KR102144692B1 - 레티날 함유 층상이중수산화물을 포함한 멀티라멜라 구조체, 그 제조방법 및 이를 포함한 화장료 조성물 - Google Patents

레티날 함유 층상이중수산화물을 포함한 멀티라멜라 구조체, 그 제조방법 및 이를 포함한 화장료 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 레티날 함유 층상이중수산화물을 포함한 멀티라멜라 구조체, 그 제조방법 및 이를 포함한 화장료 조성물에 관한 것으로서, 안티에이징 효과는 우수하나 빛과 열에 불안정한 레틴 알데하이드(레티날)를 층상이중수산화물(LDH)에 혼합시키고 리포솜을 코팅시킨 후 멀티라멜라 구조에 분산시켜 유효성분의 안정도 및 분산성을 향상시키고 피부흡수율을 높인 레티날 함유 층상이중수산화물을 포함한 멀티라멜라 구조체, 그 제조방법 및 이를 포함한 화장료 조성물에 관한 것이다.

Description

레티날 함유 층상이중수산화물을 포함한 멀티라멜라 구조체, 그 제조방법 및 이를 포함한 화장료 조성물{Multilamellar vesicle containing LDH with retinal, Method for preparing thereof and Cosmetics composition containing the same}
본 발명은 레티날 함유 층상이중수산화물을 포함한 멀티라멜라 구조체, 그 제조방법 및 이를 포함한 화장료 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 안티에이징 효과는 우수하나 빛과 열에 불안정한 레틴 알데하이드(레티날)를 층상이중수산화물(Layered-double-hydroxide(LDH))에 혼합시키고 리포솜을 코팅시킨 후 멀티라멜라 구조에 분산시켜 유효성분의 안정도 및 분산성을 향상시키고 피부흡수율을 높인 레티날 함유 층상이중수산화물을 포함한 멀티라멜라 구조체, 그 제조방법 및 이를 포함한 화장료 조성물에 관한 것이다.
기능성 재료의 개발로 인하여 화장품 원재료에 보다 높은 안정성을 부여할 수 있는 기능화 방법이 다양하게 연구되고 있다. 특히 이들 기능성 재료는 빛과 열에 불안정할 뿐만 아니라, 빛, 열 및 산소에 의해 기능성 재료의 생물학적 활성이 현저하게 감소하는 것으로 알려져 있다. 따라서, 다양한 기능성 화장품 원재료의 안정화를 위한 기술개발이 필요한 실정이다.
비타민 A 계열의 일종인 레티노산(Retinoic acid)은 우수한 안티에이징 성분이지만, 화상, 발적 및 가려움과 같은 자극을 유발할 수 있다. 그에 비해, 레틴 알데하이드(Retinaldehyde,레티날)는 레티노산에 비해 부작용을 줄일수 있을 뿐만 아니라, 우수한 안티에이징 효과가 있어 많은 관심을 받고 있다.
레티날은 비타민 A 유도체 중 하나로서, 레티노산 처방과 가장 유사한 효과를 줄 수 있고, 레티놀 혹은 다른 비타민 A 형태에 비해 전환 과정이 적어 피부 자극을 최소화할 수 있다는 장점이 있다.
비타민 A 유도체 변환 과정을 보면, 레티놀(Retinol)-> 레티날(Retinal (Retinaldehyde))-> 레티노산(Retinoic Acid)과 같이 진행되는데, 레티날은 레티놀보다 레티노산 형태에 가깝기 때문에 레티놀보다 주름개선, 피부결 개선 등에 더 효과적인 효과를 줄 수 있음이 논문을 통해 입증되었다. 2006년 Siddharth Mukherjee의 논문(Retinoids in the treatment of skin aging: an overview of clinical efficacy and safety)에 의하면, 레티날과 레티노산을 0.05%씩 동일하게 적용했을 때 광노화 치료에 동일한 효과를 보였음을 알 수 있으며, 레티날에 비해 레티노산을 적용했을 때 부작용을 보인 환자들이 더 많았다. 또한, 다른 연구에서 레티놀의 경우 레티노산보다 20배정도 낮은 치료 효과가 있다는 것을 in vivo 테스트를 통해 관찰하였다.
그러나, 레티날 역시 빛과 열에 불안정하여 이용에 제약이 있기 때문에, 이를 해결하기 위하여 층상이중수산화물(Layered-double-hydroxide)을 이용하여 레티날을 안정화시킴과 동시에 피부흡수율을 높이는 연구가 활발하게 진행되고 있다.
층상이중수산화물(LDH))은 히드로탈시트(Hydrotalcite)와 유사물질로 불리는 것으로 우수한 생체적합성을 가지며, 다양한 화합물과 결합할 수 있다. 또한, LDH는 음이온 교환 능력과 유무기 음이온을 유지하는 능력을 가지고 있기 때문에 생체 활성 분자의 삽입 및 방출이 용이하고, 따라서, 약물전달시스템 연구에 활발히 이용되고 있다. 그러나, LDH는 약물 운반체로서 다양한 이점이 있지만, 응집력이 강해 적용 범위가 제한되어 있고, 제형의 안정성을 약화시키는 경향이 있다.
따라서, 리포솜(Liposome)을 LDH에 코팅하는 방법이 대안으로 제시되고 있으나, 여전히 응집되는 현상을 나타낸다.
대한민국 특허등록번호 10-1882200에는 공침법으로 합성한 LDH를 유효성분을 함유한 나노에멀젼과 1:1 로 혼합하여 Solid Lipid Nano Particle 을 제조하는 기술이 공개되어 있으나, 이는 이와 같이 제조된 혼합물을 이용해 멀티라멜라 소포체를 제조, 3차에 걸쳐 레티놀을 안정화시키는 기술이다.
따라서, 본 발명에서는 리포솜을 코팅시킨 LDH 혼합체를 다시 멀리라멜라 구조에 분산시킴으로써 유효성분의 안정도 및 분산성을 향상시키고, 피부흡수율을 높이는 기술을 구현하였다.
대한민국 특허등록번호 10-1882200
본 발명은 상기의 문제점을 해결하기 위한 것으로, 제1목적은 레티날을 층상이중수산화물(LDH)에 혼합시키고 리포솜을 코팅시킨 후 멀티라멜라 구조에 분산시켜 유효성분의 안정도 및 분산성을 향상시키고 피부흡수율을 높인 레티날 함유 층상이중수산화물을 포함한 멀티라멜라 구조체 및 그 제조방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 제2목적은 레티날을 함유한 화장료 조성물을 제공하는 것이다.
그러나 본 발명의 목적들은 상기에 언급된 목적으로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 목적들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기의 목적을 달성하기 위해, 본 발명에 따른 레티날 함유 층상이중수산화물을 포함한 멀티라멜라 구조체는,
리포솜 코팅 레티날 함유 층상이중수산화물(LDH-Liposome);
포스타티딜콜린(Phosphatidylcholine);
헥산디올(Hexanediol);
글리세린(Glycerin);
중쇄 트리글리세라이드(Medium-chain triglyceride); 및
정제수;를 포함하는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 따른 레티날 함유 층상이중수산화물을 포함한 멀티라멜라 구조체에서,
상기 리포솜 코팅 레티날 함유 층상이중수산화물(LDH-Liposome)은 5~50 중량%, 포스타티딜콜린(Phosphatidylcholine)은 5~30 중량%, 헥산디올(Hexanediol)은 0.5~5 중량%, 중쇄 트리글리세라이드(Medium-chain triglyceride)은 5~10중량% 포함하는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 따른 레티날 함유 층상이중수산화물을 포함한 멀티라멜라 구조체에서,
상기 리포솜 코팅 레티날 함유 층상이중수산화물(LDH-Liposome)은,
레티날 함유 층상이중수산화물(ZnAl-LDH-Retinal);
하이드로지네이트 레시틴(Hydrogenated lecithin);
피토스테릴 마카다미에이트(Phytosteryl macadamiate);
중쇄 트리글리세라이드(Medium-chain triglyceride); 및
정제수;를 포함하는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 따른 레티날 함유 층상이중수산화물을 포함한 멀티라멜라 구조체에서,
상기 레티날 함유 층상이중수산화물(ZnAl-LDH-Retinal)은 5~20 중량%, 하이드로지네이트 레시틴(Hydrogenated lecithin)은 0.5~50 중량%, 피토스테릴 마카다미에이트(Phytosteryl macadamiate)은 0.1~40중량%, 중쇄 트리글리세라이드(Medium-chain triglyceride)는 2~30중량 포함하는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 따른 레티날 함유 층상이중수산화물을 포함한 멀티라멜라 구조체에서,
상기 레티날 함유 층상이중수산화물(ZnAl-LDH-Retinal)은,
Zn(NO3)2·6H2O 를 정제수에 Al(NO3)3·9H2O로 용해시키고, 상기 용해액을 NaOH 및 Na2CO3 의 용액에 첨가하여 반응시킨 후, 혼합용액을 여과, 세척 및 건조하여 생성된 층상이중수산화물(ZnAl-LDH)에, 레티날(Retinal)을 합성하여 생성되는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 따른 레티날 함유 층상이중수산화물을 포함한 멀티라멜라 구조체는,
층상이중수산화물(ZnAl-LDH)과 레티날(Retinal)로 조성된 레티날 함유 층상이중수산화물; 하이드로지네이트 레시틴(Hydrogenated lecithin); 피토스테릴 마카다미에이트(Phytosteryl macadamiate); 중쇄 트리글리세라이드(Medium-chain triglyceride); 및 정제수;를 포함하여 조성된 리포솜 코팅 레티날 함유 층상이중수산화물(LDH-Liposome);
포스타티딜콜린(Phosphatidylcholine);
헥산디올(Hexanediol);
글리세린(Glycerin);
중쇄 트리글리세라이드(Medium-chain triglyceride); 및
정제수;를 포함하는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은, 레티날 함유 멀티라멜라 구조체를 포함하는 화장료 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명에 따른 레티날 함유 층상이중수산화물을 포함한 멀티라멜라 구조체 제조방법은,
(S1) 레티날 함유 층상이중수산화물(ZnAl-LDH-Retinal)을 제조하는 단계;
(S2) 중쇄 트리글리세라이드와 피토스테릴 마카다미에이트를 분산시키고, 정제수에 상기 S1단계에서 제조된 레티날 함유 층상이중수산화물(ZnAl-LDH-Retinal)을 분산시킨 후 하이드로지네이트 레시틴으로 유화시켜 리포솜 코팅 레티날 함유 층상이중수산화물(LDH-Liposome)을 제조하는 단계; 및
(S3) 상기 S2단계에서 제조된 리포솜 코팅 레티날 함유 층상이중수산화물(LDH-Liposome)과 포스타티딜콜린(Phosphatidylcholine), 헥산디올(Hexanediol), 글리세린(Glycerin), 중쇄 트리글리세라이드(Medium-chain triglyceride), 및 정제수를 혼합하여 레티날 함유 멀티라멜라 구조체(3D liposomal system)를 제조하는 단계로 이루어진 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 따른 레티날 함유 층상이중수산화물을 포함한 멀티라멜라 구조체의 제조방법에서,
상기 S1단계의 레티날 함유 층상이중수산화물(ZnAl-LDH-Retinal)는,
Zn(NO3)2·6H2O 를 정제수에 Al(NO3)3·9H2O로 용해시키고, 상기 용해액을 NaOH 및 Na2CO3 의 용액에 첨가하여 반응시킨 후, 혼합용액을 여과, 세척 및 건조하여 생성된 층상이중수산화물(ZnAl-LDH)에, 레티날(Retinal)을 합성하여 생성되는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 레티날 함유 층상이중수산화물을 포함한 멀티라멜라 구조체 및 이를 포함한 화장료 조성물은 유효성분의 안정도 및 분산성을 향상시키고 피부흡수율을 높이는 효과가 있다.
도 1의 (a),(b),(c)는 본 발명에 따른 레티날 함유 층상이중수산화물을 포함한 멀티라멜라 구조체의 입자크기를 나타낸 도면,
도 2의 (a),(b),(c)는 본 발명에 따른 레티날 함유 층상이중수산화물을 포함한 멀티라멜라 구조체의 제타전위를 나타낸 도면,
도 3의 (a)는 본 발명에 따른 레티날 함유 층상이중수산화물을 포함한 멀티라멜라 구조체의 레티날 함유 층상이중수산화물(ZnAl-LDH-Retinal)과 리포솜 코팅 레티날 함유 층상이중수산화물(LDH-Liposome)의 전자현미경을 사용하여 확대 촬영한 사진, (b)는 레티놀 함유 나노에멀젼과 레티놀 함유 나노에멀젼-LDH 복합체의 의 전자현미경을 사용하여 확대 촬영한 사진,
도 4는 본 발명에 따른 레티날 함유 층상이중수산화물을 포함한 멀티라멜라 구조체에서 레티날 함유 층상이중수산화물(ZnAl-LDH-Retinal)의 XRD 분석을 나타낸 도면,
도 5는 본 발명에 따른 레티날 함유 층상이중수산화물을 포함한 멀티라멜라 구조체에서 레티날 함유 층상이중수산화물(ZnAl-LDH-Retinal)의 FT-IR 분석을 나타낸 도면,
도 6은 본 발명에 따른 레티날 함유 층상이중수산화물을 포함한 멀티라멜라 구조체에서 리포솜 코팅 레티날 함유 층상이중수산화물(LDH-Liposome)와 레티날 함유 멀티라멜라 구조체(3D liposomal system)의 색안정도를 나타낸 도면,
도 7은 본 발명에 따른 레티날 함유 층상이중수산화물을 포함한 멀티라멜라 구조체에서 레티날 함유 멀티라멜라 구조체(3D liposomal system)의 온도변화에 따른 레티날 함량 변화를 나타낸 도면,
도 8은 본 발명에 따른 레티날 함유 층상이중수산화물을 포함한 멀티라멜라 구조체의 온도에 따른 안정성을 나타낸 도면,
도 9는 본 발명에 따른 레티날 함유 층상이중수산화물을 포함한 멀티라멜라 구조체의 경피흡수율을 나타낸 도면,
도 10은 본 발명에 따른 레티날 함유 층상이중수산화물을 포함한 멀티라멜라 구조체의 독성테스트 결과를 나타낸 도면,
도 11은 본 발명에 따른 레티날 함유 층상이중수산화물을 포함한 멀티라멜라 구조체를 피부에 적용시 프로콜라겐 합성여부 테스트 결과를 나타낸 도면.
이하, 본 발명의 바람직한 실시예의 상세한 설명은 첨부된 도면들을 참조하여 설명할 것이다. 하기에서 본 발명을 설명함에 있어서, 관련된 공지 기능 또는 구성에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우에는 그 상세한 설명을 생략할 것이다.
실시예1: 레티날 함유 층상이중수산화물(ZnAl-LDH-Retinal) 합성
층상이중수산화물은 일정한 pH에서 공침법(coprecipitation method)으로 다음과 같이 합성하였다.
0.04M의 Zn(NO3)2·6H2O 를 정제수에 Al(NO3)3·9H2O로 용해시키고, 상기 용해액을 0.15M의 NaOH 및 0.03M의 Na2CO3 의 용액에 교반하면서 첨가하였다. pH를 10으로 유지하면서 실온에서 24 시간 동안 반응시켰다. 반응시킨 혼합용액을 70 ℃의 오븐에서 24 시간 동안 보관한 후 여과한 다음 pH가 중성이 될 때까지 정제수로 세척하고 60 ℃에서 24 시간 동안 건조 시켰다. 건조하여 생성한 백색 분말은 ZnAl-LDH로 확인되었다.
레티날(Retinal)은 생성된 ZnAl-LDH 무기 매트릭스를 사용하여 공침법에 의해 합성하였고, 합성하여 생성된 LDH는 ZnAl-LDH-Retinal으로 명명하였다.
실시예2: 리포솜 코팅 레티날 함유 층상이중수산화물(LDH-Liposome) 제조
고압 균질기를 이용하여 리포솜 코팅 레티날 함유 층상이중수산화물(LDH-Liposome)를 제조하는 W/O 나노 에멀젼 제조 과정은 다음과 같다.
아래 표1의 성분들을 각각의 분산상과 연속상에 속하는 조성물로 분류하여 각각 용기에 투입하여 50 ℃에서 녹인다. 연속상에 해당하는 중쇄 트리글리세라이드(MCT 오일)와 피토스테릴 마카다미에이트(Phytosteryl macadamiate)를 고르게 분산시키고, 분산상에 해당하는 정제수에 ZnAl-LDH-Retinal를 고르게 분산시킨 후, 하이드로지네이트 레시틴(Hydrogenated lecithin)을 유화제로 사용하였다.
분산상과 연속상을 고속 혼합기를 이용하여 1000 bar에서 5 회 동안 균질화 시킨 다음, 균질화된 용액을 냉각, 탈포 시켜 ZnAl-LDH-Retinal을 함유한 W/O Type 나노 에멀젼을 제조하였다. 리포솜(Liposome) 코팅 레티날 함유 층상이중수산화물(LDH)는 LDH-Liposome으로 명명하였다.
Ingredients % (w/w)
ZnAl-LDH-Retinal
Hydrogenated lecithin
Phytosteryl macadamiate
Medium-chain triglyceride, MCT
Distilled water		 12
50
10
5
23
Total 100
W/O제형에서 하이드로지네이트 레시틴(Hydrogenated lecithin)의 함량은 0.5~50 중량%로 한정하고, 피토스테릴 마카다미에이트(Phytosteryl macadamiate)의 함량은 0.1~40 중량%로 한정한다. 상기 수치는 제형의 안정성을 적정한 수준으로 갖추도록 하기 위함이다. 중쇄 트리글리세라이드(Medium-chain triglyceride)는 2~30 중량% 사용이 바람직하며, 해당 범위 초과시 제형 안정도에 영향을 준다.
상술한 리포솜 코팅은 O/W 제조도 가능함은 물론이며, 이러한 O/W 나노 에멀젼 제조 과정은 다음과 같다.
아래 표2의 성분들을 각각의 분산상과 연속상에 속하는 조성물로 분류하여 각각 용기에 투입하여 50 에서 녹인다. 분산상에 해당하는 중쇄 트리글리세라이드(MCT 오일)와 피토스테릴 마카다미에이트(Phytosteryl macadamiate)를 고르게 분산시키고, 연속상에 해당하는 정제수에 ZnAl-LDH-Retinal를 고르게 분산시킨 후, 하이드로지네이트 레시틴(Hydrogenated lecithin)을 유화제로 사용하였다.
분산상과 연속상을 고속 혼합기를 이용하여 1000 bar에서 5 회 동안 균질화 시킨 다음, 균질화된 용액을 냉각, 탈포 시켜 ZnAl-LDH-Retinal을 함유한 O/W Type 나노 에멀젼을 제조하였다.
Ingredients % (w/w)
ZnAl-LDH-Retinal
Hydrogenated lecithin
Phytosteryl macadamiate
Medium-chain triglyceride, MCT
Distilled water		 12
5
5
10
68
Total 100
O/W제형에서 적정한 수준의 하이드로지네이트 레시틴(Hydrogenated lecithin) 함량은 0.5~10 중량%로 한정하고, 피토스테릴 마카다미에이트(Phytosteryl macadamiate)는 0.1~10% 중량%로 한정한다. 피부 침투를 도와주는 중쇄 트리글리세라이드(Medium-chain triglyceride)는 2~20 중량% 사용이 바람직하며, 해당 범위 초과시 제형 안정도에 영향을 준다.
실시예3: 레티날 함유 멀티라멜라 구조체(3D liposomal system) 형성
아래 표 3의 조성물을 용기에 투입하여 80 ℃에서 용해시킨 후 호모 믹서를 이용하여 10 분간 혼합하였다. 그런 다음 고압 균질화기를 사용하여 1000 bar에서 5 회 균질화시킨 후, 냉각시키고 탈포시켜 ZnAl-LDH-Retinal 함유 멀티라멜라 vesicle을 제조하였다. 생성된 다중 층상 운반체인 멀티라멜라 구조체(MLVs)는 3D 리포좀 시스템(3D liposomal system) 으로 명명하였다.
Ingredients % (w/w)
LDH-Liposome
Phosphatidylcholine
Hexanediol
Glycerin
Medium-chain triglyceride, MCT
Distilled water		 50
15
2
10
10
13
Total 100
MLVs를 구성하는 가장 기본적인 성분은 포스타티딜콜린(Phosphatidylcholine)으로, 친수성인 헤드 부분과 불포화 지방산 꼬리를 가진 것이 특징이며, 수상에 분산시 이중층 구조의 소포체를 형성한다.
본 발명에 따른 멀티라멜라 구조체는 리포좀으로 코팅된 레티날 함유 층상이중수산화물(LDH-Liposome)을 바람직하게는 5~50 중량% 포함한다. 포스타티딜콜린(Phosphatidylcholine)은 5~30 중량% 포함하며, 5 중량% 미만 사용시 소포의 형성이 어렵고 30 중량% 초과시 소포내 포접되는 활성 성분의 양이 줄어들어 효과가 감소되는 현상이 나타난다. 헥산디올(Hexanediol)은 보습 및 방부 효과를 부여하며 0.5~5 중량% 이 적당하다. 0.5 중량% 미만의 경우 방부 효과가 감소되며, 5 중량% 초과시 제형 안정도에 영향을 미친다.
비교예1: 레티날 함유 나노에멀젼 제조
종래 방법을 이용하여 레티날 함유 나노 에멀젼을 제조하기 위하여, 아래 표 4의 구성성분의 조성물을 용기에 투입하여 50℃에서 용해시킨 다음, 용액을 호모 믹서를 사용하여 5분 동안 혼합한 다음, 고압 균질기를 사용하여 1000 bar에서 5 회 동안 균질화 시켰다.
Ingredients % (w/w)
Retinal
Hydrogenated lecithin
Phytosteryl macadamiate
Medium-chain triglyceride, MCT
Distilled water		 12
5
5
10
68
Total 100
비교예2: 레티날 함유 나노에멀젼-LDH 복합체 제조
종래 방법을 이용하여 레티날 함유 나노에멀젼-LDH 복합체를 제조하기 위하여, 아래 표5의 구성성분의 조성물을 용기에 투입하여 3,000rpm에서 대략 10분간 혼합하였다.
Ingredients % (w/w)
레티날 함유 나노에멀젼
층상 이중 수산화물		 50
50
Total 100
비교예3: 레티날 함유 멀티라멜라 소포 제조
아래 표6의 구성성분의 조성물을 용기에 투입하고 80 ℃에서 용해시킨 후 호모 믹서를 이용하여 10 분간 혼합한 다음, 고압 균질화기를 사용하여 1000 bar에서 5 회 균질화시키고, 냉각 및 탈포하여 레티날 함유 멀티라멜라 소포를 제조하였다.
Ingredients % (w/w)
레티날 함유 나노에멀젼-LDH 복합체
Phosphatidylcholine
Hexanediol
Glycerin
Medium-chain triglyceride, MCT
Distilled water		 50
15
2
10
10
13
Total 100
실험예1: 입자크기(Particle size)와 제타 전위(zeta potential) 측정
실시예1에서 제조된 ZnAl-LDH-Retinal, 실시예2에서 제조된 LDH-Liposome 및 실시예3에서 제조된 3D liposomal system의 입자 크기 및 제타 전위를 ELSZ-1000 (OTSUKA ELECTRONICS Co., LTD)에 의해 측정하여 각각 도 1 및 도 2에 나타내었다. 샘플은 증류수로 100 배 희석 후 관찰되었다.
도 1 및 도 2에 도시된 바와 같이, 측정결과, 제조된 제품의 입자사이즈는, ZnAl-LDH-Retinal (879.2nm), LDH-Liposome (175.6nm), 3D liposomal system (132.3nm) 으로 관찰되었다.
또한, 제형의 제타전위는 ZnAl-LDH-Retinal (13.22mV), LDH-Liposome (-46.76mV), 3D liposomal system (-62.24mV) 로 측정되었다.
즉, 안정화시키는 공정을 거칠수록 입자의 사이즈는 줄고, 입자의 분산도는 높아짐을 볼 수 있다.
반면에, 비교예1, 비교예2 및 비교예3에서 제조된 레티날 함유 나노에멀젼과 층상 이중 수산화물 복합체, 레티날 함유 멀티라멜라 소포체의 입자크기를 측정한 결과, 입자크기는 레티날 함유 나노에멀젼과 층상 이중 수산화물 복합체는 70nm, 레티날 함유 멀티라멜라 소포체는 210 nm를 나타냈다. 이는 3차 안정화시 입자 사이즈가 3배 정도 더 커짐을 알 수 있다.
또한, 비교예3의 레티날 함유 멀티라멜라 소포체의 입자크기 210 nm는, 본 발명에 따른 실시예3의 레티날 함유 멀티라멜라 구조체의 입자크기 132.3nm 와 비교해 볼때 매우 큰 차이가 남을 알 수 있다.
이와 같이 LDH의 리포좀 코팅의 목적 중 하나인 분산성 향상 측면에서 볼 때 기존의 공정은 안정화 공정을 거칠수록 입자의 크기가 늘어남에 비해 본 발명에 따른 공정은 안정화 공정을 거칠수록 입자의 크기게 현저하게 줄어드는 것을 볼 수 있다. 입자의 크기가 늘어난 것은 입자간의 엉김 형성이 일어났을 가능성이 크다. 따라서, 본 공정을 통해 입자 사이의 균일한 분산과 제형 안정도를 높였음을 알 수 있으며, 이와 같은 입자크기 차이에서 피부흡수력 차이가 남은 명백하다.
실험예2: SEM 관찰
실시예1 및 실시예2에서 제조된 레티날 함유 층상이중수산화물(ZnAl-LDH-Retinal)과 리포솜 코팅 레티날 함유 층상이중수산화물(LDH-Liposome), 비교예1 및 비교예2에서 레티날 대신 레티놀 함유 나노에멀젼과 레티놀 함유 나노에멀젼-LDH 복합체를 S-4800 (Hitachi) 스캐닝 전자 현미경을 사용하여 관찰하여, 도 3의 (a),(b)에 비교하여 나타내었다.
도 3의 (a)에서 알 수 있듯이, 실시예1,2에서 제조된 레티날 함유 층상이중수산화물(ZnAl-LDH-Retinal)과 리포솜 코팅 레티날 함유 층상이중수산화물(LDH-Liposome) 모두 전형적인 원형 플레이트 형태를 나타냄을 확인하였다.
즉, 도 3의 (b)의 비교예에서 단순하게 LDH와 나노 입자가 혼재된 상태로 되어 있는 것에 비해 실시예의 경우 LDH의 기본적인 구조 및 특징은 유지하면서 레티날을 안정화 시킴을 볼 수 있다.
실험예3: XRD 분석
실시예1의 레티날 함유 층상이중수산화물(ZnAl-LDH-Retinal)에 대한 분말 X 선 회절 (XRD) 패턴은 λ = 1.542Å에서 CuKα 방사선을 갖는 Siemens D5000 회절 계를 사용하여 측정하였고, 이를 도 4에 나타내었다.
도 4에 도시된 바와 같이, 레티날 함유 층상이중수산화물(ZnAl-LDH-Retinal)의 XRD 패턴은 규칙적인 층상 이중 수산화물의 특징적인 피크를 나타낸다. (003), (006) 및 (009) 평면의 기저 피크는 각각 11°와 36° 사이의 2θ(2theta) 값에 나타난다. 이러한 반사의 선명도 및 대칭성은 높은 결정성을 가진 LDH를 나타내는 것으로, LDHs의 층상 거리 (d003)는 0.75nm 인 것으로 밝혀졌다.
실험예4: FT-IR 분석
실시예1의 레티날 함유 층상이중수산화물(ZnAl-LDH-Retinal)에 대한 Fourier-transform infrared spectroscopy (FT-IR) 스펙트럼은 다이아몬드 액세서리가 장착 된 IRAffinity-1 (Shimadzu)을 사용하여 관찰하였고, 스펙트럼은 4 cm-1 해상도에서 100 스캔을 사용하여 400-4000 cm-1 범위에서 측정하여, 도 5에 나타내었다.
그 결과, 도 5에 도시된 바와 같이, ZnAl-LDH와 ZnAl-LDH-Retinal의 FT-IR을 분석한 결과 전반적으로 유사한 피크를 보였으나, ZnAl-LDH의 경우 2720cm-1 부근에서 peak가 나타난 반면, ZnAl-LDH-retinal 은 3000cm-1 부근에서 peak를 보였다. 이는 ZnAl-LDH-Retinal의 경우 Retinal이 인터칼레이션(intercalation) 되고 호스트 레이어의 알데하이드가 알킬기로 변함으로써, Retinal과 호스트 레이어 간 상호 작용이 일어났음을 예측할 수 있다.
인터칼레이션(intercalation)은 층상구조가 있는 물질의 층간에 유효성분을 삽입하여 안정화시키는 것으로, ZnAl-LDH에 레티날을 인터칼레이션 시켜 빛, 산소, 열 등으로부터 유효성분을 보호한다. 리포좀 코팅은 분산 안정성을 향상시키고, 유효성분의 방출을 조절하며, 멀티라멜라 구조에 LDH 혼합체를 캡슐레이션 시킴으로써 유효성분을 고르게 분산시키고 피부로 효율적으로 침투될 수 있도록 도와준다.
실험예5: 색안정도 측정
실시예2와 실시예3에서 제조된 LDH-Liposome과 3D liposomal system의 색 안정성을 측정하기 위하여, Chromameter (JS-555, Color Techno System)를 사용하여 25℃, 40℃ 챔버 보관 및 일광 노출 후 1 개월 동안 LDH-Liposome과 3D liposomal system의 색 안정성을 조사하였다. 색상 측정은 CIE Lab scale에 따라 수행되었다.
LDH-Liposome과 3D liposomal system의 색 안정도 결과는 도 6에 나타내었으며, 그 결과 시료를 자연 광원이나 고온 (40 ℃)에 노출시켰을 때, LDH-Liposome의 색상 강도의 변화가 3D liposomal system의 색 강도의 변화보다 더 크게 나타났다. 따라서, 3D 리포좀 시스템이 빛 노출 및 고온에서 보다 안정함을 볼 수 있다.
실험예6: 온도변화에 따른 레티날(Retinaldehyde) 함량 관찰
실시예3에서 제조된 3D liposomal system에 함유된 레티날(Retinaldehyde)의 함량의 온도변화에 따른 변화를 측정하기 위하여 아래 표 7의 조건의 HPLC (Model 510 Waters USA) 분석 방법을 이용하였다. 시료는 25 ℃, 38 ℃, 45 ℃에서 3 주 동안 보관되었다.
Column Capcell Pak C18 4.6 ⅹ 250mm
Flow rate 1.0 mL/min
Detection / Temp UV 254nm / 30?C
Injection volume 20 Ul
Analysis time 30 min
Mobile phase 100% Methanol
측정결과는 도 7에 나타내었으며, 도 7에 도시된 바와 같이, 3D liposomal system은 25 ℃에서 가장 안정하였고 45 ℃와 50 ℃에서 레티날(retinaldehyde)의 감소를 보였다. 고온에서 감소가 관찰되었지만, 상온에서는 약 50 %의 레티날이 여전히 유지됨을 관찰하였다.
실험예7: 안정성 측정
실시예2와 실시예3에서 제조된 LDH-Liposome과 3D liposomal system의 안정성을 측정하기 위하여, 안정성 진화를 탐지하고 TSI 규모로 전역 공식 변경을 정량화 할 수 있는 Turbiscan AGS (Formulation)를 사용하여 LDH-Liposome과 3D liposomal system의 안정성을 관찰했다. 40 ℃에서 3 일 동안 미리 설정된 간격 (4 시간)으로 샘플을 스캔했다. 다중 산란 측정을 통해 입자 또는 응집체 크기 변화 및 입자 이동을 탐지하였다. 측정결과는 도 8에 나타내었다.
도 8에 도시된 바와 같이, mean value를 통해 3D liposomal system이 LDH-Liposome보다 고온에서 더 작은 입자를 가짐을 알 수 있다.
실험예8: 경피흡수율 측정
실시예2와 실시예3에서 제조된 LDH-Liposome과 3D liposomal system의 경피흡수율을 측정하기 위하여, Franz diffusion cells method 을 사용하여 피부침투를실험하였다. 이 프란츠 세포 장치는 cell cap (donor) 과 the cell body (receptor) 라는 두 개의 주요 단위로 이루어져 있으며, 막으로 구분되어 있고, 인공 피부 (Neoderm®, Tego Science)를 사용한다. 50 mM 인산 완충액 (pH 7.4, 0.1 M NaCl)을 5 ml 균체에 첨가 하고, 온도를 조절 한 물로 셀 온도를 32 ℃로 유지하면서 용액을 600 rpm으로 분산시키고, 시험 된 용액 (각 샘플에 대해 50 ㎛)을 donor에 부었다. 용액은 피부 면적 0.64 cm2 범위에서 흡수되고 확산되었다. 그 후, 피부의 잔류 물을 에탄올로 세척하고, 인공 피부를 tip-type homogenizer (Polytron PT 2100, Switzerland)로 연마 하였다. 흡수된 레티날을 4ml 디클로로 메탄을 사용하여 추출하고, 추출물을 0.45 ㎛의 나일론 막으로 여과하고, 레티날의 함량을 HPLC로 검출 하였다.
레티날의 경피 흡수 증가는 Franz cell 방법을 통해 확인하였고, 그 결과는 도 9에 나타내었다.
도 9에 도시된 바와 같이, 3D liposomal system은 1차 리포솜인 LDH-Liposome에 비해 1.6 배 더 높은 피부 흡수율을 보였다.
실험예9: 독성 테스트
세포 생존력은 MTT [3- (4,5- 디메틸 티아 졸릴 -2) -2,5- 디 페닐 테트라 졸륨 브로마이드] 환원 분석에 의해 결정되었다. 정상 인간 피부 섬유아세포는 96-well flat-bottom microtiter plate 에서 37 시간 동안 CO2 배양기에서 24 시간 동안 준비되었다. 세포를 0.625, 0.3125, 0.16, 0.08, 0.04, 0.020, 0.010, 0.005, 0.0024 및 0.0012 %의 3D liposomal system으로 처리 하였다. 10 μL의 MTT 용액 (5 mg / mL)을 각 micro-well에 첨가 하였다. 37 ° C에서 4 시간 동안 배양 한 후, 흡광도 값을 ELISA 판독기 (Infinite M200, Tecan, Austria)로 540nm에서 판독하였고, 그 결과는 도 10에 나타내었다.
도 10에 도시된 바와 같이, 3D liposomal system을 각 농도별로 테스트한 결과, 독성이 나타나지 않은 농도에서 Procollagen type 1 합성을 확인하였다.
실험예10: Procollagen type 1 합성 테스트
정상 인간 피부 섬유아세포를 접종하고 24 시간 동안 혈청이 없는 배지에서 배양하여 합류 단층을 형성시켰다. 세포를 0.01 %, 0.005 % 및 0.0025 %의 3D liposomal system으로 처리 하였다. Procollagen 유형 수준은 Elisa 키트 (Sigma-Aldrich)를 사용하여 결정하고 해당 표본의 부피로 표준화했다.
결과는 도 11에 나타냈으며, 도 11에 도시된 바와 같이, 3D liposomal system의 Procollagen type 1 합성을 확인한 결과, 0.0025 %, 0.005 % 및 0.01 %에서 Procollagen type 1 합성 증가를 보였다.
본 발명에 따른 3D liposomal system은 실험 결과에서 확인할 수 있듯이 매우 효과적인 vesicular carrier로 확인된다. LDH를 사용하여 3중 캡슐화된 레티날(retinaldehyde)이 공기, 빛, 열과 같은 외부 환경에 대한 안정성을 향상시키고 분산력을 증진시킨다는 것을 확인했으며, 또한, 레티날(retinaldehyde)의 피부 침투력을 증진시키고, procollagen type 1 생산량을 증가시켜 화장품 업계에서 유망한 안티에이징 성분이 될 것으로 기대된다.
이상과 같이, 본 명세서와 도면에는 본 발명의 바람직한 실시예에 대하여 개시하였으며, 비록 특정 용어들이 사용되었으나, 이는 단지 본 발명의 기술 내용을 쉽게 설명하고 발명의 이해를 돕기 위한 일반적인 의미에서 사용된 것이지, 본 발명의 범위를 한정하고자 하는 것은 아니다. 여기에 개시된 실시예 외에도 본 발명의 기술적 사상에 바탕을 둔 다른 변형 예들이 실시 가능하다는 것은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 자명한 것이다.

Claims (9)

  1. 층상이중수산화물(ZnAl-LDH)에 레티날(Retinal)을 합성하여 조성된 레티날 함유 층상이중수산화물을 포함하여 구성된 리포솜 코팅 레티날 함유 층상이중수산화물(LDH-Liposome);
    포스타티딜콜린(Phosphatidylcholine);
    헥산디올(Hexanediol);
    글리세린(Glycerin);
    중쇄 트리글리세라이드(Medium-chain triglyceride); 및
    정제수;를 포함하는 것을 특징으로 하는 레티날 함유 층상이중수산화물을 포함한 멀티라멜라 구조체.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 리포솜 코팅 레티날 함유 층상이중수산화물(LDH-Liposome)은 5~50 중량%, 포스타티딜콜린(Phosphatidylcholine)은 5~30 중량%, 헥산디올(Hexanediol)은 0.5~5 중량%, 중쇄 트리글리세라이드(Medium-chain triglyceride)은 5~10중량% 포함하는 것을 특징으로 하는 레티날 함유 층상이중수산화물을 포함한 멀티라멜라 구조체.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 리포솜 코팅 레티날 함유 층상이중수산화물(LDH-Liposome)은,
    레티날 함유 층상이중수산화물(ZnAl-LDH-Retinal);
    하이드로지네이트 레시틴(Hydrogenated lecithin);
    피토스테릴 마카다미에이트(Phytosteryl macadamiate);
    중쇄 트리글리세라이드(Medium-chain triglyceride); 및
    정제수;를 포함하는 것을 특징으로 하는 레티날 함유 층상이중수산화물을 포함한 멀티라멜라 구조체
  4. 제 3항에 있어서,
    상기 레티날 함유 층상이중수산화물(ZnAl-LDH-Retinal)은 5~20 중량%, 하이드로지네이트 레시틴(Hydrogenated lecithin)은 0.5~50 중량%, 피토스테릴 마카다미에이트(Phytosteryl macadamiate)은 0.1~40중량%, 중쇄 트리글리세라이드(Medium-chain triglyceride)는 2~30중량 포함하는 것을 특징으로 하는 레티날 함유 층상이중수산화물을 포함한 멀티라멜라 구조체.
  5. 제 3항에 있어서,
    상기 레티날 함유 층상이중수산화물(ZnAl-LDH-Retinal)은,
    Zn(NO3)2·6H2O 를 물에 Al(NO3)3·9H2O로 용해시키고, 상기 용해액을 NaOH 및 Na2CO3 의 용액에 첨가하여 반응시킨 후, 혼합용액을 여과, 세척 및 건조하여 생성된 층상이중수산화물(ZnAl-LDH)에, 레티날(Retinal)을 합성하여 생성되는 것을 특징으로 하는 레티날 함유 층상이중수산화물을 포함한 멀티라멜라 구조체.
  6. 층상이중수산화물(ZnAl-LDH)과 레티날(Retinal)로 조성된 레티날 함유 층상이중수산화물; 하이드로지네이트 레시틴(Hydrogenated lecithin); 피토스테릴 마카다미에이트(Phytosteryl macadamiate); 중쇄 트리글리세라이드(Medium-chain triglyceride); 및 정제수;를 포함하여 조성된 리포솜 코팅 레티날 함유 층상이중수산화물(LDH-Liposome);
    포스타티딜콜린(Phosphatidylcholine);
    헥산디올(Hexanediol);
    글리세린(Glycerin);
    중쇄 트리글리세라이드(Medium-chain triglyceride); 및
    정제수;를 포함하는 것을 특징으로 하는 레티날 함유 층상이중수산화물을 포함한 멀티라멜라 구조체.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항의 레티날 함유 멀티라멜라 구조체를 포함하는 화장료 조성물.
  8. (S1) 레티날 함유 층상이중수산화물(ZnAl-LDH-Retinal)을 제조하는 단계;
    (S2) 중쇄 트리글리세라이드와 피토스테릴 마카다미에이트를 분산시키고, 정제수에 상기 S1단계에서 제조된 레티날 함유 층상이중수산화물(ZnAl-LDH-Retinal)을 분산시킨 후 하이드로지네이트 레시틴으로 유화시켜 리포솜 코팅 레티날 함유 층상이중수산화물(LDH-Liposome)을 제조하는 단계;
    (S3) 상기 S2단계에서 제조된 리포솜 코팅 레티날 함유 층상이중수산화물(LDH-Liposome)과 포스타티딜콜린(Phosphatidylcholine), 헥산디올(Hexanediol), 글리세린(Glycerin), 중쇄 트리글리세라이드(Medium-chain triglyceride), 및 정제수를 혼합하여 레티날 함유 멀티라멜라 구조체(3D liposomal system)를 제조하는 단계로 이루어진 것을 특징으로 하며,
    상기 S1단계의 레티날 함유 층상이중수산화물(ZnAl-LDH-Retinal)는,
    Zn(NO3)2·6H2O 를 정제수에 Al(NO3)3·9H2O로 용해시키고, 상기 용해액을 NaOH 및 Na2CO3 의 용액에 첨가하여 반응시킨 후, 혼합용액을 여과, 세척 및 건조하여 생성된 층상이중수산화물(ZnAl-LDH)에, 레티날(Retinal)을 합성하여 생성되는 것을 특징으로 하는 레티날 함유 층상이중수산화물을 포함한 멀티라멜라 구조체를 제조하는 방법.
  9. 삭제
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