KR102043354B1 - 미선나무 추출물을 포함하는 골다공증 예방 및 치료용 조성물 - Google Patents
미선나무 추출물을 포함하는 골다공증 예방 및 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 국내 자생 천연 식물 유래로 파골세포의 분화와 뻐의 흡수를 억제하며 세포 독성이 없어 안전하게 사용할 수 있는 골다공증 예방 및 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 미선나무 추출물을 유효성분으로 포함하는 골다공증 예방 및 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 국내 자생 천연 식물 유래로 파골세포의 분화와 뼈의 흡수를 억제하며 세포 독성이 없어 안전하게 사용할 수 있는 골다공증 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다.
골다공증은 뼈의 강도가 약해져서 작은 충격에서 쉽게 골절되는 골격계 질환이다. 우리 몸의 뼈는 일생에 걸처 흡수(파괴)되고 다시 형성되는 과정을 반복하게 되는데, 새로운 조골세포(osteoblast)의 골 기질 형성과 파골세포(osteoclast) 흡수작용의 균형에 의해 뼈의 항상성이 유지된다. 파골세포는 뼈의 표면에 부착하여 산과 분해효소를 분비함으로써 뼈를 구성하는 뼈 기질을 제거하여 노화된 뼈를 용해한다. 반면, 조골세포는 칼슘과 인을 분비하여 새로운 뼈를 형성함으로써 골격을 유지한다. 이러한 골흡수와 골형성의 항상성에 의해 1년에 성인의 뼈의 약 10 ~ 30%가 다시 만들어진다.
뼈의 항상성은 여러 호르몬과 기타 몸의 화학성분에 의해 조절되는데, 생체 내의 호르몬 이상, 스트레스 등의 원인으로 조골세포와 파골세포의 상호작용에 불균형이 생기면 골대사 질환이 발생하게 된다. 30대~50대까지는 대체로 뼈의 항상성이 유지되나, 폐경기 이후 여성이나 노인 남성은 파골세포 분화 인자의 이상으로 파골세포의 과도한 활성을 유도하고, 이로 인해 뼈의 생성 속도와 파괴속도가 균형을 잃게 되어 뼈의 손실이 일어나서 골다공증이 유발된다.
전세계적인 인구의 노령화로 인하여 골다공증 및 그 치료제에 대한 관심이 점차 증가하여, 골다공증을 비롯한 골질환 치료와 관련하여 약 1,300억 달러의 시장이 형성되어 있다고 보고된다. 골다공증 치료제의 시장은 앞으로도 더욱 증가할 것으로 예상되어, 세계적인 각 연구기관이나 제약회사들은 골질환 치료제 개발에 많은 투자를 하고 있다.
골다공증 치료제는 전통적으로 폐경기 여성에게 많이 사용되는 여성호르몬 제제, 비스포스네이트 제제, 부갑상선 호르몬제로 나눌 수 있다. 여성호르몬 제제는 골절감소에 효과가 있지만 현전증과 유방암의 위험을 높이기 때문에 주의해서 사용하여야 한다. 비스포스포네이트 제제는 가장 널리 사용되는 치료제로, 파골세포의 기능을 억제하고 그 수를 줄여 뼈의 파괴를 막는다. 부갑상선 호르몬제는 조골세포를 활성화시켜 새로운 뼈를 만들기 때문에 다른 골다공증 치료제와는 달리 실제로 골조직의 증가를 가져온다. 그러나 가격이 비싸고 주사로 투여해야 하는 불편이 있다.
이에 부작용 없이 안전하게 사용할 수 있으면서도, 골다공증에 효과적인 예방 및 치료제에 대한 많은 관심이 쏠리고 있다. 등록특허 제10-0910622호는 연근 추출물이 조골세포 생성과 파골세포 억제능이 우수하여 골다공증 예방효과가 있음을 보고하였으며, 등록특허 제10-1632111호는 파골세포의 형성과 골 흡수능을 억제하는 화합물을 골다공증 치료용 조성물로 개시하였다.
미선나무(Abeliophyllum distichum)는 우리나라에서만 자생하며 세계에서 단 1속 1종밖에 없는 식물이다. 미선나무라는 이름은 열매가 둥근 부채모양을 닮았다는 것에서 유래하며, 1919년 우리나라에서 처음 발견된 후 유럽과 일본으로 건너가 지금은 여러 나라에서 훌륭한 조경수로서 사랑을 받고 있다. 미국에서는 미선나무를 개량한 품종이 판매되고 있다. 충북 괴산, 영동, 북한산, 전북 변산반도 등 자생지가 한정되어 있어, 많은 연구가 되어 있지는 않으나, 항암제(등록특허 제10-0706131호)나 아토피 치료제(등록특허 제10-1729210호)로 효능이 있음이 알려져 있다. 미선나무는 희귀종임에도 불구하고 꺾꽂이, 포기나누기, 종자 파종 등에 의해 용이하게 번식이 가능하다. 따라서 소중한 우리의 자원인 미선나무의 효능을 밝히고, 이를 적극적으로 번식시켜 활용할 수 있는 연구가 필요하다.
본 발명은 부작용 없이 안전하게 사용할 수 있으면서도, 골다공증의 예방 및 치료 혹은 증상 개선에 효과적인 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
전술한 목적을 달성하기 위한 본 발명은 미선나무 추출물을 유효성분으로 포함하는 골다공증 예방 및 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 미선나무 추출물은 파골세포의 분화에 관여하는 유전자 또는 유전자 마커와 단백질의 발현을 농도 의존적으로 억제하였으며, 파골세포의 활성과 골흡수 역시 농도 의존적으로 효과적으로 억제하였다. 한편, 미선나무 추출물은 세포독성을 나타내지 않아 안전하게 사용할 수 있음을 확인하였다.
미선나무 추출물은 통상의 식물 추출물의 제조방법에 의해 제조될 수 있다. 즉, 미선나무의 줄기, 가지, 열매, 뿌리, 꽃 및 잎으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 물 또는 유기용매로 추출 및/또는 분획하여 추출물을 제조할 수 있다. 상기 줄기, 가지, 열매, 뿌리, 꽃 또는 잎은 채취한 그대로의 생것이거나, 건조물이거나 냉동된 것을 사용할 수 있다. 또한 효율적인 추출을 위하여 분쇄 또는 마쇄 후 추출하는 것이 더욱 바람직하다. 추출은 당업계에서 천연물의 추출에 사용되는 방법 중 어느 것을 사용하여도 무방하며, 예를 들면 별도의 용매를 사용하지 않는 착즙이나 용매를 이용한 방법으로 냉침, 열추출, 초음파추출 등을 사용할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 용매를 사용하여 추출하는 경우, 상기 용매는 물 또는 C1~C4의 알콜 또는 이들의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다. 또한 골다공증에 대한 효능을 가진 유효성분을 더욱 농축하기 위하여 상기 추출물을 추가로 분획을 실시할 수 있다. 하기 실시예에서는 상기 추출물을 물에 용해시킨 후, 석유에테르와 에틸아세테이트로 순차적으로 분획을 실시한 후 에틸아세테이트 분획을 사용하였으나 이에 한정되는 것은 아니다. 착즙이나 용매를 사용한 추출에 의해 얻어진 추출물은 그 자체로 사용하거나, 농축하거나, 건조하여 사용할 수 있다. 건조방법 역시 분무건조, 열건조, 동결건조 등 통상의 방법을 사용할 수 있음은 당연하다.
본 발명의 조성물은 골다공증의 예방 및 치료용 약제로 이용하기 위하여, 약제학적 분야에서 공지의 방법에 의하여 제조될 수 있으며, 그 자체 또는 약학적으로 허용되는 담체(carrier), 부형제(forming agent), 희석제 등과 혼합하여 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물은 경구 또는 비경구 투여용 제제로 제형화하여 골다공의 예방 및 치료제로 사용할 수 있다. 본 발명에 따른 유효성분의 투여량은 체내에서 활성성분의 흡수도, 제제의 형태, 환자의 연령, 성별 및 상태, 증상의 정도 등에 따라 적절히 선택될 수 있으며, 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 일반적인 투여량은 0.001mg/kg·일~10g/kg·일이다. 본 발명의 조성물은 독성 및 부작용이 없이 안전하게 사용할 수 있으므로 예방 목적으로 장기간 복용시에도 안심하고 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 미선나무 추출물을 유효성분으로 포함하는 골다공증 예방 및 증상개선용 건강기능식품 조성물에 관한 것이다. 상기 미선나무 추출물은 본 발명의 건강기능식품에 바람직하게는 0.01~100 중량%로 하여 첨가될 수 있다. 본 발명의 건강기능식품 조성물의 유효용량은 상기 약학적 조성물의 유효용량에 준해서 사용할 수 있으나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 유효성분은 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다. 본 발명의 건강기능식품은 정제, 캡슐제, 환제 또는 액제 등의 형태를 포함하며, 본 발명의 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는, 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 과자, 주류, 초콜릿, 비타민 복합제, 건강기능성식품류 등이 있다.
이상과 같이 본 발명의 미선나무 추출물은 파골세포의 분화와 파골세포의 활성 및 골흡수를 효과적으로 억제하면서도 세포독성이 없어 골다공증의 예방 및 치료/증상 개선에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 미선나무 추출물의 세포독성에 대한 평가 그래프.
도 2는 미선나무 추출물에 의한 파골세포 분화 억제 효능을 보여주는 현미경 이미지 및 그래프.
도 3은 미선나무 추출물의 파골세포 분화 관련 유전자인 CA2, c-Fos, RANK, NFATc1의 발현 억제 효능을 보여주는 전기영동 이미지 및 그래프.
도 4는 미선나무 추출물의 파골세포 분화 유전자 마커인 CTK, MMP-9, TRAP 발현 억제 효능을 보여주는 전기영동 이미지 및 그래프.
도 5는 미선나무 추출물이 파골세포 분화에서 NFATc1과 c-Fos 단백질의 발현에 미치는 영향을 보여주는 전기영동 이미지 및 그래프.
도 6은 미선나무 추출물이 파골세포 분화에서 p-ERK, p-JNK, p-P38 단백질의 발현에 미치는 영향을 보여주는 전기영동 이미지 및 그래프.
도 7은 미선나무 추출물이 파골세포 골흡수에 미치는 영향을 보여주는 현미경 이미지 및 그래프.
도 2는 미선나무 추출물에 의한 파골세포 분화 억제 효능을 보여주는 현미경 이미지 및 그래프.
도 3은 미선나무 추출물의 파골세포 분화 관련 유전자인 CA2, c-Fos, RANK, NFATc1의 발현 억제 효능을 보여주는 전기영동 이미지 및 그래프.
도 4는 미선나무 추출물의 파골세포 분화 유전자 마커인 CTK, MMP-9, TRAP 발현 억제 효능을 보여주는 전기영동 이미지 및 그래프.
도 5는 미선나무 추출물이 파골세포 분화에서 NFATc1과 c-Fos 단백질의 발현에 미치는 영향을 보여주는 전기영동 이미지 및 그래프.
도 6은 미선나무 추출물이 파골세포 분화에서 p-ERK, p-JNK, p-P38 단백질의 발현에 미치는 영향을 보여주는 전기영동 이미지 및 그래프.
도 7은 미선나무 추출물이 파골세포 골흡수에 미치는 영향을 보여주는 현미경 이미지 및 그래프.
이하 첨부된 실시예를 들어 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 그러나 이러한 실시예는 본 발명의 기술적 사상의 내용과 범위를 쉽게 설명하기 위한 예시일 뿐, 이에 의해 본 발명의 기술적 범위가 한정되거나 변경되는 것은 아니다. 이러한 예시에 기초하여 본 발명의 기술적 사상의 범위 안에서 다양한 변형과 변경이 가능함은 당업자에게는 당연할 것이다.
[실시예]
실시예 1 : 미선나무 추출물의 제조
1) 미선나무 추출물 제조 공정
미선나무의 잎, 가지, 꽃 또는 미성숙 열매의 건조시료 500g에 70%(v/v) 주정 2L를 넣고 3일간 교반하여 추출하였다. 추출물을 여과하고 여액을 감압하여 약 500mL 정도로 농축하였다. 농축물에 석유에테르(petroleum ether) 500mL를 넣고 교반한 후 상부의 석유에테르층을 분리하여 제거하고, 다시 수층에 석유에테르 500mL을 넣고 교반 후 분리하는 과정을 2회 더 실행하여 수층을 분리하였다. 수층에 다시 에틸아세테이트(Ethyl Acetate) 500mL를 넣고 교반한 후 유기층을 취하는 과정을 총 3회 실행하여 유기층을 회수한 다음 농축·건조하여 추출물로 사용하였다.
미선나무 부위에 따른 추출물의 수율은 표 1과 같다.
부위에 따라 추출물의 수율은 차이가 있었으나, 사전 검토 시 골다공증에 대한 효능은 크지 않았기 때문에 하기 실시예에서는 잎 추출물을 사용하였다.
실시예 2 : 세포의 배양 및 파골세포로의 분화
1) 세포의 배양
RAW 264.7 세포는 한국세포주 은행으로부터 분양받았다. RAW 264.7 세포는 10% fetal bovine serum (FBS) 과 1% penicillin과 streptomycn (P/S)이 첨가되어 있는 Dulbecco's Modified Eagle's Medium (DMEM)을 시용하여 37℃, 5% CO2 환경에서 배양하였다.
2) 파골세포로의 분화
뮤린 대식세포계인 RAW 264.7 세포는 RANKL(Receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand)에 노출되면 기능적 파골세포로 분화한다. 이에 위에서 배양한 RAW 264.7 세포에 RANKL을 100 ng/㎖의 농도로 처리하여 파골세포로의 분화를 유도하였다. 보다 구체적으로 10% FBS와 1% P/S가 포함된 Minimum Essential Medium Alpha (a-MEM)를 이용해 세포를 분주한 후 100 ng/mL의 Receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand (RANKL)을 첨가한 배지에서 5일간 배양하여 파골세포로의 분화를 유도하였다.
실시예 3 : 세포독성 평가
세포 독성을 측정하기 위해 96 well plate에 실시예 2의 1)에서 배양한 RAW 264.7 세포를 5 × 103 cells/100μL의 농도로 분주하였다. 분주된 세포에 미선나무 추출물을 1, 10, 50, 100 ㎍/㎖의 농도로 가하여 24시간 처리한 후 MTS assay 방법을 이용하여, 세포생존율을 측정하였다.
도 1은 그 결과를 보여주는 그래프로, 미선나무 추출물은 세포 독성을 나타내지 않아 안전하게 사용할 수 있음을 보여준다.
실시예 4 : 파골세포 분화에 대한 미선나무 추출물의 효능 평가
실시예 2의 파골세포 분화 시, RANKL과 함께 미선나무 추출물을 농도별로 첨가하여 배양하였다. 배양한 세포를 파골세포 분화의 마커인 TRAP (Tartrate-resistant acid phosphatase) 양성 세포 수와 TRAP 활성을 측정하여 파골세포 분화에 대한 미선나무 추출물의 효능을 평가하였다. 구체적으로 배양 5일 후 배양액을 수확한 후 세포는 4% formalin으로 10분 동안 고정, 수세하여 acid phosphatase kit(Sigma aldrich)의 매뉴얼에 따라 염색하였다. 세포 배양액의 TRAP활성도는 92 well plate에 50uL의 배양액을 넣고, 동량의 기질 용액 (4-nitrophenyl phosphate disodium salt hexahydrate 4.93mg, 0.5M acetate 850uL, tartrate 150uL)을 가하여 37℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 후 0.5M NaOH 50uL를 넣고 반응을 중지시키고 405nm에서 흡광도를 측정하여 TRAP의 활성도를 백분율로 표시하였다.
도 2는 상기 방법에 의한 TRAP 염색 이미지 및 TRAP 활성 평가 그래프이다. 도 2에서 TRAP 양성인 세포의 수는 미선나무 추출물의 농도에 의존적으로 점차 감소하였으며, RANKL 처리에 의해 증가한 TRAP 활성 역시 미선나무 추출물의 처리농도가 증가함에 따라 유의적으로 감소하였다.
실시예 5 : 파골세포 분화 관련 유전자의 발현에 대한 미선나무 추출물의 효능 평가
RAW 264.7 cell에 RANKL와 미선나무 추출물을 처리하여 4일간 배양하여 파골세포의 분화를 유도한 뒤, 파골세포 분화 관련 유전자인 CAII (carbonic anhydrase), c-Fos (cellular-fujinami osteosarcoma virus), RANK (Receptor activator of nuclear factor kappa-B), NFATc1 (nuclear factor of activated T cells, cytoplasmic, calcineurin dependent 1), CTK (cathepsin K), MMP-9 (Matrix metallopeptidase 9), TRAP의 발현 변화를 rt-PCT에 의해 정량하였다.
이를 위하여 실시예 2의 2)에서 파골세포의 분화를 유도한 세포로부터 TRIzol (Invitrogen, San Diego, CA, UsA)용액으로 제조사의 매뉴얼에 따라 RNA를 분리하였다. 분리된 RNA로부터 dNTP, oligo dT primer, buffer, dithiothreitol, Superscript II reverse transcriptase 및 RNase inhibitor를 이용하여 cDNA를 합성하였다. 파골세포 분화에 관여하는 유전자는 합성된 cDNA로부터 하기 표 2의 프라이머를 사용하여 PCR 증폭하였다. PCR 증폭은 95℃에서 30초, 58~60℃에서 30초, 72℃에서 30초의 반응을 30 cycles 이상 반복하였다.
도 3과 도 4는 그 결과를 도시한 그래프로, 모든 파골세포 분화 관련 유전자는 RANKL의 처리에 의해 발현이 증가하며, 미선나무 추출물의 처리에 따라 농도 의존적으로 발현이 감소하였다.
실시예 6 : 파골세포 분화 관련 단백질의 발현에 대한 미선나무 추출물의 효능 평가
RAW 264.7 cell에 RANKL와 미선나무 추출물을 처리하여 5분, 15분, 30분 또는 24시간 배양하여 파골세포의 분화를 유도한 뒤, 파골세포 분화 관련 단백질인 c-Fos, NFATc1 및 MAPK(ERK, JNK, P38)의 발현 변화를 웨스턴 블랏에 의해 정량하였다. 즉, 일정 시간 배양된 세포를 RIPA buffer (50 mM tris-Cl, 150 mM NaCl, 1% NP-40, 0.5% Na.dioxychloate, 0.5% SDS, protease inhibitors, phosphatase inhibitors)를 이용하여 용해하고, 12,000 rpm, 4℃에서 20분간 원심분리하여 단백질을 얻었다. 단백질은 bicinchoninic acid kit (Sigma-Aldrich)를 사용하여 정량하였으며, 동량의 단백질을 10% SDS-polyacrylamide gel에서 분리한 후 transfer kit를 이용하여 단백질을 nictrocellulose membrne로 이동시킨 후, 각각에 해당하는 Ab를 이용하여 발현량을 측정하였다.
도 5와 6은 그 결과를 보여주는 전기영동 이미지와 정량 그래프로, 도 5는 24시간 배양 후 c-Fos 및 NFATc1 단백질의 발현을 보여주며, 도 6은 5분~30분 시간의 경과에 따른 MAPK 단백질의 발현의 변화를 보여준다.
NFATc1은 RANKL을 분비시켜 파골세포의 분화를 조절하는 단백질이며, c-Fos는 전사인자의 구성요소로 NAFTc1을 유도하여 파골세포 형성을 위한 RANKL의 자극을 매개하는 단백질이다. 도 5는 미선나무 추출물이 c-Fos와 NFATc1 단백질의 발현을 농도 의존적으로 억제하여 파골세포 분화 조절에 효과가 있음을 나타내었다.
MMP-9은 파골세포 전사인자의 이동에 핵심적인 역할을 하는 단백질로, 도 6은 미선나무 추출물의 처리 5분에 MMP-9 단백질의 발현을 억제하여 초기 전사인자의 이동에 효과적임을 시사하였다.
실시예 7 : 골흡수능에 대한 미선나무 추출물의 효능 평가
RAW 264.7 세포를 osteo assay strip well plate에 분주한 후 RANKL 100 ng/㎖와 미선나무 추출물을 처리하여 5일동안 배양한 후 파골세포가 형성한 구멍(pit)을 위상차 현미경을 이용하여 분석하였다. 도 7은 위상차 현미경 이미지와, 위상차 현미경 이미지에서 전체 면적에 대한 pit 면적을 백분율로 나타낸 그래프이다. 도 7은 미선나무 추출물이 골흡수를 나타내는 pit의 형성을 농도의존적으로 억제함을 보여준다.
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Claims (6)
- 미선나무 추출물을 유효성분으로 포함하는 골다공증 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제 1 항에 있어서,
상기 미선나무 추출물은 줄기, 가지, 열매, 뿌리, 꽃 및 잎으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 추출한 것을 특징으로 하는 골다공증 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제 2 항에 있어서,
상기 줄기, 가지, 열매, 뿌리, 꽃 또는 잎은 채취한 그대로의 생것이거나, 건조물이거나 냉동된 것을 특징으로 하는 골다공증 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 추출물은 물 또는 C1~C4의 알콜 또는 이들의 혼합물을 사용하여 추출한 것을 특징으로 하는 골다공증 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 미선나무 추출물을 유효성분으로 포함하는 골다공증 예방 또는 증상 개선용 건강기능식품 조성물.
- 제 5 항에 있어서,
상기 미선나무 추출물은 줄기, 가지, 열매, 뿌리, 꽃 및 잎으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 추출한 것을 특징으로 하는 골다공증 예방 또는 증상 개선용 건강기능식품 조성물.
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| KR1020170134754A KR102043354B1 (ko) | 2017-10-17 | 2017-10-17 | 미선나무 추출물을 포함하는 골다공증 예방 및 치료용 조성물 |
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