KR102193321B1 - 베타-트리플루오로메틸 케톤 유도체의 제조방법 - Google Patents

베타-트리플루오로메틸 케톤 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

많은 생리활성을 갖고 있는 트리플루오로메틸기를 포함한 베타-트리플루오로메틸 케톤 유도체의 제조방법에 관한 것으로, 무한하고 친환경적인 전기를 사용하여 트리플루오로메틸기를 포함한 베타-트리플루오로메틸 케톤 유도체의 제조방법에 관한 것으로, 값싸고 취급이 용이한 트리플루오로메틸 시약을 사용하여 트리플루오로메틸기를 포함한 베타-트리플루오로메틸 케톤 유도체의 제조방법을 개시한다.

Description

베타-트리플루오로메틸 케톤 유도체의 제조방법 {Method for preparation of β-trifluoromethyl ketone derivatives.}
본 발명은 의약화학에서 HIV 역전사 효소 억제제, 위산 억제제, 항우울제 등의 생리활성을 나타내어 많은 각광을 받는 트리플루오로메틸기(trifluoromethyl, CF3)를 알릴알코올 유도체에 도입해 얻은 베타-트리플루오로메틸 케톤 유도체의 제조방법에 관한 것으로, 특히 무한하고 친환경적인 전기와 값싼 트리플루오르메틸화 시약인 langlois reagent를 사용하여 효율적으로 알릴알코올에 트리플루오르메틸기를 도입하는 베타 트리플루오로메틸 케톤 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
트리플루오로메틸(trifluoromethyl, CF3) 작용기를 갖는 화합물들은 특별한 생리활성을 갖고 있어 다양한 의약품으로서 개발되고 있다. 그 예로, [그림 1]에서와 같이 HIV 역전사 효소 억제제로서의 활성 덕분에 현재 AIDS 치료제로서 널리 사용되고 있으며 efavirenz 등이 있다. 그 외에도 위산 억제제로 사용되는 prevacid, 임신 중절제인 lonaprisan, 항우울제인 befloxatone 등 의약품으로 사용되고 있는 트리플루오로메틸화 화합물들은 무수히 많으며 그 수는 점차 늘어나고 있는 추세이다. 따라서 이러한 의약학적 중요성 때문에 현재 트리플루오로메틸기를 갖는 화합물들이 많은 관심을 받고 있다.
하기, [그림 1]은 생리활성이 있는 트리플루오로메틸화 화합물들이다.
[그림1]
Figure 112019012366642-pat00001
유기 분자 내로 트리플루오로메틸기를 도입시키는 것은 결과적으로 소수성과 막 투과성, 대사적 안전성, 그리고 생리활성의 특성을 높여주므로 해당 화합물의 생물학적 이용 가능성이 크게 향상되는 것으로 보여진다. 실제로 기존의 허가된 약품 분자구조에 트리플루오로메틸기를 도입시켜서 더 뛰어난 활성을 갖도록 개선 시킨 의약품이 점점 더 많아지고 있는 추세이다. 예를 들어, [그림 2]에서와 같이 무스카린 진통제로서 뛰어난 약효를 보인다고 알려진 LY316108은 트리플루오로메틸기의 도입으로 기존 화합물에 비해 향상된 효율성을 나타내는 것으로 알려져 있다.
하기, [그림 2]는 트리플루오로메틸기 도입으로 인해 활성이 증가된 생리활성 물질을 나타낸다.
[그림 2]
Figure 112019012366642-pat00002
이와 같이, 트리플루오로메틸기를 갖는 유기 화합물은 다양한 유용성을 가지고 있어 트리플루오로메틸기를 갖는 유기 화합물을 만드는 새로운 방법의 개발은 중요한 과제이다.
유기 분자내 트리플루오로메틸기를 도입하는 방법은 일반적으로 친전자성 트리플루오르메틸화 시약을 사용하여 산화제 또는 전기금속촉매를 이용하여 유기 분자내에 트리플루오로메틸기를 도입한다.
일반적으로 사용하는 트리플루오르메틸화 시약은 [그림 3]에서와 같이 친전자성 트리플루오르 시약을 쓴다. Togni 시약과 Umemoto 시약은 상온에 오래 두어도 안정하고 다루기 쉽다는 장점 때문에 널리 사용되고 있으나 값이 비싸다는 단점이 있다.
본 발명에서는 이러한 값비싼 Togni 시약 또는 Umemoto 시약 대신 값싼 langlois 시약을 사용하고, 또한 과량의 산화제나 독성이 있는 전이금속촉매를 사용하지 않고도 무한하고 친환경적인 전기를 사용하여 경제적이고 효율적인 트리플루오로메틸기를 갖는 화합물의 합성 방법을 제공하는 것이다.
하기 [그림 3]은 친전자성 트리플루오로메틸화 시약을 나타내고 있다.
[그림 3]
Figure 112019012366642-pat00003
본 발명의 목적은 값싼 트리플루오로메틸 시약인 langlois 시약과 무한하고 친환경적인 전기를 사용하여 생물학적으로 유용한 트리플루오로메틸기가 도입된 베타-트리플루오로메틸 케톤 유도체를 제조하는 방법 및 이러한 제조방법으로 제조한 베타-트리플루오로메틸 케톤 유도체를 제공하고자 하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 알릴알코올 유도체에 트리플루오로메틸기를 도입해 베타 트리플루오로메틸 케톤 유도체를 제조하는 방법은 하기 [반응식 1]과 같이, 전기화학용 반응 플라스크에 하기 트리플루오로메틸 시약인 화학식 2를 MeCN의 유기용매에 녹여 넣은 후 전해질을 넣고, 하기 [화학식 1]의 구조를 갖는 알릴알코올 유도체 (allylic alcohols derivatives)를 유기용매:물 또는 유기용매에 녹여 넣은 후 전극을 연결하여 일정량의 전류 세기로 전류를 흘려 일정 시간의 반응 시간 동안 반응시키는 것이다. 이러한 하기 [반응식 1]에 따른 반응 방법으로 하기 [화학식 3]의 구조를 갖는 트리플루오로메틸기가 도입된 베타-트리플루오로메틸 케톤 유도체가 제조되는 것이다.
[반응식 1]
Figure 112019012366642-pat00004
상기 [반응식 1] 중 상기 화학식 1의 R은 C1-C5의 알킬기 또는 C6-C14의 아릴기이고, 상기 C1-C5의 알킬기는 C6-C14 아릴기의 치환기를 가질 수 있으며, 상기 C6-C14의 아릴기는 C1-C7의 알킬기, C1-C6의 알콕시기 또는 할로겐으로 치환될 수 있고, n은 1 또는 2이다.
상기 화학식 2의 트리플루오로메틸 시약은 “CF3SO2Na”이며, 상기 화학식 3의 R은 C1-C5의 알킬기 또는 C6-C14의 아릴기이고, 상기 C1-C5의 알킬기는 C6-C14 아릴기의 치환기를 가질 수 있으며, 상기 C6-C14의 아릴기는 C1-C7의 알킬기, C1-C6의 알콕시기 또는 할로겐으로 치환될 수 있고, n은 1 또는 2이다.
상기 [반응식 1] 중 “유기용매:물”은 “MeCN:H20”이고, 여기서 유기용매:물의 부피비율은 9:1 내지 1400:1이며, 바람직하게는 “1400:1(v/v)”이다. 상기 “유기용매”는 “DMSO” 또는 “MeOH”이고, 상기 “유기용매:물” 또는 “유기용매”의 사용량은 상기 화학식 1의 화합물 몰농도가 0.02 내지 0.04 mole이 되는 양이다.
상기 전해질은 “LiClO4”, “nBu4NBF4” 또는 “KBr” 등이며, 상기 전해질의 사용량은 화학식 1의 반응물 1 당량을 기준으로 2 당량 내지 5 당량이며, 바람직하게는 5 당량을 사용한다.
상기 전류의 세기는 0.5mA 이상 5mA 미만이고, 상기 전류의 세기가 0.5mA 미만에서는 반응이 이루어지기는 하나 반응 속도가 너무 느리고, 전류 세기 5mA 이상에서는 화합물이 분해된다. 바람직한 전류의 세기는 3mA이다.
상기 전극은“Pt(+)/Pt(-)”, “C(+)/C(-)”, “C(+)/Pt(-)” 또는 “C(+)/Ni(-)”이고, 바람직하게는 “Pt(+)/Pt(-)”이며, 상기 반응 시간은 1 내지 6시간이고, 바람직하게는 1 내지 3시간이다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 베타-트리플루오로메틸 케톤 유도체 제조방법은 종래 기술과 달리 값싼 트리플루오로메틸 시약인 Langlois (화학식 2)을 사용하며, 과량의 산화제나 독성을 가진 전이금속촉매를 사용하지 않고 전기를 사용하므로, 알릴알코올 유도체에 트리플루오로메틸기가 도입된 베타-트리플루오로메틸 케톤 유도체를 경제적이고, 친환경적이면서도 효율적으로 합성할 수 있다.
본 발명의 상기 및 그 밖의 목적과 새로운 특징은 본 명세서에 의해서 더욱 명확하게 될 것이다.
먼저 본 발명에 따른 트리플루오로메틸기를 포함한 베타-트리플루오로메틸 케톤 유도체의 제조방법의 특징에 대해 설명한다.
본 발명에 따른 알릴알코올 유도체에 트리플루오로메틸기를 도입해 베타 트리플루오로메틸 케톤 유도체를 얻는 방법은 하기 [반응식 1]과 같이, 전기화학용 반응 플라스크에 하기 트리플루오로메틸 시약인 화학식 2를 ”MeCN”의 유기용매에 녹여 넣은 후 “LiClO4”, “nBu4NBF4” 또는 “KBr”등의 전해질을 넣고, 하기 화학식 1의 구조를 갖는 알릴알코올 유도체(allylic alcohols derivatives)를 “MeCN”, “DMSO” 또는 “MeOH”의 유기용매에 녹여 넣는다. 여기서 상기 유기용매가 “MeCN”인 경우는 소정량의 물을 부가적으로 첨가하며, MeCN:H20의 비율은 900:1내지 1400:1(v/v)이다. 또한, 유기용매:물(물을 부가한 경우) 또는 유기용매의 사용량은 화학식 1의 화합물의 몰농도가 0.02 내지 0.04 몰이 되도록 하는 양이다. 이 반응 혼합물에 “Pt(+)/Pt(-)”, “C(+)/C(-)”, “C(+)/Pt(-)” 또는 “C(+)/Ni(-)” 등의 전극을 연결하여 0.5mA 이상 5mA 미만의 전류를 흘려 1 내지 6시간 동안 반응시켜 하기 [화학식 3]의 구조를 갖는 트리플루오로메틸기가 도입된 베타-트리플루오로메틸 케톤 유도체를 제조하는 것이다.
상기 제조방법은, 결국 종래 기술과 다르게 값싼 트리플루오로메틸 시약인 Langlois, “CF3SO2Na”(화학식 2) 및 무한하고 친환경적인 전기를 사용하여 알릴알코올 유도체에 트리플루오로메틸기 도입해 베타-트리플루오로메틸 케톤 유도체를 효율적으로 합성하기 위한 것이다.
이하, 하기 실시예 등에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 다만, 하기 실시예 등은 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
베타-트리플루오로메틸 케톤 유도체를 합성하기 위해서 하기 [반응식 1]의 반응을 아래 [표 1]에서와 같은 용매, 전극, 전류 세기, 전해질 및 전해질 당량, 그리고 반응 시간의 반응조건에서 하기 실시예 1에서와 유사한 방법으로 반응을 진행한 결과 베타-트리플루오로메틸 케톤 유도체(하기 실시예 1의 3a 화합물)를 15 내지 83% 수율로 얻었다.
하기, [표 1]은 화학식 1의 R이 페닐이고, n은 1인 경우이다.
[반응식 1]
Figure 112019012366642-pat00005
entry 용매 전극 전류
세기 		전해질(Xeq) 반응
시간		 수율
1 MeCN: H2O(1400:1) Pt(+)/Pt(-) 3mA LiClO4(5eq) 1h 83%
2 MeCN:H2O(9:1) Pt(+)/Pt(-) 3mA LiClO4(5eq) 1h 28%
3 DMSO Pt(+)/Pt(-) 3mA LiClO4(5eq) 1h 15%
4 MeOH Pt(+)/Pt(-) 3mA LiClO4(5eq) 1h 41%
5 MeCN: H2O(1400:1) Pt(+)/Pt(-) 3mA nBu4NBF4(5eq) 1h 78%
6 MeCN: H2O(1400:1) Pt(+)/Pt(-) 3mA nBu4NBF6(5eq) 1h 79%
7 MeCN: H2O(1400:1) Pt(+)/Pt(-) 3mA nBu4NBF6(5eq) 1h 44%
8 MeCN: H2O(1400:1) Pt(+)/Pt(-) 3mA KBr(5eq) 1h 70%
9 MeCN: H2O(1400:1) C(+)/C(-) 3mA LiClO4(5eq) 2h 50%
10 MeCN: H2O(1400:1) C(+)/Pt(-) 3mA LiClO4(5eq) 2h 46%
11 MeCN: H2O(1400:1) C(+)/Ni(-) 3mA LiClO4(5eq) 1h 49%
12 MeCN: H2O(1400:1) Pt(+)/Pt(-) 3mA LiClO4(2eq) 1h 50%
하기 [표 2]는 하기 [반응식 1-1]의 화학식 1에서 R에 따른 반응 결과이다.
[반응식 1] 중 화학식 1의 알릴알코올 유도체와 화학식 2의 트리플루오로메틸 시약인 Langlois, “CF3SO2Na”를 MeCN:H2O(1400:1, v/v)의 용매, 화학식 1의 몰농도가 0.04 몰이 되는 용매 사용량, Pt(+)/Pt(-)의 전극, 3mA의 전류 세기, LiClO4의 전해질 및 화학식 1의 1 당량 기준으로 5배인 5 당량의 전해질 사용량, 그리고 1 내지 3 시간의 반응 시간의 조건으로 아래 실시예 1 내지 9과 같이 진행하여 아래 [표 3]의 화학식 3의 베타-트리플루오로메틸 케톤 유도체 3a 내지 3i를 35 내지 83% 수율로 얻었다.
[반응식 1-1]
Figure 112019012366642-pat00006
R 유기용매:물 전극 전류
세기		 전해질
(5 당량) 		n 반응
시간		 수율
3a Phenyl MeCN: H2O(1400:1) Pt(+)/Pt(-) 3mA LiClO4 1 1h 83%
3b anisyl MeCN: H2O(1400:1) Pt(+)/Pt(-) 3mA LiClO4 1 1h 76%
3c p-Tolyl MeCN: H2O(1400:1) Pt(+)/Pt(-) 3mA LiClO4 1 1h 67%
3d m-Tolyl MeCN: H2O(1400:1) Pt(+)/Pt(-) 3mA LiClO4 1 2h 52%
3e o-Tolyl MeCN: H2O(1400:1) Pt(+)/Pt(-) 3mA LiClO4 1 2h 59%
3f 4-Fluoro
bezyl		 MeCN: H2O(1400:1) Pt(+)/Pt(-) 3mA LiClO4 1 1.5h 75%
3g 2-naphthyl MeCN: H2O(1400:1) Pt(+)/Pt(-) 3mA LiClO4 1 2h 56%
3h Benzyl MeCN: H2O(1400:1) Pt(+)/Pt(-) 3mA LiClO4 1 3h 54%
3i Phenyl MeCN: H2O(1400:1) Pt(+)/Pt(-) 3mA LiClO4 2 2.5h 35%
Figure 112019012366642-pat00007
[실시예 1]
2-phenyl-2-(2,2,2-trifluoroethyl)cyclopentanone (3a)
Figure 112019012366642-pat00008
전기화학용 flask를 질소 풍선으로 질소 조건을 만들어 준 뒤, CF3SO2Na (화학식 2) 0.0281g을 용매 MeCN 1.13mL로 녹여 상기 전기화학용 flask에 넣고 전해질 LiClO4 0.0479g을 넣는다. 이 혼합물에 trimethyl(1-(1-phenylvinyl)cyclobutoxy) silane (화학식 1의 유도체) 0.0222g을 용매 MeCN 1.13mL에 녹여 넣고 마지막으로 물을 1.6μL 넣어 준 후, 전류를 3mA 흘려주며 상온에서 1h 교반시킨다. Ethyl acetate와 brine(염수)으로 추출을 하고, 유기층을 Na2SO4로 건조한 뒤 감압하에서 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (ethyl acetate : n-hexane = 1 : 30, v/v)를 사용하여 분리, 정제하여 상기 표제물 2-phenyl-2-(2,2,2-trifluoroethyl) cyclopentanone 3a (화학식 3의 유도체, 83% 수율, pale oil)을 얻었다.
1 H NMR(400MHz, CDCl 3 ) d 7.41-7.34 (m, 4 H), 7.30-7.28 (m, 1 H), 2.93 (dd, J = 13.6 Hz, 5.6 Hz, 1 H), 2.80 (dq, J = 15.6 Hz, 11.2 Hz, 1 H), 2.49 (dq, J = 15.6 Hz, 11.2 Hz, 1 H), 2.36-1.97 (m, 4 H), 1.86-1.73 (m, 1 H);
13 C NMR(100MHz, CDCl 3 ) d 216.2, 136.0, 128.9, 126.7, 126.8, 126.2 (d, J = 277.4 Hz), 53.4, 42.0 (q, J = 26.7 Hz), 35.5, 32.4, 18.3;
19 F NMR(376MHz, CDCl 3 ) d -61.4.
[실시예 2]
2-(p-tolyl)-2-(2,2,2-trifluoroethyl)cyclopentanone (3c)
Figure 112019012366642-pat00009
실시예 1 중 화학식 1의 유도체를 생성물 (3b)에 대응되는 것으로 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 유사한 방법으로 반응을 진행하여 상기 표제물 2-(p-tolyl)-2-(2,2,2-trifluoroethyl)cyclopentanone (3c) (화학식 3의 유도체, 67% 수율, pale oil)을 얻었다.
1 H NMR(400MHz, CDCl 3 ) d 7.27 (d, J = 7.4 Hz, 2 H), 7.16 (d, J = 8 Hz, 2 H), 2.90 (dd, J = 13.2 Hz, 6 Hz, 1 H), 2.78 (dq, J = 15.4 Hz, 11.6 Hz, 1 H), 2.46 (dq, J = 15.6 Hz, 11.2 Hz, 1 H), 2.35-1.95 (m, 4 H), 2.33 (s, 3H), 1.85-1.73 (m, 1 H);
13 C NMR(100MHz, CDCl 3 ) d 216.3, 137.5, 132.8, 129.7, 126.7, 126.3 (d, J = 276.5 Hz), 53.0, 42.0 (q, J = 27.6 Hz), 35.4, 32.4, 21.0, 18.3;
19 F NMR(376MHz, CDCl 3 ) d -61.3.
[실시예 3]
2-(m-tolyl)-2-(2,2,2-trifluoroethyl)cyclopentanone (3d)
Figure 112019012366642-pat00010
실시예 1 중 화학식 1의 유도체를 생성물 (3c)에 대응되는 것으로 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 유사한 방법으로 반응을 진행하여 상기 표제물 2-(m-tolyl)-2-(2,2,2-trifluoroethyl)cyclopentanone (3d)(화학식 3의 유도체, 52% 수율, pale oil)을 얻었다.
1 H NMR(400MHz, CDCl 3 ) d 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.09 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 2.90 (dd, J = 14 Hz, 6 Hz, 1 H), 2.79 (dq, J = 15.4 Hz, 11.2 Hz, 1 H), 2.50 (dq, J = 15.4 Hz, 11.2 Hz, 1 H), 2.37-1.95 (m, 4 H), 2.35 (s, 3H), 1.85-1.73 (m, 1 H);
13 C NMR(100MHz, CDCl 3 ) d 216.3, 138.6, 136.0, 128.8, 128.5,127.5, 126.2 (d, J = 276.5 Hz), 123.7, 53.3, 42.0 (q, J = 26.7 Hz), 35.5, 32.4, 21.6, 18.3;
19 F NMR(376MHz, CDCl 3 ) d -61.3.
[실시예 4]
2-(o-tolyl)-2-(2,2,2-trifluoroethyl)cyclopentanone (3e)
Figure 112019012366642-pat00011
실시예 1 중 화학식 1의 유도체를 생성물 (3d)에 대응되는 것으로 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 유사한 방법으로 반응을 진행하여 상기 표제물 2-(o-tolyl)-2-(2,2,2-trifluoroethyl)cyclopentanone (3e)(화학식 3의 유도체, 59% 수율, pale oil)을 얻었다.
1 H NMR(400MHz, CDCl 3 ) d 7.23-7.17 (m, 1 H), 7.11 (t, J = 7.8 Hz, 1.6Hz, 1 H), 7.02 (d, J = 8 Hz, 1 H), 2.95-2.71 (m, 3 H), 2.46 (s, 3H), 2.46-2.39 (m, 1 H), 2.31-2.17 (m, 2 H), 1.96-1.88 (m, 1 H), 1.72-1.59 (m, 1H);
13 C NMR(100MHz, CDCl 3 ) d 217.4, 136.6, 136.2, 133.6, 127.7, 127.3, 126.1 (d, J = 276.5 Hz), 126.1, 54.2, 38.6 (q, J = 26.7 Hz), 36.1, 33.2, 21.2, 18.1;
19 F NMR(376MHz, CDCl 3 ) d -61.4.
[실시예 5]
2-(4-methoxyphenyl)-2-(2,2,2-trifluoroethyl)cyclopentanone (3b)
Figure 112019012366642-pat00012
실시예 1 중 화학식 1의 유도체를 생성물 3e에 대응되는 것으로 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 유사한 방법으로 반응을 진행하여 상기 표제물 2-(4-methoxyphenyl)-2-(2,2,2-trifluoroethyl)cyclopentanone (3b) (화학식 3의 유도체, 76% 수율, pale oil)을 얻었다.
1 H NMR (400MHz, CDCl 3 ) d 7.32-7.28 (m, 2 H), 6.90-6.86 (m, 2 H), 3.80(s, 3H), 2.89 (dd, J = 13.2 Hz, 5.6 Hz, 1 H), 2.78 (dq, J = 15.6 Hz, 11.2 Hz, 1 H), 2.43 (dq, J = 15.5 Hz, 11.2 Hz, 1 H), 2.36-2.14 (m, 2 H), 2.10-1.96 (s, 2H), 1.87-1.73 (m, 1 H);
13 C NMR(100MHz, CDCl 3 ) d 216.2, 159.0, 128.1, 127.4, 126.3 (d, J = 277.4 Hz ), 114.3, 55.2, 52.6, 42.0 (q, J = 27.6 Hz), 35.4, 32.6, 18.3;
19 F NMR(376MHz, CDCl 3 ) d -61.4.
[실시예 6]
2-(4-fluorophenyl)-2-(2,2,2-trifluoroethyl)cyclopentanone (3f)
Figure 112019012366642-pat00013
실시예 1 중 화학식 1의 유도체를 생성물 (3f)에 대응되는 것으로 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 유사한 방법으로 반응을 진행하여 상기 표제물 2-(4-fluorophenyl)-2-(2,2,2-trifluoroethyl)cyclopentanone (3f) (화학식 3의 유도체, 75% 수율, pale oil)을 얻었다.
1 H NMR(400MHz, CDCl 3 ) d 7.40-7.34 (m, 2H), 7.07-7.02 (m, 2H), 2.90 (dd, J =13.4 Hz, 5.8 Hz, 1H), 2.85-2.73 (m, 1H), 2.49-2.17 (m, 3H), 2.14-1.98 (m, 2H), 1.89-1.72 (m, 1H);
13 C NMR(100MHz, CDCl 3 ) d 215.9, 162.2 (d, J = 246 Hz), 131.4 (d, J = 2.9 Hz), 128.7 (d, J = 8.6 Hz), 126.2 (d, J = 276.5 Hz), 115.9 (d, J = 21.0 Hz), 52.7, 42.1 (q, J = 27.7 Hz), 35.4, 32.7, 18.3;
19 F NMR(376MHz, CDCl 3 ) d -61.4, -115.6.
[실시예 7]
2-benzyl-2-(2,2,2-trifluoroethyl)cyclopentanone (3h)
Figure 112019012366642-pat00014
실시예 1 중 화학식 1의 유도체를 생성물 (3g)에 대응되는 것으로 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 유사한 방법으로 반응을 진행하여 상기 표제물 2-benzyl-2-(2,2,2-trifluoroethyl)cyclopentanone (3h) (화학식 3의 유도체, 54% 수율, pale oil)을 얻었다.
1 H NMR(400MHz, CDCl 3 ) d 7.30-7.26 (m, 3 H), 7.09 (d, J = 7Hz, 2 H), 2.84 (d, J = 13.6 Hz, 1 H), 2.62 (d, J = 13.6 Hz, 1 H), 2.46 (dq, J = 15.4 Hz, 12 Hz, 1 H), 2.36-2.07 (m, 5 H), 1.91-1.82 (m, 1 H), 1.60-1.51 (m, 1 H);
13 C NMR(100MHz, CDCl 3 ) d 220.1, 135.9, 130.4, 128.5, 127.1, 126.4 (d, J = 276.5 Hz), 49.8, 41.8, 38.9 (q, J = 26.7 Hz), 37.4, 30.4, 18.4;
19 F NMR(376MHz, CDCl 3 ) d -60.0.
[실시예 8]
2-(naphthalen-2-yl)-2-(2,2,2-trifluoroethyl)cyclopentanone (3g)
Figure 112019012366642-pat00015
실시예 1 중 화학식 1의 유도체를 생성물 (3h)에 대응되는 것으로 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 유사한 방법으로 반응을 진행하여 상기 표제물 2-(naphthalen-2-yl)-2-(2,2,2-trifluoroethyl)cyclopentanone (3g) (화학식 3의 유도체, 56% 수율, pale oil)을 얻었다.
1 H NMR(400MHz, CDCl 3 ) d 7.86-7.80 (m, 4 H), 7.54-7.48 (m, 3 H), 3.06 (dd, J = 14 Hz, 6 Hz, 1 H), 2.91 (dq, J = 15.6 Hz, 10.8 Hz, 1 H), 2.57 (dq, J = 15.4 Hz, 11.6 Hz, 1 H), 2.38-2.14 (m, 3 H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.90-1.78 (m, 1 H);
1 3 C NMR(100MHz, CDCl 3 ) d 216.1, 133.3, 133,2,132.5,128.9, 128.1, 127.5, 126.5, 126.4,126.2, 126.2 (d, J = 277.4 Hz), 124.3, 53.4, 42.0 (q, J = 26.7 Hz), 35.5, 32.4, 18.3;
19 F NMR(376MHz, CDCl 3 ) d -61.3.
[실시예 9]
2-phenyl-2-(2,2,2-trifluoroethyl)cyclohexanone (3i)
Figure 112020113206616-pat00018
실시예 1 중 화학식 1의 유도체를 생성물 (3i)에 대응되는 것으로 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 유사한 방법으로 반응을 진행하여 상기 표제물 2-phenyl-2-(2,2,2-trifluoroethyl)cyclohexanone (3i) (화학식 3의 유도체, 35% 수율, pale oil)을 얻었다.
1 H NMR(400MHz, CDCl 3 ) d 7.38 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.30 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.77-2.57(m,2H), 2.34-2.30(m,2H), 2.00-1.95(m,1H), 1.88-1.69(m,4H);
13 C NMR(100 MHz, CDCl3) d 210.4, 138.2, 129.1, 127.5, 126.9, 126.5(d, J = 276.5 Hz), 54.4, 43.0 (q, J = 26.7 Hz), 39.2, 43.2, 28.0, 21.4;
19 F NMR(376MHz, CDCl 3 ) d -59.7.
본 발명에 따른 알릴알코올 유도체에 트리플루오로메틸기 도입하여 얻는 베타-트리플루오로메틸 케톤 유도체의 제조방법은 다양한 생리활성을 갖는 베타-트리플루오로메틸 케톤 유도체의 경제적인 제조에 사용된다.

Claims (6)

  1. 하기 [반응식 1]과 같이, 전기화학용 반응 플라스크에 하기 트리플루오로메틸 시약인 화학식 2를 MeCN의 유기용매에 녹여 넣은 후 전해질을 넣고, 유기용매:물 또는 유기용매 중의 하기 화학식 1의 구조를 갖는 알릴알코올 유도체(allylic alcohols derivatives)를 넣은 후 전극을 연결하여 일정량의 전류의 세기로 전류를 흘려 일정 시간의 반응 시간 동안 반응시키는 것을 특징으로 하는 베타-트리플루오로메틸 케톤 유도체의 제조방법.
    [반응식 1]
    Figure 112020113206616-pat00019

    상기 [반응식 1] 중 상기 화학식 1의 R은 C1-C5의 알킬기 또는 C6-C14의 아릴 기이고, 상기 C1-C5의 알킬기는 C6-C14 아릴기의 치환기를 가질 수 있으며, 상기 C6-C14의 아릴기는 C1-C7의 알킬기, C1-C6의 알콕시기 또는 할 로겐으로 치환될 수 있고, n은 1 또는 2이며, 상기 화학식 2의 트리 플루오로메틸 시약은 “CF3SO2Na”이고, 상기 화학식 3의 R은 C1-C5의 알킬기 또는 C6-C14의 아릴기이고, 상기 C1-C5의 알킬기는 C6-C14 아릴기의 치환기를 가질 수 있으며, 상기 C6-C14의 아릴기는 C1-C7의 알킬기, C1 -C6의 알콕시기 또는 할로겐으로 치환될 수 있고, n은 1 또는 2이며,
    상기 [반응식 1] 중 “유기용매:물”은 “MeCN:H20”이고, 여기서 유기용매: 물의 부피비율은 9:1 내지 1400:1(v/v)이며, 상기 “유기용매”는 “DMSO” 또는 “MeOH”이고, 상기 “유기용매:물” 또는 “유기용매”의 사용량은 상기 화학식 1의 화합물 몰농도가 0.02 내지 0.04 mole이 되는 양이고,
    또한, 상기 전해질은 “LiClO4 ”, “nBu4NBF4” 또는 “KBr”이며, 상기 전해질의 사용량은 화학식 1의 반응물 1 당량을 기준으로 2 당량 내지 5 당량이며, 상기 전류의 세기는 0.5mA 이상 5mA 미만이고,
    상기 전극은 “Pt(+)/Pt(-)”, “C(+)/C(-)”, “C(+)/ Pt(-)” 또는 “C(+)/Ni(-)”이며, 상기 반응 시간은 1 내지 6시간이다.
  2. 청구항 제1항에 있어서, 상기 “유기용매:물” 또는 “유기용매”의 사용량은 상기 화학식 1의 화합물 몰농도가 0.04 mole이 되는 양이며, 상기 전해질은 “LiClO4”이고, 전해질의 사용량은 화학식 1의 반응물 1 당량을 기준으로 5 당량인 것을 특징으로 하는 베타-트리플루오로메틸 케톤 유도체의 제조방법.
  3. 청구항 제1항 또는 제2항에 있어서 상기 전극은 “Pt(+)/Pt(-)”이고, 전류의 세기는 “3mA”이며, 반응 시간은 1 내 지 3시간인 것을 특징으로 하는 베타-트리플루오로메틸 케톤 유도체의 제조방법
  4. 청구항 제1항 또는 제2항에 있어서 R이‘페닐(phenyl)’,‘아니실(anisyl)’, ‘p-톨일(p-Tolyl)’,‘m-톨일(m-Tolyl)’,‘o-톨일(o-Tolyl)’, ‘4-플루오로벤질(4-Fluoro benzyl)’,‘2-나프틸 (2-Naphthyl)’ 또는 ‘벤질(Benzyl)’이고, n이 1인 것을 특징으로 하는 베타-트리플루오로메틸 케톤 유도체의 제조방법
  5. 청구항 제1항 또는 제2항에 있어서 R이‘페닐(phenyl)’이고, n이 2인 것을 특징으로 하는 베타-트리플루오로메틸 케톤 유도체의 제조방법


  6. 삭제
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