KR101986013B1 - Ml323을 유효성분으로 포함하는 비만 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
Ml323을 유효성분으로 포함하는 비만 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 ML323 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 비만 예방 또는 치료용 약학적 조성물; 및 비만 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 ML323 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 비만 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
최근 서구화된 식생활과 더불어 열량 섭취와 소비의 불균형으로 인하여 지방 조직이 과다하게 축적된 상태인 비만이 크게 늘고 있다. 비만은 대부분 섭취한 열량 중에서 소모되고 남는 부분이 지방세포(adipocyte)로 전환되어 체내의 피하조직과 복강 내에 축적되는 현상이다. 이러한, 지방세포의 크기에는 한계가 있으므로 과잉 에너지를 섭취할 때 에너지를 빨리 저장하기 위해서는 지방세포 수의 증가가 필요하게 되어 인체에서는 새로운 지방세포를 만든다. 새로운 지방세포는 전구지방세포(pro-adipocyte)로부터 분화되는데, 전구지방세포는 줄기세포(stem cell)로부터 분화되어 형성되고, 줄기세포가 전구지방 세포를 거쳐 지방세포로 분화되는 과정에는 호르몬, 성장요소, 사이토카인 등의 생체조절자(regulator)들이 영향을 미친다.
비만은 단순히 체중이 많이 나가는 것이 아니라 체지방이 과도하게 축적된 상태를 말한다. 겉으로 정상체중으로 보여도 체지방 비율이 높으면 비만이라고 할 수 있다는 의미이다. 보통 비만을 판정하는 방법은 체질량지수 (BMI)를 이용하게 되는데 23~24.9인 경우에 과체중, 25~29.9까지를 경도비만으로 판정하며, 30~34.9는 중등도비만, 35 이상일 경우는 고도비만으로 판정하고 있다. 비만은 한가지 원인보다는 여러 원인이 복합적으로 작용하여 발생하는데, 서구화된 식습관을 포함하여 잘못된 식습관과 활동량 감소, 정서적 요인, 유전적 요인 등을 들 수 있으며 이렇게 발생한 비만은 결국 고지혈증, 당뇨병, 고혈압 등 만성질환의 발생 위험을 높이게 된다.
생물체에서 일어나는 수많은 신진대사는 유비퀴틴화(Ubiquitination)와 탈유비퀴틴화(deubiquitination)에 의해 조절된다. 유비퀴틴(Ubiquitin, Ub)은 76개의 아미노산으로 구성되어 있으며, 모든 진핵 세포에 존재하여 단백질의 선택적인 분해 및 세포 분열의 조절 등 수많은 세포 내의 기능에 관여한다. 유비퀴틴화란, 유비퀴틴 활성화 효소(E1), 유비퀴틴 결합 효소(E2) 및 유비퀴틴 접합 효소(E3)에 의해 유비퀴틴과 기질 단백질의 공유 결합이 순차적으로 일어나는 것이다. 유비퀴틴화에 의한 기질 단백질 변형은 단백질의 인산화/탈인산화에 의한 변형에서와 같이 가역적으로 일어날 수 있는데, 기질 단백질로부터 유비퀴틴을 제거하는 것을 탈유비퀴틴화라고 하며, 이 반응을 활성화시키는 효소 군을 탈유비퀴틴화 효소(deubiquitinase, DUB)라 한다.
사람에는 약 100개의 탈유비퀴틴화 효소가 존재하는 것으로 보고되고 있는데, 탈유비퀴틴화 효소는 크게 UCH(Ub C-terminal hydrolase), USP(Ub-specific processing protease), Otubain(OTU-domain Ub-aldehyde-binding protein), MJD(Machado-Joseph disease) 및 JAMM(Jab1/Pad1/MPN domain metallo-enzyme) family의 5개 그룹으로 나눌 수 있으며, 이 중 USP가 가장 큰 그룹을 형성한다. USP의 경우, 주로 350개의 아미노산으로 구성된 활성-도메인을 가지고 있으며 단백질 분해 효소(Cysteine protease)들이다. 이들 USP 활성 도메인의 아미노산 보전 정도는 전반적으로 그리 높지 않은 편이지만, 활성 시스테인(Cysteine)과 히스티딘(Histidine) 잔기를 둘러싼 부위, 즉 시스테인 박스(Cysteine box)＆ 히스티딘 박스(Histidine box)는 잘 보존되어있다. USP의 경우 이런 활성-도메인 외에 아직 그 기능이 밝혀지지 않은 도메인들을 다수 포함하고 있는데, 아마도 기질 인식, 세포 내 위치조절 및 단백질-단백질 상호작용 등에 관여하는 것으로 여겨진다.
대한민국 등록특허 제10-0794706호에서는 지방 전구세포를 인슐린으로 처리하였을 때 특정한 탈유비퀴틴화 효소를 코딩하는 유전자의 발현량이 유의성 있게 감소하므로, 상기 유전자의 발현량을 측정함으로써, 비만 또는 당뇨병을 진단할 수 있다는 사실을 밝힌 바 있다.
그러나, USP1 유전자의 발현을 억제함에 따라, 지질 축적 억제 또는 지방세포 분화가 억제됨으로써, 항비만 활성을 가짐에 대한 보고는 지금껏 없었다.
본 발명은 ML323 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 비만 예방 또는 치료용 약학적 조성물 등을 제공하고자 한다.
그러나, 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 ML323 또는 이의 염을 유효성분으로 함유하는 비만 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
상기 ML323은 USP1(Ubiquitin specific protease 1)의 활성 및/또는 발현을 억제할 수 있다.
상기 조성물은 지방축적 또는 지방세포 분화를 억제할 수 있다.
상기 조성물은 PPARγ(Peroxisome Proliferator Receptor gamma), C/EBPα(CCAAT-enhancer-binding proteins alpha) 또는 FABP4(fatty acid binding protein 4) 단백질의 발현을 감소시킬 수 있다.
상기 ML323의 용량은 0.1 내지 100μM 인 것일 수 있다.
본 발명의 일구현예로, 하기 화학식 1로 표시되는 ML323 또는 이의 염을 유효성분으로 함유하는 비만 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
상기 ML323은 USP1(Ubiquitin specific protease 1)의 활성 및/또는 발현을 억제할 수 있다.
본 발명은 ML323 또는 이의 염을 유효성분으로 하는 비만 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 상기 ML323이 USP1의 발현을 억제함으로써, 지방세포 내 지질 축적 억제 또는 지방전구세포에서 지방세포로의 분화 억제 활성이 뛰어난바, 비만에 대한 예방 또는 치료에 이용될 수 있다.
도 1은 (a) 지방세포의 분화 동안 si-USP1에 따른 지방합성, 지질축적 및 지방세포 분화와 관련된 분자들의 발현 여부를 나타낸 결과이고, (b)는 실시예 1-3의 지방세포 분화 억제 효과를 Oil red O 염색하여 확인한 결과이며, (c)는 실시예 1-3의 지방전구세포 내 지질축적 억제 효과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 실시예 2의 세포독성 여부를 나타낸 그래프이다.
도 3은 실시예 3의 (a) 지방세포 분해 효과를 Oil red O 염색하여 확인한 결과이고, (b) 지방전구세포 내 지질축적 억제 효과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 실시예 2의 세포독성 여부를 나타낸 그래프이다.
도 3은 실시예 3의 (a) 지방세포 분해 효과를 Oil red O 염색하여 확인한 결과이고, (b) 지방전구세포 내 지질축적 억제 효과를 나타낸 그래프이다.
본 발명자들은 UPS1의 발현을 억제하는 ML323의 비만에 대한 효능을 밝혀냄으로써, 본 발명을 완성하였다.
본 발명에서 "ML323"은 USP1의 발현을 억제하는 화합물로서, 하기 화학식 1로 표시되고, IUPAC명은 N-(4-(1H-1,2,3-트리졸-1-일)벤질)-2-(2-(2-아이소프로필페닐)-5-메틸피리미딘-4-아민)[N-(4-(1H-1,2,3-Triazol-1-yl)benzyl)-2-(2-isopropylphenyl)-5-methylpyrimidin-4-amine]이다:
[화학식 1]
상기 ML323의 수득방법은 특별히 한정되지 않으며, 상기 ML323을 공지된 제법을 사용하여 화학적으로 합성하거나 또는 시판되는 것을 사용할 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
비만 예방 또는 치료용 약학적 조성물
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 ML323 또는 이의 염을 유효성분으로 함유하는 비만 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
구체적으로, 상기 ML323은 USP1(Ubiquitin specific protease 1)의 활성 및/또는 발현을 억제할 수 있다. 또한, 상기 ML323은 지방 합성, 지질축적 또는 지방세포의 분화를 억제하는 각종 인자들, 즉, FASN(Fatty acid synthase), PPARγ(Peroxisome Proliferator Receptor gamma), C/EBPα(CCAAT-enhancer-binding proteins alpha) 또는 FABP4(fatty acid binding protein 4)의 단백질 발현을 억제함으로써, 비만을 예방 또는 치료할 수 있다.
상기 ML323의 용량은 0.1μM 내지 100μM의 농도로 포함될 수 있으며, 5μM 내지 50 μM인 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 이때, ML323이 상기 농도 범위 미만인 경우, 중성지방 축적 억제 활성이 저하되어, 비만의 예방 또는 치료 효과를 발휘하기 어려운 문제점이 있고, ML323이 상기 농도 범위를 초과하는 경우, 세포 독성을 포함한 독성의 우려사항이 있을 수 있다.
본 발명에 따른 비만 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구제 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화되어 사용할 수 있고, 제형화를 위하여 약학 조성물의 제조에 통상적으로 사용되는 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있다.
상기 담체 또는, 부형제 또는 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리게이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 포함한 다양한 화합물 혹은 혼합물을 들 수 있다.
제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 중량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조할 수 있다.
경구 투여를 위한 고형제제는 상기 두류 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘보네이트, 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 제조할 수 있다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용할 수 있다.
경구를 위한 액상 제제로는 현탁액, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용하는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등을 포함할 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수용성제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등을 사용할 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤젤라틴 등을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 비만 예방 또는 치료용 약학 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태, 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서는 1일 0.0001 내지 2,000 mg/kg으로, 바람직하게는 0.001 내지 2,000 mg/kg으로 투여할 수 있다. 투여는 하루에 한 번 투여할 수도 있고, 수회 나누어서 투여할 수도 있다. 다만, 상기 투여량에 의해서 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명에 따른 비만 예방 또는 치료용 약학 조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유 동물에 다양한 경로로 투여할 수 있다. 투여의 모든 방식은 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관내(intracerebroventricular) 주사에 의해서 투여할 수 있다.
비만 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 ML323 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 비만 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
상기 ML323은 USP1(Ubiquitin specific protease 1)의 활성 및 발현을 억제할 수 있고, 상기 ML323의 구체적인 내용은 전술한 바와 같다.
본 발명에 따른 비만 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물에 있어서, 상기 ML323을 건강기능식품의 첨가물로 사용하는 경우 이를 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효 성분의 혼합양은 예방, 건강 또는 치료 등의 각 사용 목적에 따라 적합하게 결정할 수 있다.
건강기능식품의 제형은 산제, 과립제, 환, 정제, 캡슐제의 형태뿐만 아니라 일반 식품 또는 음료의 형태 어느 것이나 가능하다.
상기 식품의 종류에는 특별히 제한은 없고, 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸콜렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 식품을 모두 포함할 수 있다.
일반적으로, 식품 또는 음료의 제조시에 상기 ML323은 원료 100 중량부에 대하여 15 중량부 이하, 바람직하게는 10 중량부 이하의 양으로 첨가할 수 있다. 그러나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 또한 본 발명은 천연물로부터의 분획물을 이용하는 점에서 안전성 면에서 문제가 없으므로 상기 범위 이상의 양으로도 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 건강기능식품 중 음료는 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜일 수 있다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명에 따른 음료 100 mL당 약 0.01 ~ 0.04 g, 바람직하게는 약 0.02 ~ 0.03 g일 수 있다.
상기 외에 본 발명에 따른 비만 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제를 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 비만 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물은 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 제한되지 않으나 본 발명의 건강기능식품 100 중량부 대비 0.01 ~ 0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
따라서, 본 발명에 따른 비만 예방 또는 치료용 조성물은 화학식 1로 표시되는 ML323이 USP1 유전자의 활성 및/또는 발현을 억제함에 따라, 지방세포 내 지질 축적을 억제하거나 또는 지방세포 분화를 억제함으로써, 비만의 예방 또는 치료에 이용될 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1. USP1의 발현 억제에 따른 항비만 활성 확인
1-1. USP1 발현 억제
USP1의 siRNA를 제작한 후, 지방 전구세포(3T3-L1, 한국세포주은행, cat. 10092.1)에 주입하여 siRNA에 의한 단백질 발현 억제 효과를 확인하였다. 지방전구세포를 6 웰 플레이트에 1.4ⅹ105 cell의 수로 심고 하루 동안 배양한 후, 하기 표 1의 siRNA와 이에 대한 대조군 siRNA USP1를 Lipofectamine RNAiMAX 시약을 이용하여 형질감염(transfection)하였다. 형질감염 후 1일 후에, Bovine Serum 배지로 교체해 준 후, 그 다음날부터 지방세포의 분화를 유도시켰다. 이틀동안 분화시킨 지방세포와 6일동안 분화시킨 지방세포의 샘플로 웨스턴블랏팅을 통하여 USP1의 발현 억제를 확인하였다.
| Forward | Reverse | |
| siUSP1-1 | CCU CUU AAA CUG UCA CUA GAA | CCU CUU AAA CUG UCA CUA GAA |
| siUSP1-2 | CCA GAG AAA UAU ACA GAU GAA | UUC AUC UGU AUA UUU CUC UGG |
1-2. USP1 발현 억제에 따른 항비만 관여 인자의 발현 양상 확인
지방세포에서 western blotting을 수행하기 위해 media를 제거한 각 well에 500 μL의 50 mM Tris-HCl, pH 7.5, 2 mM EDTA, pH 8.0, 1% Sodium deoxycholate, 1% Triton X-100, 150 mM NaCl, Protease inhibitor cocktail, 5M NaF, 1M Na3VO4 를 포함하는 lysis buffer를 넣고 harvest한 후 16,000 × g, 4에서 20분간 원심분리한 후 가운데 층을 취하고 Bradford 법에 따라 단백질을 정량 하였다(Bio-Rad). 단백질 20 ㎍을 SDS polyacrylamide gel에 전기영동시킨 후 Polyvinylidene fluoride (Merck Millipore, Darmstadt, Germany)으로 이동시켰다. Membrane을 Phosphate-buffered saline과 tween 20 용액(PBS-T)을 이용하여 10분 동안 3회 반복하여 세척한 후 5% skim milk를 이용하여 60분간 차단하였다. Membrane을 1:1,000의 비율로 희석한 1차 항체에 넣어 4℃에서 부드럽게 흔들어 12시간 동안 배양한 후 PBS-T를 이용하여 세척하였고, membrane을 다시 1:2,000의 비율로 희석한 2차 항체와 함께 60분 동안 배양하고 세척하였다. 이 때, 1차 항체는 FASN, FABP4, PPARγ 및 C/EBP4를 사용하였다. 최종적으로 단백질을 X-ray 필름에 ECL Western blot detection kit (RPN2106, Amersham, Arlington Heights, IL, USA)를 사용하여 시각화하였다. X-ray 필름에 시각화된 밴드를 스캔 후 Quantity One analysis software (Bio-Rad)를 이용하여 정량화하였다.
그 결과, 도 1a에 나타난 바와 같이, USP1의 발현을 억제함으로써, FASN, FABP4, PPARγ 및 C/EBPα의 단백질 발현이 억제되는 것을 확인할 수 있었다. 즉, USP1의 발현 억제는 지방합성, 지질축적 또는 지방세포의 분화를 억제할 수 있는 바, 비만에 대한 예방 또는 치료에 이용될 수 있다.
1-3. 지방전구세포에서 지방세포로의 분화 정도 및 지방축적 억제 확인
지방전구세포(3T3-L1, 한국세포주은행, cat. 10092.1)를 6-웰 플레이트(6-well plate)에 6×104 cell/well로 분주하여 4일 동안 5% CO2, 37℃ 인큐베이터(incubator)에서 배양하였다. 이후, 배양액을 제거하고, 지방세포 분화배지(10% FBS, 1 mg/ml insulin, 1 μM Dexamethasone, 0.52 mM IBMX 가 포함된 DMEM)를 이용하여 분화를 2일 동안 유도하면서 ML323 화합물을 각각 1, 2, 5, 10, 25㎍을 처리해 준다. 2일 후, 배양액을 제거하고, insulin이 1 ㎍/㎖ 포함된 배지를 넣어주면서 ML323 화합물을 각각 1, 2, 5, 10, 25㎍을 다시 처리해 준다. 이후, 2일 마다 지속적으로 10% FBS 가 포함된 배지를 갈아주면서 분화를 진행하였다. 분화가 진행된 지방전구세포의 배양액을 제거하고 인산완충식염수(PBS; phosphate buffered saline)로 세척하였다. 이후, 웰에 10 % 포름알데하이드(formaldehyde)를 200 ㎕씩 첨가하고 상온에서 1시간 동안 고정시킨 다음, 포름알데하이드를 제거하고 3차 증류수로 씻어내고 60% 이소프로판올로 씻어낸 후 건조하였다. 이후 플레이트(plate)가 다 마르면 오일 레드 오(Oil red O) 염색약을 200 ㎕씩 넣고 상온에서 1 시간 염색한 후 3차 증류수로 3번 세척하였다. 염색이 된 세포는 현미경으로 관찰하여 지방전구세포에서 지방세포로의 분화정도를 확인하였다. 상기 오일 레드 오 염색약은 Oil Red O 염색약 350 ㎎을 이소프로판올(isopropanol) 100 ㎖에 녹인 용액을 증류수와 6:4의 비율로 섞은 후 0.22 ㎛ 필터(filter)로 여과한 용액이다.
이후, 지방세포내 지질 축적 정도를 확인하기 위해 웰당 300 ㎕의 이소프로판올로 지방세포 내 염색된 염색약을 추출하여 ELISA reader로 500 ㎚에서 광학밀도값(OD값; optical density)을 측정하였다.
그 결과, 도 1b에 나타난 바와 같이, USP1의 발현이 억제됨에 따라 지방세포 분화가 현저하게 억제되며, 도 1c에 나타난 바와 같이, 지방전구세포 내 지질 축적이 억제되는 것을 확인할 수 있었다.
실시예 2. 세포 독성 확인(Cell viability assay)
ML323 화합물의 세포 독성을 확인하기 위하여 Cell viability assay를 수행하였다.
구체적으로, 지방전구세포를 10% bovine serum (Gibco-BRL, USA)과 1% Penicillin-Streptomycin (+5,000 Units/ml Penicillin, +5,000 ㎍/㎕ Streptomycin, Gibco-BRL, USA)을 넣은 DMEM 배양액으로 5% CO2가 공급되는 배양기에서 37℃ 조건으로 배양하였다. 이후, 상기 3T3-L1 세포를 4×103 cells/well로 96-well plates (eppendorf, Germany)에 100 ㎕씩 첨가하여 24시간 동안 37℃, 5% CO2 incubator에서 배양한 후, 3T3-L1세포의 분화를 유도하면서 ML323 화합물을 0, 1, 2, 5, 10 및 25μM의 농도로 제조하여 3T3-L1세포에 처리하였다. 48시간 후, Ez-Cytox (Daeillab, Korea)를 10㎕씩 각 웰에 첨가한 후, 0.5 에서 2 시간 정도 incubator에서 반응시켜 ELISA reader를 이용하여 450 nm에서 흡광도를 측정하였다.
그 결과, 도 2에 나타난 바와 같이, ML323 화합물은 0.1 내지 25μM의 농도에서 3T3-L1 세포에 대하여 세포 독성을 나타내지 않았음을 확인할 수 있다.
실시예 3. 지방전구세포에서 지방세포로의 분화 정도 및 지방축적 억제 확인
화합물의 처리 농도(1, 2, 5, 10, 25μM)에 따른 지방전구세포에서 지방세포로의 분화 정도를 확인하기 위하여, ML323을 처리하였다는 점을 제외하고는 상기 실시예 1-3과 동일한 방법으로 수행하였다.
그 결과, 도 3a에 나타난 바와 같이, ML323 화합물의 농도 의존적으로 지방전구세포의 지방세포로의 분화가 억제되는 것을 확인할 수 있었으며, 특히 10 내지 25μM을 처리한 경우, 지방세포 분화가 현저하게 억제되는 것을 확인할 수 있었다. 또한, 도 3b에 나타난 바와 같이, ML323 화합물을 2μM 이상 처리한 경우, 지방세포 내 지질 축적이 억제되는 것을 확인할 수 있었으며, 특히, 10 내지 25μM을 처리한 경우, 지질 축적이 현저하게 억제되는 것을 확인할 수 있었다.
하기에 본 발명의 추출물을 함유하는 조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
제제예 1: 산제의 제조
ML323 20 ㎎
유당수화물 100 ㎎
탈크 10 ㎎
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
제제예 2: 정제의 제조
ML323 10 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당수화물 100 ㎎
스테아르산마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
제제예 3: 캅셀제의 제조
ML323 10 ㎎
미결정셀룰로오스 3 ㎎
유당수화물 14.8 ㎎
스테아르산마그네슘 0.2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캅셀제의 제조방법에 다라서 젤라틴캡슐에 충전하여 캅셀제를 제조하였다.
제제예 4: 주사제의 제조
ML323 10 ㎎
만니톨 180 ㎎
주사용 멸균 증류수 2974 ㎎
인산일수소나트퓸 26 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 주사제의 제조방법에 따라 1앰플당(2mL) 상기의 성분 함량으로 제조하였다.
제제예 5: 액제의 제조
ML323 10 ㎎
이성화당 10 ㎎
만니톨 5 ㎎
정제수 적량
레몬향 적량
상기의 성분을 통상의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 정제수를 가하여 전체 100mL로 조절한 후 멸균시켜 갈색병에 충진하여 액제를 제조한다.
제제예 6: 건강기능식품의 제조
ML323 10 ㎎
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이드 70 ㎍
비타민 E 1.0 ㎎
비타민 B1 0.13 ㎎
비타민 B2 0.15 ㎎
비타민 B6 0.5 ㎎
비타민 B12 0.2 ㎍
비타민 C 10 ㎎
비오틴 10 ㎍
니코틴산아미드 1.7 ㎎
엽산 50 ㎍
판토텐산 칼슘 0.5 ㎎
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 ㎎
산화아연 0.82 ㎎
탄산마그네슘 25.3 ㎎
제1인산칼륨 15 ㎎
제2인산칼슘 55 ㎎
구연산칼륨 30 ㎎
탄산칼슘 100 ㎎
염화마그네슘 24.8 ㎎
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
제제예 7: 건강음료의 제조
ML323 10 mg
비타민 C 15 g
비타민 E(분말) 100 g
젖산철 19.75 g
산화아연 3.5 g
니코틴산아미드 3.5 g
비타민 A 0.2 g
비타민 B1 0.25 g
비타민 B2 0.3 g
정제수 정량
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1 시간 동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2ℓ 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 건강음료 조성물 제조에 사용한다.
상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만 수요계층이나, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
Claims (7)
- 하기 화학식 1로 표시되는 ML323 또는 이의 염을 유효성분으로 함유하는 비만 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
[화학식 1]
.
- 제1항에 있어서,
상기 ML323은 USP1(Ubiquitin specific protease 1)의 활성 또는 발현을 억제하는 것을 특징으로 하는
비만 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 조성물은 지방축적 또는 지방세포 분화를 억제하는 것을 특징으로 하는
비만 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 조성물은 PPARγ(Peroxisome Proliferator Receptor gamma), C/EBPα(CCAAT-enhancer-binding proteins alpha) 또는 FABP4(fatty acid binding protein 4)의 단백질 발현을 감소시키는 것을 특징으로 하는
비만 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 ML323의 용량은 0.1 내지 100μM 인 것을 특징으로 하는
비만 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 하기 화학식 1로 표시되는 ML323 또는 이의 염을 유효성분으로 함유하는 비만 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물:
[화학식 1]
.
- 제6항에 있어서,
상기 ML323은 USP1(Ubiquitin specific protease 1)의 활성 또는 발현을 억제하는 것을 특징으로 하는
비만 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물.
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| WO2014105952A2 (en) * | 2012-12-28 | 2014-07-03 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Inhibitors of the usp1/uaf1 deubiquitinase complex and uses thereof |
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2017
- 2017-08-04 KR KR1020170098980A patent/KR101986013B1/ko active IP Right Grant
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2018
- 2018-08-03 WO PCT/KR2018/008862 patent/WO2019027293A1/ko active Application Filing
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014105952A2 (en) * | 2012-12-28 | 2014-07-03 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Inhibitors of the usp1/uaf1 deubiquitinase complex and uses thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2019027293A1 (ko) | 2019-02-07 |
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