충액에 용해하고, 태음인용 사상의학에 따라 처방가능한 한약 비만치료타블릿 제제(감비정M)의 리파제 저해 효능을 측정하기 위하여 0.04%, 0.08%, 0.12%, 0.16%, 0.2%의 5개의 농도로 실험하였으며 하나의 농도 당 10번 반복하여 측정하였다.

준비된 0.1 mL 췌장 리파제 용액과 0.1 mL 감비정M 용액의 혼합 용액에 4-디니트로페닐 부티레이트 용액 0.4 mL을 가하고 1M Tris-HCL 용액을 0.1 mL을 가한 후 인큐베이터에서 37℃로 5분 동안 반응시켰다.

그 다음 리파제에 의해 유리된 4-디니트로페놀을 360 nm에서 분광광도계로 흡광도를 측정하여 리파제의 활성을 결정하였다.

실험결과는 Lipase를 대조군(100%)로 하여 상대값으로 나타냈으며, 실험결과는 [표 9]및 [표 10]에 나타낸 바와 같이, 통계 프로그램 SPSS를 통해 P 값이 0.05% 이하일 때 유의성이 있는 것으로 나타냈다.

[표 9]는 리파제 활성도 raw data이다.

[표 10]은 태음인용 감비정에 대한 리파제 활성도를 나타내는 표이다.

농도	리파제 활성도
0.00%	100.20±1.14
0.04%	102.50±2.17
0.08%	91.05±3.19
0.12%	84.51±2.73
0.16%	82.44±2.55
0.20%	80.48±3.41

[표 10] 및 도 4에 도시된 바와 같이, 태음인용 사상의학에 따라 처방가능한 한약 비만치료타블릿 제제이 0.08% 농도부터 유의적인 리파제 억제능을 나타냈으며 체내에서 리파제 효능을 저해하여 지방 식이와 함께 섭취했을 때 지방의 체내 이용률을 낮추는데 활용될 수 있다는 것을 또한 알 수 있었다. 한편, 본 한의원에 내원한 환자들을 대상으로 한 실험결과로부터 환자 비만도(혹은 BMI)와 체질에 따른 조성물의 용법을 에페드린의 1일 함량을 이용하여[표 11]과 같이 표준화할 수 있다.

[표 11]은 사상의학에 따라 처방가능한 한약 비만치료타블릿 제제의 체질별 용법을 나태는 표이며, 여기서 감비정 1 내지 4는 한약 비만 치료타블릿 제제의 체질별 구분을 나타낸다.

구분	에페드린 함량(1일)	용법
감비정 1	60-90mg	정상체중, 과체중, 초기비만
감비정 2	80-120mg	과체중, 비만
감비정 3	90-120mg	중등도, 고도비만용
감비정 4	130-140mg	내성, 중등도, 고도비만

이제 본 발명의 일 실시예에 따른 사상의학에 따라 처방가능한 비만치료타블릿 제제의 제조방법에 대해서 도 5 내지 도 8b를 참조하여 상세히 설명한다. 도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 사상의학에 따라 처방가능한 한약 비만치료 타블릿 제제용 마황산제와 체질별 부작용방지산제의 제조방법을 나타내는 플로우챠트이고, 도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 사상의학에 따라 처방가능한 한약 비만치료 타블릿 제제의 제조방법을 나타내는 플로우챠트이이며, 도 7a 내지 도 7c는 각각 본 발명의 일 실시예에 따른 사상의학에 따라 처방가능한 한약 비만치료 타블릿 제제용 마황산제를 제조하기 위하여 산지 및 채집시기가 다른 4가지 마황에 대하여 유압식 전탕과정에서 10개씩의 로트에 대해 2시간마다 에페드린 함량을 측정한 그래프이고, 도 8a 및 도 8b는 도 7a 내지 도 7c에 나타낸 결과를 이용하여 본 발명의 일 실시예에 따른 사상의학에 따라 처방가능한 한약 비만치료 타블릿 제제용 마황산제 제조시 브릭스와 에페드린함량의 패턴 관계를 설명하기 위한 그래프이다.

본 발명의 일 실시예에 따른 사상의학에 따라 처방가능한 한약 비만치료 타블릿 제제의 제조방법은 일반적으로 한약제의 경우 탕제, 환제, 산제, 과립제, 농축 액상제, 증류제 등 다양한 방법으로 제공되고 있지만, 이들의 경우 한약제 특유의 냄새가 나거나, 쓴맛을 내거나, 끈적임, 과도한 양으로 인한 포만감 등의 불쾌감을 제공하는 등 비만 치료제로서 적합하지 않은 점을 고려하여 이러한 문제점을 해소하면서도 동일하게 사상의학에의한 체질별 처방에 따라 부작용없이 비만치료효과를 달성할 수 있도록 사상의학에 따라 처방가능한 비만치료타블렛을 제공하는 것을 특징으로 한다.

먼저, 도 7a 및 [표 12]에 나타낸 바와 같이, 우선 마황은 산지 및 채집시기에 따라서 에페드린의 함량이 중국, 봄 채집의 경우 0.185인 반면에 파키스탄 채집의 경우 0.360로 함량%가 0.09%와 0.18%로 거희 2배의 차이가 날뿐만 아니라 3개월내 비만치료를 할 수 있는 3.0~4.0%에는 턱없이 미치지 못하는 것을 알 수 있다.

[표 12]는 산지 및 채집시기가 다른 4가지 마황에 대한 데이터이다.

따라서, 본 발명의 일 실시예에 따른 사상의학에 따라 처방가능한 비만치료타블릿 제제의 유효성분인 에페드린을 천연성분인 마황으로부터만 추출하기 위해서는 유효성분의 농축 및 정량화하는 것이 필요하다.

여기서 정량화란 마황산의 에페드린 함량을 일정한 수치로 유지하기 위한 것으로, 당도계인 블릭스(Brix)를 이용한다. 블릭스는 정확하게 말하면 Brix %이며, 이 단위는 수용액 속에 녹아 있는 용질의 양을 % 단위로 나타낸 것으로 '가용성 고형분'으로, 브릭스가 높다는 것은 당도뿐만 아니라 염, 단백질, 산 등 포함된 가용성 고형분이 높다는 것을 의미하는 것으로, 매우 널리 사용되는 블릭스를 측정하여 에페드린 함량의 비율 척도로 활용할 수 있다.

이를 위하여, 본 발명의 일 실시예에 따른 사상의학에 따라 처방가능한 비만치료타블릿 제제용 마황산제와 체질별 부작용방지산제 제조방법은, 마황산용 마황과, [표 2]에 나타낸 체질별 부작용방지산제용으로 처방된 한약재료들을 1첩당 무게를 기준으로 환산하여 각각 소분하고(S10), 유압식 전탕과정을 거치면서 브릭스 측정을 통하여 1차적으로 유효성분인 에페드린의 농축 및 정량화를 실시한다(S20).

상기 유압식 전탕과정은 유압을 주어 전탕이 용이하도록 하는 것으로, 일반적으로, 물로 씻은 후 유효성분의 추출을 높도록 각각의 무게에 대해서 약 10배 정도되는 10~20℃ 온도의 물에 15~20 시간 침지시킨 후(S21), 각각의 재료들을 95~100℃의 온도에서 4~5시간 끓여서 수율이 높은 추출액을 추출하되(S21), 가열 시간 마다 브릭스 측정을 하여(S23), 추출액의 브릭스가 7 brix 이상인지 여부를 확인하고(S24), 추출액의 브릭스가 7 brix 이상이 아닌 경우에 상기 가열시간을 늘려주며, 상기 추출액의 브릭스가 7 brix 이상인 경우에 이물질을 100 mesh의 나노필터를 이용하여 여과하고(S25), 미생물균 방지를 위해 40~50℃까지 냉각 유지하며 고형분의 침전을 방지학 위하여 교반시키면서 저장한다(S26).

본 발명의 일 실시예에 따른 사상의학에 따라 처방가능한 비만치료타블릿 제제용 마황산제와 체질별 부작용방지산제 제조방법에 있어서, 1차적으로 유압식 전탕과정을 이용하여 에페드린을 7 brix 이상으로 1차 정량화하는 이유는 도 8a 및 도 8b 에 나타낸 바와 같이, 브릭스는 유압식 전탕과정의 가열시간에 따라 정도의 차이를 있지만 증가하는 것으로 나타났지만, 마황의 에페드린 함량은 마황의 산지 및 채취시기가 다르더라도 대략 7 brix에서 일정하게 유지되던지 오히려 압력이나 온도에 의해서 감소하는 패턴을 나타내고 있으므로, 유효성분의 수율이 어느 정도 일정하게 유지되는 상황에서 불필요한 에너지를 사용할 필요가 없기 때문이다.

[실험예 5]

유압식 전탕과정에서의 브릭스의 측정 및 각 브릭스에서의 에페드린의 함량 측정은 다음과 같이 실시하였다.

마황 4종(원산지별-중국산, 파키스탄산. 키르기스스탄산 / 채취시기별-중국산 봄채취품과 가을채취품), 즉 S1(중국산, 봄), S2(중국산, 가을), S3(파키스탄산), S4(키르기스스탄산)에 대하여, 동일 검체를 10개 배치로 나누어 실험하였으며, 추출조건은 실험재료 무게의 10배수로, 가열 후 100℃시점부터 2시간 단위로 추출액을 만들어, 로트별 추출액 중량 계산(추출액무게=총무게-용기무게-원료무게)을 하고, 로트별로 Refractometer, ATAGO PAL-1이라는 브릭스계를 이용하여 브릭스 측정하였으며, HPLC,Shimadzu 20-A series를 이용하여 총알카로이드 및 에페드린의 함량을 측정하였다.

[정량시험]

총 알칼로이드[에페드린 (C10H15NO : 165.23) 및 슈도에페드린 (C10H15NO : 165.23)]로서 측정하는데, 표준액: 에페드린염산염표준품 (미리 105 ℃에서 3 시간 건조한다) 약 50 mg을 정밀하게 달아 희석시킨 메탄올(1 →2)을 넣어 정확하게 20 mL로 한다. 이 액 2 mL를 정확하게 취하여 희석시킨 메탄올(1 →2)을 넣어 정확하게 100 mL로 한다.

검 액: 추출액 약 5 mL을 정밀하게 달아 마개가 달린 원심분리관에 넣고 희석시킨 메탄올(1 →2) 20 mL를 넣어 30 분 간 흔들어 섞은 다음 원심분리하여 상층액을 취한다

다음, 각각의 재료들을 일정한 농도로 유지하기 위해 95~100℃의 온도에서 끓이면서 농도가 7~10brix가 될 때까지 추출하여 2차 정량화 한다. 잔류물에 희석시킨 메탄올(1 →2) 20 mL를 써서 다시 이 조작을 2 회 반복한다. 추출액을 모두 합하여 희석시킨 메탄올(1 →2)을 넣어 정확하게 100 mL로 한다.

검출기 : 자외부흡광광도계 (측정파장 210 nm)

칼럼 : 안지름 4~6 mm, 길이 15~20 cm인 스테인레스강관에 5~10 μm의 액체크로마토그래프용옥타데실실릴실리카겔을 충전한다

45 ℃부근의 일정온도

이동상 : 라우릴황산나트륨용액(1 →128)*아세토니트릴*인산혼합액(640 : 360 : 1)

그 결과를 [표 13]및 [표 14]에 나타냈다.

브릭스(%Brix)	2hr	4hr	6hr
중국(봄)	3.30	4.30	5.50
중국(가을)	3.00	3.80	4.10
파키스탄	4.10	5.10	5.80
키르기스스탄	3.60	5.30	7.00

총알카로이드(%)	2hr	4hr	6hr
중국(봄)	0.28	0.26	0.27
중국(가을)	0.32	0.26	0.26
파키스탄	0.55	0.67	0.53
키르기스스탄	0.44	0.46	0.41

[표 13]및 [표 14]에서 알 수 있는 바와 같이, 유압식 전탕과정으로는 7 brix에서도 평균 약 0.41%정도로 여전히 에페드린의 함량 %을 3.0~4.0%의 마황산제를 만드는 데에는 부족하며, 계속하여 가열을 진행하는 경우에 오히려 에페드린 등 유효성분의 파괴를 가져 오는 것을 알 수 있으므로, 진공저온식 농축과정을 이용하여 2차 에페드린 농축추출 및 정량화를 실시한다(S30). 상기 유압식 전탕과정에서 추출된 추출액을 다시 고농도로 감압, 진공상태에서 가열 온도를 낮게 하면서도 농축 속도를 높이면서 농축하기 위하여 감압조건을 08~09bar, 농축온도 50℃~55℃ 저온에서 추출액을 진공감압하여 5~6시간 농축시킨다.

한편, 이때도 브릭스를 이용하여 농도를 일정하게 하며, 대략 각각의 재료들의 농도를 30 내지 35brix가 되지는 여부를 확인하면서 2차적으로 정량화하여 농축액을 제조한다.

여기서 에페드린 함량%를 높이면서도 일정화하기 위하여 마황 농축액의 농도를 30 내지 35brix가 되지는 여부를 브릭스 농도계를 이용하여 판단하는데, 그 이유는[표 15]에 나타낸 바와 같이, 진공 감압함에 따른 브릭스 증가에 따라 총 알카로이드 보정평균 함량%도 증가하지만, 이후 동결건조시 10 내지 20 브릭스의 경우에는 결정이 발생하거나 40 브릭스 이상에서는 에페드린 함량이 오히려 온도 및 압력의 영향을 받아서 떨어지는 것을 알 수 있었기 때문이다.

또한, 유압식 전탕과정을 통해서도 30brix까지 농축할 수도 있지만, 이경우에 전술한 바와 같이 오히려 열에 의하여 에페드린의 함량이 감소하였을 뿐만 아니라 농축시간이 2 내지 3배이상 더 드는 문제점이 있었다.

[표 15]는 유압식 전탕과정을 통해서 브릭스 증가시 발생하는 문제점을 정리한 표이다.

	10brix	20brix	30brix	40brix	50brix
총 알카로드 보정평균 함량 %	1.1%	1.9%	2.8%	3.5%	5%
문제점	동결건조시 결정발생	동결건조시 결정발생	유효 에페드린 함량 근접	에페드린 함량감소(온도, 압력 영향)	에페드린 함량감소(온도, 압력 영향)

상기 진공저온식 농축과정에 의하여 2차적으로 에페드린을 농축하여 정량화하고 로트별 배치별로 차이가 나는 농축액들을 혼합하여 평균화한 농축액을 동결건조한다(S40).동결건조란 시료를 동결한 후 감압하면 시료중의 수분만 승화되는 성질을 이용하여 수분을 제거하는 건조방법으로, 단순 열풍건조나, 바람에 의한 건조, 고온에 의한 건조 방식보다는 건조된 물질이 무수히 많은 틈을 포함하여, 수분 흡수가 용이해 빠르고 완벽하게 재수화(Re-hydration)가 용이한 장점이 있다.

따라서, 본 발명의 일 실시예에 따른 사상의학에 따라 체질별 처방된 비만치료타블릿 제제의 경우 물과 함께 복용시 30분 이내에 붕해가 되는 효과가 있다.

한편, 30~35 브릭스로 농축된 마황 농축액의 경우라도 동결온도 및 동결시간에 따라 마황 농축액의 유효성분인 에페드린 함량% 떨어뜨릴 수 있으므로, 적합한 동결온도와 시간을 찾기 위하여 실험을 수행한 후 에페드린 함량%를 측정하여 감소여부를 확인하였다.

상기 2차 정량화 농축된 2.8% 에페드린 함량을 나타내는 농축액을 동결건조기의 3000ml 트레이에 나눠넣은 후 온도 및 냉동시간을 달리하여 에페드린의 함량%를 측정하여 [표 16]에 나타냈다.

[표 16]은 동결온도 및 시간에 따른 에페드린 함량% 변화를 나타내는 표이다.

온도 (℃)	-0~-10℃	-10~-20℃	-20~-30℃	-30~-40℃	-40~-50℃	-50~-60℃
시간(h)	18시간	14시간	10시간	8시간	5시간	3시간
총 알카로이드 보정평균 함량	2.8%	2.78%	2.77%	2.8%	2.5%	2.41%

상기 시험결과 -40~-50℃ 의 온도에서 동결시간은 3~5시간으로 하는 시간면에서는 적합할 것으로 사료되었으나 총알카로이드 보정평균함량%, 즉 에페드린 함량%를 유지하기 위해서 시간이 많이 소요되더라도 오차범위내에 유지될 수 있는 8시간 -30~-40℃에서 동결하는 것이 적합하다. 이어서, 건조가 진행되는데, 에페드린 함량%를 잘 보존하기 위해서 건조온도, 압력 및 시간을 달리하여 실험하여 [표 17]에 나타내었다.

[표 17]은 건조 조건에 따른 에페드린 함량% 변화를 나타내는 표이다.

항목	01	02	03	04	05	06	07
온도(℃)	-30	-20	-10	0	10	20	30
압력(mb)	50	50	50	5	5	0	0
시간(h)	12시간	18시간	24시간	28시간	32시간	48시간	60시간
총 알카로이드 보정평균 함량	2.31%	2.50%	2.52%	2.55%	2.56%	2.6%	2.81%

[표 17]을 통해서 알 수 있는 바와 같이, 동결조건은 -30~-40℃ 의 온도에서 동결시간은 8시간으로 하되, 건조조건은 30~40℃의 온도에서, 최소 60시간 이상 동결 건조시 가장 농축액의 유효성분이 그대로 잘 보존되고, 농도와 수율이 높은 마황산제를 얻을 수 있었다. 상기 동결건조과정(S40)에서 건조된 동결건조상을 분쇄하기 위하여 분쇄하여, 40~45mesh 크기의 분말을 만들며 분쇄된 분말약제를 일정한 크기로 선별하기 위하여 40~45mesh의 체로 사별(篩別)한다(S50).

이와 같이 하여 제조된 일정한 크기의 분말약제인 마황산제의 에페드린 함량을 측정하고(S60), 마황산제 및 각각의 부작용 방지산제용 한약산제를 일정량씩 봉지에 기밀포장하여 준비한다(S70).

이제 도 6을 참조하여, 본 발명의 일 실시예에 따른 사상의학에 따라 체질별 처방이 가능한 비만치료타블릿 제제의 제조방법에 대해서 설명한다.

본 발명의 일 실시예에 따른 사상의학에 따라 체질별 처방이 가능한 비만치료타블릿 제제의 제조방법에 있어서, 마황산제의 에페드린 함량에 따라 마황산제 및 체질별 부작용 방지산제를 칭량하여 혼합한다(S110).

이 때 환자의 체중, 비만도, 사상의학 체질, 부작용 등에 대한 리스트를 참조하여 처방을 확인하고(S120), 처방에 수정이 필요한 경우에 상기 마황산체의 양이나 상기 마황산제의 무게에 대한 체질별 부작용 방지산제의 양을 8~10:1 내지 9~11:1 범위내에서 수정한다(S121).

환자의 체중, 비만도, 사상의학 체질, 부작용 등에 대한 리스트를 참조하여 처방을 확인하여 처방에 수정이 필요없는 경우에는 붕해제 또는 경도제 역할을 하는 크로스카르멜로오스나트륨, 미결정셀룰로우스, 스테아르산마그네슘 등의 타블릿 제제을 제조하기 부재료를 혼합하여 타정기에 넣고, 도 1에 도시된 바와 같이, 두께 590±010mm, 직경 176±020mm, 무게 646mg±50% 정도의 크기로 타정한다(S130).

상기 타정과정(S130)을 거친 후 공기에 노출시 유효성분이 파괴되는 것을 방지할 수 있도록 코팅액을 분사기 고정 틀에 장착한 후 각 분사기의 액 조절 노즐을 열어주고 액 펌프의 압력을 1~2bar로 높이고 초기 액을 3분 정도 흘려보낸 후 액 펌프의 압력과 에어량을 조절하며 코팅한다(S140).

코팅조건은 12 Φmm 노즐크기에 5~6 kg/㎠의 압력으로 60 ~ 250 ml/min 액량을 2~7 rpm 회전속도로 한다.

코팅액으로 코팅한 후 25~30℃에서 20분동안 저속으로 회전하면서 냉각 건조하고, 불량품을 선별하며, 용기에 3개월 동안 1일 3회 먹을 수 있도록 90정씩 담아 포장하고, 환자, 체질, 에페드린 함량% 및 체질별 등 처방이 기록된 라벨링을 한다.

[실험예 6]

본 발명의 일 실시예에 따른 사상의학에 따라 처방가능한 한약비만치료타블릿 제제의 제조방법에 의해 제조된 한약비만치료타블릿 제제이 비만감소에 효과가 있는지 확인하기 위하여 93명의 피험자에게 각각 10일분씩 또는 5일분씩 복용하게 한 후 식욕억제효과, 복용시 편리함, 흡수속도, 선호도를 확인하였다.

사상체질별 약제의 함량은 차이가 있으나 본 발명에 대한 결과를 확인하기 체질별 변이는 나타내지 않았다.

실험방법

(1) 3개월 복용 후 식욕억제 효과에 대하여 전혀없음, 보통, 있음, 매우좋음 4가지로 확인하였다

(2) 복용시 편리함을 확인하기 위해 기존의 탕약 또는 캡슐을 섭취한 사람을 대상으로 하여 편리함 정도를 전혀없음, 보통, 있음, 매우좋음 4가지로 확인하였다.

(3) 흡수속도를 확인하기 위해 기존의 탕약 또는 캡슐을 섭취한 사람을 대상으로 하여 편리함 정도를 전혀없음, 보통, 있음, 매우좋음 4가지로 확인하였다.

(4) 전체적인 선호도를 확인하기 위해 기존의 탕약 또는 캡슐을 섭취한 사람을 대상으로 하여 선호도를 전혀없음, 보통, 있음, 매우좋음 4가지로 확인하였다.

본 발명의 일 실시예에 따른 사상의학에 따라 처방가능한 한약비만치료타블릿 제제(감비정)의 조성이 체지방 감량을 주요로 하므로 사상체질별 체중 감량의 임상적 유효성을 가지며, 탕제로서의 감비탕 조성물이 태음인에 대해 안정적이며, 부작용없이 체중 감량의 임상적 효과가 있는지 먼저 실험을 통해 살펴본다.

[표 18]은 태음인에 대한 감비정의 임상적 효과 실험결과이다.

	식욕억제효과	편리성	흡수속도	선호도
매우 좋음	39	64	51	50
있음	30	39	38	27
보통	19	0	3	5
전혀없음	5	0	1	1
계	93	93	93	93

[표 18]에서 볼 수 있는 바와 같이, 식욕억제효과는 93명 중 69명인 74% 정도가 효과가 있다고 하였으며, 편리성은 93명인 100%, 흡수속도가 기존 탕약 또는 캡슐에 비하여 향상된 것이 89명으로서 95% 및 전체적인 선호도는 77명인 82%로 확인되었다. 따라서, 본 발명의 일 실시예에 따른 사상의학에 따라 처방가능한 한약비만치료타블릿 제제 및 그 제조방법은 기존 한약재를 복용하는 다른 방법들에 비하여 편리하고, 선호도가 좋으며, 흡수속도가 향상된 것으로 확인되었고, 실시예 6에 의한 약재가 식욕억제효과가 있는 것으로 확인되었다.

본 발명의 일 실시예에 따른 사상의학에 따라 처방가능한 한약비만치료타블릿 제제 및 그 제조방법은 특히 한약재의 경우 동일한 병증이라도 체질별, 병증의 정도별로 약제의 함량 등이 달라지게 되고, 그에 따라 달리 처방하여 제조하는 것이 한약재의 장점인바, 이러한 장점을 제공하면서도 유효성분의 수율을 높이고 정량화하여 섭취자 편의 및 유효한 효과를 제공할 수 있었다.

또한, 본 발명의 일 실시예에 따른 사상의학에 따라 처방가능한 한약비만치료타블릿 제제 및 그 제조방법은 안정성이 떨어지는 약제를 좀 더 복용이 편리하고 빠른 흡수가 가능하도록 제공할 수 있다.

본 발명의 단순한 변형 내지 변경은 이 분야의 통상의 지식을 가진자에 의하여 용이하게 실시될 수 있으며, 이러한 변형이나 변경은 모두 본 발명의 영역에 포함되는 것으로 볼 수 있다.

Claims (10)

1. 에페드린 함량이 자연상태의 마황의 경우인 0.5~2.5%(w/w)보다 큰 3.0~4.0%가 되게 농축하고, 상기 에페드린 함량을 3.0~4.0%(w/w)로 일정하게 한 마황산제와, 상기 마황산제의 부작용을 방지하기 위하여 사상의학 체질에 따라 처방한 체질별 부작용방지산제를 포함하며, 상기 마황산제와 상기 체질별 부작용방지산제의 무게비율을 8~10:1 내지 9~11:1로 하며,
   상기 체질별 부작용 방지산제는 태음인의 경우 의이인 3 건율 2 숙지황 1 생강 1 택사 1 길경 1 오미자 1 맥문동 1 갈근 1 고본 1 산조인 1 석창포 1 대황 2 의 무게비율로 포함하며, 소양인의 경우는 석고 2 형개 1 길경 2 활석 4 박하 1 방풍 1 연교 1 치자 1 황금 2 적작약 1 천궁 1 감초 3 대황 1 망초 1 백출 1 당귀 1의 무게 비율로 포함하고, 소음인의 경우 숙지황 1.5 백출 1.5 백작약 1.5 감초 1.5 황기 1.5 육계 1.5 당귀 1.5 천궁 1.5 복령 1.5 인삼 0.15 생강 1.5의 무게 비율로 포함하며,
   붕해제 또는 경도제로 크로스카르멜로오스나트륨, 미결정셀룰로우스, 스테아르산마그네슘 중 적어도 하나를 함유하며, 장방형 형태이면서도 일반 장방형 타블릿 제제의 크기의 절반 정도인 5.00±0.30mm이며, 30분 이내의 붕해시간을 갖고, 경도도 12.0kp 정도로 이루어지며,
   상기 에페드린 함량을 3.0~4.0%(w/w)로 일정하게 한 경우, 상기 마황산제의 무게는 태음인의 경우 360g, 소음인의 경우 297g, 소양인의 경우 360g 인 사상의학에 따라 처방가능한 한약 비만치료 타블릿 제제.
2. 삭제
3. 삭제
4. 삭제
5. 삭제
6. 제 1 항에 있어서,
   상기 마황산제의 무게에 대하여 상기 체질별 부작용방지산제의 무게 비율이 태음인 8~10 : 1, 소음인 9~11 : 1, 소양인 8~10 : 1인 사상의학에 따라 처방가능한 한약 비만치료 타블릿 제제.
7. 삭제
8. 삭제
9. 제 6 항에 있어서,
   상기 마황산제는 유압식 전탕과정을 통해서 7~8 브릭스로 1차적으로 농축 및 정량화된 후 저온진공농축과정을 통하여 30 내지 35 브릭스로 2차적으로 농축 및 정량화된 후 동결건조되어 이루어지는 사상의학에 따라 처방가능한 한약 비만치료 타블릿 제제.
10. 제 9 항에 있어서,
    상기 동결건조의 동결조건은 -30~-40℃ 의 온도에서 동결시간은 8시간으로 하되, 건조조건은 30~40℃의 온도에서, 최소 60시간 이상인 사상의학에 따라 처방가능한 한약 비만치료 타블릿 제제.

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