KR20180081222A - 페룰릭산 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 식욕억제용 약학적 조성물 - Google Patents
페룰릭산 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 식욕억제용 약학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 페룰릭산 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 식욕억제용 약학적 조성물에 관한 것으로, 구체적으로 페룰릭산(ferulic acid)이 식욕 촉진성(orexigenic) 신경펩티드(neuropeptide)의 발현을 억제하고, 식이관련 경로를 조절하며, 이로 인해 고지방식이에 의해 유도된 비만 마우스에서 식욕 억제를 통한 음식 섭취량 감소 및 체중 감소로 비만에 대한 효과가 있고, 섭식 조절을 통해 당대사를 개선할 수 있음을 확인하였으므로, 상기 페룰릭산 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 식욕억제용 약학적 조성물 또는 기능성 소재의 유효성분으로 사용할 수 있다.
Description
본 발명은 페룰릭산(ferulic acid) 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 식욕억제용 약학적 조성물 또는 건강식품에 관한 것이다.
비만은 2 형 당뇨병을 비롯한 수많은 건강상 합병증과 관련된 에너지 항상성의 만성적 장애이다. 에너지 소비와 에너지 소비량(energy expenditure)의 불균형으로 인한 전신 에너지 대사 조절장애가 비만 발달의 주요 원인이다.
이러한 비만을 치료하기 위한 치료제로 이미 섭취된 음식에 대하여 지방의 흡수를 억제하거나 에너지 소모를 증가시키는 약물과 중추신경에 작용해 식욕을 억제하는 '식욕억제제'가 개발되고 있다.
중추 신경계 (CNS), 특히 시상하부는 말초 기관으로부터의 영양 신호를 통합하여 섭식과 에너지 소비를 조절함으로써 전신 에너지 항상성을 유지하는 데 중요한 역할을 한다. 시상하부의 궁상핵 (Arcuate nucleus of the hypothalamus; ARC)은 음식 섭취뿐만 아니라 에너지 소비량 및 체중을 조절하는 두 개의 뚜렷한 신경 구역으로 구성되어 있다. 식욕 부진성(anorexigenic) 신경펩티드(neuropeptide)인 POMC(pro-opiomelanocortin)와 CART(cocaine and amphetamine regulated transcript)는 음식물 섭취를 억제하고 에너지 소비량을 증가시키는 반면에 식욕 촉진성(orexigenic) 신경펩티드인 AgRP(agouti-related protein)와 NPY(neuropeptide Y)를 발현하는 뉴런은 음식 섭취를 촉진한다. 이에 최근 비만에 관한 비약적인 약물개발연구로 인하여 식욕 조절 중추인 중추신경에 작용하는 식욕억제제들이 새로운 비만치료 약물제제들로 개발되고 있다(International Journal of Obesity (2013) 37, 107117; Neuropharmacology (2012) 63, 132146). 대표적인 예로 미국 FDA는 2012년 벨빅(Belviq;locarserin)과 큐시미아(Qsymia; Phentermine + Toiramide)라는 2개의 새로운 식욕 억제제를 허가하였다. 또한 GLP-1(Glucagon-Like peptide) 펩타이드인 Exernatide(Byetta) 와 Liraglutide(Victoza)는 현재 제2형 당뇨병 치료제로 허가, 판매되고 있으며 포만감을 증가시켜 식욕을 억제하는 효능이 있다. 국내 의료진의 평가에 따르면 벨빅의 전반적인 평가는 부작용 없이 편안하게 쓸 수 있는 약물이지만 현저한 체중감량 효과를 기대할 수 없고 약값이 비싸다는 단점이 있다. 큐시미아는 벨빅에 비하여 체중감량 효과는 뛰어나지만 아직 국내 진입 전이고, 유럽에서는 심혈관뇌질환을 이유로 사용허가가 나지 않아 심혈관 질환이 있는 환자에게는 권고되지 않고 있다. 이처럼 아직까지 비만 치료를 위해 적절한 식욕억제제가 부족한 실정이다.
한편, 페룰릭산(Ferulic acid 또는 4-hydroxy-3-methoxycinnamic acid; FA)은 전체 곡물, 과일, 해조류 등 많은 식량 작물에서 발견되는 폴리페놀 화합물이다. 페룰릭산은 말초 조직에 초점을 맞추어 항-당뇨병 및 항-고혈당 작용에 대한 연구가 이루어지고 있으나, 아직까지 중추신경계 매개 작용에 대한 효과는 밝혀지지 않은 상태이다.
이에 본 발명자들은 인체에 무해하면서 식욕 조절 중추에 작용하여 식욕억제를 통한 비만 치료가 가능한 약물을 개발하기 위해 노력한 결과, 페룰릭산이 생체 외(in vitro)에서 식욕 촉진성 신경펩티드의 발현을 억제함을 확인하였고, 고지방식이에 의해 유도된 비만 마우스에서 식욕 억제를 통한 음식 섭취량 감소 및 체중 감소로 비만에 대한 효과가 있음을 확인하였으며, 섭식 조절을 통해 당대사를 개선할 수 있음을 확인하였다. 이에 본 발명은 페룰릭산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 식욕억제용 약학적 조성물, 또는 섭식 장애 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 유효성분으로 이용할 수 있음을 밝힘으로써, 본 발명을 완성하였다.
E. Gropp, M. Shanabrough, E. Borok, A.W. Xu, R. Janoschek, T. Buch, L. Plum, N. Balthasar, B. Hampel, A. Waisman, G.S. Barsh, T.L. Horvath, J.C. Bruning, Agoutirelated peptide-expressing neurons are mandatory for feeding, Nature neuroscience, 8 (2005) 1289-1291.
A. Sainsbury, L. Zhang, Role of the arcuate nucleus of the hypothalamus in regulation of body weight during energy deficit, Molecular and cellular endocrinology, 316 (2010) 109-119.
M.S. Kim, Y.K. Pak, P.G. Jang, C. Namkoong, Y.S. Choi, J.C. Won, K.S. Kim, S.W. Kim, H.S. Kim, J.Y. Park, Y.B. Kim, K.U. Lee, Role of hypothalamic Foxo1 in the regulation of food intake and energy homeostasis, Nat Neurosci, 9 (2006) 901-906.
K.V. Doan, C.M. Ko, A.W. Kinyua, D.J. Yang, Y.H. Choi, I.Y. Oh, N.M. Nguyen, A. Ko, J.W. Choi, Y. Jeong, M.H. Jung, W.G. Cho, S. Xu, K.S. Park, W.J. Park, S.Y. Choi, H.S. Kim, S.H. Moh, K.W. Kim, Gallic acid regulates body weight and glucose homeostasis through AMPK activation, Endocrinology, 156 (2015) 157-168.
본 발명의 목적은 페룰릭산(ferulic acid) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는, 식욕억제용 약학적 조성물, 또는 건강식품을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 페룰릭산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는. 섭식 장애 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 또는 건강식품을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 페룰릭산(ferulic acid) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는, 식욕억제용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 페룰릭산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는. 식욕억제용 건강식품을 제공한다.
또한, 본 발명은 페룰릭산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는. 섭식 장애 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
아울러, 본 발명은 페룰릭산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는. 섭식 장애 예방 또는 개선용 건강식품을 제공한다.
본 발명은 생체 외(in vitro)에서 페룰릭산에 의한 식욕 촉진성(orexigenic) 신경펩티드(neuropeptide)의 발현 억제 및 식욕 촉진성 신경펩티드의 발현에 관여하는 경로 조절을 확인하였고, 상기 식욕 촉진성 신경펩티드의 억제로 인해 페룰릭산을 투여한 고지방식이에 의해 유도된 비만 마우스에서 식욕이 억제되어 음식섭취량 및 체중이 감소하여 비만에 대한 효과가 있고, 당대사를 개선할 수 있음을 확인하였으므로, 상기 페룰릭산 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 식욕억제용 조성물, 또는 섭식 장애 예방 또는 치료용 조성물의 유효성분으로 이용할 수 있다.
도 1은 세포에서 페룰릭산(ferulic acid) 농도별 처리에 의한 식욕 촉진성(orexigenic) 신경펩티드(neuropeptide) AgRP(agouti-related protein), NPY(neuropeptide Y) 및 식욕 부진성(anorexigenic) 신경펩티드 POMC(pro-opiomelanocortin)의 전사 활성을 확인한 도이다.
도 2는 세포에서 렙틴(leptin) 처리 또는 페룰릭산 농도별 처리에 의한 식욕 촉진성 신경펩티드 AgRP, NPY 및 식욕 부진성 신경펩티드 POMC, CART(cocaine and amphetamine regulated transcript) 유전자 발현을 확인한 도이다.
도 3은 고지방식이 마우스군(HFD군) 및 페룰릭산을 투여한 고지방식이 마우스군(HFD+FA군)에서 식욕 촉진성 신경펩티드 AgRP, NPY 및 식욕 부진성 신경펩티드 POMC, CART 유전자 발현을 확인한 도이다.
도 4는 정상식이 마우스군(NC군), HFD군 및 HFD+FA군에서 일일 음식섭취량 및 누적된 일일 음식섭취량을 확인한 도이다.
도 5는 NC군, HFD군 및 HFD+FA군의 체중 변화를 확인한 도이다.
도 6a는 NC군, HFD군 및 HFD+FA군의 백색 지방 조직에서의 지질 액적(droplet) 크기 및 축적 정도를 확인한 도이다.
도 6b는 NC군, HFD군 및 HFD+FA군의 간 조직에서의 지질 액적 크기 및 축적 정도를 확인한 도이다.
도 7a는 세포에서 페룰릭산 및/또는 MK2206 처리에 의한 AKT 인산화 정도를 확인한 도이다.
도 7b는 세포의 세포질 및 핵에서 인슐린 처리 또는 페룰릭산 농도별 처리에 의한 FoxO1 활성 변화를 확인한 도이다.
도 8은 세포에서 페룰릭산 처리에 의한 당신생합성(gluconeogenic) 유전자 PEPCK(phosphoenolpyruvate carboxylase), G6P(glucose-6-phosphatase) PECPK 및 G6P 전사 활성을 확인한 도이다.
도 9는 세포에서 페룰릭산 농도별 처리에 의한 PEPCK 및 G6P 유전자 발현을 확인한 도이다.
도 10은 세포에서 페룰릭산 농도별 또는 시간별 처리에 의한 AKT 및 FoxO1 인산화 정도, PEPCK 및 G6P 단백질 발현 정도를 확인한 도이다.
도 11은 NC군, HFD군 및 HFD+FA군의 간에서 PEPCK 및 G6P 유전자 발현을 확인한 도이다.
도 12은 NC군, HFD군 및 HFD+FA군의 간에서 PEPCK 단백질 발현 및 AKT 인산화 정도를 확인한 도이다.
도 13은 ND군, HFD군 및 HFD+FA군의 혈액에서 렙틴 및 인슐린 수치를 확인하 도이다.
도 14a는 ND군, HFD군 및 HFD+FA군에서 글루코오스 내인성(glucose tolerance)을 확인한 도이다.
도 14b는 ND군, HFD군 및 HFD+FA군에서 피루빈산 내인성(pyruvate tolerance)을 확인한 도이다.
도 14c는 ND군, HFD군 및 HFD+FA군에서 인슐린 내인성(insulin tolerance)을 확인한 도이다.
도 2는 세포에서 렙틴(leptin) 처리 또는 페룰릭산 농도별 처리에 의한 식욕 촉진성 신경펩티드 AgRP, NPY 및 식욕 부진성 신경펩티드 POMC, CART(cocaine and amphetamine regulated transcript) 유전자 발현을 확인한 도이다.
도 3은 고지방식이 마우스군(HFD군) 및 페룰릭산을 투여한 고지방식이 마우스군(HFD+FA군)에서 식욕 촉진성 신경펩티드 AgRP, NPY 및 식욕 부진성 신경펩티드 POMC, CART 유전자 발현을 확인한 도이다.
도 4는 정상식이 마우스군(NC군), HFD군 및 HFD+FA군에서 일일 음식섭취량 및 누적된 일일 음식섭취량을 확인한 도이다.
도 5는 NC군, HFD군 및 HFD+FA군의 체중 변화를 확인한 도이다.
도 6a는 NC군, HFD군 및 HFD+FA군의 백색 지방 조직에서의 지질 액적(droplet) 크기 및 축적 정도를 확인한 도이다.
도 6b는 NC군, HFD군 및 HFD+FA군의 간 조직에서의 지질 액적 크기 및 축적 정도를 확인한 도이다.
도 7a는 세포에서 페룰릭산 및/또는 MK2206 처리에 의한 AKT 인산화 정도를 확인한 도이다.
도 7b는 세포의 세포질 및 핵에서 인슐린 처리 또는 페룰릭산 농도별 처리에 의한 FoxO1 활성 변화를 확인한 도이다.
도 8은 세포에서 페룰릭산 처리에 의한 당신생합성(gluconeogenic) 유전자 PEPCK(phosphoenolpyruvate carboxylase), G6P(glucose-6-phosphatase) PECPK 및 G6P 전사 활성을 확인한 도이다.
도 9는 세포에서 페룰릭산 농도별 처리에 의한 PEPCK 및 G6P 유전자 발현을 확인한 도이다.
도 10은 세포에서 페룰릭산 농도별 또는 시간별 처리에 의한 AKT 및 FoxO1 인산화 정도, PEPCK 및 G6P 단백질 발현 정도를 확인한 도이다.
도 11은 NC군, HFD군 및 HFD+FA군의 간에서 PEPCK 및 G6P 유전자 발현을 확인한 도이다.
도 12은 NC군, HFD군 및 HFD+FA군의 간에서 PEPCK 단백질 발현 및 AKT 인산화 정도를 확인한 도이다.
도 13은 ND군, HFD군 및 HFD+FA군의 혈액에서 렙틴 및 인슐린 수치를 확인하 도이다.
도 14a는 ND군, HFD군 및 HFD+FA군에서 글루코오스 내인성(glucose tolerance)을 확인한 도이다.
도 14b는 ND군, HFD군 및 HFD+FA군에서 피루빈산 내인성(pyruvate tolerance)을 확인한 도이다.
도 14c는 ND군, HFD군 및 HFD+FA군에서 인슐린 내인성(insulin tolerance)을 확인한 도이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 페룰릭산(ferulic acid) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 식욕억제용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 "식욕억제"는 조성물의 투여로 식이관련 펩티드, 예를 들어 식욕 촉진성(orexigenic) 신경펩티드(neuropeptide)의 분비를 억제 또는 식욕 부진성(anorexigenic) 신경펩티드의 분비를 촉진시켜 식욕을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
상기 페룰릭산은 하기 [화학식 1]로 기재되는 화학식을 가지면, IUPAC 명칭은 (E)-3-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)prop-2-enoic acid이며, 4-hydroxy-3-methoxycinnamic acid, trans-ferulic acid, (E)-ferulic acid, felurate로도 불린다:
또한, 상기 페룰릭산은 식욕 촉진성 신경펩티드를 억제하는 것이 바람직하고, 구체적으로 식욕 촉진성 신경펩티드로서 AgRP(agouti-related protein) 또는 NPY(neuropeptide Y)를 억제하는 것이 보다 바람직하다.
또한, 상기 페룰릭산은 음식섭취량을 감소시키는 것이 바람직하고, 구체적으로 식욕을 억제하여 음식섭취량을 감소시키는 것이 보다 바람직하다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명자들은 생체 외에서(in vitro) 페룰릭산에 의하여 식욕 촉진성 신경펩티드 AgRP 및 NYP의 유전자 발현, 전사활성 및 단백질 발현이 억제되고, 고지방식이에 의해 유도된 비만 마우스군의 AgRP 및 NYP의 발현을 억제함으로써, 페룰릭산이 식욕 촉진성 신경펩티드를 억제하여 식욕을 억제할 수 있음을 확인하였다(도 1 내지 도 3 참조).
또한, 본 발명자들은 고지방식이에 의해 유도된 비만 마우스군의 일일 음식섭취량 및 누적된 일일 음식섭취량 증가가 페룰릭산에 의하여 감소함을 확인하였고, 이로 인해 체중 증가 또한 감소함을 확인하였다. 또한, 고지방식이에 의해 유도된 비만 마우스군의 백색 지방 및 간에서의 지방 축적이 페룰릭산에 의하여 감소하므로, 페룰릭산이 식욕 촉진성 신경펩티드 억제를 통해 식욕을 억제하여 음식섭취량 및 체중 감소, 지방 축적 감소를 유도하여 비만을 치료할 수 있음을 확인하였다(도 4 및 도 6 참조).
또한, 본 발명자들은 생체 외에서 페룰릭산에 의하여 식욕 촉진성 및 식욕 부진성(anorexigenic) 신경펩티드의 유전자 발현에 관여하는 경로인 AKT/FoxO1 경로에서 AKT를 인산화하고 인산화된 AKT에 의해 FoxO1가 인산화 되어 세포질에서 비활성 상태로 존재하도록 유도함으로써, 신경 촉진성 신경펩티드의 발현을 억제하고, 당신생합성 유전자 PEPCK(phosphoenolpyruvate carboxylase) 및 G6P(glucose-6-phosphatase) 발현을 억제함을 확인하였다(도 7 내지 도 10 참조).
또한, 본 발명자들은 고지방식이에 의해 유도된 비만 마우스군의 AKT 인산화를 촉진하여, 인산화된 AKT에 의해 FoxO1을 비활성 상태로 존재하도록 유도함으로써, 신경 촉진성 신경펩티드의 발현을 억제하고, PEPCK 및 G6P 발현을 억제함을 확인하였다(도 11 및 도 12 참조).
또한, 본 발명자들은 고지방식이에 의해 유도된 비만 마우스군에서 식욕 촉진성 및 식욕 부진성 유전자 발현에 관여하는 경로를 조절하는 렙틴 및 인슐린 수치가 증가가 페룰릭산에 의해 감소하고, 내당능 및 인슐린 감수성이 증가하므로, 페룰릭산이 식이관련 경로를 조절하여 당대사를 개선할 수 있음을 확인하였다(도 13 및 도 14 참조).
따라서 본 발명은 페룰릭산이 식욕 촉진성 신경펩티드의 발현을 억제하고, 식이관련 경로를 조절하며, 이로 인해 고지방식이에 의해 유도된 비만 마우스에서 식욕 억제를 통한 음식 섭취량 감소 및 체중 감소로 비만에 대한 효과가 있고, 섭식 조절을 통해 당대사를 개선할 수 있음을 확인하였으므로, 상기 페룰릭산 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 식욕억제용 약학적 조성물의 유효성분으로 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 경구 또는 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여시 피부 외용 또는 복강내주사, 직장내주사, 피하주사, 정맥주사, 근육내 주사 또는 흉부내 주사 주입방식을 선택하는 것이 바람직하며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 상기 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 혼합생약재에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서, 상기 조성물은 1일 0.00001 내지 1 g/kg으로, 바람직하게는 0.0001 내지 500 mg/kg으로 투여하는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다. 상기 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 페룰릭산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는, 식욕억제용 건강식품을 제공한다.
상기 페룰릭산은 식욕 촉진성 신경펩티드를 억제하는 것이 바람직하고, 구체적으로 식욕 촉진성 신경펩티드로서 AgRP 또는 NPY를 억제하는 것이 보다 바람직하다.
또한, 상기 페룰릭산은 음식섭취량을 감소시키는 것이 바람직하고, 구체적으로 식욕을 억제하여 음식섭취량을 감소시키는 것이 보다 바람직하다.
본 발명은 페룰릭산이 식욕 촉진성 신경펩티드의 발현을 억제하고, 식이관련 경로를 조절하며, 이로 인해 고지방식이에 의해 유도된 비만 마우스에서 식욕 억제를 통한 음식 섭취량 감소 및 체중 감소로 비만에 대한 효과가 있고, 섭식 조절을 통해 당대사를 개선할 수 있음을 확인하였으므로, 상기 페룰릭산 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 식욕억제용 건강식품의 유효성분으로 사용할 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 드링크제, 육류, 소시지, 빵, 비스킷, 떡, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 알코올 음료 및 비타민 복합제, 유제품 및 유가공 제품 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
본 발명의 페룰릭산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합량은 그의 사용 목적에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강식품 중의 상기 화합물의 양은 전체 식품 중량의 0.1 내지 90 중량부로 가할 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
본 발명의 건강 기능성 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 본 발명의 화합물을 함유하는 것 외에는 다른 성분에 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 15 g이다.
상기 외에 본 발명의 페룰릭산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 페룰릭산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 페룰릭산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 100 중량부 당 0.1 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
또한, 본 발명은 페룰릭산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는. 섭식 장애 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 섭식 장애는 폭식증 또는 습관성 과식증인 것이 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 페룰릭산은 식욕 촉진성 신경펩티드를 억제하는 것이 바람직하고, 구체적으로 식욕 촉진성 신경펩티드로서 AgRP 또는 NPY를 억제하는 것이 보다 바람직하다.
또한, 상기 페룰릭산은 음식섭취량을 감소시키는 것이 바람직하고, 구체적으로 식욕을 억제하여 음식섭취량을 감소시키는 것이 보다 바람직하다.
본 발명은 페룰릭산이 식욕 촉진성 신경펩티드의 발현을 억제하고, 식이관련 호르몬 조절에 관여하는 경로를 조절하며, 이로 인해 고지방식이에 의해 유도된 비만 마우스에서 식욕 억제를 통한 음식 섭취량 감소 및 체중 감소로 비만에 대한 효과가 있고, 섭식 조절을 통해 당대사를 개선할 수 있음을 확인하였으므로, 상기 페룰릭산 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 섭식 장애 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 유효성분으로 사용할 수 있다.
아울러, 본 발명은 페룰릭산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는, 섭식 장애 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
상기 섭식 장애는 폭식증 또는 습관성 과식증인 것이 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 페룰릭산은 식욕 촉진성 신경펩티드를 억제하는 것이 바람직하고, 구체적으로 식욕 촉진성 신경펩티드로서 AgRP 또는 NPY를 억제하는 것이 보다 바람직하다.
또한, 상기 페룰릭산은 음식섭취량을 감소시키는 것이 바람직하고, 구체적으로 식욕을 억제하여 음식섭취량을 감소시키는 것이 보다 바람직하다.
본 발명은 페룰릭산이 식욕 촉진성 신경펩티드의 발현을 억제하고, 식이관련 경로를 조절하며, 이로 인해 고지방식이에 의해 유도된 비만 마우스에서 식욕 억제를 통한 음식 섭취량 감소 및 체중 감소로 비만에 대한 효과가 있고, 섭식 조절을 통해 당대사를 개선할 수 있음을 확인하였으므로, 상기 페룰릭산 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 섭식 장애 예방 또는 개선용 건강식품의 유효성분으로 사용할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 제조예에 의하여 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 제조예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 제조예에 한정되는 것은 아니다.
<
실시예
1> 고지방식이 동물 모델 제작
페룰릭산(ferulic acid, FA)이 섭식 중추 및 섭식 조절에 미치는 영향을 알아보기 위하여, 페룰릭산을 투여 또는 투여하지 않은, 고지방식이(high fat diet; HFD) 마우스를 제작하였다.
구체적으로, C57BL/6 수컷 마우스는 22-24℃의 실내 온도에서 12 시간 명암 주기로 통제된 환경에서 적응시켰다. 그 다음, 마우스를 3 개의 실험 그룹으로 나누었다. 첫 번째 그룹(정상식이 마우스 군, NC군, n = 4)은 정상적인 식이를 유지하였다. 두 번째 그룹(고지방식이 마우스 군, HFD군, n = 5)은 8주간 고지방식이를 하였다. 세 번째 그룹(페룰릭산 투여 고지방식이 마우스 군, HFD+FA군, n = 6)은 고지방식이를 하고, 10 mg/kg 페롤릭산을 8주 동안 격일로 복강 내 투여하였다. 상기 페룰릭산은 Sigma (Cat. No 128708, St. Louis, MO, USA)에서 구입하여 1 % tween 80, 1 % DMSO 및 98 % 식염수에 용해시켰다. 대조군(NC군 및 HFD군)은 운반체를 주사하였다. 또한, 실험에 사용된 마우스 관련 진행과정은 연세대학교 원주 의대의 동물시험 관련 위원회로부터 검토되고 승인받았다.
<
실시예
2>
페룰릭산에
의한 식욕 촉진성
신경펩티드
억제 확인
<2-1> 생체 외(
in vitro
)에서
페룰릭산에
의한 식욕 촉진성
신경펩티드
전사 활성 억제 확인
시상하부의 궁상핵(arcuate nucleus of the hypothalamus; ARC)은 신경펩티드(neuropeptide)로서 식욕 촉진성(orexigenic) AgRP(agouti-related protein) 및 NPY(neuropeptide Y)를 발현하는 뉴런과 식욕 부진성(anorexigenic) POMC(pro-opiomelanocortin) 및 CART(cocaine and amphetamine regulated transcript)를 발현하는 뉴런을 포함한 먹이 행동의 조절에 관여하는 두 개의 뚜렷한 신경 영역을 포함하고 있다. 따라서 생체 외에서 페룰릭산이 섭식 중추에 미치는 영향을 알아보기 위하여, 페롤릭산을 세포에 처리한 후 신경펩티드로 식욕 촉진성 AgRP, NPY 및 식욕 부진성 POMC의 프로모터 활성을 측정하였다.
구체적으로, HEK293 세포를 10 % FBS 및 1 % 페니실린-스트렙토 마이신이 포함된 DMEM 배지로, 37℃, 5% CO2 조건 하에서 배양하였다. 그 다음, AgRP, NPY 및 POMC 루시퍼라아제(luciferase)를 상기 N1 세포에 리포펙타민 2000(lipofectamine 2000)을 사용하여 형질 감염하였고, 레닐라(renilla) 100 ng을 대조군으로서 공동 형질 감염하였다. 그 다음, 페룰릭산을 0, 10, 20, 50 μM을 처리하고 24시간 후 PBS로 세척하였다. 대조군으로 공벡터(empty vector, EV)를 처리한 HEK293 세포를 사용하였다. 그 후, 루시퍼라아제 및 레닐라 루시퍼라아제 활성은 BioTek의 Synergy TM 2 기계 (BioTek Instruments Inc, Winooski, VT, USA)를 이용하여 측정하였다.
그 결과, 도 1에 나타낸 바와 같이, 페룰릭산을 처리한 경우 페룰릭산을 처리하지 않은 경우에 비하여 식욕 촉진성 신경펩티드인 AgRP 및 NYP의 전사 활성을 현저하게 감소시키는 것을 확인하였다(도 1).
<2-2> 생체 외에서
페룰릭산에
의한 식욕 촉진성
신경펩티드
발현 억제 확인
생체 외에서 페룰릭산이 섭식 중추에 미치는 영향을 알아보기 위하여, 페롤릭산을 세포에 처리한 후 신경펩티드로 식욕 촉진성 AgRP, NPY 및 식욕 부진성 POMC, CART의 유전자 발현을 확인하였다.
구체적으로, 마우스 시상하부 세포주인 N1 세포를 10 % FBS 및 1 % 페니실린-스트렙토 마이신이 포함된 DMEM 배지로, 37℃, 5% CO2 조건 하에서 배양하였다. 그 다음, N1 세포에 운반체, 식욕 촉진성 및 부진성 신경펩티드 발현을 조절하는 렙틴(leptin) 100 nM, 페룰릭산을 10, 20, 50 μM 처리한 후 24시간 후 세포를 회수하였다. 그 다음, 상기 회수한 세포를 상기 회수한 세포를 Trizol(Invitrogen, Carlsbad, CA)를 이용하여 제조사의 프로토콜에 따라 총 RNA를 분리한 후, 분리한 RNA 1㎍을 고용량 cDNA 역전사 키트 (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA)를 사용하여 제조사의 절차에 따라 cDNA를 합성하였다. 상기 cDNA은 하기 [표 1]의 프라미머를 이용하여 실시간 q-PCR을 수행하였다. Q-PCR은 Applied Biosystems의 SYBR Green PCR 마스터(Foster City, CA, USA)를 사용하여 수행하였다.
| 프라이머 | 서열(5'→3') | |
| AgRP |
forward | CGGCCACGAACCTCTGTAG(서열번호 1) |
| reverse | CTCATCCCCTGCCTTTGC(서열번호 2) | |
| NYP |
forward | CTACTCCGCTCTGCGACACT(서열번호 3) |
| reverse | AGTGTCTCAGGGCTGGATCTC(서열번호 4) | |
| POMC |
forward | CAGGTCCTGGAGTCCGAC(서열번호 5) |
| reverse | CATGAAGCCACCGTAACG(서열번호 6) | |
| CART |
forward | AGAAGAAGTACGGCCAAGTC(서열번호 7) |
| reverse | GGACAGTCACACAGCTTCC(서열번호 8) | |
그 결과, 도 2에 나타낸 바와 같이, 운반체를 처리한 N1 세포 대조군에 비하여 페룰릭산을 처리한 N1 세포군에서 AgRP 및 NPY의 발현이 유의적으로 감소하는 것을 확인하였다(도 2).
<2-3> 생체 내(
in
vivo
)에서
페룰릭산에
의한 식욕 촉진성
신경펩티드
발현 억제 확인
생체 내에서 페룰릭산이 섭식 중추에 미치는 영향을 알아보기 위하여, 페룰릭산을 투여하거나 투여하지 않은, 고지방식이 의해 유도된 비만 마우스의 시상하부에서 식욕 촉진성 및 식욕 부진성 신경펩티드의 발현을 확인하였다.
구체적으로, 상기 <실시예 1>에서 기재된 방법으로 분리한 3 마우스군(NC군, HFD군 및 HFD+FA군) 중 HFD군 및 HFD+FA군 마우스를 희생한 후 시상하부을 적출하였다. 상기 시상하부 조직 샘플을 Trizol을 사용하여 제조사의 프로토콜에 따라 총 RNA를 분리하였다. 그 다음, 상기 실시예 <2-2>에 기재된 방법과 동일한 방법으로 실시간 Q-PCR을 수행하였다.
그 결과, 도 3에 나타낸 바와 같이, HFD+FA군 마우스에서 AgRP 및 NYP의 발현이 현저하게 감소하는 것을 확인하였다(도 3).
따라서 상기 실시예 <2-1> 내지 <2-3>의 결과를 통해 페룰릭산이 식욕 촉진성 신경펩티드의 발현을 억제함으로써, 식욕 촉진을 저해하는 효과가 있음을 확인하였다.
<
실시예
3>
페룰릭산에
의한 식욕 조절을 통한 비만 치료 효과 확인
<3-1>
페룰릭산에
의한 일일 음식섭취량 감소 확인
페룰릭산의 식욕 촉진성 신경펩티드 억제를 통한 식욕 억제에 의해 비만을 치료할 수 있는지 알아보기 위하여, 페룰릭산을 투여하거나 투여하지 않은, 고지방식이에 의해 유도된 비만 마우스의 일일 음식섭취량을 모니터링하였다.
구체적으로, 상기 <실시예 1>에서 기재된 방법으로 분리한 3 마우스군(NC군, HFD군 및 HFD+FA군)의 일일 음식섭취량을 측정하기 위하여 3 마우스군의 마우스 각각을 한 마리씩 하나의 케이지에 옮기고(individual caging), 3일 동안 오전 8시 및 오후 5시에 각각 음식 섭취량을 측정하였다(도 4, 왼쪽). 또한, 상기 3 마우스군에 대하여 누적된 일일 음식섭취량을 측정하였다(도 4, 오른쪽).
그 결과, 도 4에 나타낸 바와 같이, 낮밤 시간대 모두 HFD+FA군은 HFD군에 비하여 일일 음식섭취량이 감소하는 것을 확인하였다(도 4, 왼쪽). 또한, HFD군에 비하여 HFD+FA군의 누적된 일일 음식섭취량이 현저하게 감소하는 것을 확인하였다(도 4, 오른쪽).
<3-2>
페룰릭산에
의한 체중 감소 확인
페룰릭산의 식욕 촉진성 신경펩티드 억제를 통한 식욕 억제에 의해 비만을 치료할 수 있는지 알아보기 위하여, 페룰릭산을 투여하거나 투여하지 않은, 고지방식이에 의해 유도된 비만 마우스의 체중 변화를 측정하였다.
구체적으로, 상기 <실시예 1>에서 기재된 방법으로 분리한 3 마우스군(NC군, HFD군 및 HFD+FA군)의 체중을 6주부터 18주까지 2일 간격으로 오후 2시에 체중계를 이용하여 측정하였다.
그 결과, 도 5에 나타낸 바와 같이, HFD+FA군은 ND군과 비교하여 NFD군보다 낮은 체중 증가를 나타내는 것을 확인하였다(도 5).
<3-3>
페룰릭산에
의한 지방 축적 감소 확인
페룰릭산의 식욕 촉진성 신경펩티드 억제를 통한 식욕 억제에 의해 비만을 치료할 수 있는지 알아보기 위하여, 페룰릭산을 투여하거나 투여하지 않은, 고지방식이에 의해 유도된 비만 마우스의 백색 지방 조직 및 간에서의 지질 액적(droplet) 변화를 조직학적 분석을 통해 확인하였다.
구체적으로, 상기 <실시예 1>에서 기재된 방법으로 분리한 3 마우스군(NC군, HFD군 및 HFD+FA군)을 희생한 후 백색 지방 조직 및 간을 적출하였다. 그 다음, 상기 백색 지방 조직 및 간 샘플을 4% 중성 완충 포르말린을 이용하여 고정시켰다. 상기 조직에 파라핀을 침투시키고, 5 μm 슬라이스로 잘랐다. 상기 슬라이스는 표준 H&E(hematoxylin and eosin) 절차에 따라 H&E로 염색하였다. 염색된 슬라이드는 Nikon Digital Camera DXM1200 현미경 시스템(Nikon Corporation, Tokyo, Japan)을 이용하여 시각화하였다.
그 결과, 도 6a 및 도 6b에 나타낸 바와 같이, HFD군에 비하여 HFD+FA군의 백색 지방 조직 및 간에서의 지질 액적의 크기 및 축적이 현저하게 감소하는 것을 확인하였다(도 6a 및 도 6b).
따라서 상기 실시예 <3-1> 내지 <3-3>의 결과를 통해 페룰릭산이 식욕 촉진성 신경펩티드의 발현을 억제하고, 이를 통해 식욕 억제에 의한 음식섭취를 줄여 고지방식이에 의한 지방 조직 축적 및 체중 증가를 억제함으로써, 비만에 대한 보호 효과가 있음을 확인하였다.
<
실시예
4>
페룰릭산에
의한 식욕 조절을 통한 당대사 조절 효과 확인
<4-1> 생체 외에서
페룰릭산에
의한
식이관련
경로 조절 확인
FoxO1은 식욕 촉진성 및 식욕 부진성 신경펩티드뿐만 아니라 간에서 당신생합성(gluconeogenic) 유전자의 발현을 조절하는 전사 인자로서, 식욕 촉진성 신경펩티드 AgRP의 발현을 상향 조절하지만 식욕 부진성 신경펩티드 POMC 발현을 억제하여 음식 섭취를 촉진하고, 주요 당신생합성 유전자 PEPCK(phosphoenolpyruvate carboxylase) 및 G6P(glucose-6-phosphatase)의 발현을 조절하여 글루코오스 항상성의 조절하는 것으로 잘 알려져 있다(D.N. Gross et al., Curr Diab Rep, 2009(9); 208-214). 또한, FoxO1은 PI3K/AKT 경로의 하위 단계 표적으로서, AKT에 의해 인산화되면 세포질로 이동하여 비활성 상태가 된다. 따라서 페룰릭산의 식이관련 경로에 관여하여 당대사를 조절할 수 있는지 알아보기 위하여, 페롤릭산을 세포에 처리한 후 FoxO1 및 AKT 활성 변화를 확인하기 위하여, 웨스턴 블럿팅을 수행하였다.
구체적으로, 페룰릭산에 의한 AKT 활성 변화를 확인하기 위하여, 간암세포주인 HepG2 세포를 10 % FBS 및 1 % 페니실린-스트렙토 마이신이 포함된 DMEM 배지로, 37℃, 5% CO2 조건 하에서 배양하였다. 그 다음, 상기 세포에 페룰릭산 10 μM 및/또는 AKT 억제제인 MK2206 1 μM을 1시간 전처리하고 24시간 후 세포를 회수하였다. 그 다음, 프로테아제 및 포스파타아제 억제제 (Roche, Basel, Switzerland)가 풍부한 RIPA 완충액을 사용하여 상기 회수한 세포를 용해하여 단백질을 분리하였다. 상기 세포의 단백질 용해물(30 ㎍)을 SDS-PAGE로 전기영동한 후, 니트로셀룰로오스 막(nitrocellulose membranes)(PALL Life Sciences)으로 전달시켰다. 그 다음, 일차 항체로 항-pAKT 항체, 항-GAPDH를 처리하여 반응시킨 후, 상기 막에 붙은 일차 항체에 HRP-접합 이차 항체를 붙이고, 이를 ECL(Pierce chemical co, USA)을 이용하여 확인하였다. 이미지는 UVP Bio-Spectrum 600 이미징 시스템(Ultra-Violet Products Ltd., 영국 케임브리지 소재)을 이용하였다(도 7a).
또한, 페룰릭산에 의한 FoxO1 활성 변화를 확인하기 위하여, 상기 HepG1 세포에 운반체, FoxO1을 인산화하여 비활성 상태가 되도록 하는 물질인 인슐린 100 nM, 또는 페룰릭산 10, 50 μM을 처리하고 24시간 후 세포를 회수하였다. 그 다음, 상기와 동일한 방법으로 단백질을 분리하여 웨스턴 블럿팅을 수행하였다. 일차 항체로 항-FoxO1 항체, 항-Lamin A 항체 및 항-GAPDH 항체를 이용하였다(도 7b).
그 결과, 도 7a 및 도 7b에 나타낸 바와 같이, AKT 억제제 존재 하에서는 페룰릭산이 AKT 인산화를 유도하지 않는 반면 페룰릭산만 처리한 경우 AKT 인산화가 증가함을 확인하였다. 또한, 인슐린 처리와 동일하게 페룰릭산을 처리한 경우 농도 의존적으로 세포질에 존재하는 FoxO1이 증가하는 것을 확인하였다(도 7b). 따라서 상기 결과를 통해 페룰릭산이 AKT 인산화를 유도하고, 인산화된 AKT가 FoxO1을 인산화하여 세포질에서 비활성 상태가 되도록 함을 확인하였다.
<4-2> 생체 외에서
페룰릭산에
의한
식이관련
경로 조절을 통하여
당신생합성
유전자 발현 조절 확인
페룰릭산에 의한 식이관련 경로의 상위 단계에 있는 AKT 및 FoxO1 인산화 유도가 당신생합성 유전자 발현에 미치는 영향을 알아보기 위하여, 페롤릭산을 세포에 처리한 후 당신생합성 유전자 PEPCK, G6P의 발현, 전사 활성 및 단백질 발현을 루시퍼라아제 활성 분석, 실시간 Q-PCR 및 웨스턴 블럿팅을 수행하여 확인하였다.
구체적으로, 페룰릭산에 의한 PEPCK 및 G6P 전사 활성 변화를 확인하기 위하여, 상기 실시예 <2-1>에 기재된 방법과 동일한 방법으로 HepG2 세포에 PEPCK 또는 G6P 루시퍼라아제를 형질 감염하고, 페룰릭산을 10 μM 농도로 처리한 후 루시퍼라아제 활성을 측정하였다(도 8).
또한, 페룰릭산에 의한 PEPCK 및 G6P 유전자 발현 변화를 확인하기 위하여, 상기 실시예 <2-2>에 기재된 방법과 동일한 방법으로 HepG2 세포에 인슐린 100 nM 또는 페룰릭산 1, 10 μM을 처리한 후 실시간 Q-PCR을 수행하였다. 실시간 Q-PCR을 위하여 하기 [표 2]의 프로모터를 사용하였다(도 9).
| 프라이머 | 서열(5'→3') | |
| PEPCK |
forward | CGCAAGCTGAAGAAATATGACAA(서열번호 9) |
| reverse | TCGATCCTGGCCACATCTC(서열번호 10) | |
| G6P |
forward | TGGGCAAAATGGCAAGGA(서열번호 11) |
| reverse | TCTGCCCCAGGAATCAAAAAT(서열번호 12) | |
아울러, 페룰릭산에 의한 PEPCK 및 G6P 단백질 발현 및 AKT 및 FoxO1 인산화를 확인하기 위하여, 상기 실시예 <4-1>에 기재된 방법과 동일한 방법으로 HepG2 세포에 인슐린 또는 페룰릭산 1, 10, 20, 50 μM을 처리한 후 웨스턴 블럿팅을 수행하였다. 또한, 페룰릭산 10 μM을 0, 0.5, 3, 6, 12, 24시간 처리한 후 웨스턴 블럿팅을 수행하였다(도 10).
그 결과, 도 8에 나타낸 바와 같이, 페룰릭산을 처리한 경우 운반체를 처리한 경우에 비하여 PEPCK 및 G6P 전사 활성이 현저하게 감소하는 것을 확인하였다(도 8).
또한, 도 9에 나타낸 바와 같이, 상기 전사 활성 결과와 마찬가지로 페룰릭산을 처리한 경우 운반체를 처리한 경우에 비하여 PEPCK 및 G6P 유전자 발현이 현저하게 감소하는 것을 확인하였다(도 9).
아울러, 도 10에 나타내 바와 같이, 페룰릭산을 처리한 경우 농도 의존적으로 AKT 및 FoxO1의 인산화가 증가하고 이에 따라 PEPCK 및 G6P 단백질의 발현도 운반체를 처리한 대조군에 비하여 감소하는 것을 확인하였다(도 10, 왼쪽). 또한, 페룰릭산을 처리한 경우 처리 시간 의존적으로 AKT 및 FoxO1의 인산화가 증가하고 이에 따라 PEPCK 및 G6P 단백질의 발현도 운반체를 처리한 대조군에 비하여 감소하는 것을 확인하였다(도 10, 오른쪽).
따라서 상기 결과를 통해 페룰릭산이 AKT 인산화를 유도하고, 인산화된 AKT가 FoxO1을 인산화하여 비활성 상태를 유도함으로써, 식욕 촉진성 신경펩티드의 촉진을 저해하고, 식이관련 경로 조절을 통하여 글루코스 대사를 개선할 수 있음을 확인하였다.
<4-3> 생체 내에서
페룰릭산에
의한
식이관련
경로 조절을 통하여
당신생합성
유전자 발현 조절 확인
생체 내에서 페룰릭산에 의한 식이관련 경로의 상위 단계에 있는 AKT 및 FoxO1 인산화 유도가 당신생합성 유전자 발현에 미치는 영향을 알아보기 위하여, 페룰릭삭을 투여하거나 투여하지 않은, 고지방식이에 의해 유도된 비만 마우스에서 당신생합성 유전자 PEPCK, G6P의 유전자 발현을 실시간 Q-PCR로 확인하고, AKT 인산화 정도 및 PEPCK의 단백질 발현을 웨스턴 블럿팅으로 확인하였다.
구체적으로, 페룰릭삭을 투여하거나 투여하지 않은, 고지방식이에 의해 유도된 비만 마우스에서 당신생합성 유전자 PEPCK, G6P의 유전자 발현을 확인하기 위하여, 상기 <실시예 1>에서 기재된 방법으로 분리한 3 마우스군(NC군, HFD군 및 HFD+FA군)을 희생한 후 간을 적출하였다. 그 다음, 상기 간 샘플을 이용하여 상기 실시예 <2-3>에 기재된 방법과 동일한 방법으로 RNA를 분리한 후 실시간 Q-PCR을 수행하였다(도 11).
또한, 페룰릭삭을 투여하거나 투여하지 않은, 고지방식이에 의해 유도된 비만 마우스에서 AKT 인산화 정도 및 PEPCK의 단백질 발현을 확인하기 위하여, 프로테아제 및 포스파타아제 억제제 (Roche, Basel, Switzerland)가 풍부한 RIPA 완충액을 사용하여 상기 회수한 간 샘플을 용해하여 단백질을 분리하였다. 그 다음, 상기 단백질 용해물을 상기 실시예 <4-1>에 기재된 방법과 동일한 방법으로 웨스턴 블럿팅을 수행하였다(도 12).
그 결과, 도 11에 나타낸 바와 같이, HFD군은 ND군에 비하여 PEPCK 및 G6P 유전자 발현이 증가하는 반면, HFD+FA군은 페룰릭산 투여에 의하여 PEPCK 및 G6P 유전자 발현이 감소하는 것을 확인하였다(도 11).
또한, 도 12에 나타내 바와 같이, HFD군은 PEPCK 단백질 발현이 증가하고 인산화된 AKT가 감소하는 반면, HDF+FA군은 페룰릭산 투여에 의하여 PEPCK 단백질 발현이 감소하고 인산화된 AKT가 현저히 증가하는 것을 확인하였다(도 12). 따라서 상기 결과를 통해 생체 내에서도 페룰릭산이 AKT 인산화를 유도하고, 인산화된 AKT가 FoxO1을 인산화하여 비활성 상태를 유도함으로써, 식욕 촉진성 신경펩티드의 촉진을 저해하고, 식이관련 경로 조절을 통하여 글루코스 대사를 개선할 수 있음을 확인하였다.
<4-4> 생체 내에서
페룰릭산에
의한 식욕 조절을 통한 당대사 개선 효과 확인
인슐린 및 렙틴(leptin)은 식욕 촉진성 및 식욕 부진성 유전자의 발현을 조절하는 AKT/FoxO1 경로에 집중된다(A. W. Xu et al., J Clin Invesr, 2005(115); 951-958). 이에 페룰릭산이 식이관련 경로에 관여하는 인슐린 및 렙틴에 미치는 영향을 알아보기 위하여, 페룰릭산을 투여하거나 투여하지 않은, 고지방식이에 의해 유도된 비만 마우스에서 인슐린 및 렙틴의 변화를 측정하였다.
구체적으로, 상기 <실시예 1>에서 기재된 방법으로 분리한 3 마우스군(NC군, HFD군 및 HFD+FA군)이 18주가 되었을 때 오전 10시에 꼬리 부분으로부터 혈액 샘플을 수득하였다. 그 다음, 상기 혈액 샘플에서 혈청 인슐린 및 렉틴 수치를 Morinaga 생물 과학 연구소(요코하마, 일본)에서 얻은 ELISA 키트를 사용하여 제조사의 절차에 따라 측정하였다.
그 결과, 도 13에 나타낸 바와 같이, HFD군에서 증가한 렙틴 및 인슐린 수치가 HFD+FA군에서는 페룰릭산에 의하여 감소하는 것을 확인하였다(도 13).
또한, 페룰릭산이 식욕 조절을 통해 당대사를 개선할 수 있는지 알아보기 위하여, 페룰릭산을 투여하거나 투여하지 않은, 고지방식이에 의해 유도된 비만 마우스에서 글루코오스, 피루빈산 및 인슐린 내인성 실험을 수행하였다.
구체적으로, 글루코오스 내인성 실험(glucose tolerance test, GTT) 및 피루빈삭 내인성 실험(pyruvate tolerance test, PTT)을 위하여, 상기 <실시예 1>에 기재된 방법으로 분리한 3 마우스군(NC군, HFD군 및 HFD+FA군)을 16 내지 18시간 동안 금식시키고 최소한의 물을 제공하였다. 다음날 아침에 마우스를 개별 케이지에 넣고 3시간 동안 순응시킨 후 GTT를 위해 1.2 g/kg 글루코오스를 복강 내 주사하였고, PTT를 위해 2 g/kg 피루빈산 나트륨(Sigma, USA)을 복강 내 주사하였다. 그 다음, 꼬리 부분으로부터 혈액 샘플을 수득하고 혈당치를 0. 20, 40, 60, 90, 120 및 150분에 측정하였다(도 14a 및 도 14b).
또한, 인슐린 내인성 실험(insulin tolerance test, ITT)을 위하여, 상기 <실시예 1>에 기재된 방법으로 분리한 3 마우스군(NC군, HFD군 및 HFD+FA군)을 금식시키고 물을 자유롭게 먹을 수 있는 개별 케이지에서 2시간 동안 안정화시켰다. 그 다음, 0.9 U/kg 인슐린을 복강 내 투여하였다. 그 다음, 꼬리 부분으로부터 혈액 샘플을 수득하고 혈당치를 0. 20, 40, 60, 90, 120 및 150분에 측정하였다(도 14c).
그 결과, 도 14a 내지 도 14c에 나타낸 바와 같이, HDF군에 비하여 HDF+FA군의 경우 내당능이 향상되고 인슐린 감수성이 증가하는 것을 확인하였다.
따라서, 상기 실시예 <4-1> 내지 <4-4>의 결과를 통해 페룰릭산이 식욕 촉진성 신경펩티드의 발현을 억제할 뿐만 아니라, 상기 식욕 촉진성 신경펩티드 발현을 조절하는 식이관련 경로를 조절하여 당대사를 조절하는 효과가 있음을 확인하였다.
하기에 본 발명의 조성물을 위한 제조예를 제시한다.
<
제조예
1> 약학적 제제의 제조
<1-1>
산제의
제조
페룰릭산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 2 g
유당 1 g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
<1-2> 정제의 제조
페룰릭산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 10 mg
옥수수전분 100 mg
유 당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
<1-3> 캡슐제의 제조
페룰릭산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 10 mg
옥수수전분 100 mg
유 당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<1-4> 환의 제조
페룰릭산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 1 g
유당 1.5 g
글리세린 1 g
자일리톨 0.5 g
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 방법에 따라 1 환 당 4 g이 되도록 제조하였다.
<1-5> 과립의 제조
페룰릭산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 15 mg
대두 추출물 50 mg
포도당 200 mg
전분 600 mg
상기의 성분을 혼합한 후, 30% 에탄올 100 mg을 첨가하여 60℃에서 건조하여 과립을 형성한 후 포에 충진하였다.
<
제조예
2> 건강식품의 제조
본 발명의 페룰릭산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 식품들을 다음과 같이 제조하였다.
<2-1> 밀가루 식품의 제조
본 발명의 페룰릭산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 0.5 내지 5.0 중량부를 밀가루에 첨가하고, 이 혼합물을 이용하여 빵, 케이크, 쿠키, 크래커 및 면류를 제조하였다.
<2-2> 스프 및 육즙(gravies)의 제조
본 발명의 페룰릭산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 0.1 내지 5.0 중량부를 스프 및 육즙에 첨가하여 건강 증진용 육가공 제품, 면류의 수프 및 육즙을 제조하였다.
<2-3> 유제품(dairy products)의 제조
본 발명의 페룰릭산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 5 내지 10 중량부를 우유에 첨가하고, 상기 우유를 이용하여 버터 및 아이스크림과 같은 다양한 유제품을 제조하였다.
<2-4>
선식의
제조
현미, 보리, 찹쌀, 율무를 공지의 방법으로 알파화시켜 건조시킨 것을 배전한 후 분쇄기로 입도 60 메쉬의 분말로 제조하였다.
검정콩, 검정깨, 들깨도 공지의 방법으로 쪄서 건조시킨 것을 배전한 후 분쇄기로 입도 60 메쉬의 분말로 제조하였다.
본 발명의 페룰릭산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 진공 농축기에서 감압농축하고, 분무, 열풍건조기로 건조하여 얻은 건조물을 분쇄기로 입도 60 메쉬로 분쇄하여 건조분말을 얻었다.
상기에서 제조한 곡물류, 종실류 및 미스라마이신 A를 다음의 비율로 배합하여 제조하였다.
곡물류(현미 30 중량부, 율무 15 중량부, 보리 20 중량부),
종실류(들깨 7 중량부, 검정콩 8 중량부, 검정깨 7 중량부),
본 발명의 미스라마이신 A(3 중량부),
영지(0.5 중량부),
지황(0.5 중량부)
<
제조예
3>
건강음료의
제조
<3-1> 건강음료의 제조
액상과당(0.5%), 올리고당(2%), 설탕(2%), 식염(0.5%), 물(75%)과 같은 부재료와 본 발명의 페룰릭산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 5 g을 균질하게 배합하여 순간 살균을 한 후 이를 유리병, 패트병 등 소포장 용기에 포장하여 제조하였다.
<3-2> 야채 주스의 제조
본 발명의 페룰릭산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 5 g을 토마토 또는 당근 주스 1,000 ㎖에 가하여 야채 주스를 제조하였다.
<3-3> 과일 주스의 제조
본 발명의 페룰릭산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 1 g을 사과 또는 포도 주스 1,000 ㎖에 가하여 과일 주스를 제조하였다.
<110> YONSEI UNIVERSITY INDUSTRY FOUNDATION
<120> Composition for appetite control containing ferulic aicd or
pharmaceutically acceptable salts thereof as and active
ingredient
<130> P2016-319
<160> 12
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 19
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> AgRP primer Forward
<400> 1
cggccacgaa cctctgtag 19
<210> 2
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> AgRP primer reverse
<400> 2
ctcatcccct gcctttgc 18
<210> 3
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> NYP primer forward
<400> 3
ctactccgct ctgcgacact 20
<210> 4
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> NYP primer reverse
<400> 4
agtgtctcag ggctggatct c 21
<210> 5
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> POMC primer forward
<400> 5
caggtcctgg agtccgac 18
<210> 6
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> POMC primer reverse
<400> 6
catgaagcca ccgtaacg 18
<210> 7
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CART primer forward
<400> 7
agaagaagta cggccaagtc 20
<210> 8
<211> 19
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CART primer reverse
<400> 8
ggacagtcac acagcttcc 19
<210> 9
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PEPCK primer forward
<400> 9
cgcaagctga agaaatatga caa 23
<210> 10
<211> 19
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PEPCK primer reverse
<400> 10
tcgatcctgg ccacatctc 19
<210> 11
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> G6P primer forward
<400> 11
tgggcaaaat ggcaagga 18
<210> 12
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> G6P primer reverse
<400> 12
tctgccccag gaatcaaaaa t 21
Claims (12)
- 페룰릭산(ferulic acid) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는, 식욕억제용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 페룰릭산은 식욕 촉진성(orexigenic) 신경펩티드(neuropeptide)를 억제하는 것을 특징으로 하는, 식욕억제용 약학적 조성물.
- 제 2항에 있어서, 상기 식욕 촉진성 신경펩티드는 AgRP(agouti-related protein) 또는 NPY(neuropeptide Y)인 것을 특징으로 하는, 식욕억제용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 페룰릭산은 음식섭취량을 감소시키는 것을 특징으로 하는, 식욕억제용 약학적 조성물.
- 페룰릭산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는, 식욕억제용 건강기능식품.
- 페룰릭산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는, 섭식 장애 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 6항에 있어서, 상기 섭식 장애는 폭식증 또는 습관성 과식증인 것을 특징으로 하는, 섭식 장애 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 6항에 있어서, 상기 페룰릭산은 식욕 촉진성 신경펩티드를 억제하는 것을 특징으로 하는, 섭식 장애 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 8항에 있어서, 상기 식욕 촉진성 신경펩티드는 AgRP 또는 NPY인 것을 특징으로 하는, 섭식 장애 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 6항에 있어서, 상기 식욕 촉진성 신경펩티드는 AgRP 또는 NPY인 것을 특징으로 하는, 섭식 장애 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 6항에 있어서, 상기 페룰릭산은 음식섭취량을 감소시키는 것을 특징으로 하는, 섭식 장애 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 페룰릭산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는, 섭식 장애 예방 또는 개선용 건강기능식품.
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| IT202100022676A1 (it) * | 2021-09-01 | 2023-03-01 | Sanitpharma S R L | Formulazioni a base di acido ferulico e magnesio per uso umano ed animale |
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2017
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| KR101882492B1 (ko) | 2018-07-27 |
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