KR102071898B1 - 높은 광학순도의 키랄성 진저롤 화합물의 제조 방법 - Google Patents

높은 광학순도의 키랄성 진저롤 화합물의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

키랄성 진저롤 화합물의 제조방법이 개시된다. 키랄성 진저롤 화합물을 제조하기 위하여 키랄 촉매 화합물 및 알칼리금속 불화물의 존재 하에 라세믹 진저롤 화합물을 키네틱 리졸루션(Kinetic resolution)하고, 이를 통해 광학 순도가 높은 키랄성 진저롤 화합물이 제조될 수 있다. 이 경우 키랄 촉매 화합물로는 염기 부분인 올리고 에틸렌 글라이콜 작용기와 산성 부분인 바이놀 유도체의 하이드록시 작용기를 포함하는 올리고 에틸렌 글라이콜이 유도체화된 화합물을 사용할 수 있다.

Description

높은 광학순도의 키랄성 진저롤 화합물의 제조 방법{METHOD FOR PREPARING HIGHLY ENANTIO-ENRICHED GINGEROLS}
본 발명은 라세믹 진저롤 화합물로부터 다양한 생리활성 기능을 가지는 키랄성 진저롤 화합물을 높은 광학순도로 제조하는 방법에 관한 것이다.
진저롤 화합물(Gingerols)은 생강에서 추출되는 물질로 항암, 소염, 항산화, 항균, 항 당뇨, 항 알레르기, 노화방지 등의 다양한 생리활성기능을 가지는 유용한 물질이다. 따라서, 다양한 진저롤 화합물의 구조와 광학순도에 따른 생리활성 기능을 연구하는 것은 진저롤 화합물의 약학적 응용 가능성을 증가시킬 수 있는 중요한 연구이다. 하지만, 진저롤 화합물의 양쪽 광학 이성질체를 선택적으로 합성하는 비대칭 합성법은 거의 알려져 있지 않기 때문에 진저롤 화합물의 생물학적 연구에 많은 어려움을 겪고 있다.
종래 키랄성 진저롤을 합성하는 대표적인 방법으로는, 프롤린 촉매 등을 이용한 알돌 반응을 통하여 베타-하이드록시 골격을 제조하고, 실릴 그룹 등의 알코올 보호기를 이용하여 상기 베타-하이드록시 골격을 보호한 뒤, 알돌반응을 이용하여 바닐린과 반응시키고 전이금속 촉매를 이용하여 환원시키는 방법을 사용하였다. 하지만, 이러한 방법은 합성과정이 매우 길고 낮은 광학순도를 보이는 등 많은 개선점을 필요로 하였다.
본 발명의 목적은 라세믹 진저롤 화합물로부터 광학 선택적 물 제거반응을 이용한 키네틱 리졸루션을 통해 높은 광학순도의 진저롤 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 실시예에 따른 키랄성 진저롤 화합물의 제조방법은 키랄 촉매 화합물 및 알칼리금속 불화물의 존재 하에 라세믹 진저롤 화합물을 키네틱 리졸루션(Kinetic resolution)하는 단계를 포함하고, 상기 키랄 촉매 화합물은 염기 부분인 올리고 에틸렌 글라이콜의 에테르 작용기와 산성 부분인 바이놀 유도체의 하이드록시 작용기를 구비하는 올리고 에틸렌 글라이콜이 유도체화된 화합물을 포함한다.
일 실시예에 있어서, 상기 키랄 촉매 화합물은 하기 화학식 1의 화합물 또는 하기 화학식 2의 화합물을 포함할 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112018025186083-pat00001
[화학식 2]
Figure 112018025186083-pat00002
상기 화학식 1 및 2에서, R은 할로겐 원소 또는 플루오로알킬기일 수 있다. 일 실시예로, 상기 R은 요오드(I), 트리플루오로메틸(CF3) 및 펜타플루오로에틸(C2F5)로 이루어진 그룹에서 선택된 하나를 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 R은 트리플루오로메틸(CF3)을 포함할 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 키랄 촉매 화합물은 상기 라세믹 진저롤 화합물을 기준으로 약 0.1 내지 100 몰%의 양으로 사용될 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 알칼리금속 불화물의 알칼리 금속은 나트륨, 포타슘, 루비듐 및 세슘으로 이루어진 그룹에서 선택된 하나를 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 알칼리 금속은 포타슘을 포함할 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 알칼리금속 불화물은 상기 라세믹 진저롤 화합물을 기준으로 약 0.1 내지 10 당량의 양으로 사용될 수 있다. 예를 들면, 상기 알칼리금속 불화물은 라세믹 진저롤 화합물을 기준으로 0.6 내지 2 당량의 양으로 사용될 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 라세믹 진저롤 화합물은 하기 화학식 3의 화합물을 포함할 수 있다.
[화학식 3]
Figure 112018025186083-pat00003
상기 화학식 3에서, R1은 수소 또는 알코올의 보호기를 포함하고, R2는 탄소수 1 내지 24의 알킬기를 포함한다. 일 예로, 상기 R2는 n-펜틸기, n-헥실기, n-헵틸기, n-옥틸기, n-노닐기 및 n-데카닐기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나를 포함할 수 있다. 이 때, 상기 R1은 수소일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 키네틱 레졸루션 동안 상기 라세믹 진저롤 화합물의 R-이성질체 및 S-이성질체 중 하나에 대한 탈수 반응 속도가 나머지 하나의 탈수 반응 속도보다 클 수 있다. 이 경우, 상기 탈수 반응을 통해 하기 화학식 4의 화합물이 형성될 수 있다.
[화학식 4]
Figure 112018025186083-pat00004
일 실시예에 있어서, 상기 라세믹 진저롤 화합물을 키네틱 레졸루션 하는 단계는 비양성자성 유기 용매 내에서 수행될 수 있다. 이 경우, 상기 비양성자성 유기 용매는 디클로로메탄, 벤젠, 톨루엔, o-자일렌, m-자일렌, p-자일렌 및 메시틸렌으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상을 포함할 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 라세믹 진저롤 화합물을 키네틱 리졸루션(Kinetic resolution)하는 단계는 약 -50℃ 내지 30℃의 온도에서 수행될 수 있고, 상기 라세믹 진저롤 화합물을 키네틱 레졸루션 하는 동안 상기 라세믹 진저롤 화합물에 대한 입체 선택적 탈수반응이 발생될 수 있다. 예를 들면, 상기 라세믹 진저롤 화합물을 키네틱 리졸루션(Kinetic resolution)하는 단계는 20℃ 내지 30℃의 온도에서 수행될 수 있다.
상술한 본 발명에 따르면, 적은 양의 유기촉매와 알칼리금속 불화물을 이용하는 입체 선택적 물 제거반응을 통해 라세믹 진저롤 화합물로부터 키네틱 리졸루션(kinetic resolution)을 통해 광학 순도가 높은 키랄성 진저롤 화합물을 보다 효율적이고 경제적으로 제조할 수 있다.
이하, 본 발명의 실시예들에 대해 상세히 설명한다. 본 발명은 다양한 변경을 가할 수 있고 여러 가지 형태를 가질 수 있는 바, 특정 실시예들에 대해서만 상세하게 설명하고자 한다. 그러나 이는 본 발명을 특정한 개시 형채에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변경, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
제1, 제2 등의 용어는 다양한 구성요소들을 설명하는데 사용될 수 있지만, 상기 구성요소들은 상기 용어들에 의해 한정되어서는 안 된다. 상기 용어들은 하나의 구성요소를 다른 구성요소로부터 구별하는 목적으로만 사용된다. 예를 들어, 본 발명의 권리 범위를 벗어나지 않으면서 제1 구성요소는 제2 구성요소로 명명될 수 있고, 유사하게 제2 구성요소도 제1 구성요소로 명명될 수 있다.
본 출원에서 사용한 용어는 단지 특정한 실시 예를 설명하기 위해 사용된 것으로, 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 출원에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서 상에 기재된 특징, 구성요소 등이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 구성요소 등이 존재하지 않거나 부가될 수 없음을 의미하는 것은 아니다.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥 상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
본 발명의 실시예에 따른 키랄성 진저롤 화합물의 제조방법은 키랄 촉매 화합물과 알칼리금속 불화물의 존재 하에 라세믹 진저롤 화합물을 키네틱 레졸루션(Kinetic resolution)하는 단계를 포함할 수 있고, 이와 같은 키네틱 레졸루션(Kinetic resolution) 동안 라세믹 진저롤 화합물의 광학 이성질체들에 대한 입체 선택적 탈수반응(dehydration reaction)이 발생하여 키랄성 진저롤 화합물이 제조된다.
상기 키랄 촉매 화합물은 라세믹 진저롤 화합물과 알칼리금속 불화물을 동시에 활성화시킬 수 있는 이작용성을 나타내는 유기 화합물일 수 있다. 일 실시예로, 상기 키랄 촉매 화합물은 올리고 에틸렌 글라이콜이 유도체화된 화합물로서, 루이스 염기 부분인 올리고 에틸렌 글라이콜의 에테르 작용기와 브뢴스테드 산성 부분인 바이놀 유도체의 하이드록시 작용기를 포함할 수 있다.
예를 들면, 상기 키랄 촉매 화합물로는 하기 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물이 사용될 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112018025186083-pat00005
[화학식 2]
Figure 112018025186083-pat00006
상기 화학식 1 및 2에서, R은 할로겐 원소 또는 할로겐화알킬기(alkyl halide)를 포함할 수 있다. 예를 들면, R은 I, CF3 또는 C2F5일 수 있다. 바람직하게는, R은 CF3일 수 있다.
상기 알칼리금속 불화물은 소듐 플루오라이드(NaF), 포타슘 플루오라이드(KF), 루비듐 플루오라이드(RbF), 세슘 플루오라이드(CsF) 등으로부터 선택된 하나 이상을 포함할 수 있다.
상기 알칼리금속 불화물은 상기 키랄성 촉매 화합물의 존재 하에 염기로 작용하여 라세믹 진저롤 화합물의 알파 위치의 프로톤(proton)을 떼어내어 입체 선택적인 탈수반응이 진행될 수 있도록 할 수 있다.
상기 라세믹 진저롤 화합물로는 하기 화학식 3의 화합물이 사용될 수 있다.
[화학식 3]
Figure 112018025186083-pat00007
상기 화학식 3에서, R1은 수소 또는 알코올의 보호기일 수 있고, R2는 탄소수 약 1 내지 24의 알킬기일 수 있다. 상기 '알코올 보호기'는 반응 동안 알코올의 산소 원자를 보호할 수 있는 작용기를 나타내는 것으로서, 반응 동안 알코올의 산소 원자를 보호할 수 있다면 특별히 제한되지 않는다. 예를 들면, 상기 알코올 보호기는 t-부틸디메틸실릴, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 트리이소프로필실릴, 테트라히드로피라닐 등일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 키랄성 진저롤 화합물의 제조방법은 하기 반응식 1에 따라 용매 내에서 수행될 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112018025186083-pat00008
상기 반응식 1의 반응에 있어서, 상기 용매로는 비양성자성인 유기 용매가 사용될 수 있다. 예를 들면 상기 용매로는 디클로로메탄, 벤젠, 톨루엔, o-자일렌, m-자일렌, p-자일렌, 메시틸렌 등이 단독으로 또는 이들 중 2 이상의 혼합물이 사용될 수 있다.
상기 키랄 촉매 화합물은 광학 순도 및 반응 속도를 고려하여, 상기 라세믹 진저롤 화합물을 기준으로 약 0.1 몰% 내지 100 몰%의 양으로 사용될 수 있다. 상기 키랄 촉매 화합물의 양이 라세믹 진저롤 화합물을 기준으로 0.1 몰% 미만인 경우에는 반응속도 및 입체선택성이 현저히 저하되는 문제점이 발생할 수 있고, 100 몰%를 초과하는 경우에는 촉매반응의 효능에는 커다란 영향을 주지는 않으면서 고가의 촉매를 과량 사용한다는 점에서 경제적 문제점이 발생할 수 있다.
상기 알칼리금속 불화물은 상기 라세믹 진저롤 화합물을 기준으로 약 0.1 내지 10 당량의 양으로 사용될 수 있다. 바람직하게는 상기 알칼리금속 불화물은 상기 라세믹 진저롤 화합물을 기준으로 약 0.6 내지 2 당량의 양으로 사용될 수 있다.
상기 반응식 1의 반응은 반응속도 및 광학 선택성을 고려하여 약 -50℃ 내지 30℃의 온도에서 수행될 수 있다. 예를 들면, 상기 반응식 1의 반응은 약 10℃ 내지 30℃에서 수행되는 것이 바람직하고, 약 25℃에서 수행되는 것이 더욱 바람직하다. 즉, 본 발명은 약 25℃의 상온에서 수행되더라도 높은 광학 선택성을 갖는 키랄성 진저롤 화합물을 제조할 수 있으므로, 대량 생산을 위한 공업화에 매우 유용하다고 할 수 있다.
이하 본 발명의 다양한 실시예들에 대해 설명한다. 다만, 본 발명은 하기의 실시예들에 한정되는 것은 아니고, 다양하게 변경될 수 있다.
하기 실시예 1 내지 10에 있어서, 용매로는 톨루엔을 사용하였고, 25℃의 반응온도에서 약 192시간 동안 반응시켰고, 상기 알칼리금속 불화물로는 포타슘 플루오라이드(KF)를 사용하였다.
하기 실시예 11에 있어서, 용매로는 톨루엔을 사용하였고, 25℃의 반응온도에서 약 62시간 동안 반응시켰고, 상기 알칼리금속 불화물로는 포타슘 플루오라이드(KF)를 사용하였다.
[실시예 1]
라세믹 진저롤 화합물(1a) 1 mmol을 톨루엔 10 mL에 용해시킨 후, 화학식 2의 키랄 촉매 화합물(식 중, R은 CF3임) 10 mol% 및 포타슘 플루오라이드 2당량을 차례로 첨가하고 25℃에서 8일간 교반하였다.
반응 후 상기 혼합물을 필터링하여 포타슘 플루오라이드를 회수한 후 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산 = 1:4)로 정제하여 키랄성 진저롤 화합물(2a, 48% 수율; 99.9% ee, (S)-form)을 수득하였다.
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (CHIRALCEL OJ-H, 90:10, 헥산:이소프로필알코올, 1.0 mL/분, t(주생성물) = 48분, t(부생성물) = 54분)
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.69 - 6.63 (m, 2H), 5.48 (s, 1H), 4.02 (qd, J = 7.8, 3.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.91 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 2.84 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.59 - 2.45 (m, 2H), 1.51 - 1.22 (m, 8H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3):δ 211.44, 146.44, 143.99, 132.66, 120.75, 114.38, 110.98, 67.67, 55.89, 49.37, 45.45, 36.44, 31.74, 29.30, 25.13, 22.60, 14.02.
[실시예 2]
라세믹 진저롤 화합물(1a) 1 mmol을 톨루엔 10 mL에 용해시킨 후, 화학식 1의 키랄 촉매 화합물(식 중, R은 CF3임) 10 mol% 및 포타슘 플루오라이드 2당량을 차례로 첨가하고 25℃에서 8일간 교반하였다.
반응 후 상기 혼합물을 필터링하여 포타슘 플루오라이드를 회수한 후 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산 = 1:4)로 정제하여 키랄성 진저롤 화합물(2a, 48% 수율; 99.9% ee, (R)-form)을 수득하였다.
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (CHIRALCEL OJ-H, 90:10, 헥산:이소프로필알코올, 1.0 mL/분, t(주생성물) = 54분, t(부생성물) = 48분)
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.69 - 6.63 (m, 2H), 5.48 (s, 1H), 4.02 (qd, J = 7.8, 3.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.91 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 2.84 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.59 - 2.45 (m, 2H), 1.51 - 1.22 (m, 8H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3):δ 211.44, 146.44, 143.99, 132.66, 120.75, 114.38, 110.98, 67.67, 55.89, 49.37, 45.45, 36.44, 31.74, 29.30, 25.13, 22.60, 14.02.
[실시예 3]
라세믹 진저롤 화합물(1b) 1 mmol을 톨루엔 10 mL에 용해시킨 후, 화학식 2의 키랄 촉매 화합물(식 중, R은 CF3임) 10 mol% 및 포타슘 플루오라이드 2당량을 차례로 첨가하고 25℃에서 8일간 교반하였다. 혼합물을 필터링하여 포타슘 플루오라이드를 회수한 후 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 1:4)로 정제하여 키랄성 진저롤 화합물(2b, 48% 수율; 99.9% ee, (S)-form)을 수득하였다.
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (CHIRALCEL OJ-H, 90:10, 헥산:이소프로필알코올, 1.0 mL/분, t(주생성물) = 45분, t(부생성물) = 54분)
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.69 - 6.64 (m, 2H), 5.47 (s, 1H), 4.02 (qd, J = 7.8, 3.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.90 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 2.84 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.59 - 2.45 (m, 2H), 1.51 - 1.22 (m, 10H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3):δ 211.44, 146.47, 144.00, 132.65, 120.74, 114.11, 111.00, 67.68, 55.88, 49.37, 45.44, 36.49, 31.78, 29.29, 29.21, 25.42, 22.59, 14.07.
[실시예 4]
라세믹 진저롤 화합물(1b) 1 mmol을 톨루엔 10 mL에 용해시킨 후, 화학식 1의 키랄 촉매 화합물(식 중, R은 CF3임) 10 mol% 및 포타슘 플루오라이드 2당량을 차례로 첨가하고 25℃에서 8일간 교반하였다.
반응 후 상기 혼합물을 필터링하여 포타슘 플루오라이드를 회수한 후 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 1:4)로 정제하여 키랄성 진저롤 화합물(2b, 48% 수율; 99.9% ee, (R)-form)을 수득하였다.
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (CHIRALCEL OJ-H, 90:10, 헥산:이소프로필알코올, 1.0 mL/분, t(주생성물) = 54분, t(부생성물) = 45분)
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.69 - 6.64 (m, 2H), 5.47 (s, 1H), 4.02 (qd, J = 7.8, 3.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.90 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 2.84 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.59 - 2.45 (m, 2H), 1.51 - 1.22 (m, 10H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3):δ 211.44, 146.47, 144.00, 132.65, 120.74, 114.11, 111.00, 67.68, 55.88, 49.37, 45.44, 36.49, 31.78, 29.29, 29.21, 25.42, 22.59, 14.07.
[실시예 5]
라세믹 진저롤 화합물(1c) 1 mmol을 톨루엔 10 mL에 용해시킨 후, 화학식 2의 키랄 촉매 화합물(식 중, R은 CF3임) 10 mol% 및 포타슘 플루오라이드 2당량을 차례로 첨가하고 25℃에서 8일간 교반하였다.
반응 후 상기 혼합물을 필터링하여 포타슘 플루오라이드를 회수한 후 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 1:4)로 정제하여 키랄성 진저롤 화합물(2c, 48% 수율; 99.9% ee, (S)-form)을 수득하였다.
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (CHIRALCEL OJ-H, 90:10, 헥산:이소프로필알코올, 1.0 mL/분, t(주생성물) = 43분, t(부생성물) = 56분)
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.69 - 6.63 (m, 2H), 5.47 (s, 1H), 4.02 (qd, J = 7.8, 3.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.91 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 2.84 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.59 - 2.45 (m, 2H), 1.51 - 1.22 (m, 12H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3):δ 211.44, 146.44, 143.99, 132.66, 120.75, 114.38, 110.98, 67.67, 55.89, 49.37, 45.45, 36.48, 31.80, 29.51, 29.30, 29.24, 25.46, 22.65, 14.09.
[실시예 6]
라세믹 진저롤 화합물(1c) 1 mmol을 톨루엔 10 mL에 용해시킨 후, 화학식 1의 키랄 촉매 화합물(식 중, R은 CF3임) 10 mol% 및 포타슘 플루오라이드 2당량을 차례로 첨가하고 25℃에서 8일간 교반하였다.
반응 후 상기 혼합물을 필터링하여 포타슘 플루오라이드를 회수한 후 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 1:4)로 정제하여 키랄성 진저롤 화합물(2c, 48% 수율; 99.9% ee, (R)-form)을 수득하였다.
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (CHIRALCEL OJ-H, 90:10, 헥산:이소프로필알코올, 1.0 mL/분, t(주생성물) = 56분, t(부생성물) = 43분)
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.69 - 6.63 (m, 2H), 5.47 (s, 1H), 4.02 (qd, J = 7.8, 3.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.91 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 2.84 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.59 - 2.45 (m, 2H), 1.51 - 1.22 (m, 12H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3):δ 211.44, 146.44, 143.99, 132.66, 120.75, 114.38, 110.98, 67.67, 55.89, 49.37, 45.45, 36.48, 31.80, 29.51, 29.30, 29.24, 25.46, 22.65, 14.09.
[실시예 7]
라세믹 진저롤 화합물(1d) 1 mmol을 톨루엔 10 mL에 용해시킨 후, 화학식 2의 키랄 촉매 화합물(식 중, R은 CF3임) 10 mol% 및 포타슘 플루오라이드 2당량을 차례로 첨가하고 25℃에서 8일간 교반하였다.
반응 후 상기 혼합물을 필터링하여 포타슘 플루오라이드를 회수한 후 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 1:4)로 정제하여 키랄성 진저롤 화합물(2d, 47% 수율; 99.9% ee, (S)-form)을 수득하였다.
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (CHIRALCEL OJ-H, 90:10, 헥산:이소프로필알코올, 1.0 mL/분, t(주생성물) = 41분, t(부생성물) = 52분)
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.69 - 6.63 (m, 2H), 5.53 (s, 1H), 4.02 (qd, J = 7.8, 3.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.94 (s, 1H), 2.83 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.59 - 2.45 (m, 2H), 1.51 - 1.22 (m, 14H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3):δ 211.44, 146.46, 144.00, 132.65, 120.74, 114.41, 111.00, 67.68, 55.88, 49.37, 45.45, 36.49, 31.87, 29.55, 29.54, 29.29, 29.25, 25.46, 22.67, 14.11.
[실시예 8]
라세믹 진저롤 화합물(1d) 1 mmol을 톨루엔 10 mL에 용해시킨 후, 화학식 1의 키랄 촉매 화합물(식 중, R은 CF3임) 10 mol% 및 포타슘 플루오라이드 2당량을 차례로 첨가하고 25℃에서 8일간 교반하였다.
반응 후 상기 혼합물을 필터링하여 포타슘 플루오라이드를 회수한 후 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 1:4)로 정제하여 키랄성 진저롤 화합물(2d, 47% 수율; 99.9% ee, (R)-form)을 수득하였다.
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (CHIRALCEL OJ-H, 90:10, 헥산:이소프로필알코올, 1.0 mL/분, t(주생성물) = 52분, t(부생성물) = 41분)
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.69 - 6.63 (m, 2H), 5.53 (s, 1H), 4.02 (qd, J = 7.8, 3.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.94 (s, 1H), 2.83 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.59 - 2.45 (m, 2H), 1.51 - 1.22 (m, 14H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3):δ 211.44, 146.46, 144.00, 132.65, 120.74, 114.41, 111.00, 67.68, 55.88, 49.37, 45.45, 36.49, 31.87, 29.55, 29.54, 29.29, 29.25, 25.46, 22.67, 14.11.
[실시예 9]
라세믹 진저롤 화합물(1e) 1 mmol을 톨루엔 10 mL에 용해시킨 후, 화학식 2의 키랄 촉매 화합물(식 중, R은 CF3임) 10 mol% 및 포타슘 플루오라이드 2당량을 차례로 첨가하고 25℃에서 8일간 교반하였다.
반응 후 상기 혼합물을 필터링하여 포타슘 플루오라이드를 회수한 후 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 1:4)로 정제하여 키랄성 진저롤 화합물(2f, 47% 수율; 99.9% ee, (S)-form)을 수득하였다.
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (CHIRALCEL OJ-H, 90:10, 헥산:이소프로필알코올, 1.0 mL/분, t(주생성물) = 36분, t(부생성물) = 42분)
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.69 - 6.63 (m, 2H), 5.50 (s, 1H), 4.02 (qd, J = 7.8, 3.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.91 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 2.84 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.59 - 2.45 (m, 2H), 1.51 - 1.22 (m, 16H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3):δ 211.44, 146.45, 144.00, 132.66, 120.75, 114.39, 110.98, 67.67, 55.88, 49.37, 45.45, 36.49, 31.89, 29.58, 29.55, 29.31, 29.29, 25.46, 22.68, 14.11.
[실시예 10]
라세믹 진저롤 화합물(1e) 1 mmol을 톨루엔 10 mL에 용해시킨 후, 화학식 1의 키랄 촉매 화합물(식 중, R은 CF3임) 10 mol% 및 포타슘 플루오라이드 2당량을 차례로 첨가하고 25℃에서 8일간 교반하였다.
반응 후 상기 혼합물을 필터링하여 포타슘 플루오라이드를 회수한 후 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 1:4)로 정제하여 키랄성 진저롤 화합물(2f, 47% 수율; 99.9% ee, (R)-form)을 수득하였다.
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (CHIRALCEL OJ-H, 90:10, 헥산:이소프로필알코올, 1.0 mL/분, t(주생성물) = 42분, t(부생성물) = 36분)
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.69 - 6.63 (m, 2H), 5.50 (s, 1H), 4.02 (qd, J = 7.8, 3.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.91 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 2.84 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.59 - 2.45 (m, 2H), 1.51 - 1.22 (m, 16H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3):δ 211.44, 146.45, 144.00, 132.66, 120.75, 114.39, 110.98, 67.67, 55.88, 49.37, 45.45, 36.49, 31.89, 29.58, 29.55, 29.31, 29.29, 25.46, 22.68, 14.11.
[실시예 11]
라세믹 진저롤 화합물(1f) 0.1 mmol을 톨루엔 1 mL에 용해시킨 후, 화학식 2의 키랄 촉매 화합물(식 중, R은 CF3임) 10 mol% 및 포타슘 플루오라이드 1.2당량을 차례로 첨가하고 25℃에서 62시간 교반하였다.
반응 후 상기 혼합물을 필터링하여 포타슘 플루오라이드를 회수한 후 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 1:4)로 정제하여 키랄성 진저롤 화합물(2g, 50% 수율; 98.8% ee, (S)-form)을 수득하였다.
거울상 입체선택성은 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 측정하였다. (egis (R,R) Whelk-O1, 98:2, 헥산:이소프로필알코올, 0.7 mL/분, t(주생성물) = 37분, t(부생성물) = 39분)
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 4.05 - 3.98 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.92 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 2.83 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.76 - 2.70 (m, 2H), 2.59 - 2.44 (m, 2H), 1.51 - 1.21 (m, 9H), 0.99 (s, 9H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.14 (s, 6H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3):δ 211.58, 150.83, 143.38, 134.16, 120.84, 120.26, 112.43, 67.66, 55.50, 49.40, 45.37, 36.44, 31.75, 29.37, 25.73, 25.14, 22.60, 18.44, 14.03, -4.64.
이하 실시예 1 내지 11의 결과를 표 1 및 표 2에 나타낸다.
실시예 반응물 촉매 생성물 수율(%) ee(%)
1
Figure 112018025186083-pat00009

 화학식 2
(R=CF3)
Figure 112018025186083-pat00010

 48 99
2 화학식 1
(R=CF3)
Figure 112018025186083-pat00011

 48 99
3
Figure 112018025186083-pat00012

 화학식 2
(R=CF3)
Figure 112018025186083-pat00013

 48 99
4 화학식 1
(R=CF3)
Figure 112018025186083-pat00014

 48 99
5
Figure 112018025186083-pat00015

 화학식 2
(R=CF3)
Figure 112018025186083-pat00016

 48 99
6 화학식 1
(R=CF3)
Figure 112018025186083-pat00017

 48 99
7
Figure 112018025186083-pat00018

 화학식 2
(R=CF3)
Figure 112018025186083-pat00019

 47 99
8 화학식 1
(R=CF3)
Figure 112018025186083-pat00020

 47 99
9
Figure 112018025186083-pat00021

 화학식 2
(R=CF3)
Figure 112018025186083-pat00022

 47 99
10 화학식 1
(R=CF3)
Figure 112018025186083-pat00023

 47 99
11
Figure 112018025186083-pat00024

 화학식 2
(R=CF3)
Figure 112018025186083-pat00025

 50 98.8
상술한 본 발명에 따르면, 적은 양의 유기촉매와 알칼리금속 불화물을 이용하는 입체 선택적 탈수반응을 이용하는 키네틱 리졸루션(kinetic resolution)을 통해 라세믹 진저롤 화합물로부터 광학 순도가 높은 키랄성 진저롤 화합물을 보다 효율적이고 경제적으로 제조할 수 있다.
상기에서는 본 발명의 바람직한 실시예를 참조하여 설명하였지만, 해당 기술 분야의 숙련된 당업자는 하기의 특허 청구 범위에 기재된 본 발명의 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 하기 화학식 2의 화합물을 포함하는 키랄 촉매 화합물 및 알칼리금속 불화물의 존재 하에 라세믹 진저롤 화합물을 키네틱 리졸루션(Kinetic resolution)하는 단계를 포함하는, 키랄성 진저롤 화합물의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure 112019094123160-pat00030

    [화학식 2]
    Figure 112019094123160-pat00031

    상기 화학식 1 및 2에서, R은 할로겐 원소 또는 플루오로알킬기이다.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서,
    상기 R은 요오드(I), 트리플루오로메틸(CF3) 및 펜타플루오로에틸(C2F5)로 이루어진 그룹에서 선택된 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는, 키랄성 진저롤 화합물의 제조방법.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 R은 트리플루오로메틸(CF3)을 포함하는 것을 특징으로 하는, 키랄성 진저롤 화합물의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 키랄 촉매 화합물은 상기 라세믹 진저롤 화합물을 기준으로 0.1 내지 100 몰%의 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는, 키랄성 진저롤 화합물의 제조방법.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 알칼리금속 불화물의 알칼리 금속은 나트륨, 포타슘, 루비듐 및 세슘으로 이루어진 그룹에서 선택된 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는, 키랄성 진저롤 화합물의 제조방법.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 알칼리 금속은 포타슘을 포함하는 것을 특징으로 하는, 키랄성 진저롤 화합물의 제조방법.
  8. 제6항에 있어서,
    상기 알칼리금속 불화물은 상기 라세믹 진저롤 화합물을 기준으로 0.1 내지 10 당량의 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는, 키랄성 진저롤 화합물의 제조방법.
  9. 제6항에 있어서,
    상기 알칼리금속 불화물은 라세믹 진저롤 화합물을 기준으로 0.6 내지 2 당량의 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는, 키랄성 진저롤 화합물의 제조방법.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 라세믹 진저롤 화합물은 하기 화학식 3의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는, 키랄성 진저롤 화합물의 제조방법:
    [화학식 3]
    Figure 112018025186083-pat00028

    상기 화학식 3에서, R1은 수소 또는 알코올의 보호기를 포함하고, R2는 탄소수 1 내지 24의 알킬기를 포함한다.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 R2는 n-펜틸기, n-헥실기, n-헵틸기, n-옥틸기, n-노닐기 및 n-데카닐기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는, 키랄성 진저롤 화합물의 제조방법.
  12. 제10항에 있어서,
    상기 R1은 수소인 것을 특징으로 하는, 키랄성 진저롤 화합물의 제조방법.
  13. 제10항에 있어서,
    상기 키네틱 리졸루션 동안 상기 라세믹 진저롤 화합물의 R-이성질체 및 S-이성질체 중 하나에 대한 탈수 반응 속도가 나머지 하나의 탈수 반응 속도보다 큰 것을 특징으로 하는, 키랄성 진저롤 화합물의 제조방법.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 탈수 반응을 통해 하기 화학식 4의 화합물이 형성되는 것을 특징으로 하는, 키랄성 진저롤 화합물의 제조방법:
    [화학식 4]
    Figure 112018025186083-pat00029
  15. 제1항에 있어서,
    상기 라세믹 진저롤 화합물을 키네틱 리졸루션 하는 단계는 비양성자성 유기 용매 내에서 수행되는 것을 특징으로 하는, 키랄성 진저롤 화합물의 제조방법.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 비양성자성 유기 용매는 디클로로메탄, 벤젠, 톨루엔, o-자일렌, m-자일렌, p-자일렌 및 메시틸렌으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는, 키랄성 진저롤 화합물의 제조방법.
  17. 제15항에 있어서,
    상기 라세믹 진저롤 화합물을 키네틱 리졸루션(Kinetic resolution)하는 단계는 -50℃ 내지 30℃의 온도에서 수행되고,
    상기 라세믹 진저롤 화합물을 키네틱 리졸루션 하는 동안 상기 라세믹 진저롤 화합물에 대한 입체 선택적 탈수반응이 발생되는 것을 특징으로 하는, 키랄성 진저롤 화합물의 제조방법.
  18. 제15항에 있어서,
    상기 라세믹 진저롤 화합물을 키네틱 리졸루션(Kinetic resolution)하는 단계는 20℃ 내지 30℃의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는, 키랄성 진저롤 화합물의 제조방법.
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